UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES.

FACULTAD DE MEDICINA
II CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA
Profesor Titular: Dr. Norberto Sanjuan

MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA I
SEMINARIO Nº 17:

FLAVIVIRUS Y ALFAVIRUS.
HANTAVIRUS.
VIRUS JUNÍN

2018
 FLAVIVIRUS VIRUS DENGUE (1-4)
VIRUS FIEBRE AMARILLA

FLAVIVIRIDAE PESTIVIRUS VIRUS ZIKA

HEPACIVIRUS HEPATITIS C (VHC)

ALFAVIRUS CHIKUNGUNYA
TOGAVIRIDAE RUBIVIRUS VIRUS RUBÉOLA

Los alfavirus y los flavivirus presentan similitudes tanto en cuanto a las

enfermedades que provocan como en sus aspectos epidemiológicos.

ARBOVIRUS:
Flavivirus y Alfavirus
Virus transmitidos por artrópodos
 ALFAVIRUS Y FLAVIVIRUS
ESTRUCTURA:

• Virus Envueltos
• Cápside: Icosaédrica
• Tamaño: 45-75 nm
• Genoma: ARN polaridad positiva simple
cadena
• Proteínas de la cápside (C) y de la envoltura
(E1 a E3).
ALFAVIRUS

TOGAVIRUS FLAVIVIRUS
 REPLICACIÓN
Alfavirus
• Los alfavirus se unen a receptores específicos expresados en numerosos
tipos distintos de células de muchas especies . El espectro de anfitriones de
estos virus incluye vertebrados, como el ser humano, monos, caballos, aves,
reptiles y mamíferos, e invertebrados, como mosquitos y garrapatas.

• El virus penetra en la celula por endocitosis mediada por receptores

• El ARN codifica las proteínas funcionales NSP 1 a 4 y proteínas estructurales

de la cápside (C) y de la envoltura (E1 a E3).

• Las proteínas se forman como consecuencia de la escisión por una proteasa

de la poliproteína sintetizada a partir del ARNm
 REPLICACIÓN
Flavivirus

• La adhesión y penetración de los flavivirus se produce de la

misma forma como los alfavirus, pero los flavivirus también se
pueden adherir a los receptores Fc de los macrofagos,
monocitos y otras celulas cuando el virus esta revestido
con un anticuerpo

• El anticuerpo aumenta la infectividad de estos virus

proporcionandoles nuevos receptores y estimulando la
absorcion del virus por parte de estas celulas diana.
• Las principales diferencias entre los alfavirus y los
flavivirus radican en la organización de sus genomas y sus
mecanismos de síntesis proteica.

• A diferencia del genoma de los alfavirus, los genes

estructurales se hallan en el extremo 5 del genoma del
flavivirus.

• Las proteínas estructurales se sintetizan en primer lugar y

con mayor eficacia. Esta característica de los flavivirus
puede contribuir al retraso en la detección de su replicación.
 Epidemiología
• El ser humano acostumbra a ser un anfitrión accidental

• Estos virus acostumbran a estar restringidos a un vector artrópodo

especifico, su anfitrión vertebrado y su nicho ecológico

• El vector mas habitual es el mosquito, pero algunos arbovirus también se

difunden a través de garrapatas y moscas de la arena

• Las aves y los pequeños mamíferos son los reservorios habituales de los
alfavirus y los flavivirus, aunque tanto los reptiles como los anfibios
pueden actuar como anfitriones

• Las enfermedades por arbovirus aparecen durante los meses de verano

y las estaciones lluviosas, cuando los artrópodos se reproducen y los
arbovirus realizan su ciclo vital en los reservorios, un artrópodo y el
anfitrión humano.
 ENFERMEDADES
• La enfermedad provocada por los alfavirus suele caracterizarse por un
cuadro leve y síntomas de tipo gripal (escalofríos, fiebre, exantema,
dolores) que guardan relación con la infección sistémica durante la viremia
inicial
• El nombre de chikungunya (que en swahili significa el que “se dobla”)
hace referencia a la artritis paralizante que aparece en la enfermedad
grave provocada por la infección por estos patógenos
• La mayoría de infecciones por flavivirus son relativamente benignas,
aunque pueden aparecer meningitis aséptica y una afectación de
encefalitis o enfermedad hemorrágica graves.

• Los virus hemorrágicos son el del dengue y el de la fiebre amarilla. El

virus del dengue produce la fiebre del dengue y fiebre hemorrágica del
dengue (FHD)

• La fiebre del dengue también se conoce como fiebre rompe huesos; los
síntomas y signos consisten en fiebre elevada, cefalea, eritema y dolor de
espalda y de huesos
• Cuando se produce un nuevo contacto con alguna de las otras cuatro cepas
relacionadas con el, el dengue también puede provocar FHD y síndrome
de shock del dengue (SSD).

• Los anticuerpos no neutralizantes estimulan la entrada de los virus en los

macrófagos, lo que activa los linfocitos de memoria T, provoca la secreción
de citocinas inflamatorias e inicia las reacciones de hipersensibilidad. Estas
reacciones provocan debilidad y rotura de los vasos sanguíneos,
hemorragia interna y perdida de plasma, lo que da lugar a síntomas de
shock y hemorragia interna.

• Las infecciones de fiebre amarilla se caracterizan por una enfermedad

sistémica grave con degeneración de hígado, riñones, corazón y producir
hemorragias. La afectación hepática provoca ictericia, aunque también
pueden producirse hemorragias gastrointestinales masivas (vomito negro).

Código: A95
 Virus Dengue
• Existen 4 Serotipos: DEN 1, DEN 2, DEN 3 y DEN 4

• La inmunidad es Serotipo – específica: Inmunidad homóloga (inmunidad

permanente contra el serotipo) Inmunidad heteróloga (inmunidad contra
otros serotipos por unos meses)

• Cualquier serotipo puede producir infecciones graves. Serotipos 2 y 3 se

asocian a la mayoria casos graves

• Aedes aegypti: transmisión relacionada en América y Argentina. Hábitat

peri domiciliario

• Epidémico en Argentina (noviembre – mayo), relacionado con brotes de

países limítrofes.

• Los brotes en NOA se relacionan con DEN 1-2-3, en NEA DEN 1-3 y en
región Centro y Cuyo DEN 1
MSAL, 2015
 Patogenia
• Se adquieren por picadura de un artrópodo

• Estos virus pueden provocar infecciones líticas o persistentes

tanto en vertebrados como en invertebrados (en particular
provocan infecciones persistentes en invertebrados)

• La gran cantidad de ARN vírico producido durante la

replicación y transcripción del genoma comporta la inhibición
del ARNm celular, lo que impide su unión a los ribosomas.
• Los mosquitos hembra adquieren los alfavirus y flavivirus al
alimentarse de sangre de un anfitrión vertebrado virémico.
El anfitrión vertebrado debe mantener una viremia
suficiente para permitir que el mosquito pueda ingerir el
virus.

• El virus infecta las células epiteliales del intestino medio del

mosquito, atraviesa la lamina basal del intestino para alcanzar
el torrente circulatorio y desde allí infecta las glándulas
salivales.

• Las principales células diana de los flavivirus son las que

derivan de la estirpe de monocitos-macrófagos.
Patogenia

Mandell, 8va edición, 2016

MSAL, 2015 MSAL, 2015
 Diagnóstico
• DIRECTO:
Cultivo en estirpes celulares de vertebrados y de mosquito
(difícil de aislar)
Estudios Citopatológicos, inmunofluorescencia directa
PCR-RT del ARN genómico o del ARN vírico en sangre u otro
tipo de muestras. Antigenemia

• INDIRECTO:
Inhibición de la hemaglutinación, ELISA para detección de
anticuerpos específicos
IgM específica o un incremento del titulo al cuádruple entre el
nivel del suero de la fase aguda y el de la fase convaleciente indica una
infección reciente

MSAL, 2015
MSAL, 2015
MSAL, 2015
 Virus Chikungunya
• Enfermedad endémica en países del sudeste de Asia,
África y Oceanía y a finales de 2013, fue introducida en
la región de las Américas. Enfermedad Reemergente

• Pertenece al género Alfavirus de la familia Togaviridae.

Transmitido por mosquito Aedes aegypti y albopitcus

• Introducción por la presencia de vector y desplazamiento

de viajeros portadores del virus desde zonas con
transmisión activa

NEJM, 2015;372:1231-9.

NEJM, 2015;372:1231-9.

MSAL, 2015
Mandell, 8va edición, 2016
Diagnóstico

NEJM, 2015;372:1231-9.

 Virus Zika
Características Virológicas:
• Familia: Flaviviridae Género: Flavivirus
• Genoma: Virus ARN polaridad positiva de simple cadena.
• Virus envuelto, de 50 nn
• Cápside icosaédrica.

Véctor: Aedes aegypti (hembra). Artrópodo de actividad diurna

y por las tardes.

NEJM, 2017;457:1100-6.

Epidemiología
• Los primeros casos reportados ocurrieron en Zika, Uganda, en 1947.
• Hasta la última década, aparecían brotes epidémicos esporádicos en África.
• A partir del 15 de Mayo del 2015, se confirmaron casos de Fiebre por virus
Zika en el norte de Brasil. Desde Octubre del 2015, el virus inició su epidemia
afectando a 21 países del continente Americano (confirmado por la OMS).
• Transmisión:
1. Picadura por el mosquito vector Aedes aegypti
2. Sexual: al virus se lo asiló en semen. Se describió un caso pero no se
confirmó su transmisión.
3. Vertical.
• Aún no se conoce su reservorio (solo se aisló en monos y roedores).

NEJM, 2017;457:1100-6.

Fiebre por Virus Zika: Manifestaciones Clínicas
• Síntomas similares producidos por los virus pertenecientes a la misma
familia.
• El 60-80% de los pacientes infectados, no presentan síntomas.
• Signos y síntomas generales: Fiebre, exantema maculopapular, artralgia,
cefalea, ojo rojo.

• Se relaciona la infección con el Síndrome Guillain Barré

• Complicaciones: se vinculó la infección por el virus Zika, a

microencefalopatía en los neonatos. La enfermedad se produce por la
transmisión de una mujer embarazada, de forma vertical (por Viremia). El
virus se lo pudo asilar de liquido amniótico. En algunos casos se lo
relacionó con calcificaciones en ojo y microoftalmia.

NEJM, 2017;457:1100-6.

Diagnóstico Clínico
• Signos y Síntomas generales.
• Datos epidemiológicos.

Diagnóstico Virológico
• PCR-RT a partir de suero en el 1° - 3° día de inicio de la
infección o a partir de saliva u orina durante el 3° - 5° día de
la infección (recomendación de la OMS).
• Serología: a partir del 3° día de infección se detecta IgM.
Atención con el entrecruzamiento serológico con otros
flavivirus.
• Aislamiento Viral.

NEJM, 2017;457:1100-6.

 Virus Fiebre Amarilla
7 Genotipos conocidos: 4 en africa / 2 en Sudamérica

Patogenia
Picadura por mosquito

Multiplicación en Tejido de inoculación

Infectado

Viremia

S.R.E (sistema retículo endotelial)

Inflamación

Necrosis hepática/esplenica Trastornos hemorrágicos Daño miocardio

Mandell, 8va edición, 2016

Mandell, 8va edición, 2016
 Manifestaciones clínicas
Incubación 7 - 9 días

Sintomas iniciales: fiebre, malestar general, vómitos, náuseas

Estadio de viremia por 10 días

15 %: progresa a forma grave: hepatits fulminante, insuficiencia renal,

trastornos hemorrágicos y encefalitis

Aparición de anticuerpos neutralizantes en la primera semana

Protegen de por vida

Mandell, 8va edición, 2016

 Diagnóstico
Directo

Detección de antígenos o de ARN viral en las primeras dos semanas de infección

Detección de células infectadas por Inmunohistoquimica de tejidos de biopsia

Indirecto

Búsqueda de IgM a partir de la primera semana de infección

Confirmación por seroconversión

MSAL, 2015
BUNYAVIRIDAE
• FAMILIA: Bunyaviridae

• 200 virus de ARN segmentado y de cadena negativa con envoltura

• Cinco géneros: Bunyavirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Nairovirus y Hantavirus

• La mayoría son ARBOVIRUS.

• Los Hantavirus son virus transmitidos por roedores

 HANTAVIRUS
ESTRUCTURA
• Diámetro: 90 – 120 nm

• Genoma: ARN porlaridad

negativa.

• 3 Segmentos: L, M y S.

• La envoltura posee dos

glucoproteínas: G1 y G2

• No posee ninguna proteína

de matriz
 REPLICACIÓN
 
• Los roedores constituyen el reservorio y el vector de los hantavirus

• Se adquiere por aspiración de aerosoles de la excreta del ratón o polvo

contaminado o por contacto directo. Inicia con replicación en epitelio
respiratorio y luego viremia. Replicación generalizada en células endoteliales
y endotelio pulmonar y renal. El virus inicia la infección y permanece en el
pulmón, donde provoca destrucción tisular hemorrágica y una enfermedad
pulmonar letal.
 SÍNDROME PULMONAR POR
HANTAVIRUS
El síndrome pulmonar por hantavirus es una enfermedad muy grave
que se manifiesta con un pródromo de fiebre y mialgias, seguido
rapidamente de edema pulmonar intersticial, insuficiencia respiratoria y
muerte a los pocos días.
 DIAGNÓSTICO
Muestras: sangre, necropsia

Aislamiento: dificultoso por cultivo, replicación lenta

Detección de genoma por PCR-RT

Detección de anticuerpos mediante ELISA

Anti N y anti G1 en fase aguda
Anti G2 en fase de convalecencia
ARENAVIRIDAE
 ESTRUCTURA
Genoma: ARN monocateriano y bisegmentado
2 segmentos de ARN: L y S.
L codifica: polimerasa viral y proteina RING Z (analoga de M)
S codifica: GP de envoltura (GP 1 y 2) y de la nucleocápside
Virus Envuelto (GP 1 y 2)
Aspecto granular (por presencia de ribosomas)

Determinantes antigénicos: GP de envoltura

Mandell, 8va edición, 2016
REPLICACIÓN

Mandell, 8va edición, 2016

 Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA)
Virus Junín

Ingreso: Escoriaciones en piel (trabajador rural), mucosa conjuntiva, inhalación d

aerosoles contaminadoscon virus (cosecha)

Principal fuente: orina y saliva del roedor

Calomys musculinus

Características virales

Similitud genomica con virus Tacaribe

Proteinas virales: N (Nucleocapside)
GPC (envoltura, Z, y L (polimerasas)

Aislamiento viral
Produce ECP en células de Vero y MRC-5
Células redondeadas en monocapa
 Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA)
Virus Junín
Patogenia —> Inhalación de aerosoles / excoriaciones

Repliación Pulmonar

Diseminación sistémica Endotelio vascular, bazo, M.O, S.R.E

Hipoplasia M.O / Hiperplasia Ganglios /

Necrosis parénquima

Hemorragias por Trombocitopenia

Y alteración de función / Alteración hemostasia

Mandell, 8va edición, 2016

 Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA)
Virus Junín
Fase prodrómica:
fiebre, fotofobia, conjuntivitis, edema perioibitario, petequias. Hepatomegalia / Icteri

Fase Hemorrágica - Neurológica: 10 días de inicio de enfermedad. Sangrados míni

como epistaxis hasta sangrado mayor (SNC, hematuria, melena, metrorragia). Esta
de confusión, ataxia, temblores, coma. Insuficiencia renal aguda. Inmunosupresión

Fase de convalecencia: 1 - 3 meses. Signos de irritabilidad. Sindrome neurologico

secundario
 Diagnóstico
Sospecha Epidemiológica

Metodos directos:
RT-PCR: a partir de sangre (diagnostico rápido). Amplificación de
región S.

Aislamiento Viral: ECP 1 - 2 semanas

Métodos Indirectos:
IgM mediate Inmunofluorescenia