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Biología redox 12 (2017) 674–681

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Artículo de revisión

Oxígeno y estrés oxidativo en el período perinatal

Isabel Torres-Cuevasun, Anna Parra-Llorcaun, Ángel Sánchez-Illanaun, Antonio Núñez Ramiroun,b, Julia
Kuligowskiun, Consuelo Cháfer-Pericásun, María Cernadaun,b, Justo EscobarC, Máximo Ventoun,b,⁎

unGrupo de Investigación en Perinatología, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, España

bServicio
de Neonatología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
CDepartamento Científico, Sabartech SL, Biopolo Instituto Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, España

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: La vida fetal se desarrolla en un ambiente hipóxico. Cambios en el contenido de oxígenoen el úterocausadas por afecciones como la
Oxígeno preeclampsia o la diabetes tipo I o por la suplementación de oxígeno a la madre conducen a una mayor producción de radicales libres y
Estrés oxidativo se correlacionan con los resultados perinatales.
Isquemia-reperfusión
En la transición fetal a neonatal, la asfixia se caracteriza por períodos intermitentes de hipoxia-isquemia que pueden
Embarazo de alto riesgo
evolucionar a encefalopatía hipóxico-isquémica asociada con deterioro neurocognitivo, motor y neurosensorial. Los radicales
Recién nacido
libres generados por la reoxigenación pueden aumentar notablemente el daño cerebral. Por lo tanto, los ensayos clínicos han
Biomarcadores
demostrado que el uso de oxígeno al 100% administrado con presión positiva en las vías respiratorias del recién nacido
durante la reanimación provoca más estrés oxidativo que el uso de aire y aumenta la mortalidad.
Los bebés prematuros están dotados de un pulmón inmaduro y un sistema antioxidante. La estabilización clínica de los
recién nacidos prematuros después del nacimiento requiere con frecuencia ventilación con presión positiva con una mezcla
de gas que contenga oxígeno para lograr una frecuencia cardíaca y una saturación arterial de oxígeno normales. En ensayos
controlados aleatorios, el uso de concentraciones altas de oxígeno (90% a 100%) ha causado más estrés oxidativo y
complicaciones clínicas que el uso de concentraciones más bajas de oxígeno (30-60%). Se estableció una correlación entre la
cantidad de oxígeno recibido durante la reanimación y el nivel de biomarcadores de estrés oxidativo y los resultados clínicos.
Por lo tanto, con base en los resultados clínicos y los resultados analíticos de los biomarcadores de estrés oxidativo, se
introdujeron cambios relevantes en las políticas de reanimación. Sin embargo, cabe destacar que el análisis de biomarcadores
de estrés oxidativo en biofluidos solo se ha utilizado en investigación experimental y clínica, pero no en la rutina clínica. La
complejidad de los procedimientos técnicos, la falta de automatización y el costo de estas determinaciones han dificultado el
uso rutinario de biomarcadores en el ámbito clínico. Superar estas dificultades técnicas y económicas constituye un reto para
el futuro inmediato ya que una evaluación precisa del estrés oxidativo contribuiría a mejorar la calidad de atención de
nuestros pacientes neonatales.

1. Introducción (xantina oxidorreductasa; NADPH oxidasa), óxido nítrico sintasa (NOS) y el

proceso de fosforilación oxidativa mitocondrial. En condiciones fisiológicas,
1.1. Metabolismo aeróbico y estrés oxidativo un pequeño porcentaje del oxígeno total metabolizado durante el
metabolismo aeróbico se reduce de forma incompleta, lo que da lugar a la
El oxígeno es el aceptor final de electrones altamente energizados generados formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS más comunes en
en diferentes procesos metabólicos siendo los más relevantes las oxidasas. biología humana resultan para la reducción de oxígeno

Abreviaturas:AA, ácido araquidónico; FA, líquido amniótico; DBP, displasia broncopulmonar; CAT, catalasa; SC, cesárea; DHA, ácido docosahexanoico; RD, sala de partos; EPO, eritropoyetina; FiO2,
fracción inspiratoria de oxígeno 0,21-1,0); GC-MS/MS, cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas en tándem; GPx, glutatión peroxidasa; GSH, glutatión reducido; GSSG, glutatión
oxidado; HIF, factor inducible por hipoxia; HPLC-MS/MS, cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masas en tándem; IsoF, isofuranos; IsoP, isoprostanos; IUGR, retraso del
crecimiento intrauterino; kPa, kilopascal; NAC, N-acetil-cisteína; NFκB, factor nuclear kappa B; NADPH, dinucleótido de nicotina y adenina fosforilado; NOS, óxido nítrico sintasa; NeuroPs,
neuroprostanos; NeuroFs, Neurofuranos; PAGunO2/pagunO2, presión parcial de oxígeno en sangre arterial (mmHg); PIVO2, presión parcial de oxígeno intervellosa (placenta) (mmHg); PGF, factor de
crecimiento placentario; ppO, presión parcial de oxígeno (mmHg); RNS, especies nitrogenadas reactivas; ROS, especies reactivas de oxígeno; SOD, superóxido dismutasa; SpO22, saturación arterial de
oxígeno (expresada en %); VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular; XD, xantina deshidrogenasa; XO, xantina oxidasa
⁎Correspondencia a: Instituto de Investigaciones Sanitarias La Fe, División de Neonatología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Avenida Fernando Abril Martorell 106, 46026 Valencia, España.

Dirección de correo electrónico:[Link]@[Link] (M. Vento).

[Link]
Recibido el 23 de enero de 2017; Recibido en forma revisada el 12 de febrero de 2017; Aceptado el 9 de marzo de 2017 Disponible
en línea el 12 de marzo de 2017
2213-2317/ © 2017 Los autores. Publicado por Elsevier BV Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND ([Link]
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con un solo electrón para formar el anión superóxido (•O- 2). además, el resultados a largo plazo[8]. La sensibilidad y la especificidad definen la precisión
la reducción de oxígeno con 2 o 3 electrones conduce a la formación de peróxido de un biomarcador para identificar y cuantificar cambios en biomoléculas
de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (•OH), respectivamente. Además, el óxido disponibles en biofluidos fácilmente accesibles (plasma, orina, líquido amniótico,
nítrico (NO•)puede combinarse con radicales libres de oxígeno, especialmente etc.). Además, el biomarcador ideal debe permanecer estable durante el
anión superóxido para formar peroxinitrito (ONOO−) una especie de nitrógeno almacenamiento, requerir un volumen pequeño, preferiblemente obtenido de
reactivo (RNS). ROS y RNS tienen vidas medias cortas y reaccionan con moléculas forma no invasiva (orina), fácil de determinar por métodos automatizados,
cercanas como proteínas, ADN, ARN, glúcidos o ácidos grasos libres reproducible, resultados expresados cuantitativamente y preferiblemente
engendrándolos como radicales libres y alterando su estructura y/o función. En económico.[9]. El recién nacido tiene un alto riesgo de sufrir afecciones derivadas
presencia de metales de transición, especialmente hierro (Fe+2) la generación de de radicales libres de oxígeno[10]. Muchas de las patologías más relevantes
radicales hidroxilo está muy mejorada (química de Fenton). Sin embargo, las ROS y asociadas a la prematuridad como la hipoxia al nacer, la retinopatía del prematuro
especialmente el peróxido de hidrógeno también pueden actuar como moléculas (ROP), la displasia broncopulmonar (DBP) o la hemorragia intraventricular (HIV) se
de señalización celular y regular los procesos redox celulares. El estrés oxidativo han asociado al uso de suplementos de oxígeno y a la inmadurez del sistema de
se conoce ampliamente como un desequilibrio entre la generación de ROS y RNS y defensa antioxidante en el período posnatal [11,12]. Sin embargo, el recién nacido
su eliminación por parte del sistema de defensa antioxidante y se ha asociado con y especialmente los muy prematuros tienen características físicas únicas que
trastornos oxidativos placentarios y alteraciones inmunitarias y afecciones del limitan la accesibilidad a los vasos sanguíneos y el volumen de sangre que se
recién nacido. [1–3]. puede extraer con fines analíticos. Además, las consideraciones éticas
recomiendan limitar los procedimientos dolorosos. Tanto la cromatografía de
Vida humanaen el úterotranscurre en un ambiente que es relativamente gases como la cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría
hipóxico en comparación con elex ú[Link] embargo, la disponibilidad de oxígeno de masas en tándem (GC-MS/MS, HPLC-MS/MS) se han utilizado ampliamente para
es proporcionada por exquisitos mecanismos adaptativos que permiten un obtener instantáneas del estado oxidante en plasma o suero del recién nacido.[13]
extraordinario crecimiento y desarrollo que supera cualquier otro período de la . Sin embargo, los análisis de orina repetidos más recientemente han permitido
vida. Las condiciones maternas durante el embarazo pueden causar hipoxia fetal. monitorear de manera no invasiva los cambios a lo largo del tiempo del estado
La hipoxia crónica está provocada por alteraciones vasculares o metabólicas de la oxidante después de intervenciones terapéuticas específicas.[14,15].
madre como la preeclampsia, la obesidad o la diabetes. Los fetos hipóxicos tienen
mayor riesgo de desarrollar estrés oxidativo y nitrosativo que pueden ser Aunque se han propuesto métodos muy fiables que permiten la detección de
determinantes para suen el úterodesarrollo y desarrollo posnatal múltiples analitos en diferentes biofluidos, el uso de biomarcadores de estrés
[4]. oxidativo en neonatología se ha limitado casi a la investigación clínica. La
La hipoxia aguda que conduce a la asfixia se caracteriza por acidosis profunda, metodología compleja que requiere equipos sofisticados y técnicos altamente
déficit de bases y lactacidemia. Ante esta situación, las maniobras de reanimación especializados, costo elevado, retraso en la entrega de resultados, falta de
inmediatamente después del nacimiento son indispensables para la supervivencia del disponibilidad las 24 horas y la dificultad para interpretar los datos desde un
paciente; sin embargo, los mecanismos inherentes a la isquemia-reoxigenación punto de vista clínico ha limitado el uso de biomarcadores de estrés oxidativo a la
aumentarán inevitablemente el daño inicial[5]. Por lo tanto, las intervenciones para evitar investigación experimental y clínica. Sin embargo, los resultados de los
el daño por reoxigenación como la reducción de la fracción inspiratoria de oxígeno (FiO2) biomarcadores de estrés oxidativo han sido cruciales para respaldar los cambios
en la sala de partos (DR) se han recomendado para la resucitación de recién nacidos en las pautas de reanimación de recién nacidos que ahora recomiendan el uso de
asfícticos y para bebés prematuros con pulmones inmaduros, producción de surfactante aire ambiental en lugar de oxígeno puro en recién nacidos a término asfixiados.
y sistema de defensa antioxidante[6,7]. [dieciséis]. Además, la cantidad de oxígeno proporcionada durante la
estabilización de los recién nacidos prematuros se correlaciona con el nivel de
1.2. Biomarcadores de estrés oxidativo y aplicación clínica biomarcadores plasmáticos y/o urinarios de estrés oxidativo y con el desarrollo de
DBP [15,17–19]. Estos hallazgos han influido notablemente en la restricción de la
Los biomarcadores podrían definirse como metabolitos que pueden medirse suplementación de oxígeno en la sala de partos en recién nacidos prematuros[17].
objetivamente en biofluidos (plasma, orina, líquido cefalorraquídeo, etc.) en el La aplicación clínica adicional de los biomarcadores de estrés oxidativo se
laboratorio y reflejan con precisión los procesos biológicos o patológicos normales o la relaciona con los estudios de Winterbourne et al. que han encontrado niveles
respuesta a las intervenciones farmacológicas. En el ámbito clínico adquieren relevancia elevados de glutatión sulfonamida (GSA) en el líquido de lavado broncoalveolar en
cuando son capaces de evaluar la respuesta a tratamientos específicamente adaptados o bebés prematuros que luego desarrollaron infección pulmonar o BPD[20–22].
son capaces de predecir resultados a corto y/o largo plazo. Usando una metodología analítica similar, nuestro grupo encontró un aumento

tabla 1
Biomarcadores analíticos utilizados para la evaluación del estrés oxidativo en investigación clínica en el periodo perinatal y técnicas más fiables empleadas para su medición.

Biomarcadores oxidativos biomolécula diana Modificación Muestreo biológico Método analítico

Glutatión (relación GSH/GSSG) Antioxidantes Estado redox general Sangre Total LC-MS/MS
o-tirosina Proteínas Orina MS-HPLC/MS
(relación o-Tyr/Phe)
m-tirosina Proteínas Orina MS-HPLC/MS
(relación m-Tyr/Phe)
3N2-tirosina Proteínas Nitración de tirosina Orina MS-HPLC/MS
8OHdG ADN Orina/Plasma/Suero/LCR/FA MS-HPLC/MS
(relación 8OHdG/2dG)
F2-IsoP ADN oxidación del ADN Orina/Plasma/Suero/LCR/FA GC-MS/MS; MS-HPLC/MS
D2/F2-ISOP ADN oxidación del ADN Orina/Plasma/Suero/LCR/FA GC-MS/MS; MS-HPLC/MS
IsoF ADN oxidación del ADN Orina/Plasma/Suero/LCR/FA GC-MS/MS; MS-HPLC/MS
NeuPs ADN Peroxidación DHA Orina/Plasma/LCR/FA GC-MS/MS; MS-HPLC/MS
NeuFs ADN Peroxidación DHA Orina/Plasma/LCR/FA GC-MS/MS; MS-HPLC/MS

Abreviaturas:GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión oxidado; o-Tyr: orto-tirosina; m-Tyr: meta-tirosina; 3N2-Tirosina: 3-nitrotirosina; 8OHdG: 8-hidroxi-2′- deoxiguanosina; 2dG: 2′-
deoxiguanosina; IsoP: isoprostanos; IsoF: isofuranos; NeuPs: neuroprostanos; NeuFs: neurofuranos; AA: ácido araquidónico; DHA: ácido docosahexanoico; LCR: líquido cefalorraquídeo;
FA: líquido amniótico; LC: cromatografía de líquidos: GC: cromatografía de gases; MS/MS: espectrometría de masas en tándem.

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región reguladora de varios genes que activan su transcripción. Los genes

activados, y especialmente VEGF y EPO, mejoran O2entrega al tejido[30,31].
Alrededor de la semana 14-16 de gestación PIVO2aumenta abruptamente
alcanzando valores estables de 45-50 mmHg hasta el final de la gestación.
Durante la etapa fetal de desarrollo, la tasa de proliferación, división y
vascularización celular ocurre a un ritmo más lento, coincidiendo con una
mayor oxigenación.[32,33].
PAGunO2en el úteroes de aproximadamente 25 a 30 mmHg en comparación con 80 a 90
mmHg en la madre. Sin embargo, a pesar de esto, los mecanismos adaptativos permiten un
suministro de oxígeno a los tejidos similar al proporcionado después del nacimiento.[34].

1.3.1. Estrés oxidativo en la interfaz materno-fetal

La generación de radicales libres está presente en la placenta y el
feto desde el comienzo del embarazo, lo que contribuye al desarrollo
fetal normal. Al final del primer trimestre, el estrés oxidativo fisiológico
provoca la regresión de las vellosidades que se formaron sobre toda la
superficie del saco coriónico para dejar la placenta discoide definitiva.
La actividad de desintoxicación placentaria protege al embrión en
Figura [Link] presión parcial de oxígeno alcanzada por el embrión está estrictamente relacionada con el contenido de
desarrollo de la teratogénesis mediada por radicales libres de oxígeno.
oxígeno del aire inspirado, el contenido alveolar de oxígeno, la presión parcial de oxígeno en la madre y el intercambio
Sin embargo, al final del primer trimestre, un aumento de tres veces en
de gases entre el feto y la placenta. Los cambios en cualquiera de estas etapas afectarán inevitablemente la
oxigenación del embrión/fetal/recién nacido.
la concentración de oxígeno inducido por la maduración placentaria
provoca un aumento exponencial de la generación de ROS.
niveles de 3-cloro-tirosina y GSA en bebés prematuros ventilados que Posteriormente, las vías apoptóticas activadas en las vellosidades
desarrollaron neumonía asociada al ventilador[23,24].tabla 1proporciona un periféricas finalmente contribuirán a su regresión. Sin embargo, bajo
resumen de los biomarcadores más empleados en neonatología. condiciones estresantes, el estrés oxidativo será un factor
El objetivo de la presente revisión es describir diferentes circunstancias determinante que conducirá a complicaciones como el aborto
perinatales que conducen a alteraciones de la oxigenación y el estrés espontáneo,[35].
oxidativo y esbozar aquellos biomarcadores de estrés oxidativo que han
evidenciado relevancia clínica. 1.3.2. Condiciones asociadas con hipoxia fetal crónica y estrés oxidativo

La preeclampsia y la diabetes tipo 1 son las dos condiciones más frecuentes

1.3. El medio hipóxico fisiológico en el útero que por diferentes mecanismos conducen a la hipoxia fetal y a la morbimortalidad
neonatal. La preeclampsia se caracteriza por un bajo flujo sanguíneo uterino
La energía necesaria para mantener la vida en un organismo multicelular es intermitente a la placenta debido a alteraciones de la luz de las arterias espirales.
proporcionada por la combustión aeróbica de metabolitos nutricionales en el sistema de [34,35]. La perfusión fluctuante provoca una lesión de tipo isquemia-reperfusión
fosforilación oxidativa mitocondrial y se acumula como ATP.[25]. Sin embargo, en los de bajo grado que provoca estrés oxidativo. Las ROS pueden causar preeclampsia
tejidos humanos adultos, la concentración de oxígeno se encuentra sustancialmente por por diferentes mecanismos, como la activación de las vías proapoptóticas del
debajo de las condiciones que se encuentran en el aire. De ahí que el rango de sincitiotrofoblasto durante la placentación, lo que altera la remodelación arteriolar
oxigenación esté entre 25 mmHg y 55 mmHg de presión parcial de oxígeno (ppO) normal, consolida la respuesta inflamatoria y/o altera la respuesta del endotelio
dependiendo del tejido y por ello se le conoce como hipoxia fisiológica. La oxigenación vascular.[35]. En un estudio clínico longitudinal, el análisis de biomarcadores de
del feto depende claramente de los gradientes de presión parciales entre la sangre estrés oxidativo e inflamación en plasma y orina se realizó secuencialmente a lo
materna, el tejido placentario, la sangre fetal y el tejido [Link] 1). El nivel de oxígeno largo de la gestación. Los índices de riesgo de desarrollar preeclampsia se
placentario varía con la gestación; por lo tanto, los niveles de oxígeno son correlacionaron significativamente con concentraciones urinarias aumentadas de
extremadamente bajos en las primeras semanas después de la concepción durante el 8-isoprostanos y niveles plasmáticos de proteína c reactiva, e IL-1β, IL-6 e IL10
desarrollo embrionario. Así, antes de la semana 12 de gestación, la presión parcial después de la semana 18 de gestación. Cabe señalar que, si bien la concentración
intervellosa de oxígeno (PIVO2) tiene un valor medio de alrededor de 18-20 mmHg, de 8-isoprostanos se correlacionó consistentemente con mayores cocientes de
presumiblemente para proteger al embrión, que es muy sensible a las ROS[26]. La riesgos instantáneos para los niveles de preeclampsia de 8-OHdG, no[36]. Del
hipoxia en la fase embrionaria desencadena la angiogénesis y es un requisito previo para mismo modo, Longini et al. encontró niveles elevados de isoprostanos F2 en el
el mantenimiento de la pluripotencialidad de las células madre[27]. En particular, en el líquido amniótico que se correlacionaron significativamente con la preeclampsia y
primer trimestre del embarazo, las células madre embrionarias, dependiendo del la restricción del crecimiento fetal
oxígeno proporcionado por la placenta, se desarrollan alrededor de 10-15 mmHg de ppO [37].
mientras que en el endometrio los niveles son de alrededor de 25 mmHg. Las células Los mecanismos precisos que causan la hipoxia fetal en el embarazo diabético tipo 1
madre embrionarias muestran un crecimiento y una diferenciación más eficientes a aún no se han establecido claramente; sin embargo, los informes epidemiológicos
presiones de oxígeno más bajas (10–15 mmHg) que a niveles de oxígeno más altos (25 revelan que la muerte fetal y la mortalidad neonatal temprana son significativamente
mmHg) [25,28]. La hipoxia prolongada estimulará la angiogénesis a través de la más altas en los embarazos diabéticos. Tanto la hiperinsulinemia como la hiperglucemia
regulación transcripcional y postranscripcional de factores de crecimiento como los por mecanismos independientes influyen negativamente en el desarrollo fetal dando
factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), la eritropoyetina (EPO), el factor de como resultado macrosomía e hipoxia fetal. Los niveles altos de glucosa se acompañan
crecimiento placentario (PGF) y las angiopoyetinas 1 y 1[29]. El principal regulador de las de estrés oxidativo con alteración de las actividades de las enzimas antioxidantes,
respuestas adaptativas de la célula a la hipoxia es el factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), deterioro del metabolismo del glutatión y disminución de los niveles de ácido ascórbico.
un factor de transcripción heterodimérico que comprende las subunidades HIF-1α y [38]. Además, los radicales libres oxidan los componentes de la membrana lipídica y
HIF-1β. HIF-1α se estabiliza cuando las concentraciones de oxígeno están por debajo del producen alteraciones de la bicapa lipídica de las membranas celulares alterando su
umbral crítico específico de oxígeno, acumulándose así en la célula hipóxica. HIF-1β está adaptabilidad a la circulación capilar, promoviendo la hiperagregabilidad plaquetaria y
presente constitutivamente en el núcleo celular. En condiciones de bajo nivel de oxígeno, acortando la vida media especialmente en los eritrocitos. Estas circunstancias
se dimeriza con HIF-1α y se une a los elementos de respuesta a la hipoxia en el contribuyen a la hipoperfusión fetal y al retraso del crecimiento.[38].

Se ha evaluado la hipoxia fetal en el feto determinando EPO en

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plasma y líquido amniótico (AF). La EPO no se almacena y no atraviesa la placenta.

Por lo tanto, los niveles de EPO plasmáticos fetales y AF reflejan claramente la
síntesis y eliminación fetal y se correlacionan significativamente con la intensidad
y duración de la hipoxia.[39]. Tanto la diabetes tipo 1 como la diabetes gestacional
tratada con insulina se caracterizan por hiperglucemia y estrés oxidativo, que
alteran constantemente el metabolismo fetal incluso en embarazos diabéticos
euglucémicos[40]. La hiperglucemia provoca una sobreproducción de productos
finales de glicación avanzada y activa la biosíntesis de hexosamina. Como
consecuencia, se reducen tanto la síntesis de NAD como la reconstrucción de GSH
por la GSH-reductasa. Finalmente, la activación de la vía de los polioles, la vía de la
proteína quinasa C y la activación de las oxidasas también contribuyen a aumentar
la producción de ROS, lo que conduce al estrés oxidativo. Bajo un estado
prooxidante fetal NFκB, la proteína activadora-1 y HIF-1α se activan y contribuyen
a la resistencia a la insulina, ya sea actuando directamente sobre la insulina o
indirectamente influyendo negativamente en la vía de señalización de la insulina.
[41,42]. En un estudio observacional en mujeres embarazadas con diabetes tipo 1
o diabetes gestacional tratadas con insulina se determinaron los niveles de EPO en
líquido amniótico (AF). Se analizaron alícuotas de AF para las relaciones de ADN (8-
OH-dG/2dG), meta-tirosina/fenilalanina y nitro-tirosina/fenilalanina. Se estableció
una correlación estadística altamente significativa entre estas proporciones de Figura [Link] maduración del sistema de defensa antioxidante ocurre tarde en la gestación en el pulmón
fetal junto con el surfactante pulmonar que adapta el sistema respiratorio y antioxidante para enfrentar el
metabolitos y la EPO en la FA, lo que indica queen el úterola hipoxia en embarazos
flujo posnatal de oxígeno a los tejidos. El gráfico representa los cambios experimentados por la actividad
diabéticos insulinodependientes causaba estrés oxidativo fetal y aumentaba la
de la enzima antioxidante en fetos de conejo al final de la gestación. Modificado de Frank et al.[84].
morbilidad neonatal.[43].

100% en recién nacidos. La SpO22Los rangos en recién nacidos normales obtenidos en

1.3.3. Suplemento de oxígeno a la madre y efecto sobre la los primeros minutos después del nacimiento muestran que los bebés a término
descendencia. alcanzan saturaciones de oxígeno de 70%, 80%, 90% y 95% a los 1, 3, 5 y 10 minutos
Se ha complementado con oxígeno para superar situaciones de alto riesgo después del nacimiento, mientras que los bebés prematuros alcanzan saturaciones de
durante el parto en la madre y el feto. La administración de suplementos de oxígeno de 60%, 75%, 85% y 95% a los 1, 3, 5 y 10 min después del nacimiento[51].
oxígeno a la madre durante la cesárea electiva (CS) bajo anestesia regional Los recién nacidos a término sanos generalmente requerirán solo presión positiva
aumenta la transferencia de oxígeno al feto, pero provoca un aumento simultáneo en las vías respiratorias con aire para lograr una adaptación postnatal cardiorrespiratoria
de los subproductos de la peroxidación de lípidos, como los isoprostanos, tanto en fisiológica normal. Sin embargo, los bebés prematuros, especialmente los muy
la madre como en el feto.[44]. En una revisión Cochrane de 2016, SpO2 más alta2y prematuros (< 32 semanas de gestación), con frecuencia necesitarán presión positiva en
PunO2se obtuvieron en mujeres embarazadas que recibieron oxígeno las vías respiratorias utilizando una mezcla de gas que puede contener una
suplementario durante el trabajo de parto. Además, los hijos de madres concentración de oxígeno > 21 % (aire) para estabilizarse con éxito.[7].
suplementadas con oxígeno tenían presiones parciales de oxígeno arteriales y El aumento posnatal de la disponibilidad de oxígeno provoca un estallido de
venosas umbilicales más altas. Además, las madres que recibieron oxígeno y sus ROS y un estrés oxidativo fisiológico. Sorprendentemente, la expresión de las
crías tuvieron un aumento de los subproductos de la peroxidación de lípidos en enzimas antioxidantes superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa
plasma. Es de destacar que los niveles de isoprostanos se correlacionaron cambia dinámicamente durante las últimas semanas de gestación, preparando al
significativamente con la presión parcial de oxígeno arterial materna (punO2)[45]. feto para la respiración [Link] 2). Del mismo modo, la disponibilidad de
La cesárea de emergencia es un escenario diferente en el que la administración de los antioxidantes no enzimáticos más relevantes, como el glutatión reducido
oxígeno a la madre podría mitigar la desoxigenación del cerebro materno[46]e (GSH), la tiorredoxina (TRx), las hemooxigenasas, la vitamina C, E, βcaroteno y
hipoxia fetal[47]. Sin embargo, Thorp et al. informaron una mayor incidencia de quelantes de metales de transición no se logra hasta el final de la gestación[11].
acidosis fetal cuando la madre fue tratada con oxígeno suplementario durante un
período de tiempo más prolongado, atribuyendo esta respuesta a reacciones
metabólicas asociadas con la hipoxia-reoxigenación[48]. No obstante, Khaw et al.
[49]estudió el efecto sobre la oxigenación y el estrés oxidativo de la administración 1.4.1. Asfixia perinatal, reanimación del recién nacido y encefalopatía
de una mezcla gaseosa que contenía 21% o 60% de oxígeno en gestantes y crías hipóxica isquémica (Fig. 3)
sometidas a cesárea de emergencia con anestesia regional por señales centinela La asfixia perinatal es un trastorno devastador que afecta aproximadamente al 2 %
de compromiso fetal y no encontró diferencias significativas en las madres o el de los recién nacidos en los países industrializados, pero constituye una de las principales
estado de oxigenación del recién nacido o en los niveles de 8-isoprostanos libres y causas de muerte neonatal temprana en los países no industrializados
esterificados en plasma total de la arteria/vena umbilical según lo determinado [52]. La isquemia y la hipoxia reducen el suministro de oxígeno a las neuronas, lo que
por GC-MS/MS. Sin embargo, no se ha informado de un seguimiento clínico y falta conduce a la depleción de ATP y a la inactivación de las bombas de iones dependientes
información sobre las consecuencias biológicas sobre el recién nacido. de ATP, lo que provoca la acumulación intracelular de Na+(hinchazón celular), Ca2+
(aumento de la formación de radicales libres) y excitotoxicidad (inhibición de la
recaptación de neurotransmisores en la hendidura sináptica) que causan la muerte
1.4. Transición fetal a neonatal celular[53]. La lesión por reperfusión, descrita por primera vez hace 4 décadas, es una
respuesta tisular paradójica que se manifiesta por órganos privados de perfusión
El inicio de la respiración inmediatamente después del nacimiento sanguínea y sin oxígeno después de la restauración del flujo sanguíneo y la oxigenación,
desencadena profundos cambios cardiorrespiratorios y metabólicos. La y es causada por un exceso de producción de radicales libres de oxígeno.[54,55]. Tras la
resistencia vascular pulmonar cae, el cortocircuito intra y extracardiaco se cierra y reanimación en pacientes asfícticos, la reperfusión, la restauración del suministro de
el gasto del ventrículo derecho se redirige a los pulmones donde se oxigena. PaO2 oxígeno y glucosa a los tejidos puede salvar las neuronas, pero en sí misma causará daño
aumenta abruptamente de 40 a 50 mmHg a 70 a 80 mmHg en los primeros cerebral apoptótico adicional que amplificará las áreas dañadas iniciales del cerebro. Una
5 a 10 minutos después del nacimiento[50]. Saturación arterial de oxígeno de las fuentes más relevantes de radicales libres que potencian el daño celular tras la
(SpO2) refleja el porcentaje de hemoglobina que está saturada de oxígeno. reperfusión está relacionada con la conversión de xantina deshidrogenasa (XD) a xantina
Bajo circunstancias fisiológicas SpO2rango oscila entre 95% y oxidasa

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Fig. [Link] condiciones clínicasen el úterocausar hipoxia o hiperoxia en el feto o durante la transición fetal a neonatal. La recuperación de la normalidad mediante reanimación/reperfusión va a
generar un estallido de radicales libres de oxígeno por activación de oxidasas, NO sintasa y OXPHOS. El estrés oxidativo inducirá cascadas proapoptóticas y proinflamatorias contribuyendo así a la
amplificación del daño inicial. Abreviaturas: XD = xantina deshidrogenasa; XO = xantina oxidasa; NOX=NADPH oxidasas; NOS = óxido nítrico sintasa.

(XO). XD no puede transferir electrones al oxígeno molecular, aunque El análisis lómico mostró un aumento significativo de 8-iso-15 (R)-PGF2α que se
utiliza NADPH como aceptor de electrones. La conversión de XD a XO correlacionó significativamente con la gravedad clínica y bioquímica de los
implica la oxidación de los grupos tiol (R-SH→RSSR) o proteólisis por pacientes.[63].
proteasas activadas como mecanismo adaptativo para Ca2+ Basado en un cuerpo de evidencia experimental hace dos décadas, Saugstad
transporte en células deficientes en energía. Además, el ATP se convierte en et al. planteó la hipótesis de que el uso de aire ambiente sería adecuado para la
hipoxantina, un sustrato de purina para la XO. Tras la reoxigenación, XO convierte reanimación de recién nacidos asfícticos y reduciría el daño causado por la
la hipoxantina en ácido úrico y el oxígeno molecular en superóxido y peróxido de reoxigenación con oxígeno al 100%. En dos estudios clínicos demostraron que el
hidrógeno. Además, los metales de transición (p. ej., hierro) precipitan la uso de aire era factible para la reanimación de recién nacidos a término, restauró
generación de radicales hidroxilo a través de la química de Fenton, lo que más rápidamente la respiración espontánea y mostró una tendencia a la
aumenta exponencialmente el daño oxidativo.[5]. reducción de la mortalidad.[64,65]. En una serie de estudios ciegos controlados
En estudios experimentales Saugstad et al. mostró que la acumulación de aleatorios, Vento et al.[66–69], mostró que la proporción de glutatión reducido a
hipoxantina en diferentes modelos animales de hipoxia dependía directamente de oxidado (GSH/GSSG) disminuyó significativamente en los bebés asfixiados que
la duración y la intensidad de la hipoxia[56–58]. Sorprendentemente, la recibieron oxígeno puro en comparación con el aire. Curiosamente, la relación
producción de radicales libres se correlacionó directamente con la cantidad de GSH/GSSG fue significativamente más baja en los bebés que recibieron oxígeno
oxígeno proporcionado tras la reoxigenación[59]. Se analizaron muestras de orina puro a las cuatro semanas después del nacimiento[66]. El uso de oxígeno al 100%
para determinar el daño oxidativo del ADN (8-hidroxi-2′-desoxiguanosina/2′ provocó hiperoxemia, aumentó la actividad de las enzimas antioxidantes (SOD,
proporción de desoxiguanosina) y proteínas (relación orto-tirosina/fenilalanina) CAT, GPx), enzimas del ciclo redox del glutatión (GSHreductasa, GSH-S-
por HPLC-MS/MS. Los resultados analíticos mostraron que los niveles urinarios de transferasa). Además, la relación GSH/GSSG y las actividades de las enzimas
ambos biomarcadores fueron significativamente más altos en los lechones antioxidantes se correlacionaron con punO2[67,68]. Finalmente, se demostró que
rescatados con una FiO más alta2[59]. Estudios experimentales adicionales las troponinas plasmáticas y los niveles urinarios de Nacetil-glucosaminidasa se
demostraron que la reoxigenación con concentraciones más altas de oxígeno correlacionaron con los niveles de GSSG y fueron significativamente más altos en
también indujo un aumento dependiente de la dosis en la actividad de gelatinasa el grupo de oxígeno puro.[69]. En 2008 se publicó un metaanálisis que incluía un
de metaloproteinasa de matriz y reguló a la baja la expresión de VEGFR2 y TGFBR3 total de 1082 recién nacidos reanimados con oxígeno al 21% y 1051 con oxígeno al
en el hígado[60]. Además, la concentración de isoprostanos, isofuranos, 100%[55]. La mortalidad neonatal se redujo significativamente en el grupo del 21
neuroprostanos y neurofuranos en el tejido cerebral determinada por GC-MS/MS % en comparación con el grupo de oxígeno al 100 %[dieciséis]. En 2010, las
aumentó significativamente en lechones hipóxicos y se correlacionó claramente directrices internacionales para la reanimación de recién nacidos adoptaron el aire
con la cantidad de oxígeno proporcionada durante la reoxigenación[61]. Cheung como gas inicial para la reanimación de recién nacidos.[17]. Recientemente, se han
et al. administró N-acetil-cisteína (NAC) por vía intravenosa, un conocido lanzado ensayos clínicos que utilizan estrategias antioxidantes como los
antioxidante, a lechones hipóxicos tras la reoxigenación con oxígeno al 100 %. inhibidores de XO.[70].
NAC mejoró el índice cardíaco, el volumen sistólico y el suministro de oxígeno
sistémico. Además, los cambios en el índice cardíaco se correlacionaron
directamente con los niveles tisulares de hidroperóxidos lipídicos miocárdicos, 1.4.2. Estabilización posnatal de recién nacidos muy prematuros con oxígeno El

caspasa-3 y lactato. La administración de NAC redujo el estrés oxidativo nacimiento prematuro interrumpe la maduración de los pulmones, los

miocárdico y mejoró el rendimiento cardíaco[62]. antioxidantes y el sistema inmunitario, lo que predispone a los bebés prematuros

En un estudio piloto en recién nacidos gravemente asfixiados metabólicamente a morbilidades agudas durante el período neonatal y deterioro crónico posterior.
[71]. Suplementación con oxígeno al estabilizarse en paritorio

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es una intervención frecuente que puede causar estrés oxidativo[72]. El porcentaje

de oxígeno en la mezcla de gases que se administra a los recién nacidos se conoce
como fracción inspiratoria de oxígeno (FiO2) y los rangos van desde 0,21 (aire)
hasta 1,0 (oxígeno puro). FiO2se puede ajustar de acuerdo con la respuesta de la
frecuencia cardíaca y la saturación de oxígeno de los pacientes. Tataranno et al.
encontraron un aumento significativo en los niveles plasmáticos de productos de
proteína oxidativa avanzada e isoprostanos 12 h después del nacimiento en bebés
prematuros que recibieron oxígeno al 100%.[73]. Del mismo modo, Vento et al.
[18]comparó la reanimación de recién nacidos extremadamente prematuros asignados al
azar para recibir ventilación con presión positiva de las vías respiratorias con una mezcla
de gas que contenía una concentración de oxígeno más baja del 30 % (LowOx) frente a
una concentración de oxígeno más alta del 90 % (HiOx). Los neonatos del grupo HiOx
exhibieron una relación GSSG/GSH significativamente más alta en sangre completa en los
días 1 y 3 y un aumento del daño oxidativo en lípidos, proteínas y ADN medido por GC-
MS/MS en orina. Además, los pacientes con niveles más altos de estrés oxidativo tenían
una incidencia significativamente mayor de displasia broncopulmonar (DBP)[18]. Ezaki et
al.[74], también analizó la correlación entre FiO2y marcadores de estrés oxidativo y
capacidad antioxidante en bebés prematuros < 35 semanas de gestación. Los lactantes
que recibieron oxígeno puro tenían peróxidos totales significativamente más altos y
relaciones de potencial redox/hidroperóxidos totales más bajas que los recién nacidos
que recibieron cargas de oxígeno más bajas. Finalmente, Kapadia et al.[19], compararon
biomarcadores de estrés oxidativo en lactantes extremadamente prematuros
Figura [Link] niveles urinarios de isofuranos se representan en el eje Y y los días después del nacimiento en
estabilizados inicialmente con oxígeno al 100 % o con aire. Se determinaron el eje X. El gráfico muestra la media (línea más oscura) y las desviaciones estándar de la media (líneas de
hidroperóxidos totales (TH), potencial antioxidante biológico (BAP) y cociente TH/BAP en puntos) para los isofuranos urinarios (IsoF) en bebés prematuros sanos < 32 semanas de gestación sin
sangre de cordón umbilical y una hora después del nacimiento. A la hora BAP/TH fue condiciones asociadas al estrés oxidativo (Refs.[75,76]). Los bebés prematuros que desarrollaron displasia

significativamente mayor en los recién nacidos prematuros ventilados inicialmente con broncopulmonar (cuadrados rojos) exhibieron valores significativamente más altos de IsoF urinario en los
primeros 4 días después del nacimiento. Expresado en Intensidad de Señal Unidades Arbitrarias.
aire. Además, estos bebés necesitaron menos días de ventilación mecánica y tuvieron
Modificado de Kuligowski et al.[15].
una menor incidencia de displasia broncopulmonar[19]. Sorprendentemente, cuando la
diferencia en la FiO inicial2proporcionado a los bebés prematuros para la estabilización
marcadores de daño cerebral en condiciones normóxicas e hiperóxicas respectivamente
en la República Dominicana fue menor (por ejemplo, 0,3 frente a 0,6), no se encontraron
[82]. El uso de subproductos de peroxidación de AA y DHA presenta muchas dificultades
diferencias significativas en los biomarcadores de estrés oxidativo. Por lo tanto, en dos
debido a la gran cantidad de metabolitos, incluidos isómeros con estructuras
ensayos controlados aleatorios realizados por Aguar et al.[75]y Rook et al.[76]los bebés
moleculares, propiedades fisicoquímicas y comportamiento cromatográfico muy
prematuros fueron asignados al azar para ser reanimados a ciegas con FiO inicial2=0,3
similares. Recientemente, utilizando métodos UPLC-MS/MS recientemente desarrollados,
frente a 0,6. La proporción de GSH/GSSG en la sangre total y la proporción urinaria de 8-
Kuligowski et al.[14,15], analizó un total de 536 muestras de orina durante las primeras 4
OHdG/2dG, ortotirosina/fenilalanina y los valores de 3-Cl-tirosina, 3-N-tirosina y hierro no
semanas de vida en 184 bebés prematuros que no desarrollaron ninguna condición
ligado a proteínas no alcanzaron la significación estadística. La capacidad de los recién
asociada a los radicales libres durante el período neonatal[75,76]y estableció un rango de
nacidos prematuros para tolerar el oxígeno es limitada incluso durante breves períodos
referencia para los subproductos de peroxidación de AA y DHA (Tabla 2). El acceso a un
de tiempo. El estrés oxidativo está asociado con condiciones relevantes a largo plazo. Por
gran conjunto de muestras de esta población especialmente vulnerable ha permitido
lo tanto, se recomienda una cuidadosa suplementación con oxígeno en las guías de
establecer un marco de tiempo durante el cual los subproductos de la peroxidación
reanimación más recientes.[17,77].
lipídica podrían cuantificarse y compararse con los rangos de normalidad.[76].

1.4.3. Nomograma de biomarcadores de peroxidación lipídica en recién nacidos 2. Conclusiones

prematuros Los derivados similares a las prostaglandinas como los
isoprostanos (IsoPs), los neuroprostanos (NeuroPs), los isofuranos (IsoFs) y los Una disponibilidad adecuada de oxígeno durante los períodos
neurofuranos (NeuroFs) son el resultado de la interacción de los radicales libres embrionario, fetal y posnatal es un requisito previo esencial para el
con los ácidos araquidónico (AA) y docosahexanoico (DHA) respectivamente.[78]. metabolismo, el crecimiento y el desarrollo normales. La generación de ROS
Con la introducción de técnicas analíticas altamente sensibles como GC-MS/MS o por hipoxia o hiperoxia, inflamación o infección provoca estrés oxidativo y
UPLC-MS/MS, las mediciones precisas y reproducibles han sido factibles (tabla 1). alteraciones de la estructura y función celular. La investigación en el período
En la actualidad estos metabolitos constituyen uno de los marcadores más fiables prenatal y posnatal ha subrayado el papel del estrés oxidativo como agente
deenestrés oxidativo inducido por radicales libres vivo. El análisis de plasma y causante de condiciones perinatales relevantes que influirán en el desarrollo
tejido ha demostrado que estos metabolitos tienen las concentraciones más altas a corto y largo plazo.
en tejido y plasma durante la vida fetal y neonatal temprana, cuando pueden A pesar de los hallazgos relevantes en la investigación experimental, la
desempeñar un papel biológico importante y actuar como reguladores del tono traducción del estrés oxidativo perinatal a la investigación clínica se ha visto
vascular pulmonar, especialmente durante la transición fetal a neonatal.[79]. En oscurecida por la falta de confiabilidad y consistencia de los biomarcadores y
particular, los IsoP son biomarcadores altamente confiables de estrés oxidativo en la falta de poder estadístico en la mayoría de los estudios piloto. La reciente
recién nacidos en condiciones normóxicas. Sin embargo, la hiperoxia limita la incorporación de métodos analíticos más precisos, fiables y reproducibles
formación de IsoP. Por lo tanto, los IsoP son biomarcadores predictivos de mal como la espectrometría de masas acoplada a la cromatografía de gases o la
pronóstico para el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica derivada del cromatografía líquida de ultraresolución, la resonancia magnética o la
oxígeno en bebés prematuros.[80]. Por el contrario, la formación de IsoF se ve electroforesis capilar no ha superado las dificultades anteriores, y su uso se
favorecida a tensiones de oxígeno más altas, lo que hace que estos biomarcadores limita a la investigación en entornos altamente supervisados. pequeños
sean especialmente relevantes para la investigación clínica en neonatología y ensayos clínicos. El escollo más relevante para la popularización de estas
predictivos del desarrollo de DBP.[81](Figura 4). NeuroPs y NeuroFs son técnicas reside fundamentalmente en la complejidad, coste y dificultad de
subproductos de DHA. DHA es un componente estructural esencial del cerebro y, manejo de los equipos de laboratorio sólo disponibles en entornos
por lo tanto, NeuroPs y NeuroFs son relevantes académicos con instalaciones de investigación. Ojalá,

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Tabla 2
Resultados analíticos para Isoprostanes (IsoPs), Isofurans (IsoFs), Neuroprostanes (NeuroPs) y Neurofurans (NeuroFs) determinados en muestras de orina de prematuros≤32 semanas de gestación sin condiciones
asociadas a radicales libres (Control) durante las primeras 4 semanas después del nacimiento. Los resultados se comparan con los de los bebés prematuros que desarrollaron displasia broncopulmonar (DBP). Se han
encontrado diferencias significativas para ISOFURANOS (IsoFs) en los primeros 4 días después del nacimiento.

Día postnatal 1 Día postnatal 3 Día postnatal 4 Día postnatal 7 Día postnatal 14 Día postnatal 21 Día postnatal 28

Control TLP Control TLP Control TLP Control TLP Control TLP Control TLP Control TLP
(95) (22) (126) (24) (93) (25) (19) (18) (33) (23) (26) (15) (48) (28)

IsoP 494 534 1016 955 1201 1339 154 194 81 102 75 96 152 177
(926) (354) (1391) (567) (1370) (1012) (208) (155) (85) (66) (53) (77) (402) (234)
IsoF 211 445 507 788 844 1233 547 612 292 334 225 198 167 198
(239) (188)** (413) (374)** (590) (667)* (651) (548) (372) (185) (215) (155) (188) (219)
neurops 37 46 32 58 37 58 19 25 166 192 332 379 213 254
(61) (51) (34) (42) (sesenta y cinco) (44) (18) (14) (291) (144) (356) (224) (290) (310)
NeuroFs 14 20 24 39 28 38 44 54 39 51 50 43 23 34
(26) (18) (26) (18) (21) (31) (38) (44) (39) (44) (48) (38) (28) (19)

Los análisis se realizaron usando UPLC-MS/MS.

Los resultados se expresan como intensidad de unidades de señal/mL de orina y se expresan como media (desviación estándar). Modificado de Kuligowski et al.[15]. Significación: *P < 0,05; ** P < 0,01

la aplicabilidad clínica y las nuevas técnicas, como la espectroscopia Raman [8]M. Mussap, A. Noto, F. Cibecchini, V. Fanos, La importancia de los biomarcadores en
neonatología, Semin Fetal Neonatal Med. 18 (2013) 56–64.
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lado de la cuna y quizás en el futuro próximo permitan realizar sustitutos: definiciones preferidas y marco conceptual, Clin. Farmacia El r. 69 (2001) 89e95.
determinaciones en serie de biomarcadores de estrés oxidativo con muy
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poco volumen de muestra y resultados inmediatos[83].
nacido: un enfoque molecular, Neonatología 101 (2012) 315–325.
Proporcionar las herramientas para un diagnóstico rápido y preciso del [11]M. Vento, H. Hummler, JA Dawson, J. Escobar, J. Kuligowski, Uso de oxígeno en la
estrés oxidativo y la respuesta al tratamiento sin duda contribuirá a mejorar reanimación de neonatos, en: PA Dennery, G. Buonocore, OD Saugstad (Eds.),
Trastornos perinatales y prenatales, 1ª edición, Springer Ciencia + Negocios
el diagnóstico y la evolución de los pacientes recién nacidos.
Media, Nueva York, 2014, págs. 213–244.
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Los autores de este manuscrito no declaran conflictos de intereses ni [14]J. Kuligowski, J. Escobar, G. Quintás, I. Lliso, I. Torres-Cuevas, A. Nuñez,
divulgaciones. E. Cubells, D. Rook, JB van Goudoever, M. Vento, Análisis de biomarcadores de peroxidación lipídica
en orinas de neonatos de edad gestacional extremadamente baja mediante UPLC-MS/MS, Anal.
Bioanal. química 406 (2014) 4345–4356.
Paternidad literaria [15]J. Kuligowski, M. Aguar, D. Rook, I. Lliso, I. Torres-Cuevas, J. Escobar, G. Quintás,
M. Brugada, A. Sánchez-Illana, JB van Goudoever, M. Vento, Subproductos de la
Todos los autores contribuyeron a la actualización y revisión crítica de la peroxidación lipídica urinaria: ¿son relevantes para predecir la morbilidad neonatal en
bebés prematuros*? Antioxid. Señal redox 23 (2015) 178–184.
literatura, redacción del manuscrito y supervisión y aprobación de la versión [dieciséis]OD Saugstad, S. Ramji, RF Soll, M. Vento, Resucitación de recién nacidos con
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