RESUMEN FINAL: TOXICOLOGÍA Y QUÍMICA LEGAL

1. INTRODUCCIÓN
La Toxicología (del griego “toxikon”, veneno que recubría las puntas de las flechas) es la ciencia que
estudia las interacciones nocivas de los agentes químicos, físicos y biológicos sobre los seres vivos.
En la vida diaria, utilizamos diversas sustancias químicas constantemente, por ejemplo, para
disminuir la población de ciertas plagas (pesticidas, por ejemplo), pero también cuando nos
enfermamos, recurrimos a sustancias químicas como agentes terapéuticos. Es necesario, entonces,
entender la diferencia entre un “tóxico”, un “veneno” y un “remedio”.

Paracelsus (1493-1541) enunció:

“Todas las sustancias son venenos; no hay ninguna que no lo sea. La dosis correcta
diferencia un veneno de un remedio”.

1.1 ALGUNOS CONCEPTOS

Las sustancias químicas pueden catalogarse de la siguiente manera:
- Poison: sustancia que perjudica la salud de un organismo y puede matarlo (incluye las
sustancias sintéticas)
- Veneno: sustancia tóxica de origen animal usada como defensa y que el animal aplica a
través de una mordida o un aguijón (es decir, proviene de la naturaleza).
- Toxina: sustancia tóxica producida por un organismo biológico (animales, plantas,
microorganismos).
- Sustancia tóxica: es un agente químico que causa daños en un ser vivo como resultado de
interacciones físico-químicas.
- Droga: cualquier sustancia que una vez absorbida en un ser vivo puede modificar una o más
de sus funciones (agentes terapéuticos, drogas de abuso, remedios, fármacos).
- Xenobióticos: sustancia química, de origen natural o sintético, que no es un componente
natural del organismo (por ejemplo, el níquel es un xenobiótico para los humanos, pero no
para una especie de rata, donde interviene en una vía metabólica).
- Biocidas: sustancias con capacidad para matar organismos vivos (pesticidas, herbicidas,
preservantes, desinfectantes, repelentes).
- Contaminante: sustancia química que está presente en un determinado compartimiento
ambiental (tierra, agua, aire) por acción de la actividad antropogénica (puede ser o no
inocuo).
o “Polutante” o “polucionante”: se refiere a los contaminantes que producen efectos
tóxicos.

1.2 LA TOXICOLOGÍA Y UN POCO DE GENERALIDADES

Como se dijo al inicio del capítulo, la toxicología estudia las interacciones nocivas, por lo que
es importante saber cómo podemos estudiarlas. Esto se lleva a cabo:

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 1. Conociendo las propiedades físicas y químicas de las sustancias: masa molecular, estado
físico, temperatura de fusión y ebullición, presión de vapor, K ow1, solubilidad, constantes
ácido/base y sus grupos funcionales, entre otras cosas.

2. Para que exista una intoxicación debe haber una exposición que posibilite el ingreso del
tóxico en el organismo. Antes de seguir desarrollando los tipos de exposición, es necesario
definir qué es una Dosis: cantidad total de una sustancia administrada o absorbida en un
organismo, órgano o tejido. Ahora, con esto claro, podemos describir los distintos tipos de
exposición:

A. - Exposición aguda. Se trata de una exposición de corta duración a una sola dosis
administradas en un período corto (usualmente de 24 a 96 horas).
B. - Exposición crónica. Se trata de exposiciones continuas o repetidas a lo largo de un
período prolongado en relación a la expectativa de vida de la población (en estudios
con mamíferos, se consideran más de 90 días consecutivos).
C. - Exposición subcrónica. De duración intermedia entre la crónica y la aguda.
D.

Figura 1.1. Según el tipo de exposición, los efectos tóxicos generados serán distintos.

3. Conociendo las características biológicas del organismo, como puede ser la especie, la edad,
el tamaño, el sexo, el estado reproductivo, el estado nutricional.

Antes de continuar, se dará otra serie de definiciones a tener en cuenta:

- Efecto tóxico: consiste en la modificación de algún proceso fisiológico o bioquímico (más o
menos evidente).
- Intoxicación: proceso patológico caracterizado por síntomas clínicos y causado por una
sustancia química.
- Toxicidad: es una propiedad relativa que refleja el potencial de una sustancia química para
producir efectos tóxicos.
- Antídoto: Sustancia capaz de contrarrestar de manera específica la acción tóxica de un
agente tóxico (ejemplo: agentes complejantes frente a intoxicaciones con tóxicos
metálicos).

1 La constante de partición Octanol-Agua, mide la solubilidad diferencial de un soluto en estos dos disolventes. Se utiliza el octanol por ser
un compuesto orgánico que simula bien el material lipídico de la biota. Este coeficiente simula bien el carácter hidrófobo o hidrofílico de
una sustancia.
 También se considera antídoto a aquella sustancia que reduce el efecto tóxico producido
por otra sustancia.
- Etiología: causa de una intoxicación (tiene que ver con los factores que generan que el
individuo se exponga a dicha sustancia, puede ser desde lo social -beber alcohol porque
estás con amigos- hasta lo laboral -estar expuesto a metales tóxicos por laburar en
metalurgias-). Esta palabra es SAGRADA para los toxicólogos y para nuestros profesores
también.
- Ecotoxicología: dentro de las millones de ramas de la toxicología, se encuentra esta, que
estudia los efectos nocivos de las sustancias químicas sobre los ecosistemas.

TOXICIDAD
Es importante tener en cuenta cómo se pueden clasificar/ordenar las sustancias según su
toxicidad. La toxicidad de cualquier sustancia, definida previamente, es inversamente proporcional
a la cantidad, o dosis, requerida para causar efectos adversos. Cuanto mayor sea la cantidad que se
requiera, menor será su toxicidad.

Paracelsus ya lo había enunciado, pero cualquier sustancia es tóxica en la dosis adecuada, el

ejemplo más claro es el agua, la cual es esencial para la vida, pero una ingesta excesiva de agua pura
puede conducir a la muerte, como resultado de la pérdida de sales esenciales (NaCl y KCl), ya que
los nervios del músculo dependen de un correcto balance iónico para funcionar correctamente. Otro
ejemplo es la vitamina A, que es esencial, pero la ingesta de grandes cantidades en una madre
embarazada puede inducir malformaciones en el bebé. En la siguiente figura puede apreciarse cómo
para un nutriente esencial, la homeostasis (es decir, que se mantiene en una condición estable) se
alcanza para una dosis intermedia, tanto una dosis muy baja como una muy alta, comienzan a
causar daño y hasta pueden llevar a la muerte. Mientras que, en una sustancia tóxica, la dosis baja
mantiene la estabilidad y una dosis alta, comienza a generar daño. Por ejemplo, el paracetamol, a
dosis terapéuticas, calma el dolor, pero a dosis 10 veces mayores, causa la muerte.

Figura 1.2. Curvas de daño vs. dosis creciente para (izq) un nutriente esencial, (der) un tóxico.

Los parámetros utilizados para definir la toxicidad son:

- Dosis Letal (DL50: es la dosis de una sustancia que se requiere para producir la muerte en el
50% de la población).
- Dosis Efectiva (DE50: es la dosis de una sustancia que se requiere para producir un efecto
indeseado en el 50% de la población).

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 A continuación se muestran tablas con valores estimativos de DL50 para ir conociendo los
números y su clasificación en categorías según la dosis:
Compuesto DL50 (mg/kg) Categoría DL50 Oral
Etanol 10.000 Extremadamente tóxicos <1 mg/Kg
DDT 100 Altamente tóxicos <50 mg/Kg
Nicotina 1 Moderadamente tóxicos <500 mg/Kg
Tetrodotoxina 0,1 Ligeramente tóxicos <0,5 g/Kg
Dioxina 0,001 Prácticamente no tóxicos <15 g/Kg
Toxina botulínica 0,00001 Relativamente inocuso (no tóxicos) Más de 15 g/Kg
Figura 1.3. Tablas de dosis letales 50 para diferentes compuestos (izq) y clasificación en categorías según rango de
valores.

TIPOS DE EFECTOS

Los efectos adversos pueden ser de diferentes tipos:

- Efectos locales: son aquellos que están limitados al área de exposición, contacto o
aplicación de una sustancia química (por ejemplo, se me cae sulfúrico en la mano, y mi piel
se irrita donde cayó).
- Efectos sistémicos: son aquellos que ocurren una vez que la sustancia ha sido incorporada
en el organismo y se distribuye en los distintos órganos y tejidos en los cuales se
manifiestan.

Normalmente estamos expuestos a mezclas complejas de sustancias químicas potencialmente

tóxicas, por tanto, los efectos resultantes de las interacciones entre tóxicos pueden ser de distintos
tipos:

- Efectos Independientes: Son aquellos que se producen cuando las sustancias generan
diferentes efectos o tienen mecanismos de acción que NO se interfieren el uno con el otro
por el resultado de la exposición simultánea (por ejemplo, el humo de tabaco contiene CO y
nicotina y cada componente actúa de forma independiente).
- Efectos Aditivos: Los efectos se consideran aditivos cuando las sustancias tienen el mismo
efecto, por tanto, en forma conjunta, producen un efecto total que es igual a la suma de los
efectos por separado (por ejemplo, el DDT y los PCBs inducen los mismos efectos sobre la
reproducción de aves).
- Efectos Sinergistas: Cada sustancia produce un dado efecto, pero en combinación, el
efecto resultante es mayor que la suma de los efectos que resultarían por la exposición a
ambas sustancias (por ejemplo, la exposición a asbestos induce cáncer de pulmón, al igual
que el fumado de cigarrillos, pero en combinación la incidencia de cáncer puede aumentar
hasta 40 veces que con cada uno por separado).
- Efectos de Potenciación: Se verifica cuando se administra una sustancia a una dosis que
por sí sola no produce efecto adverso, pero aumenta el daño inducido por otra sustancia
química.
- Efectos Antagonistas: Cuando el efecto de una sustancia contrarresta el daño de la otra.
Por tanto, al administrarlas juntas, el efecto observado es menor a la suma de ambos en
 exposición independiente (por ejemplo, el Hg produce neurotoxicidad, pero en forma
conjunta con Se, los síntomas de toxicidad disminuyen).
- Efectos Coalitivos: Cuando por administración conjunta de dos o más sustancias químicas,
se produce una respuesta tóxica que es completamente diferente a las inducidas por
cualquiera de las sustancias por separado.

2. QUÍMICA LEGAL Y QUÍMICA FORENSE

Se define la Ciencia forense como la aplicación de la ciencia en la ley. El encargado de llegar esto a
cabo es un Científico forense o químico legista, que aplica sus conocimientos químicos en
beneficio de la justicia, utilizando métodos experimentales orientados a demostrar la “verdad” de
un hecho. Su función consiste en aplicar métodos científicos para poder elevar al rango de prueba
los indicios y/o evidencias, a fin de demostrar cómo se produjeron los hechos.
Una rama del químico forense, es el Toxicólogo forense, profesional que aplica la toxicología para
la resolución de casos judiciales, analizando venenos y sustancias químicas con fines criminales,
como por ejemplo, algunas de uso farmacológicas (drogas de abuso, drogas nuevas, anestésicos),
de uso industrial (pesticidas), de uso alimenticio (colorantes tóxicos), etc.
El profesional forense debe estar capacitado para actuar, atender e intervenir en los casos que se
presenten ante una corte judicial, tanto en los fueros penal, laboral, civil y comercial; además,
deberá participar en los temas legales vinculados con diversos aspectos tendientes a asegurar la
salud pública y ambiental.

2.1 FUEROS PENALES – DELITOS CRIMINALES

Según la legislación de cada país, se define la diferencia entre Asesinato (matar a alguien con
premeditación), crimen (delito grave) y homicidio (matar a alguien sin premeditación, es decir, sin
intención de matarlo). En Argentina, todos los asesinatos se denominan Homicidio, pero tienen
diferentes tipos:
Homicidio simple o doloso: cuando existe intención de matar.
Homicidio calificado: la sanción penal es mayor.
Homicidio atenuado: homicidio por emoción violenta, mediante un ataque personal accidental.
Homicidio culposo: cuando se mata accidentalmente por imprudencia, impericia, por no cumplir
con reglamentaciones.

Lo importante de esto, es cómo se lleva a cabo dicho crimen:

S USTANCIAS QUÍMICAS

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 El estudio de las sustancias químicas utilizadas en escenas del crimen y sus efectos será
estudiado en capítulos posteriores (Análisis de tóxicos orgánicos fijos y tóxicos metálicos, entre
otros).

ARMAS DE FUEGO
Se denomina perito al encargado de revisar la escena del crimen (sin importar si es médico,
químicos, toxicólogo, etc). En la investigación de casos que involucren armas de fuego, deberá
poder responder qué clase de arma fue utilizada, en qué dirección y a qué distancia fue accionada,
en qué estado se encontraba el arma y también, si la munición encontrada corresponde al arma
protagonista del crimen.

ANÁLISIS DE DISPARO DE ARMA DE FUEGO

Al realizar un disparo se efectúa una percusión sobre el detonante/fulminante que provoca
la explosión de la pólvora, la cual genera gases (junto con partículas no quemadas), que son
despedidas a gran velocidad hacia adelante (para impulsar el proyectil) y hacia atrás (sobre la mano
de quién efectúa el disparo). Este fenómeno permite el análisis químico de los distintos
componentes de la pólvora y del detonante al ser proyectados hacia adelante o hacia sectores
posteriores.
- Los análisis realizados “hacia adelante” permiten determinar a qué distancia fue disparada
el arma.
- Los análisis realizados “hacia atrás”, permiten determinar si una persona ha disparado el
arma, ya que las partículas originadas de la explosión se asientan sobre la mano de quién ha
efectuado el disparo, permitiendo diferenciar un acto suicida de un homicidio.
La pólvora consiste esencialmente en nitrato de celulosa (nitrocelulosa), mezclada en
proporciones variables con nitrato de glicerilo (nitroglicerina). La descomposición térmica de estas,
provoca complejas reacciones, pero al darse una combustión incompleta, dejan rastros de nitratos y
nitritos.
Los detonantes consisten en combinaciones de Antimonio, Bario y Plomo, los cuales servirán
como evidencia para determinar si una persona ha accionado el arma, por medio de un análisis de
evidencias de deflagración:

1) Molde de parafina: Se obtiene un molde de parafina de la mano del sospechoso (la

temperatura de la parafina dilata los poros de la persona y las partículas asentadas sobre la
piel son transferidas al molde, donde se retienen al solidificarse). El análisis de estas
partículas sirve para establecer si dicho individuo ha accionado el arma. Una respuesta
positiva indica que el disparo ha sido reciente (es importante recalcar que las armas largas
dejan, en general, escaso residuo en la mano). La existencia de residuos en mangas (saco,
camisa), señala que se ha accionado un arma, pero no permite establecer conclusiones
firmes sobre el tiempo del disparo.
2) Análisis de iones nitratos y nitritos: Se realiza una prueba de difenilamina-sulfúrica, dando
un color azul en presencia de nitratos o nitritos. La contra de éste método, es que es un
ensayo genérico para oxidantes, por lo que si el individuo tiene, por ejemplo, jugo de
naranja en las manos, ya dará un resultado positivo por el ácido cítrico.
3) Investigación de restos de detonantes: Se basa en reconocer los elementos constitutivos
de los detonantes (Sb, Ba y Pb). La muestra se obtiene mediante un hisopo embebido en
 ácido clorhídrico (ya que los metales se solubilizan en medio ácido) y el análisis de los
elementos se realiza mediante técnicas de espectrometría de absorción atómica, métodos
colorimétricos, etc. La desventaja es que la detección de metales carece de la especificidad
requerida por la ciencia forense (el individuo puede decir que tiene esos metales porque
trabaja en una metalúrgica, o tiene una crema que posee alguno de ellos, etc). Por lo que
una alternativa, es incorporar óxidos de metales poco comunes, como óxido de samario en
la pólvora y poder usarlo como parámetro. Otra alternativa, es realizar el análisis de los
metales por microscopía de barrido electrónico (SEM), equipado con un detector de rayos X.
Ya que la morfología de los metales presentes en pólvora, es muy característica.

ANÁLISIS DEL CAÑÓN DE UN ARMA

El paso del proyectil a través del cañón al ser accionada un arma de fuego promueve el
depósito parcial de los componentes resultantes de la deflagración y de la propia pólvora, cuyo
análisis, permite obtener referencias de valor pericial.
Los cañones de las armas se oxidan con el tiempo, por lo que, para mantenerlas a punto, se las
lubrica con aceite. El análisis se realiza mediante el empleo de una varilla con un algodón que se
hace pasar por el interior del cañón, desde la boca del arma hasta el otro extremo. Los restos
depositados se traspasan al algodón y se someten a análisis físico-químicos. En este punto, existen 3
casos posibles:
CASO 1. El algodón se halla impregnado de aceite lubricante. A menos que se disponga de
referencias ciertas sobre el caso, no puede emitirse juicio alguno. Si se sabe a ciencia cierta que el
arma no ha sido sometida a manipulación alguna después del hecho (que la hayan accionado pero
luego la limpiaron y lubricaron para que parezca sin uso), se podrá informar que no ha sido
accionada. CASO 2. El algodón aparece cubierto de herrumbre (óxido). Se impone aceptar o
descartar la presencia decompuestos oxidantes en general y nitritos en particula, mediante técnicas
analíticas de reconocida sensibilidad y especificidad. Si los ensayos resultaran negativos, puede
afirmarse que el arma no ha sido accionada, incluso desde hace tiempo.
CASO 3. El algodón presenta adhereidas partículas negruzcas, de forma y tamaño irregular, sin
registrarse herrumbre o lubricante. Es muy posible que se trate de restos de deflagración, propios
o indicativos de que el arma ha sido accionada. En tal caso se impone la identificación de nitritos y
nitratos.

ANÁLISIS DE LA ESCENA DEL CRIMEN

Otros tipos de análisis se llevan a cabo en una misma escena del crimen, como pueden ser:
o Análisis de manchas de sangre
o Análisis de huellas dactilares o
Análisis de partículas o Análisis de
fibras o Análisis de pelos

FUEROS LABORALES
En el ambiente laboral, hay reglamentaciones que incluyen valores de niveles máximos de
permitidos de sustancias químicas (gases, solventes, vapores, material particulado, tóxicos
orgánicos, etc), la revisión de parámetros biomarcadores de exposición, es decir, el análisis de los
niveles de sustancias químicas y/o metabolitos, mediante muestras de orina, sangre, pelo, etc.

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También hay normativas para el dosaje de etanol, tanto para trabajadores como para conductores;
y por último, también se está implementando el monitoreo de Drogas de abuso.

3. TÓXICOCINÉTICA Y TÓXICODINAMIA

Se define como Toxicocinética a todo lo que el organismo le hace a una sustancia que
ingresa (desde la exposición hasta que alcanza la dosis supraumbral 2 en el tejido blanco primario), es
decir, todo el movimiento del tóxico y todo lo que el organismo le va haciendo al tóxico; mientras
que Toxicodinamia es todo lo que la sustancia le hace al organismo (desde que se disparan
respuestas, hasta tener signos, síntomas o síndromes como consecuencia de la presencia de la
sustancia).

3.1 RUTAS TOXICOGÉNICAS

Antiguamente se consideraba, en un paradigma “clásico” que, a mayor exposición, se

generaba una mayor respuesta, en un trayecto prácticamente lineal, pero según el paradigma
moderno, se desarrollan las siguientes rutas toxicogénicas, en las cuales se hace un enfoque sobre el
camino fisiológico que se está afectando (todo depende del camino fisiológico).

Figura 3.1. Diagrama de una ruta toxicogénica según el paradigma moderno.

Se denomina exposición a que la sustancia esté presente en la proximidad del individuo (no
necesariamente en contacto), luego esta sustancia atraviesa barreras (como puede ser la piel) y
llega a tejidos con una cierta dosis. El organismo reconoce esta sustancia foránea, la cuál le genera
una perturbación y gracias a mecanismos de atenuación del organismo, suelen revertirse los daños.
Al aumentar la exposición o la dosis que llega a tejidos, estos mecanismos no son suficientes y se
generan cambios tempranos en las células, que posteriormente (al no poder revertir), generan daño
celular y puede acabar con la muerte de éstas.

2 La dosis supraumbral es la dosis mínima para generar daño, es decir, no sucede nada hasta que la sustancia llega al tejido blanco en una
dosis igual o mayor a la supraumbral.
3.2 TOXICOCINÉTICA: ADME
Es RE IMPORTANTE tener claro que la dosis que llega a tejidos blanco, es sólo un
porcentaje de la dosis a la que fue expuesto el organismo. Esto es porque la dosis en tejido blanco es
función de 4 procesos:
- Absorción (fracción de la exposición que ingresa).
- Distribución (fracción de lo que ingresa que se transporta).
- Metabolismo (fracción de lo que se transporta que se transforma).
- Excreción/Eliminación (fracción de lo que ingresa que se libera del organismo).

A continuación, iremos viendo cada uno de estos procesos por separado.

ABSORCIÓN DE SUSTANCIAS
Son todos los mecanismos que tienen las barreras biológicas de las células para ir incorporando
desde el exterior del organismo este tipo de sustancias.

Importante: Se considera que las sustancias inhaladas o ingeridas están FUERA del
organismo hasta que son capaces de atravesar las membranas celulares del tracto respiratorio o
gastrointestinal.

La absorción depende en gran medida de:

1. La ruta de exposición: no es lo mismo vía nasal vs. Vía oral; los epitelios son distintos, los
fenómenos de absorción que se pueden dar son distintos, las enzimas que están cerca del
punto de absorción son distintas.
2. La concentración de la sustancia, en el punto de absorción.
3. Propiedades físico-químicas de la sustancia: carga neta, tamaño molecular, configuración
espacial, lipofilicidad (Kow), etc.

Los mecanismos de absorción son diversos y dependerán de la sustancia y sus propiedades:

- Filtración, pasaje por poros: los poros de la membrana plasmática (proteínas) pueden tener
un diámetro desde los 4 hasta 40-45 Å (glomérulos de riñón), por lo que únicamente
moléculas pequeñas, hidrofílicas y no ionizadas serán capaces de pasar por poros de 4 Å, por
ejemplo, el etanol y la urea.
- Difusión pasiva. Así ocurre la absorción de una gran cantidad de xenobióticos. No
saturable. Es proporcional a la habilidad de la sustancia para moverse a través de poros muy
pequeños o fluir dentro de región interna (lipídica) de membrana. Es a favor del gradiente
de concentración y el xenobiótico debe ser liposoluble para “disolverse” en la membrana
fosfolipídica (proporcional a Kow: a mayor Kow, mayor facilidad relativa para la retención
de sustancias dentro del organismo). La carga en una sustancia tiende a inhibir el pasaje
pasivo.
- Difusión facilitada. No requiere energía, es a favor del gradiente de concentración (como
difusión pasiva) y se dispone de un transportador que facilita el ingreso de las moléculas
grandes y poco lipofílicas que por sí solas tendrían pocas probabilidades de atravesar los
poros o de difundir pasivamente (por ejemplo, la glucosa).

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 - Transporte activo (con uso de proteínas transportadoras en contra del gradiente). Hay
un transportador específico de membrana, pero requiere aporte de energía (acoplado a
reacción) por ser en contra del un gradiente de concentración. Es un proceso saturable,
promiscuo (pueden competir sustancias con estructuras similares) y sensible a algunos
tóxicos (como Tl y Pb). Un ejemplo claro, es la bomba de Sodio/Potasio.
- Endocitosis. Lo usan algunas moléculas y partículas que no podrían ingresar por difusión
pasiva ni por medio de transporte activo. Hay dos tipos:
o Pinocitosis: se invaginan líquidos o partículas muy pequeñas junto a fluido
extracelular.
o Fagocitosis: partículas son “englobadas” por una invaginación de la membrana
celular.

Figura 3.2. Esquema de difusión simple, difusión facilitada y transporte activo, como mecanismos de absorción.

Concepto importante que hay que llevarse de todo esto:

INFLUENCIA DE LA LIPOFILICIDAD/HIDROSOLUBILIDAD
A mayor lipofilicidad, mayor retención dentro del organismo (tenderá a quedarse en
los tejidos, porque prefieren estar cerca de contenido graso y no acuoso, como la sangre).
A mayor polaridad e hidrosolubilidad, hay mayor facilidad para la circulación por sangre y
excreción por orina. Por lo que, el cuerpo siempre que quiera eliminar cosas, va a buscar
formas de aumentar la polaridad del tóxico (mediante transformaciones químicas
metabolismo-, para enviarlo a sangre y que se vaya por orina. Ojo, que algo sea
hidrosoluble no implica que no sea tóxico porque asumamos que se excreta rápidamente.
ENTENDER ESTO COMO EL PADRE NUESTRO.

Según cómo es la exposición a la sustancia, las Rutas de ingreso pueden ser distintas. Las más
relevantes son:
A) Vía Oral (PO).
B) Vía Inhalatoria (INH).
C) Vía Dermal (D).
 Figura 3.3. Tabla de rutas de ingreso para contaminantes al organismo y respectivas vías de administración.

A) VÍA ORAL – TRACTO DIGESTIVO.

- Boca y esófago: generalmente la
absorción es poca. Lo importante es
que a medida que el bolo baja por el
esófago, hay movimientos
mecánicos que le generan cambios a
lo que ingresa. Por otra parte, la vía
sublingual es efectiva para algunas
sustancias, como nicotina, morfina,
LSD, clonazepam, etc (pueden llegar
a hacer efecto en minutos, mientras
que, por vía gastrointestinal, puede
tardar horas).
- Estómago: Al tener pH= 1-3, genera
una barrera química,
donde las sustancias ácidas
se absorben bien, pero no las básicas;
además, hay que tener en cuenta que algunas
sustancias pueden hidrolizarse a pH bajo (por esto se las administra en cápsulas de gelatina
o tabletas recubiertas). Los alimentos generalmente disminuyen la absorción (en vez de
estar sólo absorbiéndose el tóxico, también lo están haciendo los nutrientes de los
alimentos, como si fuera una competencia).
- Intestino delgado: Es donde se da el mayor porcentaje de absorción. Tiene pH=5-8. Acá se
absorben la mayoría de las sustancias lipofílicas, de bajo PM por difusión pasiva; algunos
nutrientes se absorben por medio de transportadores y algunos tóxicos los utilizan para
ingresar. La microflora intestinal puede modificar algunas sustancias, aumentando su
toxicidad (como algunas aminas que pasan a nitrosoaminas cancerígenas).
- Colon y Recto: generalmente con poca absorción. Hay gran absorción de agua. Se suele
utilizar esta vía frente a ciertos agentes terapéuticos, que sí se absorben.

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 PASOS IMPORTANTES EN ESTA RUTA DE INGRESO:
1. Movimientos mecánicos que le generan cambios a lo que ingresa.
2. Dilución en pH ácido en el estómago.
3. Absorción en intestino delgado (dioxinas, pesticidas, metales) y conexión con el hígado
(secreción de muchas enzimas, entre ellas, enzimas detoxificantes).

B) VÍA INHALATORIA – TRACTO

RESPIRATORIO.
La pared del alvéolo es muy fina
(prácticamente una sola célula de grosor),
por lo que favorece el intercambio de
gases y el ingreso de sustancias tóxicas
(CO, HCN, Nicotina, etc). Pero para poder
llegar a la pared del saco alveolar, hay que
poder difundir a través del fluido-mucus
que está constantemente presente en
todas las ramificaciones previas del tracto
respiratorio. La solubilidad en el mucus es
una variable que determina menor o
mayor velocidad de ingreso a la sangre. Si algo no se disuelve bien en el mucus,
entrará menos a la circulación sanguínea pulmonar. Los Alveólos también tienen mucus (y es de
diferente tipo, por lo que la sustancia debe pasar los dos tipos de mucus para llegar a sangre).
El transporte más frecuente es por difusión pasiva. Tanto la solubilidad en gas (aire) como la
capacidad para ingresar a un medio acuoso (sangre) es fundamental para la acción sistémica de
sustancias luego de exposición inhalatoria:
- Una sustancia hidrosoluble/polar: muy soluble en sangre – a mayor frecuencia respiratoria
(FR), mayor velocidad de ingreso, hasta llegar a saturación. Una vez saturado, aunque
aumente FR, no aumenta la absorción.
- Una sustancia hidrofóbica: tiene como paso limitante el ingreso a la sangre.

C) VÍA DERMAL – DERMIS.

La dermis posee 3 capas: Epidermis, Dermis y
tejido subcutáneo. A diferencia de los alvéolos
pulmonares y las microvellosidades del tracto
gastro intestinal (TGI), la piel es una barrera
biológica y mecánica efectiva, que impide el
ingreso de numerosas sustancias. Las células de la
epidermis contienen queratina, que le confiere
mayor espesor y baja la permeabilidad.
La absorción ocurre en general por simple
difusión (a favor del gradiente de concentración),
no obstante, una fracción relevante
de algunos pesticidas y solventes pueden
atravesarla. Este tipo de absorción aumenta frente a lesiones,
quemadoras o abrasiones.
 Lo importante es que mientras más pequeño y más orgánico sea el contaminante, mayor
capacidad tendrá para ingresar por piel.

DISTRIBUCIÓN DE SUSTANCIAS
La distribución de las sustancias a lo largo de todo el cuerpo es llevada a cabo por la sangre
formada por células y plasma-, la cual transcurre por 2 circuitos: entre el corazón y los pulmones
(para recoger oxígeno) y entre el corazón y los tejidos (para liberar oxígeno y nutrientes).
La concentración de un agente químico en el plasma es muy importante, ya que refleja el
nivel en el/los sitio/s de acción. A mayor concentración en sangre, se espera que sea mayor la dosis
que reciben los tejidos.

Esto ya se ha dicho, pero no sobra volver a recordarlo: si no llega la sustancia

potencialmente tóxica al tejido blanco en niveles mayores a la “dosis umbral”, no se espera que
ocurra la respuesta tóxica.

Las sustancias pueden circular por los vasos sanguíneos de dos formas:

A) Forma libre: generalmente para sustancias con mayor hidrosolubilidad, por lo que
tendrán mayor concentración en sangre y pueden movilizarse y permanecer en forma
libre.
B) Ligada a proteínas: para sustancias con mayor lipofilicidad, la concentración máxima
en sangre será menor, en este caso, habrá mayor proporción de sustancia que viajará
por sangre ligada a proteínas y células. Al ser liposolubles, facilita la captación (ingreso)
y permanencia (acumulación) en tejidos.
Puede existir la adsorción a proteínas plasmáticas (importantes por su función de
transporte): Hay proteínas que pueden adsorber/”secuestrar” metales, por ejemplo, las
Metalotioneínas, secuestran Pb, por lo que lo “pasea”, para que el plomo no entre a tejidos y acaba
excretándose. Estas proteínas traen ventajas y desventajas:
Ventajas: no dejan entrar o actuar al metal en tejidos blanco (el tamaño del complejo con
metal obstaculiza la difusión pasiva).
Desventajas: Se prolonga la permanencia dentro del organismo (retrasa la excreción renal),
aumentando potencialmente las oportunidades de daño.

No todos los tejidos reciben la misma cantidad de sustancia que circula por la sangre, y esto se debe
a 2 factores:

1. Irrigación sanguínea: El flujo sanguíneo es diferente para los diversos tejidos, por ejemplo,
el hígado, riñones, corazón y cerebro, reciben un flujo mayor que los huesos o el tejido
adiposo (porque como son órganos que trabajan constantemente, incluso cuando
dormimos, necesitan mucha cantidad de oxígeno para generar energía); además, dentro de
un mismo órgano, hay compartimentos con distinto grado de vascularización y flujo
sanguíneo.
2. Presencia de barreras (“filtros”) especiales:

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 I. El cerebro dispone de la barrera hematoencefálica, formada por células
especializadas (astrocitos) que se ubican entre la pared capilar y las neuronas. No es
totalmente impermeable a todos los xenobióticos, pero retrasa su velocidad de
ingreso, reduciendo el pico máximo de concentración en los sitios blancos del
sistema nervioso.
II. La barrera placentaria protege al feto de numerosas sustancias químicas presentes
en la sangre materna. Está conformada por diversas capas de células ubicadas entre
los vasos de la madre y del feto, ubicados en la placenta. Dado el alto contenido de
lípidos de esas células, se dificulta el paso de compuestos hidrosolubles.
No obstante, si un xenobiótico tiene una particular afinidad por un tejido, su concentración
será alta allí, por ejemplo, el Pb2+ “mimetiza” al Ca2+ y se acumula en huesos de vertebrados.
Por último, la distribución también puede ser llevada a cabo por el sistema linfático (sistema de
conductos interconectados que desembocan en ganglios, y corren en paralelo a gran parte de los
vasos sanguíneos). Este sistema posee 3 funciones:

- Regulación del fluido intersticial.

- Comunicación a los ganglios que hay patógenos (respuesta inmune ante presencia de
bacterias).
- Transporte (más lento) de grasas, proteínas, hormonas, etc. Que no ingresan fácilmente a
sangre (esto mismo sirve para contaminantes). Es decir, los xenobióticos que sean
demasiado lipofílicos para ser transportados por sangre pueden distribuirse por el cuerpo a
través de la linfa.

METABOLISMO DE SUSTANCIAS
El metabolismo es la biotransformación de sustancias, en general para un fin benéfico, pero a veces
pueden ocurrir reacciones que generen que mi sustancia sea más tóxica que antes (o que pase de ser
inocua a volverse tóxica), también puede generar metabolitos tóxicos. El metabolismo es
dependiente de la vía de exposición y hay diferencias entre individuos, entre poblaciones y entre
especies (variabilidad).
El órgano “estrella” de esta etapa, es el hígado, que es el principal captador y metabolizador
de lo que entra por vía oral (al entrar por esta vía, la sustancia se absorbe al nivel del TGI y pasan por
el hígado mediante la circulación sanguínea entero-hepática). Si una droga se metaboliza allí, o se
elimina por pulmón, al resto de los tejidos llega una concentración menor de la esperada. En el caso
de la vía oral, a esta reducción de “carga tóxica” se la llama Efecto del primer paso (puede activar
toxicidad o detoxificar, según qué tipo de transformación le genere a la sustancia).

Por tanto, las funciones del hígado incluyen:

- Incorporar nutrientes.
- Procesar lo que viene de las moléculas y nutrientes.
- Efecto del primer paso.

Esta disminución de la “carga tóxica” se aprecia en administración por vía oral, mientras que los
tóxicos que se absorben por vía pulmonar o dérmica ingresan al torrente circulatorio y se
distribuyen directamente en el resto de los tejidos; lo mismo sucede si se administra por vía
endovenosa o arterial.
TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS Se
clasifican en 2 tipos:
Reacciones de FASE I. Relacionadas con cambios para aumentar la polaridad, lo que hace más
soluble a la sustancia en la sangre y facilita su excreción por orina.
Reacciones de FASE II. Relacionadas con conjugaciones de grupos funcionales.
Las reacciones de FASE I pueden preceder a las de FASE II, pero lo opuesto sólo ocurre en algunos
pocos casos.

Figura 3.4. Tabla con los tipos de reacciones metabólicas, ejemplos, sitios de acción y su impacto en la toxicidad
de la sustancia.

Estas biotransformaciones pueden ser beneficiosas o no, según cada caso, ya que:
o Pueden reducir/eliminar la actividad tóxica de la sustancia. o Pueden aumentar la
capacidad de daño. o Puede resultar la formación de metabolitos más o menos
activos.
o Pueden hacer más polar/hidrosoluble la sustancia favoreciendo distribución por
sangre y eliminación por orina.
o Puede hacer más reactiva a la sustancia, muy relevante cuando se trata de
mutágenos o especies que translocan al núcleo y forman complejos con DNA.

Las enzimas que se encargan de estas biotransformaciones están siempre en el

organismo y suelen ser las mismas que pueden participar en diferentes metabolismos (las
mismas oxidasas que pueden oxidar metabolitos en la biosíntesis de lípidos, pueden ser
utilizadas para oxidar plaguicidas); a su vez, estas enzimas están parcialmente
compartimentalizadas en retículo endoplasmático, mitocondrias, citosol, Golgi, lisosomas o
microsomas.

ELIMINACIÓN DE SUSTANCIAS
Es importante entender que ningún caso es seguro para la salud:
-Si un compuesto se metaboliza y se vuelve más hidrosoluble y puede distribuirse ahora por
sangre, no deja de estar en circulación sanguínea, por lo que siempre hay riesgo de daño.
-Si un compuesto es liposoluble y queda retenido en tejido adiposo “sin hacer nada”,
lentamente puede retornar a la circulación sanguínea y generar daño.
Además, los metabolitos pueden retener capacidad para dañar, por lo que es
importantísimo que el organismo elimine lo que pueda perturbar los caminos de biosíntesis de
biomoléculas y procesos fisiológicos.

15
 Figura 3.5. Vías principales de eliminación de xenobióticos según sus propiedades fisicoquímicas. Las vías con
contorno gris son minoritarias frente a la excreción por orina, pero también ocurren.
Otros tipos de eliminación pueden ser:
- Eliminación por leche materna.
- Eliminación por liberación de uñas y pelos.
- Eliminación por mucus. - Eliminación por saliva.
- Eliminación por semen.

Conocer las vías de eliminación de diferentes sustancias o sus metabolitos es importante para
realizar los ensayos clínicos necesarios y así poder comprobar si una persona estuvo expuesta a
cierta sustancia o no.

CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
La cinética de eliminación es dependiente de la vía de administración, por lo que iremos viendo
cada caso:
A) Dosis única, vía intravenosa (bolo).
Como la sustancia ingresa a un solo compartimento, la distribución es uniforme y la velocidad
de eliminación es proporcional a la concentración remanente, por lo que cumple una cinética de
primer orden. Una fracción constante del compuesto es excretado en un dado tiempo.

Figura 3.6. Curvas de caída de concentración para las drogas a, b y b’. El gráfico A expresa la concentración plasmática vs
tiempo y el B, la concentración plasmática en escala logarítmica.

Como se observa en la figura anterior, la droga a, tiene una mayor

velocidad de eliminación y por ende, un menor tiempo de vida media,
mientras que la droga b, tiene un menor tiempo de eliminación, y por lo
tanto, un mayor tiempo de vida media. Observando las pendientes del
gráfico B, podemos tener una idea de la velocidad de eliminación, ya que esta pendiente me da
información de la constante cinética de eliminación de dicha droga.

B) Dosis única, vía oral.

También se trata de un solo compartimento, por lo que la distribución es uniforme, pero, al
tener que pasar por el tracto gastrointestinal (distinto a intravenosa, donde entra al torrente
sanguíneo de una), hay que tener en cuenta la constante cinética de absorción de la droga.
Finalmente, los Figura 3.7. Cinética de gráficos presentarán inicialmente un aumento de la concentración
en eliminación para una misma sangre (porque se va absorbiendo, relacionado a la constante de droga,
administradas por vía
oral vs. Vía intravenosa
absorción), hasta alcanzar un máximo, para luego ir disminuyendo, a medida que se elimina (cae
como la constante de eliminación).
No es lo mismo lo que se administra, que lo que se encuentra biodisponible luego, en estos
gráficos, se analiza el área bajo la curva, ya que da información de la cantidad de fármaco que llegó
y fue eliminado de un compartimento:

Figura 3.8. Curvas de concentración en plasma vs. Tiempo para una droga. El término CEM significa “Concentración
efectiva mínima”, es el umbral que la concentración de la droga debe alcanzar como mínimo para tener efectos
terapéuticos. En este caso, la droga B no lo alcanza. Se considera que, por vía intravenosa, la biodisponibilidad es del 100%.

CINÉTICA DE ACUMULACIÓN

Hasta acá, se han discutido las cinéticas de drogas administradas en dosis únicas. Se analizará
ahora, qué pasa cuando se administran dosis repetidas del fármaco. Se comenzará con la
administración en bolo intravenoso en un modelo unicompartimental, ya que es el más sencillo.
Curvas de acumulación: Si se administran bolos intravenosos de una droga con un intervalo de 4
vidas medias, los niveles en sangre irán subiendo hasta alcanzar una meseta. A este proceso se lo
denomina acumulación.

17
 Figura 3.9. Cinética de acumulación
Este proceso es autolimitado, porque a medida que aumentan las concentraciones en sangre, se
acelera la eliminación, hasta que la cantidad de droga eliminada es un intervalo entre dosis sea igual
a la dosis administrada (por eso da una meseta). El cociente entre la concentración en la meseta y la
obtenida luego de la primera dosis, se denomina factor de acumulación y es idéntico sí, para su
cálculo, se utilizan los picos o los valles.

A medida que se administran dosis sucesivas, los

niveles de droga se van acercando a la meseta y el
tiempo que se necesita para ello depende
exclusivamente del número de vidas medias
transcurrido. Recién a las 4 vidas medias se
alcanza el 94% del nivel de la meseta. A medida
que se agranda el intervalo entre dosis, los niveles
obtenidos con una segunda dosis se van
acercando a los de la primera, por lo que
trasladado a dosis sucesivas, lleva a una disminución del factor de
acumulación: si el intervalo entre dosis es mayor a 4 Figura 3.10. Tiempo necesario para alcanzar los vidas
medias, prácticamente no hay acumulación. niveles plasmáticos deseados.
Todos estos parámetros son tenidos en cuenta al momento de decidir, por ejemplo, la dosificación
de un fármaco.

Esto mismo aplica frente a la exposición a un tóxico: si la frecuencia de exposición está espaciada,
no hay acumulación, es como si fueran exposiciones independientes; en cambio, si los tengo dentro
de plazos menores a 4 veces el tiempo de vida media del tóxico, tendré acumulación dentro del
organismo.

3.3 TOXICODINÁMIA

Como se dijo antes, la toxicodinámia incluye todo lo que la sustancia le hace al organismo, esto
incluye: Unión al receptor (blanco), sus mecanismos de acción y los efectos tóxicos que puede
generar. En esta sección ampliaremos cada una de estas 3 etapas que constituyen la toxicodinamia.
UNIÓN A RECEPTOR (BLANCO)
En este apartado cuando hablemos de Receptor, nos referiremos al blanco de acción de la
sustancia, como sinónimos. Los blancos moleculares conocidos se distribuyen variadamente entre
receptores nucleares, de membrana, canales iónicos, enzimas, entre otros; pero lo más importante
es entender los tipos de receptores que suelen ser sitio blanco de la acción de drogas:

Figura 3.11. Clasificación de los sitios blanco de la acción de drogas.

Una vez que la sustancia llega a su respectivo receptor o sitio blanco, la unión puede ser una
unión específica o inespecífica: La unión específica es reversible y es saturable, es una unión de alta
afinidad, alta especificidad biológica y tiene posibilidad de antagonismo. En cambio, la unión
inespecífica, suele ser irreversible, de baja afinidad, muy baja especificidad y no puede presentar
antagonismo.

DOSIS RESPUESTA
Podemos pensar la interacción sustancia (Tx) + receptor (R) como un sistema ligando +
receptor = complejo (TxR).

19
 Figura 3.12. Curvas de concentración dosis–respuestas graduales.

Otra forma de mostrar los datos obtenidos, es con curvas de

dosis respuesta cuantales (todo o nada). Los efectos cuantales
indican que un aumento en la dosis provoca un incremento en la
proporción de individuos que muestran determinado efecto. OJO,
esto no implica una magnitud del efecto.
Por 1920, Clark postuló la llamada “Teoría de la Ocupación”
que decía que la concentración del complejo TxR se relacionaba de
manera proporcional con la magnitud del efecto producido, pero unos
Figura 3.13. Curvas de
años después, en 1954, Ariens postuló que el efecto era igual a la concentración dosis–respuesta
concentración del complejo, multiplicado por una actividad intrínseca. cuantal.

Las curvas de dosis respuesta graduales, tienen una región, por debajo de un umbral
(threshold), denominada NOAEL, que consiste en un área de incerteza, donde la dosis es tan baja,
que se considera que no hay efectos adversos observados; por otra parte, también puede suceder
algo aún más loco, y es que a dosis muy bajas, la curva
alcance porcentajes de respuesta adversa negativos, es
decir, tiene efectos beneficiosos para el organismo, esto se
denomina HORMESIS. El ejemplo más claro, a mi parecer,
es la radiación UV, que a dosis bajas, es necesario para la
síntesis de ciertas vitaminas (por eso
necesitamos exponernos al sol) pero a dosis altas
puede darnos cáncer de piel. Por esto mismo es también
que existen las ventanas terapéuticas, es decir, dosis en las
cuales un fármaco, por Figura 3.14. Curvas de concentración dosis– ejemplo, realiza la acción por la que
se lo ingiere, pero a más respuesta gradual, con presencia de hormesis. concentración, comienza a
interponerse en otros
metabolismos que capaz nos generan malestar.
POTENCIA Y EFICACIA RELATIVAS
Se define Eficacia como el máximo efecto de una droga, y Potencia (es una medida relativa) a las
diferentes dosis necesarias de dos drogas para producir el mismo efecto. Analicemos la siguiente
figura:

Figura 3.15. Curvas de concentración dosis–respuesta para tres drogas diferentes.

En este caso, las drogas A y B llegan al mismo máximo, por lo que tienen la misma eficacia;
por otro lado, A y C llegan al 50% de su máximo a igual dosis, por lo que tienen la misma potencia.

MODO DE ACCIÓN
Para continuar, es necesario definir el modo de acción y el mecanismo de toxicidad. En
general se los toma como sinónimos, ya que dan la misma información, pero si uno quiere ser
riguroso, podrían diferenciarse en que el modo de acción da toda la información como si fuera un
“telegrama”, es decir, bastante escueto, mientras que el mecanismo de toxicidad, explica todo paso
a paso y con detalles:

- Modo de acción (MOA): Definición de la identidad del agente químico responsable, tejido
blanco primario, sitio molecular de acción primaria, nivel biológico afectado por la llegada
del agente, cambio molecular o bioquímico responsable del tipo de toxicidad producida.
- Mecanismo de Toxicidad: Cuando llega a describir un mayor grado de detalle que el MOA,
explicando cómo, paso a paso, se produce el daño reversible o irreversible en el organismo.

EFECTO TÓXICO
La respuesta tóxica o efecto tóxico, puede ser de diversos tipos:
- Gradual o todo/nada.
- Local o sistémico.
- Reversible o irreversible (dependiendo del tipo de unión y blanco de acción).

Para evaluar la toxicidad de una dado sustancia se realizan evaluaciones de toxicidad de

diversas maneras:

• Estudios epidemiológicos, observando poblaciones humanas, animales o vegetales

expuestos a la sustancia tóxica.

21
 • Estudios de dosis-respuesta en animales o plantas bajo condiciones controladas, donde se
observan los efectos provocados por la sustancia tóxica, mediante cuantificación de
biomarcadores (estudio in vivo).
• Estudios de concentración-respuesta, fracciones subcelulares u organismos unicelulares
expuestos a la sustancia tóxica (estudios in vitro)

LETALIDAD
En animales experimentales fue considerado una medida muy importante de toxicidad y el
parámetro determinado es la dosis letal 50 (DL50). Hoy en día se considera una determinación
innecesaria, la cual también puede presentar variabilidad, por lo que se está dejando de usar como
end point salvo en casos de desarrollo de pesticidas.

Figura 3.16. Curvas de concentración dosis–respuesta para una misma droga, pero analizando diferentes efectos:
terapéutico, tóxico y letal.

Si se observa la figura 3.16, puede verse que la curva azul (de efecto terapéutico), tiene una zona de
solapamiento con la de efecto tóxico en un rango de dosis determinado. A pesar que solapen en un
porcentaje en el cuál 90-100% están siendo afectados terapéuticamente y sólo implique que menos
del 10% tenga efecto tóxico, se debe cuidar mucho la dosis de administración de dicha droga para
disminuir estos casos lo más posible. Por esto mismo se utiliza como parámetro el “Índice de
toxicidad (IT)”, que nos indica si estamos trabajando en una “buena ventana terapéutica”.

IT = DL50/DE50
Se busca tener un IT > 10 para poder asegurar que se tiene una buena ventana terapéutica
(es decir, que entre la dosis letal 50 y la dosis efectiva 50 haya por lo menos 1 orden de diferencia).
Para obtener una mejor ventana terapéutica también puede calcularse el IS=DL1/DE99 (y se espera
que IS >2, asegurando aún más una mejor ventana terapéutica).

Como ya se dijo antes, en condiciones experimentales los organismos se exponen a una

única sustancia, pero en la vida real los organismos pueden exponerse a una variedad de mezclas de
sustancias lo que puede dar diferentes tipos de interacciones (efectos aditivos, sinergismo, efectos
coalitivos, antagonismo, etc.; temas ya explicados previamente).

BIOMARCADORES
 Para poder hacer el seguimiento de los cambios o el efecto de una determinada sustancia se
utilizan biomarcadores, que pueden ser:

- Biomarcadores de exposición del organismo a la sustancia tóxica.

- Biomarcadores de respuesta del organismo a la exposición.
- Biomarcadores de susceptibilidad del organismo a la sustancia tóxica.

Figura 3.17. Tipos de biomarcadores utilizados según la región del proceso que se quiera evaluar.

23
4. NEFROTOXICIDAD Y HEPATOTOXICIDAD

Aclaración: Esta teórica es nueva, recién la agregaron el segundo cuatrimestre de 2018 y su

información es más que nada para que los alumnos comprendan de una vez, cómo funciona un
riñón, cómo funciona el hígado y por qué son tan importantes para el análisis toxicológico. Para
mi el estudio de este capítulo no es primordial, peeeero recomiendo fuertemente leerlo como
para tener una idea básica de cómo funciona el cuerpo humano.

Tanto los riñones como el hígado cumplen roles fundamentales en los mecanismos de
detoxificación de drogas o depuración de drogas, en forma muchas veces coordinada. En esta
sección detallaremos un poco cómo es la fisiología de cada uno y cómo puede verse afectado su
funcionamiento en presencia de ciertas sustancias tóxicas.

4.1 RIÑONES

ANATOMÍA

Figura 4.1. Anatomía básica de un riñón.

Los riñones son los órganos principales del sistema urinario humano, en éste pueden
distinguirse dos áreas diferenciadas, una zona externa de color más claro, llamada corteza y otra
interna que recibe el nombre de médula renal. A nivel microscópico, el riñón está formado por
muchísimas unidades funcionales, llamadas nefrón. Allí es donde se produce la filtración del plasma
sanguíneo y la formación de la orina. El nefrón, entonces, es la unidad básica constituyente del
órgano renal. Se compone de un corpúsculo renal en comunicación con un tubo renal, este
corpúsculo está formado por la cápsula de Bowman y el ovillo capilar contenido en su interior, o
glomérulo. El tubo donde se vierte el filtrado glomerular se divide en 3 partes: túbulo proximal, asa
de Henle y túbulo distal.
 La función del nefrón está dividida en tres pasos fundamentales:
- Filtración: Es el primer paso de la producción de orina, consiste en que el
agua acompañada por muchas sustancias presentes en la sangre,
atraviesen la luz de los capilares del glomérulo renal, y los podocitos 3 que
los rodean, para entrar en la cápsula de Bowman y túbulo renal. El 99%
de este líquido es reabsorbido posteriormente y pasa de nuevo a la
sangre.
- Reabsorción tubular: es el proceso por el cuál la mayor parte del agua y
muchas de las sustancias disueltas de importancia para el organismo, son
reincorporadas a la sangre. Tiene lugar principalmente en los túbulos
proximales, pero también en el asa de Henle y en los túbulos distales
(acá, por ejemplo, se da la reabsorción de la glucosa, por eso es tan
importante medir la glucosa en orina, para ver si hay algún fallo en este
órgano).

Figura 4.2. Corpúsculo renal. En rojo se observa el glomérulo renal rodeado por la cápsula de
Bowman.

3 Es una célula renal adosada a las asas capilares con un citoesqueleto prominente. Alrededor
del corpúsculo renal, los podocitos se interdigitan unos con otros para retener proteínas.

25
- Secreción: En esta etapa algunos componentes sanguíneos son eliminados por secreción activa
de las células de los túbulos renales. No es sinónimo de excreción, en este caso, se eliminan, por
ejemplo, iones hidrógeno H+, lo que contribuye a mantener el pH de la sangre en niveles
adecuados, también se elimina por este método amonio y algunos fármacos.

Las funciones del riñón son varias, entre ellas:

1. Regulación de los equilibrios hídricos y electrolíticos.
2. Excreción de compuestos terminales del metabolismo y tóxicos (urea, ácido úrico,
creatinina, bilirrubina, drogas, esteroides).
3. Regulación de la presión arterial.
4. Regulación del estado ácido base (fabrica bicarbonato).
5. Función endócrina.
6. Gluconeogénesis (genera glucosa desde otro recurso, por ejemplo, aminoácidos).
7. Eritropoyetina (favorece la formación de células rojas).

NEFROTOXICIDAD
Casi todas las enfermedades del riñón actúan sobre los nefrones y les hacen perder su capacidad de
filtración, proceso denominado insuficiencia renal, esto puede ocurrir a menudo, como resultado de
un traumatismo en el riñón o una intoxicación (puede ser de forma directa, por una agresión
química o alérgica, o indirecta, por ejemplo por la formación de precipitados en el riñón -cálculos-).
El daño renal se evalúa midiendo el filtrado glomerular: un valor bajo de filtrado glomerular indica
un daño renal en el organismo.

Ejemplo: Síndrome tubular renal de Fanconi (un síndrome, a diferencia de una enfermedad, es un
conjunto de síntomas o señales que me dicen que algo funciona mal en la dobladura renal, es decir,
en los túbulos): causa glucosuria, fosfaturia, pérdida de Na y K (provoca arritmias), pérdida de Ca y
Mg, pérdida de HCO3- (causa acidosis), y la alta uremia con acidosis favorece el pasaje de drogas al
sistema nervioso central.

4.2 HÍGADO

ANATOMÍA
 Figura 4.3. Anatomía básica de un hígado y su conexión con el tracto gastro intestinal (TGI).

El Hígado es un órgano muy importante que está presente tanto en el ser humano, como en
animales vertebrados. Se encarga de segregar bilis, esencial para la digestión de las grasas y cuenta
con muchas otras funciones, entre ellas la síntesis de proteínas plasmáticas, almacenamiento de
vitaminas y glucógeno, degradación del colesterol, formación de cuerpos cetónicos, síntesis de
algunos factores de coagulación y función desintoxicante. Es responsable de eliminar de la sangre
diferentes sustancias que puedan resultar nocivas para el organismo, entre ellas, el alcohol. La
ausencia de hígado o su falla de funcionamiento es incompatible con la vida.
Clásicamente se considera al lobulillo hepático como la unidad funcional del órgano, cada lobulillo
tiene forma hexagonal y en el centro de éste, se encuentra la vena centrolobulillar y en las esquinas,
los espacios porta. En el medio se encuentran los hepatocitos que se disponen en forma radiada en
torno a cada vena centrolobulillar, estas células se encargan de convertir gran parte de los
nutrientes en productos de almacenamiento.

El contacto directo con el intestino delgado cumple un factor muy importante en la eliminación
de los compuestos liposolubles, ya que pueden ocurrir 2 cosas:
-Los biotransforma en algo hidrosolubles para eliminar por orina.
-Son eliminados por la bilis (actúa como detergente, emulsionando los lípidos y favorece la acción
de lipasas para que lo degraden).

HEPATOXICIDAD
Como ya se dijo antes, en el hígado se da la mayor cantidad de los procesos metabólicos del
organismo, por lo que allí se encuentran la mayor cantidad de enzimas, tanto de FASE I como FASE
II. Un daño en el hígado puede ser perjudicial para el organismo ya que todos los sistemas de
metabolización (en este caso, detoxificación) se ven afectados. A continuación se presenta una
gráfico de concentración de un xenobiótico en plasma a lo largo del tiempo para un individuo con un

27
hígado normal y un individuo con Cirrosis hepática. Junto con el gráfico se adjunta una lista de las
enzimas más comunes de cada tipo.

Figura 4.4. Concentración en plasma de un xenobiótico en función del

tiempo para un individuo sano vs. Un individuo con cirrosis hepática.

CLASIFICACIONES
• Las sustancias hepatotóxicas, se pueden clasificar de la siguiente manera:
o TIPO I. Son las que producen lesiones predecibles, dependientes de la dosis y el
tiempo, que aparecen en la mayoría de los individuos expuestos y son reproducibles
experimentalmente. El daño hepatocelular es directo (paracetamol, CCl 4).
o TIPO II. Las lesiones son impredecibles, independientes de la dosis y del tiempo, de
aparición esporádica (no reproducibles).

• Los mecanismos de hepatoxicidad, que corresponden a la interacción del tóxico con las
dianas celulares (macromoléculas, membranas, etc) y las consecuencias biológicas
derivadas de la reacción primaria a nivel molecular, se clasifican de la siguiente manera:
o Que alteran la composición o fluidez de las membranas.
o Que generan hipoxia o deficiencias metabólicas que son esenciales para la
viabilidad del hepatocito. o Que generan especies reactivas. Formación de
radicales libres: afinidad por compuestos nucleofílicos.
o Que actúan por un mecanismo mixto (más de uno de los mecanismos
anteriormente mencionados).

• Las lesiones hepatotóxicas se pueden clasificar de la siguiente manera:

o Lesiones agudas.
o Lesiones crónicas.
5. SISTEMA NERVIOSO (SN)

En los capítulos siguientes comenzaremos a ver las diferentes drogas, su toxicocinética,

toxicodinámica, tratamientos, etc. Pero antes de empezar con eso, quiero dedicar un mini
capítulo a explicar cómo se constituye y funciona el Sistema nervioso (SN), ya que al menos, a mí
me pasó y asumo a varios químicos les pasará igual, uno llega a esta materia, prácticamente sin
saber las partes de una neurona y mucho menos, cómo se conduce el impulso nervioso. Todas o
casi todas las drogas que se verán en capítulos posteriores, afectan al sistema nervioso de una
mayor o menor forma y es necesario entender al menos los fundamentos básicos, tipos de
receptores, y demás cosas que están dando vuelta por ahí. Así que a continuación se darán las
cosas básicas que son necesarias para poder razonar, por ejemplo, el mecanismo de acción de una
droga dada. Espero este capítulo les sirva tanto como a mí, que era un queso en este tema. Si la
tenés clarísima respecto al sistema nervioso, y te digo la palabra “muscarínico” y sabés de qué te
hablo, podés saltear este capítulo.

El Sistema nervioso es un conjunto de células especializadas en la conducción de señales

eléctricas. Está formado por neuronas y células gliales. Las primeras tienen la función de coordinar
las acciones de los animales por medio de señales químicas y eléctricas enviadas de un lugar a otro
del organismo.
Este sistema capta estímulos del entorno (estímulos externos) o señales del mismo organismo
(estímulos internos), procesa la información y genera respuestas diferentes según la situación.

5.1 ANATOMÍA DEL SISTEMA NERVIOSO

Figura 5.1. Organización del sistema nervioso.

Para su estudio desde el punto de vista anatómico, el sistema nervioso se ha dividido en:
o Sistema Nervioso Central (SNC): corresponde al encéfalo y la médula espinal.
o Sistema Nervioso Periférico (SNP): comprende el conjunto de nervios que
conectan el sistema nervioso central con el resto del organismo. Se diferencia un

29
 sistema nervioso sensitivo o aferente (encargado de incorporar la información
desde los receptores), y un motor o eferente (que lleva la información hacia los
efectores).
A su vez, desde un punto de vista funcional puede distinguirse entre somático (que hace
posible las acciones voluntarias) y autónomo (encargado de realizar funciones que son
controladas de forma involuntaria), en este último se incluyen el sistema nervioso simpático y
parasimpático.

LA NEURONA
Las neuronas son las unidades funcionales básicas del sistema nervioso y generan señales
eléctricas llamadas Potencial de acción que les permiten transmitir información rápidamente a
largas distancias. De acuerdo a sus funciones, se pueden dividir en 3 tipos:
o Neuronas sensoriales: recaban información sobre lo que está sucediendo dentro y
fuera del cuerpo, y la llevan hacia el SNC para que se pueda procesar (ejemplo: si
agarro un carbón que está caliente, las neuronas sensoriales que tienen
terminaciones en las yemas de tus dedos, transmiten la información al SNC de que
el carbón está caliente).
o Neuronas motoras: obtienen información de otras neuronas y transmiten órdenes
a tus músculos, órganos y glándulas. (Ejemplo: si agarro un carbón caliente, las
neuronas motoras que enervan los músculos de los dedos causarían que mi mano lo
soltara).
o Interneuronas: Sólo se encuentran en el SNC, conectan una neurona con otra. Son
las que conectan las neuronas sensoriales con las motoras. o

Las neuronas, como otras células, tienen un cuerpo celular (llamado soma), allí se encuentra
el núcleo. Además, como necesitan producir muchas proteínas, la mayoría de las proteínas
neuronales, se sintetizan en el soma. Varias extensiones se proyectan desde el cuerpo celular,
estas incluyen algunas ramificadas cortas llamadas dendritas y una extensión separada que
suele ser más larga, conocida como axón.

Figura 5.2. Estructura de una Neurona y zoom en la región sináptica.

 Las funciones básicas de una neurona son las siguientes:
1. Recibir señales (o información).
2. Integrar las señales recibidas (para determinar si la información debe o no ser
transmitida).
3. Comunicar señales a células blanco (músculos, glándulas u otras neuronas).

Las dos primeras funciones neuronales, generalmente ocurren en las dendritas y el cuerpo
celular. Las señales recibidas pueden ser excitatorias, es decir, tienden a provocar que la
neurona dispare (genere un impulso eléctrico), o inhibitorias, que tienden a impedir que la
neurona dispare. La mayoría de las neuronas reciben muchas señales en todas sus
ramificaciones dendríticas, es más, una sola neurona puede recibir miles de señales, pero que
ésta dispare un impulso o no, depende de la suma de todas las señales inhibitorias y excitatorias
que reciba. Si se logra activar la neurona, el impulso nervioso o potencial de acción, se
conduce por el axón.

5.2 CONDUCCIÓN NERVIOSA: POTENCIAL DE ACCIÓN

Un potencial de acción es una onda de descarga eléctrica que viaja a lo largo de la
membrana celular, modificando su distribución de carga eléctrica. Estos potenciales de acción
son la vía fundamental de transmisión de códigos neuronales.

Figura 5.3. Potencial de acción.

Consideración general: siempre hay una diferencia de potencial (o potencial de membrana)

entre la parte interna y la parte externa de la membrana celular (por lo general ~-70 mV, es
negativo porque la carga de una membrana celular inactiva se mantiene en valores negativos -el
interior respecto del exterior-).

Cuando el potencial de membrana de una célula excitable se despolariza más allá de un

cierto umbral (-55 mV), la célula genera (o dispara) un potencial de acción.

31
 Es importante aclarar que tanto el interior como
el exterior celular se mantienen electroneutros, es
decir, no hay diferencia de carga neta entre el
interior de la célula y el exterior. La diferencia de
potencial de membrana se debe a la distribución de
iones (mayoritariamente, cloro y sodio en el exterior
celular, y potasio y aniones orgánicos en el interior).

En criollo: un potencial de acción es un cambio muy

rápido en la polaridad de la membrana de negativo a
positivo y vuelta a negativo, en un ciclo que dura milisegundos. Cada ciclo
comprende una fase ascendente, una fase descendente y por último,
una fase hiperpolarizada.

La “causa” del potencial de acción es el intercambio de iones a través de la membrana

celular:
Se parte de una célula en reposo (potencial de
reposo= -70eV). Lo primero que ocurre es que un
estímulo abre los canales de sodio. Dado que hay algunos
iones sodio en el exterior (y el interior de la neurona es
negativo con relación al exterior), los
iones de sodio entran rápidamente a la
neurona. El sodio, con carga positiva, vuelve más
positiva a la neurona y
empieza a despolarizarse. Los canales de
potasio se demoran un poco más en abrirse; una vez
abiertos, el potasio sale rápidamente de la célula,
revirtiendo la despolarización. Más o menos en ese
momento, los canales de sodio empiezan a cerrarse,
logrando que el potencial de membrana vuelva a -70 mV
(repolarización), aunque en realidad, el potencial va más allá de
-70 mV
(hiperpolarización), esto vuelve imposible generar un Figura 5.4. Propagación del impulso nuevo
nervioso a través del axón neuronal.
potencial de acción (fase refractaria)
Pasando por los estados: Potencial de
reposo, estímulo y potencial de acción y por
Ahora que vimos cómo se da la conducción nerviosa último, la propagación del potencial de dentro de una
neurona (gracias a iones), veamos cómo éstas acción. se comunican con otras, en lo que se denomina
Transmisión nerviosa (gracias a neurotransmisores).

Es muy importante entender cómo ocurre el potencial de acción, ya que cualquier tóxico que
afecte los canales de sodio o potasio de una membrana axonal, podrá afectar la conducción
nerviosa.

5.3. TRANSMISIÓN NERVIOSA: SINAPSIS

Se llama sinapsis a la comunicación funcional que se establece entre dos neuronas o entre una
neurona y una célula muscular. La neurona de la que parte el impulso se llama neurona
presináptica (emisora) y la que lo recibe neurona postsináptica (receptora). Entre ambas existe un
espacio que recibe el nombre de espacio sináptico, el cual separa las membranas de las dos células
aledañas.

Figura 5.5. Transmisión del impulso nervioso desde una neurona presináptica (que trae el potencial de acción),
haciendo sinapsis con una postsináptica. Es importante aclarar que la dirección del impulso siempre es de la cabeza de la
neurona hacia la cola -axón-. Existen 2 tipos de sinapsis:
- Sinapsis químicas. El extremo presináptico está cargado de vesículas que contienen
sustancias químicas llamadas neurotransmisores (NT). Para que un impulso nervioso se
transmita, la primera neurona debe liberar el neurotransmisor al espacio sináptico. La
segunda neurona capta el neurotransmisor mediante receptores específicos que una vez
activados, generan un nuevo potencial de acción.
- Sinapsis eléctricas. No existen neurotransmisores, sino que el impulso nervioso pasa
directamente de la neurona presináptica a la postsináptica.

La sinapsis se forma generalmente,

entre las terminales axónicas de la neurona
presináptica y el cuerpo celular o las
dendritas de la neurona postsináptica.

SINAPSIS QUÍMICA
Dentro de la terminal axónica de una
célula emisora hay muchas vesículas
sinápticas. Estas son esferas Figura 5.6. Esquema del espacio sináptico para neuronas en reposo,
membranosas llenas de moléculas de es decir, cuando aún no ha llegado un potencial de acción a la terminal
axonal de la neurona presináptica. neurotransmisor. El orden es el siguiente:
- Cuando un potencial de acción
llega a la terminal axónica, acciona canales
de calcio activados por
voltaje en la membrana
celular.
- El Ca2+, que está mucho más
concentrado fuera de la neurona que
dentro, entra en la célula y es él, el que
permite que las vesículas sinápticas
fundan con la membrana de la terminal
axónica, liberando los

33
neurotransmisores al espacio sináptico. Figura 5.7. Esquema del espacio sináptico cuando llega
un potencial de acción desde la neurona presináptica.
- Las moléculas de neurotransmisor
difunden por el espacio sináptico y se unen
a proteínas receptoras en la célula
postsináptica. La activación de estos
receptores provoca la apertura o cierre de
canales iónicos en la membrana celular.
Según los iones que participen, esto puede
darle a la neurona un efecto
despolarizante (su potencial de reposo se
vuelve más positivo y es más fácil generar
un potencial de acción) o hiperpolarizante
(su potencial de reposo se vuelve más
negativo y sea más dificil generar un
potencial de acción).

POTENCIALES POSTSINÁPTICOS
Cuando un neurotransmisor se une a su receptor en una célula receptora, causa la apertura o cierre
de canales iónicos. Esto puede producir un cambio localizado en el potencial de membrana de la
célula receptora (afecta su potencial de reposo que, en forma normal, vale -70mV).
-En algunos casos, el cambio provoca que la célula blanco sea más propensa a disparar su propio
potencial de acción. En este caso, el cambio en el potencial de membrana se llama potencial
excitatorio postsináptico (PEPS). Es despolarizante: hace que el interior de la célula sea más
positivo, y acerca el potencial de membrana a su umbral de disparo de potencial de acción. -En
otros casos, el cambio provoca que la célula blanco sea menos propensa a disparar su propio
potencial de acción y se llama potencial inhibitorio postsináptico (PIPS). Son hiperpolarizantes:
tienden a mantener el potencial de membrana de la neurona postsináptica por debajo del umbral de
disparo de un potencial de acción.

Una neurona postsináptica suma, o integra todas las señales inhibitorias y excitatorias que recibe y
“decide” si disparar o no un potencial de acción.
 Figura 5.8. Sumatoria de los PEPS y PIPS que recibe una neurona, hasta que finalmente alcanza el umbral de -55mV y
dispara el potencial de acción hasta la neurona siguiente.

NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORES
Como ya hablamos de cómo funciona la transmisión sináptica, aquí nos centraremos en los
Neurotransmisores (NT), los mensajeros químicos que liberan las neuronas en la sinapsis para
poder “hablar” con las células vecinas. También hablaremos de las proteínas receptoras que
permiten a la célula blanco “escuchar” el mensaje.
Hay muchos tipos diferentes de neurotransmisores y se aún se siguen descubriendo nuevos. Por lo
que, por ahora, vamos a centrarnos en los Neurotransmisores convencionales: todos comparten
ciertas características básicas: se almacenan en vesículas sinápticas, se liberan cuando entra Ca 2+ en
el axón terminal en respuesta a un potencial de acción y actúan uniéndose a receptores de la
membrana de la célula postsináptica. Estos pueden dividirse en dos grupos:
- Neurotransmisores de molécula pequeña. -
Neuropéptidos.

NEUROTRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA

Son diversos tipos de moléculas orgánicas pequeñas. Estas incluyen:

• Los aminoácidos neurotransmisores glutamato, GABA (ácido γ-
aminobutírico) y glicina. Todos estos son aminoácidos, aunque GABA no es
un aminoácido que se encuentre en las proteínas.

35
 • Las Aminas biogénicas dopamina, norepinefrina, epinefrina,
serotonina e histamina, que se hacen a partir de aminoácidos
[Link]

• Los neurotransmisores purinérgicos

ATP
y que son nucleótidos y

adenosina,
nucleósidos.
• La acetilcolina, que no encaja en ninguna de las categorías anteriores, pero
es un neurotransmisor clave en las uniones neuromusculares, así como en
algunas otras sinapsis.

NEUROPÉPTIDOS

Se componen de tres o más aminoácidos cada uno y

son más grandes que los nombrados anteriormente.
Hay una gran variedad de neuropéptidos, entre ellos
endorfina y encefalinas, que inhiben el dolor, la
sustancia P, que transmite señales dolorosas, etc.

EFECTOS DE LOS NEUROTRANSMISORES

En general, algunos neurotransmisores se consideran “excitatorios”, al aumentar la propensión de
que una neurona dispare un potencial de acción. Otros suelen considerarse “inhibitorios”, al
disminuir la propensión de que una neurona blanco dispare un potencial de acción. Por ejemplo:

-El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central.

-El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro vertebrado adulto.
-La glicina es el principal neurotransmisor inhibitorio en la médula espinal.

Sin embargo, un neurotransmisor a veces puede tener efecto excitatorio o inhibitorio, dependiendo
el contexto y esto ocurre porque no hay un único tipo de receptor para cada neurotransmisor. Es
decir, todo va a depender de qué receptor o receptores estén presentes en la célula postsináptica.
Por ejemplo, la acetilcolina:
El neurotransmisor Acetilcolina es excitatorio en la unión neuromuscular del músculo esquelético y
hace que el músculo se contraiga. En cambio, la acetilcolina es inhibitoria en el corazón, donde
disminuye la frecuencia cardíaca. Estos efectos opuestos son posibles debido a que, en cada
ubicación, hay un tipo diferente de proteína receptora de acetilcolina.
 Figura 5.9. Diferentes tipos de receptores para acetilcolina, ubicados en músculo esquelético (izq) y músculo cardíaco
(der).

• Los receptores de acetilcolina del músculo esquelético se llaman receptores nicotínicos de

la acetilcolina. Son canales iónicos que se abren en respuesta a la unión de acetilcolina y
causan la despolarización de la célula blanco, haciéndola más susceptible a activar un
potencial de acción.

Esta despolarización ocurre porque permite la entrada de iones sodio (Na +) por su gradiente de
concentración, pero el canal también es permeable a iones potasio (K +), que salen de la célula por
su gradiente de concentración. Aunque ambos iones se mueven en direcciones opuestas, el
efecto neto es una despolarización, porque hay más iones sodio que entran, que los iones potasio
que salen.

• Los receptores de acetilcolina en las células musculares del corazón se llaman receptores
muscarínicos de la acetilcolina. No son canales iónicos, sino que activan vías de señalización
en la célula blanco que inhiben la activación del potencial de acción.

Estos son los nombres que llevan los receptores particulares de la acetilcolina (los cuales vamos
a ver muchísimo cuando estudiemos pesticidas, drogas de abuso y su efecto en el SNC). Pero más
allá del nombre, ambos receptores se diferencian ampliamente en su mecanismo de acción,
específicamente en 2 clases:
• Canales iónicos activados por ligando o ionotrópicos: estas proteínas receptoras son
canales iónicos que atraviesan la membrana y que se abren como respuesta directa a la
unión del ligando (ejemplo: receptor nicotínico de acetilcolina).
Cuando el receptor se une, experimentan un cambio en su forma que causa la
apertura del canal. Esto puede tener un efecto excitatorio o inhibitorio, dependiendo de los
iones que puedan atravesar el canal y sus concentraciones dentro y fuera de la célula. Son
complejos proteicos grandes. Suelen producir respuestas fisiológicas muy rápidas. La
corriente de iones empieza a fluir por el canal a partir de la unión del neurotransmisor, y se
detiene cuando el neurotransmisor ya no está unido a sus receptores. En la mayoría de los
casos, el neurotransmisor se retira de la sinapsis muy rápidamente, gracias a enzimas que lo
degradan o a células vecinas que lo recapturan.

37
 Figura 5.10. Cambio conformacional del receptor ionotrópico frente a la unión de un neurotransmisor.

• Receptores metabotrópicos: estos receptores no son canales iónicos en sí mismos. La

unión del neurotransmisor desencadena una vía de señalización que puede abrir o cerrar
canales indirectamente (o tener otro efecto totalmente diferente) (ejemplo: receptor
muscarínico de la acetilcolina).
En este caso, la señalización mediante estos receptores depende de la activación de
varias moléculas dentro de la célula y suele involucrar una vía de segundo mensajero. Dado
que implica más pasos, la señalización con receptores metabotrópicos es mucho más lenta
que con ionotrópicos.
Algunos receptores tienen efectos excitatorios y otros inhibitorios.

Figura 5.11. Señalización llevada a cabo por la unión de un neurotransmisor a una proteína receptora metabotrópica.

Es importante saber diferenciar entre:

• Receptores ionotrópicos vs. Receptores metabotrópicos (tener en claro que ambos
pueden ser excitatorios o inhibitorios según el caso).
• Receptores específicos de acetilcolina:
Receptores nicotínicos (en particular son ionotrópicos y excitatorios).
Receptores muscarínicos (en particular son metabotrópicos e inhibitorios).

Neurotransmisores de los cuales se conocen sus efectos (para ir recordando de ahora en más):
- GABA = Inhibitorio.
- Glutamato = Excitatorio.
- Acetilcolina: según el receptor:
Unida a receptores nicotínicos = excitatoria.
Unida a receptores muscarínicos = inhibitoria.
TERMINACIÓN DE LA SEÑAL
Una sinapsis sólo puede funcionar con eficacia si hay alguna manera de “apagar” la señal
una vez que se envió. La terminación de la señal permite a la célula postsináptica regresar a su
potencial de reposo normal.

Para poder terminar la señal, el espacio

sináptico debe limpiarse de neurotransmisor.
Hay varias maneras de lograr esto:

- El neurotransmisor puede ser

degradado por una enzima.
- La neurona presináptica lo puede
reabsorber.
- Simplemente puede difundir hacia otro
lado.

Cualquier cosa que interfiera con los

procesos que terminan la señal sináptica
puede tener importantes efectos
fisiológicos. Por ejemplo, algunos Figura 5.12. Vías de limpieza de neurotransmisor en el
espacio sináptico.
insecticidas que matan insectos mediante la
inhibición de la enzima Acetilcolinesterasa, encargada de degradar al neurotransmisor
acetilcolina (se verá en su capítulo pertinente).

6. ETANOL

39
 El etanol, también conocido como alcohol etílico, es una sustancia psicoactiva
y es el principal tipo de alcohol presente en las bebidas alcohólicas. Ahora que
ya sabemos a qué nos referimos cuando alguien dice “toxicocinética” o
“toxicodinamia”, vamos a ver cómo es para este compuesto tan común en la
vida diaria.

Los puntos en los cuales vamos a hacer foco para el etanol (y para el resto de las
sustancias de estudio en esta materia) serán los siguientes:

1. Propiedades físico-químicas.
2. Etiologías más frecuentes.
3. Vías de ingreso.
4. Procesos toxicocinéticos (ADME).
Figura 6.1. Fórmula
5. Toxicodinamia (mecanismos de acción). estructural de la
6. Tratamientos de las intoxicaciones. molécula de etanol.

6.1 PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

El etanol se produce naturalmente como consecuencia de la fermentación de los hidratos de

carbono, por acción de levaduras. Es un líquido incoloro, soluble en agua y también en solventes
orgánicos. La concentración máxima de alcohol obtenida por fermentación es de aproximadamente
16% v/v (es un valor máximo ya que, a concentraciones más altas, el mismo alcohol producido mata
las levaduras que lo generan), si yo quiero alcanzar límites mayores, tengo que realizar destilaciones
o fortificaciones.

6.2 ETIOLOGÍAS Y VÍAS DE INGRESO

Los alcoholes, en general, tienen varios usos, por lo que nos podemos encontrar con casos en
donde un individuo se encuentre expuesto a ellos, en particular, tienen mucha importancia en:

• Toxicología clínica y farmacológica (se utiliza como desinfectante, excipiente).

• Toxicología ocupacional o industrial (uso como solvente).
• Toxicología social o de drogas de abuso (etiología social, es decir, “bebo porque lo hago con
amigos”).

Por supuesto, la principal vía de ingreso es por vía oral.

6.3 TOXICOCINÉTICA DEL ETANOL

La etapa de absorción de etanol es muy rápida y se verifica por difusión pasiva y pasaje por poros (al
ser una molécula tan pequeña, puede atravesar la piel directamente). Obviamente, la velocidad de
absorción va a depender de la presencia de alimentos.

El etanol aparece en sangre aproximadamente 5-10 minutos después de la ingestión y se distribuye

a todos los tejidos, absorbiéndose fácilmente. Los valores máximos en sangre se alcanzan entre los
30-90 minutos. La eliminación se verifica una vez pasadas las 8-10 hs. Aproximadamente un 5% se
excreta por orina, aire exhalado, sudor y otras secreciones, el otro 95% del etanol ingerido, se
elimina metabolizado. El metabolismo transcurre básicamente mediante la siguiente reacción:
 Figura 6.2. Rutas metabólicas del Etanol.

Como se observa en la figura 6.2, hay varias vías que metabolizan el etanol en el organismo. Consta
de dos pasos:

1. Pasaje de Etanol a Acetaldehído (es llevado a cabo principalmente por la Alcohol

deshidrogenasa -ADH-, pero también puede ser llevada a cabo por oxidasas de función
mixta -MFO- o catalasas).
2. Pasaje de Acetaldehído a Ácido Acético (es llevado a cabo principalmente por la Aldehído
deshidrogenasa -ALDH-, pero también puede ocurrir gracias a oxidasas de función mixta
MFO-).

Dato importante: TODAS SON REACCIONES DE FASE I. Una reacción de FASE II que se
conoce es la conjugación del etanol con ácido glucurónido, el cual tiene un valor diagnóstico
postmorten para evidenciar el consumo de EtOH (como los vasos sanguíneos colapsan al morir el
individuo, no es opción tomar una muestra de sangre, por lo que las muestras se toman del humor
vítreo o de la arteria femoral).

Un detalle importante y que choca con todo lo que venimos estudiando en esta materia, es
que desde el día 1, dijimos que el organismo constantemente quiere metabolizar los xenobióticos
para transformarlos en compuestos más hidrosolubles y polares para poder excretarlos por orina
más fácilmente, el caso del metabolismo del etanol es la excepción, ya que no necesariamente
estoy aumentando la polaridad de mi sustancia. Dato tramposo a tener en cuenta.
Hablemos un poco más sobre estas enzimas:

• Las oxidasas de función mixta participan en estas reacciones cuando “me quedo corto” con
las ADH y ALDH.
• La aldehído deshidrogenasa (ALDH), presenta diversas variaciones fenotípicas, lo que puede
contribuir al hecho por el cual algunas personas son más propensas que otras a desarrollar

41
 dependencia del alcohol. Si la actividad de la ALDH es baja, se incrementa la proporción de
aldehído, el cual presenta efectos desagradables (genera malestar al individuo).

Por estas variaciones en la enzima, es que las razas nórdicas, por ejemplo, pueden beber
muchísimo y apenas sentir el efecto del alcohol (lo metabolizan muy fácilmente porque
poseen mayor expresión de la ALDH), mientras que la raza amarilla, por otro lado,
presenta deficiencia en la expresión, y hasta existen religiones que les prohíben tomar
bebidas alcohólicas, como una forma de “protección”, para evitar que pasen por ese
malestar que sentirían si bebieran.

Por supuesto, el cerebro es el primer tejido blanco, y el contenido de agua del organismo
va a facilitar la entrada a tejidos: una persona con más cantidad de grasa corporal verá una menor
retención de alcohol en tejidos, por lo que éste seguirá circulando por sangre y llegará a cerebro
antes.

INTOXICACIÓN AGUDA
A dosis moderadas, el etanol produce alteraciones cognitivas, de la percepción, verbales y
motoras. A dosis altas, se produce inconsciencia y eventualmente muerte por depresión
respiratoria. El color sonrojado de las mejillas de una persona que ha bebido se debe a la dilatación
de los vasos sanguíneos de la piel, por ende, se pierde calor y produce hipotermia (es un peligro,
porque la persona siente mucho calor, pero la realidad es que puede morir por frío). Además, el
etanol tiene efectos diuréticos.

El Etanol es un Depresor general de acción no selectiva del Sistema Nervioso Central (SNC).
Los depresores con estas características disminuyen la función de todos los centros nerviosos, en
sucesión ordenada de acuerdo a la Ley de Parálisis descendente de Jackson.

En la intoxicación aguda con etanol, se distinguen cuatro períodos:

• PERÍODO 1. Concentración en sangre 50-150 mg/100 ml. El individuo no parece estar

visiblemente afectado por la droga. Sin embargo, se afectan los centros corticales, y, por
ende:
a. la memoria, la atención y el juicio están perturbados.
b. Presentan dificultad para asociar ideas.
c. Falta de compostura y de autocrítica.

Lo que sucede es que, en pequeñas dosis, el

etanol parece inducir un aumento de actividad, ya
que, como los centros corticales superiores ejercen
una influencia inhibitoria sobre los centros
inferiores (que son los que regulan nuestro
comportamiento), si se liberan nos volvemos
espontáneos e infantiles. Resumiendo: el etanol, al
Figura 6.3. Período 0 y período 1 para una
deprimir los centros superiores, deja de inhibir a los persona que ha ingerido etanol inferiores,
provocando una “inhibición del freno”, por esto se “pierde la compostura” y los buenos
 modales.
• PERÍODO 2. Concentración en sangre 150-250 mg/100 ml. El
individuo ya empieza a presentar otras manifestaciones, ya que
se ven afectados los centros subcorticales (cerebelo, interviene
en la postura y movimientos voluntarios).
a. Ebriedad manifiesta.
b. Alteraciones en el habla.
c. Alteraciones en la postura (pérdida del equilibrio).
d. Alteraciones en la marcha.

e. Visión doble: diplopía. Figura 6.3. Período 2 para una

persona que ha ingerido
Finalmente, la falta de autocontrol puede llevar a agresividad etanol.
y a actos de violencia.

• PERÍODO 3. Concentración en sangre 250-350 mg/100 ml. Se ven afectados los centros
espinales, el sujeto entra en un sueño profundo, que puede llegar a un estado de
inconsciencia, estupor y coma.

• PERÍODO 4. Concentración en sangre 350-450 mg/100 ml. Se deprimen los centros

bulbares (que controlan la respiración y la función cardiovascular). El coma se vuelve
profundo y eventualmente puede conducir a la muerte, ésta última sobreviene por parálisis
respiratoria.

Figura 6.4. Períodos 3 y 4 para una persona que ha ingerido etanol.

Por esto mismo es que se llama “parálisis descendente”, porque va afectando cada más
profundamente, desde los centros corticales, subcorticales, espinales y llegar a los bulbares.

6.4 TÓXICODINAMIA DEL ETANOL

Para poder entender bien el mecanismo de acción del Etanol, es necesario tener conocimientos
básicos del sistema nervioso, pero como se ha estudiado en el capítulo anterior, daré toda la
explicación de conducción nerviosa, potencial de acción, sinapsis, neurotransmisores, etc. por
sabidas.

Los procesos cognitivos dependen de un correcto balance entre los neurotransmisores glutamato
(excitatorio) y GABA (inhibitorio). El etanol estimula la señalización mediada por GABA y se inhibe
la mediada por glutamato.

43
 GABA es el neurotransmisor encargado de regular los canales de Cl - de la membrana neuronal, por
lo que al estimular su señalización, estos canales se abren, permitiendo la entrada de iones
negativos a la neurona y por ende, disminuye su potencial, hiperpolarizando las neuronas
(haciéndolas menos susceptibles a estímulos y por ende, les va a costar más disparar su potencial de
acción), esto es fácil de pensar porque uno puede asociar la “falta de reflejos” a una persona que ha
bebido frente a un individuo sobrio. Esa idea de que “no se entera de nada” es por la baja
susceptibilidad a estímulos que presenta una persona bajo los efectos de etanol.

PRINCIPALES SÍNTOMAS DE LA INTOXICACIÓN CRÓNICA

Dentro de los efectos que trae una intoxicación crónica con etanol tenemos:
- Daño cerebral.
- Sindrome de Korsakoff: pérdida de memoria, disfunción sensorial y motora, deterioro
intelectual y demencia.
- Cirrosis (principal causa de muerte).
- Aumenta el riesgo de cáncer en la cavidad oral o hígado.
- Gastritis, úlcera estomacal.
- Pancreatitis.

SÍNDROME FETAL ALCOHÓLICO

El etanol es capaz de atravesar la placenta y alcanzar al feto. Algunos efectos teratogénicos
observados son: o Retardo mental. o Bajo tono muscular. o Menor peso. o Problemas de
coordinación. o Retardo en el crecimiento. o Deformidades físicas.

6.5 OTROS ALCOHOLES

ALCOHOLES DE CADENA LARGA

A medida que aumenta la cantidad de carbonos, la toxicidad aumenta porque aumenta la

liposolubilidad (aumenta la difusión pasiva). Pero cuando se llega a 8 átomos de carbono, las
moléculas tienen impedimentos estéricos para difundir a través de las membranas.

METANOL
El metanol resulta más tóxico que el etanol ya que en su metabolismo, luego de la primera
alcohol deshidrogenasa, el metanol se convierte en formaldehído, compuesto que ataca al nervio
óptico y puede conducir a una ceguera irreversible.

En este metabolismo intervienen las mismas enzimas que en el caso del etanol: la alcohol
deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa. Sin embargo, la afinidad de la alcohol
deshidrogenasa por el etanol es unas 10 veces mayor que para el metanol, y por esto, como
tratamiento de una intoxicación aguda con metanol, se administra etanol: por competencia con la
enzima, se metaboliza primero el etanol, disminuyendo en gran medida la metabolización de
metanol (que mientras se elimina por orina).

7. PLAGUICIDAS
 Empecemos el capítulo por entender varias cosas: qué son las plagas, qué problemas
pueden provocar, a qué se llama plaguicida, cómo se usan y qué problemas pueden provocar
(analizando su toxicología).

7.1 CONCEPTOS PREVIOS

Las Plagas se definen como una población de organismos (incluye microorganismos) cuya
presencia provoca un impacto adverso en el ambiente, la economía y/o en la Salud Pública. En
general son poblaciones de muchos individuos que causan daños materiales (un ejemplo pueden ser
las palomas que dejan excremento en estatuas), o puede ser una plaga que amenace la Salud
Pública, transportando vectores, como es así los mosquitos que transportan el virus dengue.

Dentro de las plagas más comunes podemos nombrar de insectos, arañas, ratas, aves,
hongos, malezas algas, bacterias, virus, etc; lo importante es que a qué se le llama plaga depende
mucho del contexto: un conejo doméstico no es visto como una plaga, pero los conejos silvestres
que se comen huertas enteras, sí lo son.

PROBLEMAS PARA ELIMINAR LAS PLAGAS

Las plagas causan problemas porque son muy difíciles de controlar, no importa el método
que se utilice ya que:

o Poseen poblaciones supernumerarias (son millones) y organización social

(reparto de tareas).
o Poseen rápido crecimiento y desarrollo. o Poseen alta capacidad adaptativa. o
Poseen alta capacidad de invasión (todos los ambientes). o Desarrollan
resistencia a los plaguicidas.
o Su eliminación total es contraproducente (puedo interferir en el equilibrio
ecológico, lo cuál es más perjudicial que la plaga; además, para eliminarla
totalmente debería recurrir a cantidades muy altas de plaguicidas, lo cual también
nos mataría antes, probablemente).

Se usa el término “controlar” en vez de eliminar, ya que la plaga no se elimina totalmente

como ya se explicó, sino que se lleva a un nivel que se acepta como tolerable.

BENEFICIOS DE CONTROLAR LAS PLAGAS

o En Alimentos: permiten asegurar la oferta suficiente. o Comerciales: aumentar

rendimiento/ganancia.
o Bienes Materiales: Protección (por ejemplo, atenuar poder destructivo de
termitas/hormigas).
o Patrimonio natural: Protección (bosques).
o Estética de áreas urbanas, suburbanas, rurales y reservas naturales: tiene un
máximo valor para la industria de turismo.
o Salud: controlar vectores de enfermedades (chagas y dengue, entre otros).

Dentro de las formas de control racional de plagas, se utilizan diferentes estrategias,

como pueden ser barreras mecánicas, químicas, biológicas, culturales, biotecnológicas, etc.

45
 En este capítulo estudiaremos el control realizado mediante estrategias químicas, tanto
naturales como sintéticas, en particular, los plaguicidas.

7.2 DEFINICIÓN DE PLAGUICIDAS

Empecemos con un poco de definiciones y características para ordenarnos:

AGROQUÍMICO
Hay que saber diferenciar lo que es un “agroquímico” y un “plaguicida”.
Los Agroquímicos son sustancias químicas que aseguran la calidad de la materia prima que
se utiliza para fabricar alimentos, como pueden ser:
◼ Fertilizantes.
◼ Repelentes.
◼ Plaguicidas (biocida).
◼ Reguladores de crecimiento y desarrollo.
Dentro de los aspectos físico-químicos de los agroquímicos, encontramos que pueden ser
solubles, emulsiones, suspensiones, micropartículados pulverizables o vapores. Pueden ser ácidos,
bases o sales. Además, pueden estar formados por uno o más ingredientes activos, y venir
acompañados por facilitadores (facilitan la entrada del plaguicida, generalmente son
tensioactivos), portadores (solvente) y/o potenciadores (aumentan el efecto de una misma
cantidad, por ejemplo, inhibiendo enzimas metabólicas que degradarían el plaguicida, un ejemplo
es el butóxido de piperonilo).
El término “agroquímico” suele aplicarse más al uso rural, en cambio, “plaguicida” refiere al
uso de biocidas en forma amplia, a nivel residencial urbano o suburbano, espacios abiertos, a nivel
rural, etc.

PLAGUICIDAS
Un plaguicida4 es una sustancia o mezcla de sustancias utilizadas para:
o Controlar el crecimiento poblacional de la plaga. o
Prevenir la infestación (si está cerca). o Repeler una
plaga (si comienza la invasión). o “Eliminarla” (si ya llegó).
o Atenuar su poder destructivo (si falla todo lo anterior).
Dentro de la diversidad química presente en los plaguicidas, podemos diferenciar los Inorgánicos y
los Orgánicos, estos últimos serán los que estudiaremos.

- Dentro de las propiedades deseables que tiene que tener un plaguicida,

encontramos:
o Acción rápida. o Alta eficacia.
o Acción independiente del medio (lo puedo usar en la mayor cantidad de
condiciones climáticas posibles, es decir, es flexible).
o Selectividad (busco que, por farmacología, sea selectivo a un determinado sitio
blanco de acción, y por ejemplo, que afecte sólo a la plaga y no al humano). o
Amplia disponibilidad.
o Buena rentabilidad.

4 Se le suele llamar pesticida también, ya que plaga es sinónimo de peste.

 - Dentro de las propiedades indeseadas (impacto colateral de los plaguicidas):
o Impacto en organismos vivos provoca desequilibrio ecológico (lo que se suele llamar
“deriva”: irse más allá de la zona blanco que yo quería tratar, por lo que empieza a
afectar otras especies de ese otro terreno). o Se alteran propiedades del suelo (se
rompen los ciclos del suelo). o Se facilita la invasividad de nuevas especies.
o Inevitable I. Desarrollo de resistencia (por lo que hay que usar más cantidad de
plaguicida).
o Inevitable II. Contaminación ambiental (puede acumularse, y por ejemplo, ir a
napas de agua y terminar en el agua que bebemos).
o Inevitable III. Presencia de residuos de los plaguicidas y sus productos de
degradación en los alimentos.

A su vez, los plaguicidas se pueden

diferenciar en:
- Naturales. En
general, son ingredientes
activos en baja concentración y fuera de la
fuente biológica suelen tener baja
estabilidad y bajan su toxicidad, además de
ser fotosensibles, termosensibles, etc.
(Ejemplo: piretro, obtenido de
una especie de crisantemo).
- Sintéticos. Se puede mejorar
la especificidad por una especie blanco, así como
también la eficacia para determinadas Figura 7.1. Tabla de clasificación de plaguicidas por tipo,

condiciones ambientales. Además, se puede según qué grupos de especies-plagas se controla en cada

generar alta diversidad (formulaciones).

En la figura 7.1 se muestra la clasificación

de los plaguicidas según su
Tipo, pero también existe
una subclasificación por Clase, que
implica que, para una misma
clase, los plaguicidas tienen un
ancestro en común, es decir, estructura
básica, propiedades físicas, químicas,
tejido blanco y modo de acción similar.
Por ende, los de clases distintas,
tendrán distinto modo de acción y
distintos mecanismos de
toxicidad en el hombre y en los
ecosistemas. Figura 7.2. Tabla de clasificación de plaguicidas por clases.

47
 Ahora que tenemos un pantallazo general de lo que se entiende por plaguicida,
comenzaremos a ver en profundidad distintas clases, dentro del tipo Insecticida: -
Organofosforados.
-Carbamatos.
-Organoclorados.

7.3 INSECTICIDAS: INHIBIDORES DE LA ENZIMA ACHE

Dentro de los insecticidas de estudio, veremos dos clases cuyo mecanismo de acción
consiste en inhibir la enzima Acetilcolinesterasa (AchE), estos son los insecticidas
organofosforados y los carbamatos.

ORGANOFOSFORADOS
En el siglo XIX se sintetizaron los
primeros compuestos organofosforados,
pero aún no se us aban como plaguicidas
comercialmente. Se trataba de
compuestos cuya DE50 era altísima, por lo
que no era práctico su uso. Luego, por
1930- 1940 (2da guerra mundial), se
sintetizaron unos 2000 compuestos
sintéticos y allí, fue reconocida su
capacidad para se r utilizados como arma
química, debida a su alta tox icidad en
mamíferos. Recién por 1944, se sintetiza el
primer producto plaguicida formulado con
un

Figura 7.3. Tabla de clasificación de plaguicidas organofosforados

organofosforado como ingrediente según su peligrosidad.
activo. Poseía una alta efectividad contra pulgas y ácaros, pero también una alta toxicidad en
mamíferos, además de baja estabilidad. Finalmente, en el desarrollo postguerra, se desarrollaron
cientos de miembros de la familia Organofosforados (OF o OP -organophosphates-), pero muchos
no llegaron a prosperar como plaguicidas. El rango de DL50 (vía oral, rata) va desde 1 a 5000 mg/Kg
y se clasifican según su peligrosidad.

Concepto erróneo: Uno cree que la DL50 es lo primero que se mira al evaluar la toxicidad de una
sustancia, pero eso es lo último porque genera muerte y yo quiero cuidarme de todo lo anterior a
eso (DE50). Por ende, si me cuido de los males menores, me cuidaré necesariamente de no llegar
a un efecto letal (si me cuido de lo que hace a dosis bajas, me cuido de lo que hace a dosis altas).

ESTRUCTURA
Los plaguicidas organofosforados son ésteres, amidas o derivados de
tioles, sintetizados a partir de los ácidos fosfórico, fosfónico,
fosforotioico o fosfonotioico.
El grupo “X” es importante para la acción en el sitio blanco,
donde se inicia el mecanismo de toxicidad. Variando éste ligando así
como las
Figura 7.4. Estructura
general cadenas R1 y R2, se pueden obtener una numerosa cantidad de estructuras de un organofosforado.
distintas, así como con propiedades distintas.

Figura 7.5. Variación estructural de los plaguicidas organofosforados.

PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS
Los organofosforados presentan las siguientes propiedades:
- Son relativamente inestables luego de su liberación al ambiente (suelen degradarse por
hidrólisis, por lo que tienen baja persistencia en medio húmedo alcalino).
- Peso molecular variable (100-500), esto incide en la volatilidad y penetrancia (factores
claves para una fumigación).
- Baja presión de vapor (poca volatilidad en la gran mayoría, por lo que hay una chance
bajamoderada de intoxicación por vía inhalatoria).
- Moderada a alta liposolubilidad (esto implica una alta absorción a/en organismos biológicos
vivos o sus restos, por ejemplo, si cae al agua, se va a los detritos y bichos de allí y los mata,
generando un impacto ecológico).

49
 - Muchos presentan buena hidrosolubilidad.

RUTAS DE EXPOSICIÓN
Las principales rutas de exposición en humanos son:

▪ Inhalatoria y cutánea. Más común a nivel ocupacional y en áreas

residenciales vecinas a agroemprendimientos.
▪ Oral. Intentos de suicidio, dieta (residuos que quedan en alimentos),
contaminación accidental, comportamiento hand-to-mouth (en niños).

Etiología: Los organofosforados están destinados principalmente para uso contra plagas
agrícolas, usos hogareños (cada vez más restringidos por los problemas para un manejo seguro) y
usos en campañas de Salud Pública (como segunda opción ya que existen otros plaguicidas más
seguros). Estos son los factores que pueden generar que una persona esté expuesta a
organofosforados.

PROPIEDADES BIOLÓGICAS
- Alta captación en tejidos con alto contenido lipídico (tejido adiposo, SN, hígado, gónadas).
Paréntesis importante para entender lo que sigue: la enzima acetilcolinesterasa, AchE, cumple
un papel MUY relevante en el sistema nervioso ya que es la encargada de degradar el
neurotransmisor Acetilcolina a medida que se libera en el terminal neuronal presináptico (sección
5.3, terminación de la señal).
La enzima actúa hidrolizando un puente ester de la acetilcolina.
- Alta afinidad por sitio activo de la enzima acetilcolinesterasa (AchE), por lo que el OF inhibe la
capacidad de la enzima para degradar acetilcolina y, en consecuencia, no se puede detener su
acumulación. Esto genera que los pulsos de acetilcolina permanezcan más tiempo ejerciendo
hiperestimulación en los receptores y las neuronas quedan más sensibles para despolarizarse y
“disparar” su potencial de acción. La neurotransmisión estimulatoria colinérgica directamente o
indirectamente afecta muchos órganos y sistemas, y puede llevar a la muerte.

MODO DE ACCIÓN
Tejido blanco primario: Sistema nervioso.
Mecanismo de toxicidad: Inhibición de la actividad de la enzima neuronal postsináptica
acetilcolinesterasa, AchE. (esto per se se define el mecanismo de toxicidad primario de los
organofosforados, explicando la mayoría, pero no toda la toxicidad aguda por OFs).

La AchE, hidroliza rápidamente a la acetilcolina, lo que conlleva a la repolarización de la membrana

y las prepara para la llegada de un nuevo impulso. Entonces la función normal de la acetilcolina
depende de su rápida hidrólisis por la AchE. De esta hidrólisis se libera ácido acético, que pasa a
sangre y una colina, que es recuperada por las neuronas para la síntesis de nuevas moléculas de
neurotransmisor.
 Figura 7.6. Esquema del sitio activo de la enzima Acetilcolinesterasa (AchE).

La inhibición de la AchE provoca la acumulación de acetilcolina en la unión sináptica y la

interrupción de la transmisión normal de los impulsos nerviosos. Esta inhibición de la AchE se da por
la interacción del organofosforado con el grupo OH de la serina del centro activo de la enzima. Se
forma un intermediario de la enzima fosforilada, y es la salida de ese fosfato del centro activo, lo
que limita la velocidad del proceso.

La inhibición de la enzima consta de dos etapas, las cuales van a ser cruciales en vistas a un
tratamiento frente a intoxicaciones con estos plaguicidas:

ETAPA I. Llegada del organofosforado al sitio activo de la enzima y formación del complejo
Enzima-OF. Esta unión por lo pronto es débil por lo que puede revertirse y liberar el sitio activo si es
tratado a tiempo.

Figura 7.7. Unión al sitio activo de la AchE de: (Arriba) Acetilcolina. (Abajo) Organofosforado.
ETAPA II. Fosforilación de la enzima. Ya ocurrida esta etapa, la reacción es irreversible y
esa enzima se da por perdida, ya que esa enzima no permitirá que acetilcolina entre. Esta
irreversibilidad lleva el nombre de Envejecimiento de la fosforilación. Además, acá es donde entra

51
en juego el grupo “X” del organofosforado, ya que la fosforilación se dará a diferente velocidad,
según las características de dicho grupo.

Figura 7.8. Reacciones que ocurren entre la enzima AchE y un plaguicida organofosforado.

BIOACTIVACIÓN DE ORGANOFOSFORADOS
Data importante: A grandes rasgos, los organofosforados se dividen en 2 grupos según si en
estructura, su grupo es P=S o P=O (los primeros son -tiones y los últimos, -oxones).
- Los -tiones tienen alta liposolubilidad pero baja eficacia como inhibidor de la AchE.
- Los -oxones tienen menor liposolubilidad pero mucha mayor actividad insecticida, por lo
que tienen mayor afinidad por los sitios activos de la AchE.

La oxidación metabólica de P=S a P=O es conducida por oxidasas de función mixta (MFO), que
se encuentran tanto en el hígado como varios tejidos en animales. Por lo que un organofosforado
que ingresa al organismo, en una forma que quizás, no afectaría nuestra enzima AchE, puede sufrir
un cambio metabólico, y volverse una sustancia más tóxica. Ejemplo: la activación de paratión a
paraoxón:

Figura 7.8. Oxidación del paratión a paraoxón gracias a una MFO.

Otro dato curioso: como hacen falta oxidasas de función mixta para llevar a cabo este tipo de
activación por metabolismo, un organismo con déficit de MFO, que ingiere paratión, puede no
presentar síntomas, ya que como dijimos, presenta muy baja eficacia como inhibidor de AchE y no
tiene nada que lo lleve a su forma más tóxica -oxón-.

Existe un factor de Selectividad en mamíferos, que también lleva a que esta ruta metabólica no
ocurra tanto. En mamíferos, al entrar al sistema un tión, es metabolizado por carboxil-esterasas que
no forman oxón y aumentan la toxicidad, en cambio, en insectos, la vía de las MFO es la
predominante.

Se define la Selectividad cuando hay aspectos moleculares, celulares, fisiológicos, metabólicos

u otros que determinan que una especie sea menos sensible/susceptible que otra a una sustancia
tóxica. Se cuantifica como dosis efectivas equitóxicas en cada especie:
 S = DL50HUMANOS/DL50INSECTOS
(se busca que sea un valor mucho mayor a 1)

EFECTOS DE ORGANOFOSFORADOS
- A corto plazo: Toxicidad aguda: Síndrome colinérgico (por inhibición de la AchE y
posterior acumulación de acetilcolina).
- A mediano y corto plazo: Síndrome intermedio y tardío (por factores de
susceptibilidad).
- Toxicidad crónica: puede ocurrir y conlleva:
o Trastornos cognitivos y neuromusculares. o Disrupción
endócrina.
o Teratología.

Toxicidad aguda:
El Síndrome colinérgico, protagonista de la intoxicación aguda, es un conjunto de síntomas
producidos por la estimulación de los receptores muscarínicos y nicotínicos debido a un exceso de
acetilcolina. Es potencialmente mortal, requiriendo necesariamente atención médica. Los síntomas
más habituales son la secreción exagerada de fluidos, los dolores y parálisis musculares (que pueden
incluir los músculos que permiten la respiración) y las alteraciones cardiorrespiratorias.
Existe gente con mayor tolerancia a sufrir el síndrome colinérgico, y son aquellos con mayor
expresión de la enzima Paraoxonasa (PON1, es una de ellas), capaz de degradar las formas oxón de
algunos organofosforados (toleran dosis más altas). Esta enzima se utiliza como biomarcador de
susceptibilidad.

El OPIDN (Organophosphate-induced delayed neuropathy), es un síndrome mucho más grave y

persistente. No todos los que sufren una intoxicación aguda lo sufren, ya que requiere que el
individuo sea susceptible a presentar dicha neuropatía y la exposición debe ser severa. Ocurren
trastornos sensoriales (tingling) en manos y pies, aumenta la debilidad muscular, la flacidez, ataxia y
a las semanas lleva a parálisis. Una vez que este proceso se inicia, no existe antídoto y no hay forma
de frenarlo (sólo hay tratamientos paliativos). Para detectar este síndrome, se utiliza un marcador
temprano (la NTE, neuropathy target esterase), que requiere un alto grado de inhibición para que se
desarrolle la neuropatía y se puede ir midiendo en el tiempo.

Toxicidad crónica:
Se ha probado la exposición repetida a dosis bajas en animales y no causa síndrome
colinérgico. Hay evidencia de carcinogenicidad, teratogenicidad y perturbación endócrina en
algunos OFs. Actualmente se cree que la exposición crónica es necesaria pero no suficiente para
que se desarrolle la degeneración del sistema nervioso que ocurre en enfermedades como el
Parkinson.

BIOMARCADORES
Se utilizan Biomarcadores (enzimas, sustancias/productos de degradación/descomposición),
complejos moleculares, biomoléculas) para:

53
 - Verificar la presencia pasada o presente de un contaminante en el organismo.
- Monitorear el estado funcional de un tejido blanco, luego de verificarse la exposición al
contaminante.
- Identificar poblaciones con mayor susceptibilidad para sufrir toxicidad, aún en condiciones
de baja exposición.
- Monitorear la integridad de un ecosistema.

En análisis de organofosforados
utilizaremos diferentes biomarcadores para
evaluar la exposición del individuo (para
monitoreo preventivo), los efectos sobre el
individuo (para determinar un diagnóstico y
tratamiento) y susceptibilidad (para identificar
individuos vulnerables).

La BuChE es una enzima que también puede Figura 7.9. Tabla comparativa de concentraciones de las
enzimas marcadoras BuChE y AchE (en su forma libre)
verse afectada por los organofosforados,
según la etapa de intoxicación.
y puede usarse como un biomarcador temprano
para evaluar la exposición de un individuo. La unión del organofosforado no es tan fuerte a su
sitio de unión y generalmente, una vez alejado al individuo de la fuente de exposición, la enzima
vuelve a su forma normal, por lo que, frente a la exposición, la cantidad de enzima libre
disminuye, pero vuelve a sus niveles normales en la fase de recuperación. Se trata de un método
barato, sencillo, rápido, poco traumático y de fácil interpretación (ensayo colorimétrico).

Figura 7.9. Tabla de principales biomarcadores utilizados para análisis de organofosforados.

MECANISMOS DE DETOXIFICACIÓN
El mismo organismo tiene métodos para ir detoxificando su medio interno frente a una
contaminación con organofosforados:
 o Metabolismo: Inactivación por degradación enzimática (aunque puede también
llevar a la activación, si las MFO me llevan de “forma tión” o “forma oxón”)
o Disminución de biodisponibilidad (los OFs pueden unirse a proteínas plasmáticas o
celulares y evitar así, su ingreso a tejidos blanco, pero va a depender de las
propiedades fisicoquímicas de cada organofosforado).
o Excreción: se eliminan como metabolitos primarios y secundarios, generalmente
por orina y una menor proporción, por heces.

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA

Según el estadio de la intoxicación, se administran diferentes sustancias:
- Ante una sospecha confirmada de intoxicación, se utilizan
oximas, en particular, 2-PAM (pralidoxima), con esto se puede evitar o
atenuar la sintomatología antes que aparezca (antes de que sea
irreversible = envejecimiento de la fosforilación). Las oximas son drogas
“desbloqueantes”, que desplazan al OF del sitio activo de la enzima,
Figura 7.10. Estructura del
2cuando el cambio aún es reversible (ETAPA I).
PAM (pralidoxima).

- Después de identificar el Síndrome colinérgico, se administra Atropina, un

antagonista selectivo de los receptores muscarínicos de la acetilcolina (mAchR), se los denomina
fármacos anticolinérgicos, por lo que genera una disminución en la hiperestimulación sobre estos
receptores (no modifica el efecto sobre los receptores nicotínicos). Es un tratamiento que no Figura
7.11. Estructura de la atropina. disminuye la cantidad de acetilcolina en exceso del individuo, pero
disminuye los efectos del síndrome (para que no muera de
parálisis respiratoria) mientras le da tiempo al organismo de regenerar un nuevo pool de AchE. Hay
que tener cierto cuidado con la atropina, ya que posee efectos adversos (hay que realizar un análisis
y tomar una decisión “costo-beneficio”). Se debe dar varias dosis por día, porque posee tiempo de
vida media corta, produce taquicardia y hay que cuidar el efecto rebote cuando el paciente empieza
a mejorar, por esto se retira gradualmente, espaciando la dosis.

RESUMEN
- Etiología: laboral (trabajador rural), alimentaria (población general).
- Vía de exposición: oral y dermal (e inhalatoria si son volátiles).
- Tejido blanco primario: Sistema nervioso (neuronas).
- Sitio blanco primario: Enzima Acetilcolinesterasa (AchE) de terminal postsináptico.
- Modo de acción: bloqueo de sitio activo de AchE.

55
- Mecanismo primario de toxicidad: bloqueo de AchE, produce una inhibición de su actividad. La
acumulación de acetilcolina en el espacio sináptico resulta en una hiper-excitación de receptores
colinérgicos (tanto muscarínicos como nicotínicos).
- Efectos: el síndrome colinérgico es el resultado de muchas acciones excitatorias, directas o
indirectas, de una alta y persistente concentración de acetilcolina sobre múltiples funciones del
SNC y SNP.
- Tratamiento/Antídoto: Existe. Se usan oximas si el paciente se acaba de exponer (dentro de horas
de inicio de la intoxicación), y atropina para atenuar síndrome mientras se recupera el pool de
AchE libre (que demora varios días).
- Prevención: se puede mediante monitoreos de enzimas AchE de sangre periférica y BuchE de
plasma para detectar exposición antes de que se inicien los signos de toxicidad.

CARBAMATOS
El segundo grupo de plaguicidas inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa son los
Carbamatos. Son similares a los organofosforados estudiados previamente, ya que su modo de
acción es idéntico, por lo que ciertas explicaciones no se darán nuevamente.

RUTAS DE EXPOSICIÓN o Oral: más relevante en población general y en intentos

de suicidio. o Dermal: más relevante a nivel ocupacional.
o Inhalatoria: para aquellos con alta probabilidad de pasar a vapor a temperatura
ambiente, más relevante a nivel ocupacional.

MODO DE ACCIÓN Y MECANISMO DE TOXICIDAD

Son derivados del ácido carbámico, actividad insecticida eficaz.
Como ya se dijo, su modo de acción es idéntico al de organofosforados
(inhibición de la enzima AchE neuronal en las plagas), y su mecanismo de
toxicidad es similar, pero la inhibición de la acetilcolinesterasa se revierte
en unos minutos o unas pocas horas si se frena la exposición, ya que en la
segunda etapa, donde un organofosforado fosforilaba la enzima y la volvía Figura 7.12. Estructura
general de los
carbamatos. inutilizable, un carbamato le realiza una carbamilación a la enzima, pero que es
reversible (no hay envejecimiento), y puede volver a recuperarse la enzima libre.
(para ver el modo de acción desarrollado, revisar la sección “modo de acción” de organofosforados).

Uno tendería a asumir que los carbamatos son más seguros que los organofosforados, ya que
su inhibición es reversible, pero esto no es necesariamente así, ya que depende de la toxicidad de
ese carbamato en particular.

METABOLISMO Y ELIMINACIÓN
También son similares a organofosforados.
- Metabolismo: Llevado a cabo por oxidasas, hidrolasas y glutatión S-transferasas, la
biotransformación ocurre principalmente en hígado y puede ocurrir la inactivación o
formación de metabolitos más activos (no hay metabolismo activante como en
 organofosforados, pero algún metabolito puede presentar toxicidad). Casi todos los
organofosforados y carbamatos son susceptibles a hidrólisis en medio acuoso alcalino.
- Bioacumulación: es poco probable.
- Eliminación del plaguicida y sus metabolitos: principalmente ocurre por orina, aunque una
fracción menor se elimina por heces. En caso de presentar metabolitos volátiles, una
pequeña fracción puede liberarse por el aire exhalado.

EFECTOS DE CARBAMATOS
Intoxicación aguda:
- Síndrome colinérgico (igual que en organofosforados). El problema con esto, es que es
difícil dar un diagnóstico diferencial con intoxicación por organofosforados si sólo se evalúan
signos y síntomas (es decir, si llega un paciente con el síndrome a la guardia, sólo con eso no
puedo diferenciar si se intoxicó con OFs o carbamatos).
- También pueden producir otros efectos adversos: Efectos persistentes o permanentes:
o Algunos son cancerígenos. o Algunos son disruptores
endócrinos.
o Existen algunas evidencias de inducción de trastornos del
desarrollo prenatal o postnatal temprano luego de la
exposición durante la gestación.
A diferencia de los organofosforados, si se separa al individuo de la fuente de exposición,
se recupera solo.

BIOMARCADORES
Como los carbamatos se disocian mucho más rápido de AchE que los OFs, si se monitorea la
actividad de esta encima varias horas después de separar al paciente de la fuente de intoxicación
nos da información muy relevante para hacer diagnóstico y pronóstico (si a las pocas horas el
paciente se está recuperando solo, era intoxicación con carbamatos).
La BuChE es de utilidad limitada como biomarcador ya que no veo ninguna disminución en la
enzima, a menos que se haga el análisis inmediatamente después de la exposición.

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA

En medidas de urgencia se utiliza carbón activado (sirve para todos los plaguicidas),
adsorbe todo lo que aún no fue adsorbido, de manera inespecífica. Es válido y eficaz para el
tratamiento inmediato ante la sospecha de intoxicación oral con cualquier plaguicida.
Al momento de tratar una intoxicación aguda, se debe realizar un análisis costo-beneficio,
ya que en general, se indica no utilizar oximas (que sí se utilizan en OFs). Esto se debe a que, en un
paciente, ya alejado de la fuente de exposición, la carga interna de carbamato puede llegar a
disociar de la AchE antes que se alcance la eficacia máxima de la dosis de oxima (es decir, para
cuando la oxima hace efecto, el paciente no la necesita).

Lo que sí puede llegar a hacer falta es una terapia breve con atropina y otros paliativos
según la severidad de la intoxicación y tiempo transcurrido entre la exposición y la atención médica.
Esto es necesario ya que si no se atenúa la hiper-excitación colinérgica en el receptor de acetilcolina,
la persona se puede morir.

57
 Una vez que se aleja a la persona de la fuente de exposición, en general hay recuperación
completa en pocos días.

RESUMEN
- Etiología: laboral (trabajador rural), alimentaria (población general).
- Vía de exposición: oral y dermal (e inhalatoria si son volátiles).
- Tejido blanco primario: Sistema nervioso (neuronas).
- Sitio blanco primario: Enzima Acetilcolinesterasa (AchE) de terminal postsináptico.
- Modo de acción: bloqueo de sitio activo de AchE.
- Mecanismo primario de toxicidad: bloqueo de AchE, produce una inhibición de su actividad. La
acumulación de acetilcolina en el espacio sináptico resulta en una hiper-excitación de receptores
colinérgicos (tanto muscarínicos como nicotínicos). La inhibición se da de manera reversible,
pudiéndose recuperar la enzima.
- Efectos: el síndrome colinérgico es el resultado de muchas acciones excitatorias, directas o
indirectas, de una alta y persistente concentración de acetilcolina sobre múltiples funciones del
SNC y SNP.
- Tratamiento/Antídoto: Existe. Se recomiendo no usar oximas, pero sí atropina para atenuar
síndrome mientras el paciente se recupera. Una vez alejado de la fuente de exposición, el paciente
se recupera solo.

7.4 INSECTICIDAS: DISRUPTORES DE EXCITABILIDAD DE LA MEMB. NEURONAL

A continuación, se estudiarán los plaguicidas que son disruptores de excitabilidad de la membrana

neuronal, en particular, se estudiarán los organoclorados.

ORGANOCLORADOS
Ahora veremos otra clase de plaguicidas, dentro del tipo insecticida: los Organoclorados. Estos
insecticidas comprenden los derivados clorados del etano, entre cuyos compuestos se considera el
DDT; los derivados clorados de los ciclodienos, entre los que se incluyen clordano, aldrina,
direldrina, heptacloro y toxafeno; y los compuestos relacionados con el hexaclorociclohexano,
como el lindano. Debido a que estos compuestos permanecen por mucho tiempo en el ambiente se
dice que son persistentes, esto se debe a que poseen: - Alta liposolubilidad (alto Kow) - Baja
biotransformación.
- Alta bioconcentración, alta biomagnificación.

Su metabolismo genera metabolitos primarios, de los cuales, algunos son activos.

ABSORCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN

Muchos organoclorados se acumulan en
áreas ricas en lípidos (suele coincidir con zonas de
baja irrigación sanguínea). Su metabolismo es lento
(mediante oxidaciones) y se excretan por orina y
heces. La excepción a estas generalidades es el
Endosulfán, que presenta:
 - Relativamente lenta y baja absorción por el tracto gastro intestinal.
- Rápida metabolización. Figura 7.13. Algunas estructuras de insecticidas - Excreción de “sulfatos de
endosulfán”. organoclorados.
- Relativamente baja acumulación en tejido graso.

MODO DE ACCIÓN
La diversidad estructural determina los sitios primarios y secundarios de acción, por esto, distintos
organoclorados pueden tener distinta capacidad para producir la hiperexcitación del sistema
nervioso.
En general:
- Generan una inhibición de conductancia en el canal de Cl -, asociado al receptor de GABA
(aún en presencia de GABA). Se reduce entonces la corriente entrante de cloruros, se inhibe la
inhibición, resultando en una aparente estimulación generalizada del Sistema Nervioso.
- Además, prolongan la corriente entrante de Na + y la saliente de K+ (o sea, retrasan la
repolarización), causando la hiperexcitación del Sistema Nervioso (hay disparos repetidos de muy
baja intensidad, subumbrales).

Recordemos que GABA era un neurotransmisor principalmente inhibitorio, es decir, ayuda a

mantener a la neurona (mediante la regulación de canales de cloruros) en potenciales negativos,
para que “cueste más” disparar un potencial de acción. Los organoclorados, inhiben los
receptores de GABA, y como eran los encargados de inhibir a la neurona (estoy inhibiendo al que
inhibe, entonces estoy excitando), esta última se ve excitada (posee un potencial más positivo y
necesita un menor estímulo para disparar un potencial de acción.

EFECTOS
La Intoxicación aguda trae los siguientes efectos:
- Efectos Centrales:
o Euforia.
o Alteraciones sensoperceptivas. o
Dolor de cabeza, mareos. o Agitación,
letargia.
o Parestesias.
o Pérdida de conciencia.
o Convulsiones.
- Efectos Sistémicos: Figura 7.14. Tabla de diversos insecticidas
organoclorados y sus respectivas toxicidades.
o Alteraciones respiratorias (vía inhalatoria): tos, sensación de ahogo. o Alteraciones
gastrointestinales (vía oral): náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea. o
Alteraciones dermatológicas (vía dermal): rash cutáneo.
o Déficit cardiorrespiratorio.

La Intoxicación crónica (muy grave ya que prácticamente afecta todo) trae los siguientes
efectos:
- Anorexia.
- Trastornos de la glándula adrenal.
- Acción estrogénica.

59
 - Hepatotoxicidad.
- Neurotoxicidad.
- Irritación dérmica (vía dermal).

Es importante tener claro que las dosis bajas también son relevantes.
Los organoclorados están todos prohibidos o restringidos a unas pocas aplicaciones
autorizadas bajo condiciones estrictamente controladas.

Los niños pequeños son más vulnerables: el DDT y sus productos de degradación pueden
atravesar placenta y barrera hematoencefálica. En humanos, se ha detectado DDT en placenta,
líquido amniótico, leche materna y sangre del cordón umbilical. Por lo que la exposición gestacional,
aun cuando sea menor, debe evitarse.

BIOMARCADORES
Se utilizan marcadores de exposición, en este caso, se analizan metabolitos en sangre y
orina, los cuales permiten confirmar la causa de intoxicación, definir si es un episodio reciente o una
exposición crónica. El problema de este método es que es complejo y costoso.

TRATAMIENTO
Sólo existe terapia paliativa:
- Carbón activado con lavado gástrico.
- Dieta (hepatoprotección).
- Analgésicos.
- Antitérmicos.
- Anticonvulsivos.

7.5 OTROS PLAGUICIDAS MODERNOS

-Insecticidas Neonicotinoides. Modo de acción: Hiper-estimulación de receptores colinérgicos

nicotínicos (nAchR).
-Herbicidas tipo glifosato. Modo de acción: Inhibición de biosíntesis de aminoácidos aromáticos
esenciales en las plantas (los animales, no poseen esta enzima).

8. ADICCIÓN - DROGAS DE ABUSO

A través de toda su historia, el hombre se ha sentido atraído por la gran variedad de sustancias
químicas disponibles en la naturaleza, o que ha sido capaz de aislar o sintetizar en el laboratorio, en
fin, de satisfacer demandas muy diversas. En ciertos casos, esa atracción estuvo dirigida a obtener
efectos sobre los estados de ánimo, los pensamientos y/o los sentimientos, más allá de una
necesidad clínica específica. El uso no terapéutico de drogas engloba una gran variedad de
comportamientos, desde la ingesta ocasional de alcohol, hasta situaciones más “explosivas” e
incontrolables, como puede ser el uso de sustancias estimulantes, opioides, etc.
 El término abuso de drogas se refiere al uso indebido de cualquier sustancia química,
usualmente por autoadministración, de manera de apartarse de los patrones médicos o sociales
normalmente aceptados en una dada sociedad; este uso puede llegar a generar que se vuelva
repetitivo y el individuo, adquiera una dependencia, sin importar si eso implica un riesgo para su
salud, o para la sociedad (como es el caso del etanol, por ejemplo). La intensidad de esta necesidad
puede ser relativamente leve o bien convertirse en compulsión, es decir, un deseo poderoso,
primero e incontrolable, después de la droga (lo que se denomina comúnmente como craving).

El término Adicción se emplea para describir un grado severo de droga-dependencia,

caracterizada por el uso continuo de una dada sustancia (en sentido cuantitativo). Se considera que
la adicción es una enfermedad (se la distingue de un vicio) crónica y recurrente, en la cual se
verifican cambios neuroquímicos y moleculares en el cerebro (esto implica que la dificultad en dejar
una adicción no tiene que ver con “no tener voluntad”, sino que existe una adaptación del cerebro
que dificulta este proceso).
Hay circunstancias que generan que el ambiente sea más propicio para el uso no médico de drogas,
entre ellas encontramos: la disponibilidad (capaz se consigue sólo en ciertas regiones geográficas),
la curiosidad y/o necesidad de experimentar del individuo, las elecciones que lleve a cabo (es decir,
su actitud personal) y por último, su entorno.
La adicción suele estar caracterizada por los siguientes
fenómenos: o Desarrollo de tolerancia.
o Síndrome de abstinencia (al suprimir la administración). o
Dependencia física (tiene una razón fisiológica).
o Dependencia psíquica (todo lo que no podemos justificar por un factor
fisiológico, lo mandamos acá, es decir, son razones puramente
psicológicas).
A continuación, iremos analizando cada uno de estos fenómenos por separado:

TOLERANCIA
La tolerancia consiste en la disminución de la susceptibilidad a una droga como resultado de una
repetida exposición. Por consiguiente, deben administrarse dosis cada vez mayores para obtener el
mismo efecto que se obtenían inicialmente. A menudo, la tolerancia se desarrolla para algunos
efectos de la droga, pero no para todos. De hecho, la susceptibilidad para algunos efectos puede
llegar incluso a aumentar, fenómeno conocido como sensibilización (Ejemplo: la cocaína afecta el
corazón, entonces la persona se sensibiliza y tiene un infarto).

Existe lo que se denomina tolerancia cruzada, que implica que la exposición contínua a una droga
puede producir tolerancia frente a otras sustancias que actúan mediante el mismo mecanismo de
acción (por ejemplo, quizás tomando un determinado barbitúrico, genero tolerancia para otro
barbitúrico distinto). Existen 2 mecanismos de tolerancia:
▪ Tolerancia metabólica.
▪ Tolerancia funcional o celular.

De estos mecanismos se verán ejemplos más adelante.

61
 Cuando una droga se administra repetidamente, se inducen una serie de cambios
adaptativos tendientes a reducir los efectos que se producían inicialmente (el organismo quiere
mantener la homeostasis, pero a veces, por querer hacer esto, el cerebro termina generando un
error permanente).

SÍNDROME DE ABSTINENCIA
El síndrome de abstinencia es un estado patológico, caracterizado por una variedad de síntomas
somáticos y emocionales, que se produce por la suspensión brusca, o incluso la reducción en el
consumo, de una dada droga que previamente ha sido administrada de forma repetida.

Importante para poder razonar cómo puede ser un síndrome de abstinencia en ciertas drogas
sin memorizar: Los principales efectos del síndrome de abstinencia son generalmente opuestos
a los efectos iniciales, por ejemplo:
- La supresión de anticonvulsionantes genera convulsiones.
- La supresión de somníferos genera insomnio.

DEPENDENCIA FÍSICA Y PSÍQUICA

La dependencia física es el fenómeno que se evidencia cuando se manifiesta el síndrome de

abstinencia. El uso regular de una droga induce cambios fisiológicos adaptativos que luego originan
una serie de síntomas al suprimir su consumo. En cambio, la dependencia psíquica involucra todo lo
que no podemos expresar o entender a nivel químico o fisiológico.

En resumen, la adicción es una consecuencia de un proceso gradual que conduce a

adaptaciones neuromoleculares y que intenta regular la actividad cerebral afectada (homeostasis)
por la autoadministración. En dicho proceso pueden influir factores genéticos o ambientales. Por lo
tanto, el desarrollo de una adicción podría atribuirse a la necesidad de mantener la euforia y las
sensaciones placenteras o, en un intento por evitar los efectos disfóricos y no placenteros que se
verifican después del consumo de drogas.

La dependencia es el resultado de interacciones complejas en zonas del cerebro asociadas

con la motivación, la emoción y el aprendizaje. En estos casos es donde interviene la ruta
mesolímbica dopaminérgica (alias: sistema de recompensa): consiste en una zona particular del
cerebro con mucha conducción nerviosa, generalmente, por el neurotransmisor dopamina (más
relevante en el desarrollo de las sensaciones de placer y de las dependencias de cualquier tipo).
Cada tipo de sustancia química psicoactiva tiene un mecanismo de acción característico, pero todas
activan directa o indirectamente al sistema mesolímbico dopaminérgico. Todos los estímulos
placenteros son una consecuencia de la liberación de dopamina en una región específica (y la gracia
es que ciertas drogas de abuso pueden aumentar desde, por ejemplo, 45% a 500% los niveles de
dopamina).

A continuación, iremos viendo diferentes tipos de drogas de abuso y varios ejemplos con sus
características en cada categoría, pasando desde hipnóticos y sedantes, a estimulantes y por último,
los alucinógenos.

8.1. HIPNÓTICOS Y SEDANTES

Los hipnóticos (sustancias que inducen el sueño) y los sedantes, al igual que el etanol, son
depresores no selectivos del Sistema Nervioso Central (se les dice no selectivos ya que no
deprimen un solo centro en particular, de forma ordenada y progresiva). Se acción es dependiente
de la dosis, comienzan por inducir un estado de tranquilidad progresiva, somnolencia (sedación),
sueño (hipnosis farmacológica), pérdida del conocimiento, coma y, por último, depresión fatal de
las funciones respiratoria y cardíaca.
La diferencia entre sueño y coma se basa en la facilidad para despertar.
Los animales, en particular, el humano, necesitamos dormir ya que implica una condición fisiológica
para mantener nuestra salud física y mental (mantener un equilibrio), además que durante el sueño
se secretan distintas hormonas y factores de crecimiento. Frente a la necesidad de permitir una
buena conciliación del sueño, se buscaron sustancias que lo faciliten.

BARBITÚRICOS

Los barbitúricos son productos de síntesis y derivan del

ácido barbitúrico (inactivo, no tiene actividad depresora). Sin
embargo, la actividad depresora de sus derivados depende
de los sustituyentes en el C5.

CLASIFICACIÓN
Antes de continuar, se darán una serie de
definiciones que serán útiles para entender la clasificación de los
barbitúricos: Figura 8.1. Estructura general de los
o Período de inducción (PI): es el tiempo que barbitúricos. transcurre entre la
administración (vía oral o inyectable) y la aparición de los efectos.
o Tiempo de acción (TA): es el tiempo que transcurre entre que comienza y termina
su acción.

Según su tiempo de acción, los barbitúricos se clasifican en 4 categorías:

- De acción ultracorta: actúan en forma casi instantánea, produciendo

anestesia general (son los más potentes ya que no sólo duermen, sino
que anestesian). Tienen un átomo de azufre (S) en vez de un oxígeno (O)
en el C2, aumentando muchísimo su liposolubilidad, por lo que se
absorben más rápido y se metabolizan con facilidad. Se usan como
Figura 8.2.
anestésicos, en inyecciones letales, eutanasia, o como “suero de la verdad”. Acá
Estructura del
encontramos el Pentotal o Tiopental.
Tiopental.

- De acción corta: ejercen su acción en menos de 3 horas. Presentan cadenas

con dobles enlaces o ramificaciones, lo que hace que sean más fáciles de
atacar metabólicamente). Encontramos, por ejemplo, al Seconal o
Secobarbital.

- De acción intermedia: Ejercen su acción entre 3 y 6 horas. Tienen enlaces

simples y menos ramificados, por lo que su metabolización es más lenta. Acá Figura 8.3.
encontramos al Amytal. Estructura del

63
 Secobarbital.
- De acción larga: ejercen su acción por
más de 6 horas. Tienen grupos que no
se metabolizan casi, como
anillos aromáticos. Por
ejemplo, el
Fenobarbital o el Veronal (este último
está en esta categoría ya que, por un
impedimento estérico, a las enzimas no les gusta para metabolizar). Figura 8.4. Estructura
del Fenobarbital y Veronal.

TOXICOCINÉTICA
Resumencito y toxicocinética:
Absorción y distribución: Cuanto mayor sea la lipofilicidad, habrá mayor absorción, distribución y
acción sobre el SNC, en un menor tiempo de inducción.
Metabolismo: El grado de metabolización depende de los sustituyentes y modula la duración de
la acción. El átomo de S facilita que la molécula se oxide más rápido, a su vez, en menor grado, las
cadenas ramificadas y/o dobles enlaces facilitan la metabolización.
Excreción/Eliminación: Finalmente, los barbitúricos de acción larga se metabolizan en escasa
proporción y además, se reabsorben en los túbulos renales, volviendo a pasar al torrente
sanguíneo (Se reabsorben porque a pesar de ser “lipofílicos”, son los “menos lipofílicos” dentro de
todos los barbitúricos).

TOXICODINÁMICA
Los barbitúricos generan su efecto sobre los Receptores
del neurotransmisor GABA (receptores del tipo
ionotrópicos). Estos receptores conforman un canal
permeable a cloruros, que en caso de activarse (por unión
de GABA), permite la entrada de cloruros a la neurona,
disminuyendo su potencial a un valor aún más negativo e
hiperpolarizando la célula (es menos susceptible a
disparar un potencial de acción). Es decir, resumiendo,
GABA tiene un efecto depresor o inhibitorio sobre las
neuronas.

Los barbitúricos se unen a un sitio específico en el

receptor GABA (distinto sitio a donde se une el
neurotransmisor) y provocan la apertura del canal de Figura 8.5. Estructura del receptor de GABA y
cloruros. Al abrirse el canal de cloruros, se hiperpolariza la su sitio de unión específica para barbitúricos.
neurona, volviéndose menos susceptible para iniciar un potencial de acción.
En resumen, los barbitúricos producen sus efectos de sedación, incoordinación motora y
amnesia mediante el receptor de GABA.

Los principales síntomas de las intoxicaciones y sobredosis con barbitúricos comprenden: -

Alteración de los niveles de conciencia.
- Dificultad para pensar.
 - Somnolencia o coma.
- Deterioro del juicio.
- Falta de coordinación.
- Respiración superficial.
- Lentitud en el discurso.
- Pereza.
- Mala articulación del lenguaje.
- Marcha titubeante.
Básicamente, la acción de estas drogas deprime casi todo el Sistema Nervioso.

TOLERANCIA Y ABSTINENCIA
La Tolerancia a barbitúricos se desarrolla rápidamente para efectos placenteros y
sedantes, sin embargo, no parece desarrollarse tolerancia para los efectos anticonvulsionantes. La
tolerancia se verifica por 2 mecanismos: o Metabólica: por inducción del sistema de MFO.
o Celular: debida a la adaptación de las células del SNC (se terminan acostumbran al
cambio y no abren tanto el canal de cloruros).
Existe tolerancia cruzada.
En el síndrome de abstinencia por barbitúricos se observa sobreestimulación, ansiedad, inquietud,
insomnio, excitabilidad, taquicardia y cefaleas. En casos severos, pueden experimentarse
convulsiones y/o alucinaciones.

TRATAMIENTO
Para una intoxicación aguda: No existe ningún antídoto específico. Se puede inducir el
vómito o realizar un lavado gástrico (si no pasaron 3 horas desde que lo tomó). Se puede recurrir a
“alcalinizar la orina”, que consiste en administrar bicarbonato de sodio para alcaliniza un poco la
sangre, desplazando la droga a su forma iónica (menos liposoluble) y que cuando el barbitúrico vaya
a filtrarse en el glomérulo, se reabsorba menos cantidad. En cuadros severos se puede realizar
hemodiálisis.
Para una intoxicación crónica: consiste en la supresión gradual del barbitúrico. Si la dependencia es
a barbitúricos de acción corta, se administra alguno de acción larga, para separar la dosis. Frente a
un síndrome de abstinencia, conviene administrar uno de acción corta. Por último, rehabilitación.

DESVENTAJAS DE LOS BARBITÚRICOS COMO SEDANTES E HIPNÓTICOS

No inducen un sueño realmente fisiológico (disminuyen los períodos REM), por lo que la persona
puede despertar bien, pero volverse irritable en el transcurso del día, también puede ser que
despierte con cierta depresión, sensación de somnolencia.
Lo más preocupante, es que tienen un margen de seguridad muy bajo (relación entre la DE
terapéutica y la DL).
Por último, son potentes inductores del sistema de MFO.

ETIOLOGÍA
Actualmente, las principales etiologías se
deben a: o Actos suicidas. o Actos criminales.

65
 o Accidentales (especialmente en niños).
o Adicción.

BENZODIACEPINAS
En busca de una acción más suave, aparecen las benzodiacepinas, que presentan una estructura
tricíclica básica, a partir de la cual se pueden obtener numerosos compuestos, según sean los
sustituyentes. Dependiendo de su estructura, varía la principal acción terapéutica y así pueden ser
prescriptos como: ansiolíticos, sedantes, inductores de anestesia, anticonvulsionantes o
miorrelajantes (relaja sólo músculos y nada cognitivo).

TOXICOCINÉTICA

En general son compuestos lipofílicos, capaces de

Figura 8.6. Estructura general de las benzodiacepinas.

atravesar la barrera hematoencefálica. Se metabolizan por el sistema de MFO sin que se produzca
su inducción (distinto a los barbitúricos). Y, según los grupos sustituyentes, varía mucho la duración
de la acción y su acción terapéutica (los tiempos de vida media pueden variar más de un orden de
magnitud).

TOXICODINÁMICA

Dentro de los receptores GABA, tenemos al menos 2 tipos: GABA A y GABAB (el primero es el que se
analizó en barbitúricos, es decir, receptor ionotrópico que promueve la apertura del canal de
cloruros), las benzodiacepinas se unen a sitios específicos del receptor GABA A (mirar Figura 8.5), y
como resultado de esta unión, se produce un cambio conformacional en el receptor (efecto
alostérico) de manera que aumenta la afinidad por GABA, generando que el neurotransmisor quede
pegado en su sitio por más tiempo. Es importante resaltar que aumenta la afinidad, no el número
de receptores.

SÍNDROME DE ABSTINENCIA
No es muy común, pero presenta dolor de cabeza, insomnio, ansiedad, náuseas y hay dependencia
psíquica.

VENTAJAS FRENTE A BARBITÚRICOS Las benzodiacepinas me dan: o

Sueño fisiológico. o Me despierto y se acabó la acción (despierto más
lúcido).
 o No tiene una inducción o dependencia que me lleve a aumentar la dosis (no tan
grande, por lo menos).
o Tienen antídoto (se puede revertir la acción).

8.2 HIPNOANALGÉSICOS
Los Hipnoanalgésicos son drogas que producen sueño y alivian el dolor.

DERIVADOS DEL OPIO

El opio es un líquido que, al ser secado, se transforma en una resina amarronada de consistencia
pegajosa (opio en estado puro). Proviene de una planta originaria de Asia (se extrae de la cabeza de
la planta) y está formado en un 25% por alcaloides y el 75% restante consiste en ácidos orgánicos,
resinas, gomas, hidratos de carbono, proteínas y sales (todas las cuales son inactivas a nivel del
SNC).
Los alcaloides son sustancias de origen natural que presentan un átomo de N con características
básicas. Entre ellos encontramos 2 tipos:
A) Derivados del fenantreno: Son estimulantes del músculo liso y activos como
Hipnoanalgésicos (ejemplo: morfina, codeína, tebaína).

Figura 8.7. Estructura de algunos alcaloides derivados del fenantreno.

B) Bencilisoquinolínicos: Son depresores del músculo liso (se usan en las buscapinas, por
ejemplo) y son inactivos como Hipnoanalgésicos (ejemplos: papaverina, noscapina,
narceína).

Algunas definiciones:
o Opiáceo: Se refiere a las drogas o medicamentos que derivan del opio, como la
heroína, morfina, codeína, etc.
o Opioide: Es un término más general, que incluye a los opiáceos -así como las drogas
o medicamentos sintéticos-, y que producen analgesia y otros efectos similares a la
morfina (cualquier droga que se una a los receptores -controlan el dolor-, más allá
que tengan o no una forma similar a la morfina).
TOXICOCINÉTICA
Al tratarse de sustancias básicas, está claro que no podrían administrarse por vía oral, ya que
cualquier alcaloide a pH ácido (estómago) estará ionizado y no se absorberá. Recién lo hará cuando
el pH vuelva a subir, a la altura del duodeno. Además, al pasar por el tracto gastrointestinal, puede
haber “efecto del primer paso”, disminuyendo su acción. Por todo esto, es la vía menos frecuente y
generalmente, se inhala.

67
TOXICODINÁMICA
Interactúan con una familia de receptores grande (Receptores Opioides, del tipo metabotrópicos),
que se encuentran diferenciados tanto en estructura como disposición. Estos receptores se
encargan (cada uno de formas distintas) de atenuar el dolor, tanto físico como psíquico. Las
Endorfinas y Encefalinas son los ligados fisiológicos para los distintos receptores opioides.

Los opioides pueden:

- Alterar el sistema límbico, el cual controla las emociones, aumentando las sensaciones de
placer.
- Bloquear los mensajes de dolor transmitidos desde el cuerpo a través de la médula espinal.
- Deprimir las áreas que controlan las funciones automáticas, deprimiendo la respiración, por
ejemplo (por ser depresores).

TOLERANCIA Y ABSTINENCIA
La Tolerancia se desarrolla rápido para los efectos analgésicos, respiratorios y la sensación
de euforia (bienestar). Se trata de una tolerancia del tipo celular: Se ha demostrado que, si bien no
cambia el número de receptores, algunos de estos se desacoplan del sistema de señalización
mediado por las proteínas G, de este modo no se transmite el estímulo. Se genera una
desensibilización: receptores huérfanos que no pueden enviar la cascada de señales.

Demos un ejemplo: Si tengo mis cantidades de Neurotransmisores bien y no siento dolor, pero
aún así, tomo morfina, el cuerpo deja de sintetizar neurotransmisores (ya que como el que se une
al receptor viene de afuera, hace economía celular y no genera endógeno porque no lo necesita).
El problema surge cuando se suspende el uso de morfina: el cuerpo no tiene nada que se una al
receptor, ni la morfina exógena ni los neurotransmisores endógenos, y genera un efecto rebote, a
lo que al individuo le duele todo. Se genera dependencia.

El razonamiento para entender lo que puede generar el síndrome de abstinencia es el siguiente: Si

suprimo una droga que me genera euforia, me volveré agresivo, violento, tendré cansancio, mareos,
insomnio, etc. Hay que tener cuidado porque si una mujer está amamantando, el bebé tendrá
síndrome de abstinencia por la leche materna.

TRATAMIENTO EN ADICCIONES

Se administra metadona, un opioide de tiempo de vida media largo para evitar los efectos adversos
del síndrome de abstinencia. Se usa uno de tiempo de vida media largo ya que no tiene tanta acción
sobre el SNC y puedo espaciar los requerimientos de morfina.

Los antagonistas de receptores opioides (naloxona) desencadenan el síndrome de

abstinencia en personas que han desarrollado tolerancia (potencia todo lo malo que estaba
pasando).

8.3 ESTIMULANTES DEL SNC

COCAÍNA
La cocaína (benzoilmetilcgonina) es un alcaloide que se
extrae de las hojas de la planta de coca, se hidroliza en
medio ácido y básico, por lo que es bastante inestable
químicamente. Calma el dolor, pero no afecta al sistema
motor (de aquí se derivan la lidocaína y la benzocaína).
Los productos más frecuentes de uso ilícito son: Figura 8.8. Estructura de la
A) Clorhidrato de cocaína: polvo blanco y cristalino benzoilmetilcgonina (cocaína).
que contiene además otras sustancias como: hidratos de carbono, algunos estimulantes
(anfetaminas), anestésicos locales (lidocaína) y otras sustancias (como pueden ser
insecticidas organofosforados).
B) Pasta de coca (pasta base o paco): subproducto de la extracción del clorhidrato. Su uso
está prácticamente limitado a las zonas vecinas a los laboratorios clandestinos en América
del Sur.

El clorhidrato de cocaína se obtiene a partir de una extracción con solvente orgánico de las
hojas secas, se retiene la fase orgánica, se acidifica para precipitar la cocaína como sal y se
redisuelve en acetona y clorhídrico para obtener el clorhidrato.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
- El Clorhidrato se administra por vía endovenosa o inhalación nasal (práctica más popular, ya
que, con la humedad de la fosa nasal, pasa a cocaína y se absorbe bien en los alvéolos).
- La pasta de coca/base libre se administra a través del fumado, con equipos que lo llevan a
vapor -crack-.
- A través del bazuco (cigarrillo de marihuana y clorhidrato)
- Coqueo (mediante el mascado de las hojas de coca, la absorción comienza al nivel de las
mucosas de la boca), pero como la mayoría se hidroliza, la cantidad que tomo es muy baja.

TOXICOCINÉTICA
La cocaína se absorbe muy rápidamente a través de casi todas las mucosas, por ser un alcaloide y,
por ende, muy lipofílico. Su tiempo de vida medio es de entre 45 y 90 minutos (tiempo de vida
corto), ya que es fácilmente hidrolizada por colinesterasas plasmáticas (a nivel de la sangre) y
hepáticas (a nivel del hígado). Este efecto tan corto es el que genera que al acabar su acción, el
individuo se deprima y tenga la necesidad de volver a tomar (genera adicción).

69
 Figura 8.9. Metabolismo de la cocaína.
El metabolismo es bastante rápido (ya al nivel del plasma está ocurriendo). Los procesos
metabólicos conducen a la formación de dos metabolitos mayoritarios:
o Benzoilecgonina o
Ecgonina metil éster
Los cuales se excretan en orina en alrededor de 24 horas. Sólo alrededor del 1% de la
cocaína se excreta como tal por orina. Algunos pasos de su metabolismo ni siquiera requieren
enzimas, por lo que alcanza para inactivar el compuesto sin muchos requerimientos.

Dato de color: cierta proporción de la droga es capaz de eludir los procesos de metabolización y
excretarse como tal en pelos (allí no hay enzimas ni cambios de pH). Por consiguiente, los análisis
de la droga en pelos constituyen un marcador extremadamente sensible para detectar el uso
de cocaína, aún cuando hayan pasado semanas o meses, desde su administración.

Dentro de los metabolismos posibles, la cocaína también se puede demetilar para formar
norcocaína, metabolito carcinogénico.

EFECTOS
Efecto local: La cocaína es un anestésico local. A partir de su estructura se han desarrollado una
serie de derivados que mantienen la acción anestésica pero no ejercen acción sobre el SNC
(lidocaína, benzocaína, etc). Como anestésico local, actúa inhibiendo la permeabilidad de los
canales de sodio (Na+), bloqueando la conducción nerviosa de los nervios sensoriales pero no
motores, es decir, inhibe la conducción nerviosa.
Efecto sistémico: La cocaína tiene acción sobre el Sistema Nervioso Autónomo, es una droga
simpáticomimética (la rama del simpático es la que nos prepara para hacer frente a un estrés, para
enfrentar una huída, un peligro). Produce vasoconstricción, aumentos de la frecuencia cardíaca y
respiratoria, dilatación de las pupilas. Sin embargo, el interés de la cocaína como droga
 Figura 8.9. Acción de la Lidocaína como anestésico local, bloqueando los canales de
sodio.
de adicción se deriva de sus acciones a nivel del Sistema
Nervioso Central.
A nivel del SNC (a corto plazo), la cocaína aumenta la energía, la lucidez, aumenta el estado de
alerta, disminuye el apetito y la necesidad de sueño e induce un estado de euforia/bienestar
(estado de peligro). Todo esto se debe a que estimula de sobremanera al sistema de recompensa e
inhibe la recaptación de noradrenalina.
Con dosis más altas pueden ocurrir: temblores, convulsiones, aumento de la temperatura corporal,
taquicardia, infarto de miocardio y hemorragias cerebrovasculares. Y pasados los efectos de la
droga, sobreviene un estado de depresión, psicosis, alucinaciones (todo por la adicción).

TOXICODINÁMICA
La cocaína bloquea los transportadores
encargados de la retoma de ciertos neurotransmisores: o
Dopamina (DA).
o Noradrenalina o Norepinefrina (NA/NE).
o Serotonina (5-hidroxitriptofano: 5-HT).
Esta acumulación de Neurotransmisores en el
espacio presináptico genera la hiperestimulación del SNC.

TOLERANCIA Y ABSTINENCIA
La Tolerancia no es tan marcada como frente a Figura 8.10. Acción de la cocaína bloqueando
otras drogas, además, se puede desarrollar sensibilización los transportadores que recaptan diversos
neurotransmisores.
frente a algunos efectos (y provocar un infarto y muerte
súbita, por ejemplo). La Dependencia está fundamentalmente asociada a la acción de la dopamina
sobre el sistema mesolímbico (sistema de recompensa) y por último, el síndrome de abstinencia
se caracteriza por cansancio, depresión muy severa, paranoia, psicosis y alucinaciones.

TRATAMIENTO
Sólo queda la rehabilitación, y en etapa experimental, se encuentran inmunoterapias (desarrollos
de anticuerpos que evitarían que la droga se absorba en el cerebro).

71
ANFETAMINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS
Son sustancias de origen sintético que pertenecen al grupo de las feniletilaminas. Son derivados
de la efedrina, alcaloide que se extrae de plantas, broncodilatador.

Figura 8.11. Estructura de la anfetamina, metanfetamina y el éxtasis.

ANFETAMINA

La Anfetamina es una sustancia que fue usada en forma oral para el tratamiento de la
obesidad puesto que produce la disminución del apetito. Además, produce: aumento en el estado
de concentración y de alerta, induce moderada euforia, brinca una sensación de mayor energía y
provoca adicción. Una vez que la droga deja de hacer efecto, sobreviene un período de falta de
concentración y depresión. Con su uso crónico se ha observado desarrollo de tolerancia,
dependencia física y psíquica, y síndrome de abstinencia, el cual se caracteriza por falta de energía,
aumento del apetito y de la duración del sueño. En adictos, la anfetamina puede inducir temblores,
ansiedad, disturbios en la percepción y hasta comportamiento psicótico.

En cuanto a la toxicocinética, tras la administración oral se absorbe bien, atraviesa barrera

hematoencefálica y se acumula en el cerebro. Prácticamente no se metaboliza y se excreta por
orina.

METANFETAMINA

Es un derivado de la anfetamina, pero más potente. La vía de administración más común es por
fumado. El mecanismo de acción de las anfetaminas promueve la liberación de
neurotransmisores (DA, NA/NE) de las vesículas en la terminal presináptica. También es una droga
simpaticomimética.

En comparación con la cocaína, la idea es la misma, ambas drogas generan una acumulación de
neurotransmisores en el espacio sináptico, pero por mecanismos diferentes:
- La cocaína impide que el NT sea recaptado, entonces hay más.
- Las anfetaminas promueven la liberación de los NT al espacio presináptico, entonces hay más.

METILENDIOXIMETANFETAMINA (ÉXTASIS)

Mientras que las anfetaminas visto anteriormente son estimulantes, el éxtasis es una droga
alucinógena que se emplea usualmente por vía oral. Los alucinógenos son sustancias que
producen distorsiones en la percepción sensorial. Las alteraciones pueden ser relativamente leves o
conducir a estados psicóticos, con percepción de amenazas, desesperanza y pueden inducir al
sujeto a actitudes suicidas o asesinas. Se considera que el éxtasis promueve la destrucción de las
terminales nerviosas de serotonina, principalmente a nivel de la corteza cerebral (irreversible).
METILXANTINAS
Dentro de este grupo de sustancias
estimulantes, encontramos las metilxantinas.
Son considerados estimulantes “suaves” del
SNC. Se absorben fácilmente por ingestión oral
y se distribuyen rápidamente en todos los
tejidos, atravesando incluso la
placentaria.
barrera Figura 8.12. Estructura de la cafeína y la teofilina.
METABOLISMO
Su metabolismo involucra oxidaciones por citocromos. En algunas etnias, los niveles de
esta la isoforma de la enzima son muy bajos, su metabolismo es lento y se potencia así, su poder
estimulante.

MECANISMO DE ACCIÓN
Las metilxantinas actúan a nivel de los segundos mensajeros involucrados en la transmisión
mediada por receptores metabotrópicos (actúan interrumpiendo la señal, prolongando la cascada
de señalización que viene detrás, un mecanismo mucho más soft que lo que vimos antes). Inhiben
la fosfodiesterasa, con lo cual aumentan los niveles de AMPc.

8.4 ALUCINÓGENOS

Como ya se dijo antes, los alucinógenos son sustancias que producen distorsiones en la percepción
sensorial. Las alteraciones pueden ser relativamente leves o conducir a estados psicóticos, con
percepción de amenazas, desesperanza y pueden inducir al sujeto a actitudes suicidas o asesinas.
Estas drogas se ubican dentro de las drogas psicotomiméticas (agentes que simulan un estado de
psicosis, también llamados enteógenos o psicodélicos).

MARIHUANA
Marihuana es el nombre que se le da a la preparación cruda y desecada de hojas, semillas y
flores de la planta Cannavis sativa, originaria de las cordilleras del Himalaya, Asia. Durante el
período comprendido entre la floración y la maduración del fruto se secreta una resina, color ámbar
claro, en las flores. Los principios activos están concentrados en esta resina. Las preparaciones que
contienen únicamente a la resina se conocen con el nombre de Hashish (que es 6 veces más
potente que la marihuana).
El principio activo de la marihuana es el Delta-
1Tetrahidrocannabinol (delta-9-THC=delta-1-THC),
es un compuesto neutro.
La marihuana sufre oxidaciones químicas con el
oxígeno del aire. El THC se transforma en carbonilo y ácido,
perdiendo sus propiedades psicotomiméticas. Es decir, en
aproximadamente un año, la marihuana se vuelve inactiva.

73
 Figura 8.13. Estructura del Delta-9-THC.
TOXICOCINÉTICA
Las vías de administración son por fumado o ingesta oral (Hashish).
Absorción y distribución: Debido a su considerable lipofilicidad, y por ser una droga neutra,
se distribuye muy rápido en los tejidos.
Metabolismo: se verifica por enzimas de pulmón e hígado:
El delta-9-THC pasa a 11-OH-THC (que es un metabolito activo), y a partir de este, se
forman metabolitos más polares que son excretados en heces y orina. Menos del 1% del delta-9-
THC se excreta como tal (puede analizarse en pelo también, para evaluar consumo crónico).
El metabolito intermedio, 11-OH-THC, se forma por oxidación metabólica. Una vez
formado, pasa a circulación y se distribuye en los tejidos, en un tiempo donde la mayor parte del
THC ya ha disminuido su concentración en sangre (por esto es q ue el individuo suele experimentar
los síntomas, sin haberse administrado nueva dosis, efecto denominado “flashback”).

EFECTOS

Con dosis moderadas se produce relajación, sedación, aumenta el apetito (especialmente por lo
dulce) y se ve un enrojecimiento en los ojos (muy característico, que se usa casi como diagnóstico).

Con dosis altas se produce confusión, aumenta la desorientación, alucinaciones auditivas y visuales
y, en casos severos, se verifica un estado de paranoia.

Tras el uso continuo, conlleva problemas respiratorios crónicos, como pueden ser tos, inflamación
e irritación bronquial y asma, entre otros. Además de producir adicción. El síndrome de
abstinencia produce ansiedad, irritabilidad, insomnio, disminución del apetito, pérdida de peso,
náuseas, diarrea y temblores.

La acción terapéutica de la marihuana incluye: analgesia, sedación, antiemético,

anticonvulsionante y aumenta el apetito.

TOXICODINÁMICA
Como dan los mismos efectos que la morfina, se creía que la acción analgésica, podría estar
mediada por los mismos receptores (opioides). Esa hipótesis fue abandonada. Posteriormente, se
identificaron receptores con alta afinidad para cannabinoles, denominados receptores CB
(receptores de endocanabinoles). Tenemos los receptores: o CB1: se encuentran
preferencialmente en cerebro y médula espional.
o CB1A: con propiedades similares a CB1 pero en un grado más atenuado. No
identificado en humanos.
o CB2: también llamado receptor periférico. Abunda en las células del sistema
inmune.
Parece que el funcionamiento es el siguiente: los receptores CB se encuentran cerca de los
opioides y al activarse, les inducen algún cambio, que modula la señalización y genera la anestesia.
Los ligando endógenos de estos receptores son: o Anandamina: generalmente en muy bajos
niveles en el cuerpo (sólo hay un nivel elevado al nacer o al morir; también presente en
el chocolate).
o 2-AG, 2-araquidonilglicerol: en semillas de cierta especie de pino.
La anandamina tendría mucha mayor afinidad por los receptores CB que el 2-AG. Sus
posibles roles fisiológicos podrían ser como analgésico o un potente neuromodulador de la
respuesta inmune. Mientras que el 2-AG interviene en el desarrollo embrionario y respuestas
inflamatorias.

ÁCIDO LISÉRGICO (LSD)

El ácido lisérgico, o LSD, es un
alucinógeno de estructura similar a la serotonina,
lo cual puede relacionar su acción con la sensación
placentera, pero en exceso, genera alucinaciones.
Se encuentra entre los agentes más potentes en afectar el SNC. Atraviesa barrera
hematoencefálica rápidamente y produce profundas distorsiones espaciales y temporales,
además de vívidas y a veces, terroríficas Figura 8.14. Estructura del ácido lisérgico y su alucinaciones.
En sí, el LSD no genera problemas comparación estructural con la Serotonina.
después que ha pasado su efecto (no se la considera “tóxica” en las dosis usadas), pero durante, es
peligroso porque el individuo puede matarse o matar a alguien. El mayor peligro reside en que
puede promover la manifestación de un desorden psicótico latente en el individuo, incluso den
forma repentina y tiempo después de la ingesta de la droga.

TOXICODINÁMICA
Actúan como agonistas de los receptores de serotonina (5-HT). Estos receptores están
involucrados algunos en las alucinaciones, y otros, en la ansiedad, depresión, apetito y apetito
sexual.

DROGAS DE DISEÑO/SÍNTESIS
Las drogas de diseño son sustancias sintetizadas en un laboratorio, que poseen acción
psicoactiva y con las cuales se intenta evadir las disposiciones legales existentes sobre el uso
indebido de drogas.
Normalmente, la industria farmacéutica sintetiza un gran número de compuestos en busca
de un dado efecto, de las cuales, muchas quedan en el camino. Estas son las que terminan siendo
comercializadas de manera ilícita.

PROBLEMAS DE DROGAS DE DISEÑO

La elaboración es relativamente sencilla y no se requiere grandes redes para su producción y

comercialización. Bajo condiciones ilícitas, no es posible mantener constantes las condiciones
ambientales, de control de reacción ni las calidad de los reactivos involucrados. El resultado es que
se desconoce la concentración del producto final y además, puede tener diversas impurezas.

Desde el punto de vista analítico, las sustancias que prevalecen en el mercado cambian
rápidamente por lo que se hace difícil su identificación: generalmente se detectan por CG o HPLC y
MS. Para la gran mayoría no se dispone de estándares de referencia y un alto porcentaje no se
encuadra en listados de drogas ilícitas.

9. DIOXIMAS – FURANOS - PCBS

75
 En este capítulo veremos compuestos cuya exposición a dosis muy bajas (estamos
hablando de nanogramos) son relevantes al momento de recibir daños graves (pueden ser dosis
muy bajas a lo largo de toda la vida, ni siquiera tiene que ser todos los días). Estamos hablando de
las dioxinas, furanos y PCBS (bifenilos policlorados). Cabe aclarar que las dioxinas no son una
sustancia en particular, sino que son una familia de sustancias; en esta
familia encontramos: o Dibenzo-p-dioxinas y furanos
polihalogenados. Son alrededor de 75 productos no deseados de
diversos procesos industriales (productos de combustión, en
papeleras, por ejemplo). El más famoso es el TCDD (más tóxico).
Poseen una estructura con muchos halógenos y grupos aromáticos,
por lo que se trata de compuestos poco polares y con pocos sitios de
ataque a nivel enzimático. Se las clasifica de acuerdo a su potencia
relativa respecto al TCDD, por lo que sólo algunos son considerados
en las evaluaciones de riesgo (el resto no contribuye en forma
relevante a la
toxicidad humana de las mezclas que se presentan a
Figura 9.1. Estructura de una nivel ambiental). dioxina, un furano y un PCB o Bifenilos
Polihalogenados, Naftalenos, (orden descendiente). Azo/Azoxibencenos. Son de
producción comercial (de manera masiva). Un ejemplo son los PCBs. Estos últimos
presentan alrededor de 209 congéneres (le dan propiedades espaciales a la sustancia
que repercute directamente en la toxicidad de cada uno), sólo una parte posee
propiedades tóxicas del “tipo TCDD”. Poseen halógenos laterales (los de 3 halógenos
son los que tienen mayor capacidad de daño).
Es importante remarcar que lo que se obtiene en las industrias es una mezcla de todos
estos compuestos juntos, por lo que es bastante poco reproducible la proporción de cada uno en
una mezcla. A su vez, la acción combinada de este tipo de sustancias puede ser del tipo aditiva,
sinérgica y/o antagónica.

Las fuentes principales de liberación de dioxinas, en el pasado estaban en:

o Incineración de basura municipal, desechos hospitalarios, residuos industriales. o
Otras combustiones (motores, incendios naturales).
o Agroquímicos clorados o Blanqueado de papel y procesado de celulosa
(pasteras).
o Nafta con plomo.
Actualmente las fuentes que generan dioxinas son:
o Quema de basurales clandestinos y de basura residencial.
o Residuos de dioxinas en alimentos.
Por último, hablamos de compuestos persistentes que suelen acumularse en suelos,
sedimentos o biota, y ocurre una biomagnificación.

La vía principal de ingreso es la oral a través de los alimentos (carnes, pescados y lácteos).
En caso de exposición ocupacional y accidentes puede ser por inhalación, oral y dermal.
ESTRUCTURA
Estos compuestos tienen una muy alta lipofilicidad, no son susceptibles a la oxidación, no
hay mecanismos en mamíferos que permitan disolverlos en sangre rápidamente y se unen a
básicamente todo en el organismo, quedando retenidos (puede ser por años).

TOXICOCINÉTICA
Hay una mayor eficiencia en la absorción por las vías inhalatoria y oral; y mucho menor por
vía dermal.
Sus principales determinantes de toxicidad involucran:
- Secuestro hepático. Modifica la expresión génica de las proteínas de unión inducible
CYP1A2, modificando la especificidad del hígado frente a cualquier contaminante.
- Partición preferencial hacia tejido adiposo (alta lipofilicidad).
- Poseen mayores rutas metabólicas. Por lo que el organismo “no los ve” o no le da la
capacidad.
La permanencia en el organismo aumenta a mayor cantidad de contenido graso (es decir,
aumenta su tiempo de vida media). Para las dioxinas, la biotransformación y eliminación es muy
lenta y puede llevar años.

MECANISMO DE ACCIÓN
Aún se desconoce cómo hacen las dioxinas para producir múltiples efectos adversos, pero
se plantea una hipótesis en la cual lo que ocurre es una Desregulación funcional por interacción
“ligando-receptor” con AhR (receptor de hidrocarburo de Arilo). Estos últimos son receptores
que hay en todo el cuerpo, se encuentran libres en el citoplasma y las dioxinas lo que hacen, es
perturbar las señales que dependen de este receptor. Las funciones fisiológicas del AhR involucran
roles múltiples regulatorios en mamíferos, al ser un receptor clave en la diferenciación y
proliferación celular. Lo importante del mecanismo de acción es que toda la cadena de señalización
generada por la interacción de la dioxina con el AhR, termina modificando la expresión de algunos
genes.

EFECTOS
Los efectos involucran desde efectos biológicos o tóxicos:
o Biológicos:
▪ Inducción de genes.
▪ Modulación de hormonas y sus receptores.
o Tóxicos:
▪ Letalidad
▪ Carcinogénesis
▪ Teratología
▪ Toxicidad reproductiva y del desarrollo.
▪ Inmunotoxicidad, Neurotoxicidad, Hepatotoxicidad y Cardiotoxicidad.

RESUMEN
Las dioxinas (incluyo furanos y PCBS) son mezclas con alta persistencia dentro/fuera de
organismos vivos y afectan múltiples órganos. Los embriones, fetos, infantes y púberes son más
sensibles a ellas. El mecanismo de acción de las dioxinas sería a través del uso del AhR para

77
producir una amplia diversidad de alteraciones, benignas y malignas. Son carcinogénicas en
humanos. La mayor carga corporal de dioxinas, en la población en general, son responsables de un
mayor riesgo para la ocurrencia de los efectos descriptos (por ejemplo, cáncer). La buena noticia es
que la concentración ambiental y la “carga corporal” promedio comenzó a disminuir en las últimas
décadas.
EN PARTICULAR: EL TCDD
El 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) es llamado “el compuesto químico más
tóxico que hizo el hombre”. Así se denomina a un prototipo de compuestos similares, es decir, que
poseen un mecanismo de acción común, similar patrón de respuestas biológicas y con persistencia
dentro y fuera de los organismos biológicos (como los insecticidas organoclorados).
El TCDD nunca se encuentra aislado, constituye sólo una parte menor de la masa total de
dioxinas ambientales, por lo que muchos son de menor potencia, pero están en mucha mayor
proporción.
Para poder comparar estos compuestos se utilizan los Factores de Equivalencia de
Toxicidad (TEF), desarrollados para evaluaciones de riesgo por exposición a mezclas complejas de
compuestos con un mismo mecanismo de acción. Todos los miembros de la “familia” dioxinas son
comparados con TCDD (se usa de referencia). El TEF permite estimar/predecir la potencia total de
mezclas complejas asumiendo aditividad de las dosis individuales.
10. TÓXICOS METÁLICOS
La tabla periódica contiene 103 elementos, de los cuales 79 son elementos metálicos.
Algunos de estos son esenciales para los seres vivos, como son el Na, Ca y K; hay elementos como
el Ni que es esencial para ciertas especies, pero no para el hombre y otros son “decididamente”
tóxicos como, por ejemplo, Cb, Pb, As, Hg y Tl.

Los metales tienen importancia en toxicología ocupacional pero también se emplearon o se

emplean en medicina, como plaguicidas o con fines criminales. Son sustancias naturales que se
distribuyen en el medio ambiente por ciclos geológicos y biológicos (siempre hay deriva). La
importancia en la toxicología deriva de: o Ser compuestos naturales.
o Puede variar de estado de oxidación, pero no pueden ser destruidos, se trata de
sustancias persistentes. o La actividad antropogénica promovió enormemente la
movilización de los metales a partir de sus depósitos.
La toxicidad de un metal depende de la cantidad realmente absorbida con capacidad de
producir efectos adversos, o sea de su biodisponibilidad para los organismos biológicos (si me
como un caramelo con Pb0 no me pasa nada, porque no se absorbe, sigue de largo, pero si ingiero
Pb2+, se absorbe mucho más y trae consecuencias).

MECANISMO GENERAL DE ACCIÓN TÓXICA

Los metales tóxicos ingresan a las células mediante los mismos transportadores
disponibles fisiológicamente para el ingreso de los metales esenciales. Por ejemplo, el Cd y Pb
utilizan los transportadores de Ca. La toxicidad de los elementos metálicos se debe
fundamentalmente a su interacción con grupos:
o -SH sulfhidrilos. o -NH2 aminos. o -OH oxidrilos.
o -SS disulfuro.
o -COOH carboxilos.
Como las interacciones van a depender de la carga, el radio, etc, no hay casi 2 metales que
den síntomas de toxicidad similares.

EFECTOS CARCINOGÉNICOS
Hasta la fecha sólo 5 elementos están catalogados como reconocidos carcinógenos:
▪ Arsénico.
▪ Cadmio.
▪ Cromo.
▪ Níquel. ▪ Berilio.
Su posible acción sería a través de la inducción de especies reactivas de oxígeno (radicales
libres) que alteran el ADN.

TRATAMIENTOS
Los tratamientos se basan en el uso de agentes quelantes, los cuales deben cumplir idealmente los
siguientes requisitos:
o Ser solubles en agua. o Resistentes a la biotransformación. o Capaz de llegar a
sitios de depósito de metal. o Capaz de formar complejos no-tóxicos.

79
 o Capaz de conservar la actividad quelante al pH corporal (este es el problema que
suele restringir más el uso de quelantes, ya que muchos agentes sirven muy bien a
pHs muy extremos, lejanos al fisiológico).
o Fácil excreción del complejo.
o Baja afinidad por el Ca en plasma (es importante que no me quite los metales que
son esenciales).

Entre los quelantes más utilizados encontramos:

o BAL (British Anti Lewisita). Inicialmente fue utilizado para el tratamiento de las
intoxicación con Lewisita, un gas de guerra. Se forma un anillo de 5 miembros con
el metal, el cual es muy estable y se excreta por bilis. Es insoluble en agua (se da
inyectable). Puede provocar reacciones alérgicas. Posee unos cuantos efectos
secundarios: aumento de la presión arterial, taquicardia, náuseas, vómitos, dolor de
cabeza, lagrimación, etc. Otro problema es que se considera que el BAL puede
quelar metales esenciales, especialmente aquellos que actúan como cofactores
enzimáticos.
o DMPS. Es análogo al BAL, con la ventaja de ser soluble en agua y puede
administrarse por vía oral. No tiene tantos efectos nocivos. Se usa para Pb en niños
y Hg inorgánico, Cu, Zn. Se elimina por orina.
o DDC. Se utiliza para intoxicaciones con Ni. A escala analítica es alto quelante, es
usado para concentrar metales, pero a pH fisiológico, sólo sirve para níquel.
o EDTA. Atraviesa poco las membranas celulares. Elimina iones metálicos de
complejos con proteínas y aminoácidos de fluidos extracelulares. Se utiliza para Pb,
Cr, Cu y Ni. Se elimina por orina.
o Penicilamina. En pacientes con enfermedad de Wilson (retienen Cu). La desventaja
es que no puede usarse en pacientes alérgicos a la penicilina, por riesgo a reacción
anafiláctica.
o Desferroxamina. Se usa fundamentalmente para el exceso de Fe, promoviendo su
eliminación de los depósitos, sin eliminarlo de los glóbulos rojos ni de la
hemoglobina.

10.1 ARSÉNICO

Por mucho tiempo el arsénico fue considerado como “el rey de los venenos”. No hay otra sustancia
(ni mezclas) que haya producido tantas muertes desde la Antigüedad. Es un asesino muy discreto,
las sales inorgánicas de Ar 3+ no se descomponen ni presentan olor ni sabor, por lo cual pueden
camuflarse en muchos alimentos. La dosis letal es aproximadamente de 0,15gr para una persona
de 75 kilos (básicamente nada).

EFECTOS

En dosis agudas, el arsénico es muy caucásico, quema todo el tubo digestivo, causando fuertes
dolores abdominales, diarreas y, a veces, hasta hemorragias.

Administrado en forma crónica, puede actuar de forma lenta, pero implacable. Los síntomas
aparecen poco a poco y son tan genéricos, como cansancio, irritabilidad y pérdida de apetito o
peso, que pueden conducir a un crimen (casi) perfecto. No obstante el uso de compuestos de As
con fines criminales marcó un importante hito en Toxicología y Química Legal, ya que impulsó el
desarrollo de análisis para detectar As en diversas muestras biológicas, con valor judicial. Así es
como surgió la reacción de generación de Arsina:

Se trata de una reducción con Zn en medio ácido. Luego, la arsina se oxida con calor y se
deposita As metálico (ensayo de Marsh). Los métodos actuales se basan en la generación de arsina.

HACRE
Hay suelos que presentan altos niveles de arsénico, por lo que se pueden contaminar las
plantas y las napas de agua. La ingesta crónica de aguas contaminadas con altos niveles de arsénico
conduce a una enfermedad denominada HACRE (HidroArsenisismo Crónico Regional Endémico).
Esta enfermedad consta de 4 etapas:

o Hiperhidrosis (ampollas en extremidades).

o Hiperqueratosis (mayor cantidad de queratina entonces las ampollas se vuelven
más duras y se rompen más fácil).
o Melanodermia (aumento de la pigmentación). o Complicaciones: incluyen distintos
tipos de cáncer, entre estos el cáncer de piel.

METABOLISMO

El As+3 debe pasar a As+5 para poder metilarse. En el pasado se asumió que la metilación de estas
especies era una vía que favorecía la detoxificación y eliminación del metabolito, sin embargo,
estudios recientes indicarían que los metabolitos metilados tienen mayor potencial citotóxico,
mutagénico y teratogénico que las especies inorgánicas (Activación por metabolismo). Los
factores que afectan la metilación son la edad, el sexo, el estado nutricional, un embarazo, la
disponibilidad de SAM (es la que cede los grupos metilo) y la presencia de Se o Hg, que inhiben la
enzima arsénico metiltransferasa.

El arsénico se puede encontrar como Ar 0, As+3 (se encuentra en ambientes poco

oxigenados, por lo que está en napas, es el más tóxico) o As +5 (presente en ambientes oxigenados,
ejerce su toxicidad porque se confunde con grupos fosfatos).

REMEDIACIÓN

En base a todo lo dicho anteriormente, es necesario tratar el agua destinada a la población. Existen
diversas estrategias:

▪ Fitorremediación (uso de plantas con alta capacidad de secuestrar As).

▪ Filtros en tanques de agua.

10.2 CADMIO

El cadmio forma compuestos en su estado +2, como CdS (poco soluble), CdO (insoluble), CdSO4,
entre otros. Naturalmente se lo encuentra asociado a Pb, Zn y fosfatos. Actualmente se usa en:

o Baterías (Ni-Cd).

81
 o Pigmentos. o Estabilizador en plásticos. o Aleaciones y procesos de galvanización
(porque tiene propiedades anticorrosivas).

Entonces, las fuentes de exposición pueden ser por alimentos (muchas plantas lo absorben
del suelo, así como también, el pasto que come el ganado), o en ambientes laborales, por
inhalación de polvos o aerosoles conteniendo Cd. En el humo de cigarrillo podemos encontrar Cd.

TOXICOCINÉTICA

Ingreso por vía inhalatoria: se considera que alrededor del 15-20% del Cd asociado a las
partículas es absorbido, dependiendo del tamaño de partícula y de su solubilidad. El cadmio no
atraviesa barrera placentaria.

Ingreso por vía gastrointestinal: en promedio, una persona consume 25 microgramos/día. De los
cuales se absorben el 2-10%. Se sugiere que la absorción se verifica por 2 mecanismos:

1- Por unión a proteínas transportadoras de Ca, de modo de que una baja concentración de
calcio en la comida, favorece la absorción de Cadmio (esto de usar los transportadores de
los metales esenciales es una vía de absorción clásica).
2- A través de transportadores de Fe, ya que la deficiencia de Fe aumenta 4-5 veces la
absorción de Cadmio.

Una vez absorbido, sólo el 0,001% del Cd corporal es excretado por día.
La principal característica del Cd es su alta vida media en los organismos, que varía entre 10
y 30 años en humanos.
El Cd es transportado por la sangre unido a albúmina y otras proteínas. Luego llega a hígado,
donde se une a unas proteínas llamadas metalotioneinas (MT). La unión a estas proteínas no
enzimáticas es lo que genera la alta retención en el organismo (tienen grupos azufrados, -SH).

Profundicemos un poco en estas proteínas: las metalotioneinas son proteínas no

enzimáticas, de bajo peso molecular. Se caracterizan por la presencia de unidades repetitivas de
Cys-X-Cys (siendo X cualquier otro aminoácido). No poseen aminoácidos aromáticos ni
hidrofóbicos. Se encuentran en hígado, páncreas, riñón, intestino, pulmón, corazón, estómago y
bazo. Son altamente termoestables y se dividen en 3 clases:

- Clase I: incluyen las MT de mamíferos. Presentan una única cadena polipeptídica.

- Clase II: Presentes en levaduras y cianobacterias.
- Clase III: Presentes en plantas y microorganismos (se las llama fitoquelatinas).

Las MTs son inducibles (es decir, algunas sustancias pueden generar que aumente su síntesis)
por diversos agentes, como pueden ser elementos metálicos, hormonas, estrés físico, herbicidas y
solventes.

Dentro de sus funciones encontramos:

o Intervención en la regulación de los niveles intracelulares de los metales Zn y Cu

(esenciales).
o Donantes de iones Zn2+ para ciertas apoenzimas.
 o Protección contra procesos de estrés oxidativo (secuestrando radicales libres). o
Regulación de ciertos genes.
o Participan en la detoxificación de ciertos metales tóxicos, tales como Cd, Hg, Au
y Ag.

El complejo Cd-MT no genera daño. Se acumula como complejo en el riñón, donde se

filtra en glomérulo y se reabsorbe por túbulo. El problema es cuando el Cd se libera de esta
proteína, allí es donde provoca el daño. Se considera que una persona tiene en su cuerpo entre 20-
40 mg de Cd, pero no afecta a la salud porque está “atrapado” por las metalotioneínas. Pero si se
supera la capacidad de inmovilizar al Cd en el complejo, se produce daño renal.

El Cd es nefrotóxico y las especies de Cd(II) libres serían las responsables del daño renal.
El Cd que llega al riñón induce también la síntesis de MT. Aún en grandes cantidades de Cd,
el equilibrio está totalmente desplazado hacia la formación del complejo.

INTOXICACIÓN AGUDA
No es frecuente, está limitada al ambiente laboral.
Por inhalación de Cd, los síntomas iniciales son: sequedad en mucosas de nariz y garganta, tos,
dolor de cabeza, mareos y fiebre. Después de unas 24h de exposición se acumula agua en los
pulmones, eventualmente bronquiolitis, que puede llevar a la muerte.

Ejemplo: Enfermedad de Itai-Itai (en japonés significa algo como “ay, ay”). Se produjo por la
ingesta de Cd en alimentos (arroz). Era una época de mucha explotación minera, el Cd pasó al agua
donde se sembraba el arroz. El nombre refiere al dolor extremo experimentado en piernas y
espalda. Se produce una marcada osteoporosis, que conduce a deformaciones y facilita la fractura
de huesos ante el menor trauma.

TRATAMIENTO
Los agentes quelantes no suelen recomendarse, ya que provocarían una removilización del Cd
unido a las metalotioneínas. Sólo se administra BAL frente a una intoxicación aguda por exposición
inhalatoria. En casos crónicos, se administran suplementos de Zn, Co y/o Se para inducir síntesis de
MTs.

10.3 PLOMO
El plomo es un metal blando, de color gris, plata. Sus estados de oxidación son 0, +2 y +4. La
mayoría de sus sales divalentes son insolubles en agua y su estado +4 predomina en compuestos
organometálicos.

Los principales usos del plomo incluyen:

o Acumuladores eléctricos (baterías).

o Soldaduras, Cables, Tuberías. o
Pinturas, esmaltes, barnices. o
Imprenta. o Fungicida.

Por lo que sus principales fuentes de exposición incluyen desde lo laboral, fuentes
ambientales, agua y comida (la mayor cantidad de plomo en alimentos se encuentra en carne de
animales de caza y sus vísceras).

83
TOXICOCINÉTICA
Las vías de ingreso pueden ser variadas:
- Gastrointestinal.
- Respiratoria.
- Placentaria (distinto al Cadmio).
- Piel (plomo en organometálicos).

Por vía gastrointestinal:

o En adultos: con la ingesta de alimentos se absorbe del 5-15% del plomo ingerido,
pero se retiene menos del 5%. La deficiencia de Ca, Fe y/o Vit D aumentan la
absorción de plomo. Con el estómago vacío la absorción aumenta.
o En niños (hasta 6 años): la absorción alcanza el 42-50% y se retiene cerca del 32%.
Es importante notar que el nivel en el que el plomo afecta a los niños es muy distinto a
cómo afecta adultos. Es un dato importante para tener en cuenta de este metal tóxico.
Por vía pulmonar: Se retienen partículas con un tamaño de poro muy pequeño. Las
mayores se eliminan y/o degluten. La absorción de Pb en los alvéolos es eficiente y completa.

Una vez ingresa al torrente sanguíneo, el plomo se acumula en los glóbulos rojos. Luego de
aproximadamente un mes, se distribuye a diferentes órganos y tejidos. Atraviesa barrera
placentaria. Finalmente se deposita en tejidos duros como huesos, uñas y dientes, donde puede
permanecer acumulado (tiempo de vida media de entre 5-20 años). Hay que tener en cuenta que el
plomo asociado a huesos puede removilizarse y pasar a sangre.

La eliminación se da por orina (80%), por heces (16%) y en menor medida por leche
materna, sudor, pelo y uñas.

TOXICODINÁMICA
Los principales síntomas de una intoxicación aguda son:

o Encefalopatías (a niveles altos de Pb en sangre). Caracterizadas por desorientación,

insomnio, vómitos, apatía, ataxia, agresividad.
o En el sistema digestivo: cólicos intestinales, dolor abdominal difuso, pérdida del
apetito, náuseas, diarrea.
o En el sistema cardiovascular: disminución del pulso y aumento de presión arterial.
La muerte puede sobrevenir por falla cardíaca.

Si la persona sobrevive, igual le quedan secuelas (alteraciones sensoriales, motoras y/o

convulsiones).

En una intoxicación crónica se verifican efectos en el tracto gastrointestinal,

sistema hematopoyético, riñón, SNC y SNP.

El Plomo actúa inhibiendo la síntesis del grupo hemo, interviniendo en 2 pasos de su

camino de síntesis:

1. En primer lugar, se inhibe la enzima ALA-D que pasa el ALA a porfobilinógeno, por lo
que se acumula ALA (nerurotóxico, interfiere con GABA) y no se forma el grupo hemo.
 2. Inhibe la enzima Ferroquelatasa que es la encargada de quelar al grupo hemo. Por lo
que también se acumula (y se ha visto que se le inserta Zn a la protoporfirina).
Como consecuencia de la inhibición del camino del hemo, en casos de intoxicación severa,
se produce anemia. Los análisis de actividad enzimática de ALA-D en sangre y ALA en orina, sirven
como Biomarcadores de exposición y de efecto. También se puede medir Pb en sangre por AAS
(caro), o en orina por ASS o ICP.
Los trastornos sobre el SNC varían en adultos y niños:
-En adultos, los parámetros de inteligencia no se ven afectados.
-En niños, producen un impacto negativo en la capacidad de aprendizaje, inteligencia y en
el comportamiento. Las encefalopatías se verifican a menores valores de Pb en sangre que en
adultos.
El Plomo interfiere con la habilidad del Ca para disparar la exocitosis de varios neurotransmisores
de las neuronas (si recordamos del capítulo de Sistema nervioso, el calcio era el que modulaba la
liberación de los neurotransmisores al espacio sináptico).

TRATAMIENTO
Se utilizan agentes quelantes (para intoxicación aguda o crónica):
▪ Penicilamina.
▪ BAL alterado con EDTA.
▪ DMSA (especialmente en niños).

10.4 MERCURIO
Existen tres formas químicas principales del mercurio, todas tóxicas, pero con distintas vías de
absorción, manifestaciones clínicas y respuesta a terapia:
A) Mercurio metálico o elemental (a temperatura ambiente es un líquido volátil).
B) Mercurio inorgánico o sales de mercurio, que según el estado de oxidación pueden ser: a.
+1 (mercurioso): Hg2+2
b. +2 (mercúrico): Hg+2
C) Compuestos organometálicos estables, que pueden ser del tipo:
a. RHgX. Sólidos cristalinos y altamente lipofílicos.
b. R2Hg. Parcialmente volátiles y altamente lipofílicos.

El mercurio se utiliza en:

- La producción de Cl2 y NaOH (industrial de cloro-álcali), ya que es una electrólisis con
cátodo de Hg.
- Equipos eléctricos y electrónicos, diversos instrumentos, termómetros.
- Como catalizadores, pigmentos y fungicidas.
- Amalgamas dentales, amalgamas para extracción de oro.
- Bulbos de lámparas fluorescentes.
Por lo que las fuentes de exposición son laborales, ambientales y por medio de la dieta.

TOXICOCINÉTICA
A) Mercurio elemental (0).

85
 Por vía pulmonar (vapor) se absorbe casi el 80%. Por vía oral (líquido) se absorbe muy poco
(0,01%). En sangre se asocia fundamentalmente a los glóbulos rojos. B) Sales inorgánicas de
mercurio.
Sólo hay datos por vía oral:
Las sales mercuriosas (+1) son insolubles, de modo que presentan baja absorción.
Las sales mercúricas (+2) se absorben entre un 2-15% en adultos, pero alcanzan 50% en
niños.
El Hg absorbido se distribuye en plasma y glóbulos rojos.
C) Compuestos orgánicos de mercurio.
Por su carácter lipofílico se absorben fácilmente. Por vía pulmonar, se absorbe más del 80% del
metilmercurio. Por vía oral, entre el 90-95% de metilmercurio.

Una vez distribuidos, el Hg0 y los compuestos orgánicos se localizan principalmente en

SNC. Son capaces de atravesar la placenta. Las sales inorgánicas, en cambio, prefieren el
hígado y riñón, donde se unen a las metalotioneínas (vistas en la sección de Cadmio).
En cuanto al metabolismo, el mercurio puede sufrir oxidaciones, dismutaciones y reducirse,
además, los compuestos orgánicos pueden dealquilarse por enzimas presentes en la flora
intestinal. La eliminación depende de la forma en la que se encuentre el mercurio:
A) El mercurio elemental se elimina en parte en el aire exhalado. El resto se elimina por heces y
orina como Hg2+.
B) Las sales de Hg2+ se eliminan por heces y orina en proporciones similares.
C) El metilmercurio se elimina también como Hg 2+ en heces.

INTOXICACIONES
Intoxicaciones con Hg0:
I) Intoxicación aguda:
-Vía pulmonar: poco frecuente, pero de ocurrir es crítica, con problemas
respiratorios severos. Muerte por paro respiratorio.
-Vía oral: se toleran altas dosis, ya que prácticamente no se absorbe.
II) Intoxicación crónica: Se da por vía pulmonar, algunos síntomas son: o Acrodinia o
“enfermedad rosa”.
o Trastornos renales, gingivitis, temblores, polineuropatías.

Intoxicaciones con sales de Hg inorgánico:

I) Intoxicación aguda: daños severos y erosivos de la cavidad oral, esófago. Diarrea y
vómitos con sangre.
II) Intoxicación crónica: poco frecuente.

Intoxicaciones con Hg orgánico:

Ejemplo: Minamata (Japón). Una empresa descargó mercurio en la bahía como
metilmercurio. Se incorporó a la cadena alimenticia (acumulación en peces y mariscos) y la
población sufrió daños neurológicos, pérdida de visión y audición, y una alta mortalidad. En
embarazadas expuestas: los niños tuvieron retraso psicomotor, ataxia y parálisis cerebral.
TOXICODINÁMICA
No hay reconocidos blancos celulares específicos. La acción del Hg es de tipo inespecífica,
sobre los grupos susceptibles de toxicidad de metales. Como biomarcadores se puede medir
concentración de mercurio en sangre, orina y pel (salvo para exposición a mercurio elemental, que
no va a pelo). El hecho es que hay problemas para encontrar relaciones significativas entre esos
valores y el grado de exposición.

TRATAMIENTO
Para Hg0: el uso de BAL es cuestionado, se prefiere la penicilamina.
Para Sales inorgánicas: la absorción puede atenuarse por administración de carbón
activado.
Si ya hubo absorción, se administra BAL o DMSA.
Para Metil-Hg: no se usa BAL, en casos severos se hace hemodiálisis.

11. TÓXICOS GASEOSOS

Las fuentes de emisión de los tóxicos gaseosos pueden ser naturales (volcanes, incendios)
o antropogénicas (industriales, escapes de motores, incendios, humo de cigarrillo, guerras, etc). La
hidrosolubilidad de un gas es un factor clave para determinar cuán profundo puede penetrar en el
sistema respiratorio. Los gases altamente hidrosolubles no pasan más allá de la nariz, los poco
hidrosolubles, alcanzan las vías respiratorias inferiores y los alvéolos y por último, los muy
insolubles (como el CO, sulfhídrico) son absorbidos a nivel del alvéolo y se distribuyen en el torrente
sanguíneo. Podemos clasificar los gases por su mecanismo de acción:
o Irritantes: Ejercen su acción lesionando a la vía aérea. También actúan sobre el
resto de las mucosas (ojo rojo, lagrimeo, estornudos, etc). Algunos ejemplos claros
son el amoníaco, dióxido de azufre o gases nitrosos).
o Asfixiantes: Los asfixiantes químicos reducen la capacidad del cuerpo para
absorber, transportar o utilizar el oxígeno inhalado (HCN, CO). Los asfixiantes
simples son aquellos que desplazan al oxígeno del aire inspirado. Como el dióxido
de carbono, nitrógeno, etc.
A continuación, estudiaremos en profundidad la acción del CO y del HCN.

11.1 CO - MONÓXIDO DE CARBONO

El CO es un gas irritante, incoloro e inodoro (es una de las cosas
que lo hace tan peligroso, uno no se da cuenta que está presente).
En la naturaleza lo encontramos por la oxidación de metano
que emana de ciénagas y pantanos, también por el catabolismo de la clorofila Figura 11.1. Estructura
del de hojas y algas. Además, el CO se genera por la combustión monóxido de carbono. incompleta de
combustibles fósiles, a nivel doméstico, por calefones, cocinas o estufas que no funcionan bien, por
incendios (causa más frecuente de muerte por intoxicación con CO), etc. En humanos, también hay
fuentes endógenas de CO: se genera una pequeña proporción durante la degradación de la
hemoglobina, además de tener algunas funciones fisiológicas, relacionadas en procesos de
neurotransmisión y transducción de señales. El ambiente es capaz de deshacerse de los altos
niveles de CO emitidos, en la alta atmósfera, mediante su oxidación a CO 2 vía radicales hidroxilos, o
también, se puede transformar por bacterias del suelo.
Dentro de los usos del CO encontramos:

87
 o A altas temperaturas en presencia de O 2 se utiliza para reducir óxidos de metales,
por ejemplo, en la fundición del hierro.
o Las sales de Paladio se reducen a temperatura ambiente, entonces se las usan para
detectar CO.
o Los griegos y romanos usaron CO para ejecutar criminales.
Las principales etiologías de las intoxicaciones son accidentales o criminales. Es
importante recordar, que el gas natural no contiene CO.

TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINÁMICA
El CO se absorbe rápidamente en los pulmones y una vez en la sangre se combina con la
hemoglobina con una afinidad 250 veces superior a la del O2, formando un compuesto
denominado carboxihemoglobina. Además, el escaso O 2 transportado es difícilmente cedido a los
tejidos para su utilización. Provoca hipoxia anémica.

Veamos un poco cómo funciona la hemoglobina:

En la hemoglobina (Hb) hay 4 subunidades de hemo, de modo
que se pueden unir hasta 4 moléculas de oxígeno: Hb(O
2)4.

En los tejidos, la desoxigenación ocurre en etapas, liberando

una molécula por vez:
Figura 11.2. Estructura de la
hemoglobina (Hb).

Figura 11.3. Etapas de oxigenación de la hemoglobina.

Cuanto menor sea la constante de disociación, más fuerte será la unión con el O 2.

La primer molécula se libera cuando la pO 2 disminuye a 60 mmHg. A continuación, se

induce un cambio conformacional en la hemoglobina y la segunda molécula se libera con una caída
adicional de unos 15-18 mmHg. Cuando la pO 2 baja otros 10 mmHg se libera la tercera molécula de
oxígeno. En condiciones fisiológicas, la cuarta molécula no se libera.

El CO se une reversiblemente a la
hemoglobina, formando carboxihemoglobina
(HbCO). La unión se verifica a través del
átomo de Fe desplazando a la molécula de O2.
La constante de disociación del CO es mucho
menor a la del oxígeno (es decir, el CO se une
con mucha mayor fuerza). Luego de unirse,
desplaza la curva de
saturación de oxihemoglobina a la
izquierda, disminuyendo la liberación de
oxígeno (acción indirecta).
Figura 11.4. Desplazamiento del oxígeno por CO en cada
subunidad de la hemoglobina.
 La afinidad del CO con el grupo hemo es aproximadamente 250 veces mayor que la del
oxígeno. Entonces, por ejemplo, si en el aire hay 21% de O 2 (pO2=21%) y hay pCO=0,1%, se
obtiene que más del 50% de mi hemoglobina, se encuentra como carboxihemoglobina. Se
ejemplifica así que aún a mínimas cantidades de CO se produce alta toxicidad.

La toxicidad del CO depende además de varios factores:

- Duración de la exposición.
- Ritmo cardíaco.
- Concentración sanguínea de Hb.
- Demanda de O2 de los tejidos.
- Tasa metabólica.

PRINCIPALES SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO

Para conocer la severidad de la intoxicación, se mide la cantidad de carboxihemoglobina respecto
a la hemoglobina y se expresa ese porcentaje. El valor máximo aceptable de carboxihemoglobina
no debería superar el 5%.
- A niveles de aproximadamente 20%, no hay síntomas evidentes, pero la habilidad para reaccionar
puede estar disminuída.
- A 20-30%: dolor de cabeza, aumento de pulso, sensación de cansancio y entumecimiento,
nauseas.
- 30-40%: mismos síntomas se vuelven más pronunciados.
- 40-60%: hay debilidad, incoordinación, confusión mental, fallas en la memoria.
- Mayor a 60%: la persona queda inconsciente, puede haber convulsiones y muerte. Si se recupera,
quedan secuelas permanentes.

El tratamiento consiste en el traslado del paciente afectado a un área no contaminada y se le

administra oxígeno hiperbárico.

11.2 HCN – ÁCIDO CIANHÍDRICO

El HCN es un gas incoloro con olor a almendras amargas (no, no son las almendras
que solemos comer, de hecho, esas no son comestibles). Es un ácido débil. Es una
de las sustancias tóxicas con mayor velocidad de acción. En las semillas y frutas de
varias plantas se encuentran compuestos cianogénicos, como instrumento para
desalentar a los predadores.
En el pasado se lo usó como insecticida y rodenticida, para extracción de metales Figura 11.5.
como oro y plata, para formación de pigmentos (azul de Prusia) y también Estructura del
ácido
interviene en diversos polímeros sintéticos que por combustión liberan al gas cianhídrico.
tóxico.

Acá es donde la profesora hizo bastante hincapié en que también podemos estar expuestos a
este gas en caso de haber un incendio y estar presentes estos polímeros, como el nylon,
poliuretano, etc. Lo que sucede es que uno asocia los incendios directamente con el gas que
vimos antes, el CO, pero también podemos encontrar HCN.

89
TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINÁMICA
El HCN es rápidamente absorbido en los pulmones, y también hay buena absorción en las
membranas mucosas de la cavidad oral, estómago y piel. Las sales, en cambio, son menos
permeables (aunque al pH del estómago se puede formar HCN). En sangre, aproximadamente un
60% se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción ingresa al
glóbulo rojo y se una a la metahemoglobina (MHb) endógena, dando lugar a la
cianometahemoglobina: así es como llega a los tejidos.

Paréntesis para entender un poco: La hemoglobina tiene 4 grupos Hemo, cada uno con un
centro de hierro con valencia +2. Cuando este hierro se oxida, a Fe +3, la hemoglobina (Hb, de color
rojo intenso) se transforma a metahemoglobina (MHb, de color amarronado). Entonces, para
ordenar: el CO se une a un Fe2+ (en la Hb) y el CN- a Fe3+ (en la MHb).

El CN- ejerce su acción tóxica principalmente al unirse al átomo de Fe del complejo citocromo
oxidasa, inhibiendo el último paso de la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria. De esta
forma, se impide la regeneración de ATP. La disminución del ATP estimula la glicólisis, se acumula
NADH, que no puede oxidarse y aumenta el lactato, por lo que sobreviene una acidosis.
El CN- también puede reaccionar con grupos carbonilos del sitio activo de enzimas, dando lugar a
la formación de cianohidrinas. De esta manera, se inhibe la glutamato descarboxilasa, bajan los
niveles de GABA, y así pueden sobrevenir las convulsiones. El cerebro es el principal target debido
a su alta demanda de ATP.

Entonces, resumiendo y comparando con el CO:

- El CO se une al Fe2+ de la hemoglobina y el efecto final es que el oxígeno no puede llegar
a los tejidos.
- El CN- se une al Fe3+ de la metahemoglobina y el efecto final es que el oxígeno llega,
pero el tejido no puede usarlo.

Existe un mecanismo para detoxificar: La

metabolización ocurre por dos vías, siendo la
rodanasa la principal enzima involucrada. La enzima
está fundamentalmente localizada en mitocondrias
de hígado y músculo esquelético.

El organismo intenta siempre llevar el grupo

ciano a tiocianato que es mucho menos tóxico y se
elimina por orina. Esto ocurre por dos vías, una en la
cuál se elimina tiocianato y piruvato, o la principal, en Figura 11.6. Ruta metabólica del grupo CN-. la cuál la
rodanasa agarra tiosulfato, piruvato y el grupo ciano y se libera tiocianato y grupos sulfatos. Por
ende, vamos a tener una forma de inducir la detoxificación a través de la administración de
tiosulfato.
Si la cantidad de donores de S es suficiente, la mayor parte del HCN se excreta como
tiocianato por los riñones. Una dieta rica en proteínas facilita la detoxificación. Los niveles de HCN
en orina son insignificantes, aunque una pequeña porción se elimina por el aire exhalado.
INTOXICACIONES
I) Intoxicación aguda.
Niveles de 100 ppm en aire ponen en riesgo la vida. 200-300 ppm resultan letales en pocos
minutos.
Al respirar, se produce en primer lugar hiperventilación, por estimulación de quimiorreceptores
ubicados en los cuerpos carótidos y aórticos. Luego sigue una fase de apnea, sensación de
sequedad y quemado en la nariz y garganta, irritación de la conjuntiva. A continuación, hay
colapso, convulsiones y muerte por falla cardíaca.

II) Intoxicación crónica.

La exposición crónica en ambiente laboral es poco frecuente. El fumado de tabaco y la
ingesta de alimentos ricos en glucósidos cianogénicos son las dos causas principales de
intoxicación. Dietas ricas en proteínas y vitamina B12 atenúan los efectos adversos. El HCN parece
ser el principal responsable de la esterilidad y del menor peso de los recién nacidos en madres
fumadoras. Se han observado también, neuropatías.

TRATAMIENTO
El tratamiento consiste básicamente en emplear 4 estrategias:
1) Aumentar la detoxificación mediante la formación de tiocianato: se administra
tiosulfato de sodio.
2) Utilizar un agente complejante: sales de cobalto,
específicamente la hidroxicobalamina (Vit. B12).
3) Tratamiento sintomático: se administra NaHCO 3
para contrarrestar la acidosis.
4) Emplear un agente metahemoglobinizante, esto
genera mayor cantidad de MHb en sangre, por lo
que el equilibrio del CN- se desplazará a formar
CNMHb y que no se forme el complejo de cadena
de transporte electrónico que está inhibido. Se
desplaza el CN- de las células, favoreciendo su
metabolismo y eliminación, pero todo esto debe
ser muy controlado.

Figura 11.7. Estructura de la Vitamina

B12 (hidroxicobalamina), quelante del grupo CN-.

91
12. METAHEMOGLOBINA Y METAHEMOGLOBINIZANTES

La Metahemoglobina (MHb) es la hemoglobina, pero cuyos grupos hemos, tienen hierro en

estado férrico (Fe+3), es decir, oxidado. Da una pigmentación gris-amarronada a los tejidos (en
contraste de la hemoglobina, con su color rojo intenso característico.
La metahemoglobina no puede combinarse con el O 2 ni con el CO, pero sí con el CN -. Se produce
también la disociación de las subunidades hemo. Si tenemos hemoglobina en plasma y se oxida, se
forma MHb, y quedan los grupos hemo libres que se asocian a la albúmina, dando lugar a la meta-
albúmina. Se desencadena entonces una crisis hemolítica. Dicha hemólisis puede verificarse en
transfusiones sanguíneas o bien frente a ciertas patologías.

Aún en condiciones fisiológicas normales, hay un cierto grado de oxidación que se produce
espontáneamente. El valor normal de MHb en humanos es menor al 2%. Pero también hay
sustancias que pueden promover la oxidación del Fe 2+ por encima de los valores normales. Y
esos son el interés de este capítulo.

12.1 METAHEMOGLOBINIZANTES
Como se dijo recién, existen sustancias metahemoglobinizantes capaces de transformar la
hemoglobina del glóbulo rojo en metahemoglobina. Los podemos dividir en 3 grupos:

- GRUPO I. Son agentes metahemoglobinizantes tanto in vitro como in vivo. Es decir, no

requieren metabolización para llevar a cabo su acción. Entre ellos tenemos el nitrito de
sodio, la hidroxilamina y algunos aminofenoles.
- GRUPO II. Son agentes metahemoglobinizantes in vivo, pero no in vitro. Es decir,
requieren metabolización. Los principales son aminas aromáticas y nitrobencenos
(requieren metabolización, probablemente a aminofenoles para ser activos).
- GRUPO III. Son agentes metahemoglobinizantes sólo in vitro y fundamentalmente en
lisados de glóbulos rojos. Esto es así porque requiere la Hb liberada. Acá encontramos el
Ferricianuro de potasio, oxígeno molecular y el azul de metileno (que además de ser
metahemoglobinizante, se utiliza en la terapéutica de exposiciones a
metahemoglobinizantes).

Frente a un mismo agente metahemoglobinizante hay diferencias entre las distintas especies en
la capacidad de oxidación. Va a depender también de la capacidad metabolizante de cada especie.

Como un nivel alto de MHb puede ser tóxico, fisiológicamente existen diversos sistemas para
reducir la MHb. En mamíferos, el principal es la metahemoglobina reductasa que requiere NADH
como cofactor. Hay desórdenes hereditarios en los cuales hay deficiencia en esta enzima y los
individuos que la padecen tienen 10-50% de MHb circulando. No presentan sintomatología ya que
compensan con policitemia (mayor cantidad de glóbulos rojos), pero resultan particularmente
sensibles a los agentes metahemoglobinizantes (estas personas presentan un tono azul grisáceo en
su piel).

Los recién nacidos también son más sensibles, ya que:

 o Presentan un déficit transitorio de la enzima (no pueden reducir la MHb). o Tienen
mayor contenido de Hb fetal en los glóbulos rojos (más sensible a ser oxidada).
Uno de los tratamientos para una exposición a metahemoglobinizantes es la utilización de
Azul de metileno, a través del siguiente mecanismo:

Figura 12.1. Ruta metabólica por la cual la Metahemoglobina pasa a Hemoglobina, con la participación del azul de
metileno.

La MHb reductasa es la que se va a encargar de reducir la MHb a Hb, utilizando NADH

como dador de e- (parte de arriba de la figura 11.8).Además de este complejo enzimático, tenemos
otro, enzimas llamadas Diaforasas, que utilizan como dadores de e- al NADPH (proviene del
camino de las pentosas en glóbulos rojos); entonces, esta enzima lo que hace es utilizar un
intermediario redox para reducir a la MHb, en este caso, el Azul de metileno, puede cumplir esta
función, es decir, es sustrato de esta enzima. Entonces lo que sucede es que la enzima provoca que
el azul de metileno se reduzca, y este azul de metileno reducido, vuelve a oxidarse, reduciendo a la
MHb a Hb. No se conoce cuál es el rol fisiológico de esa enzima. Es importante que para que
funcione, el glóbulo rojo debe estar intacto, para que ocurra el camino de las pentosas, haya
NADPH y todo se desencadene.
EFECTOS Y TRATAMIENTO
La MHb genera hipoxia, pero los agentes metahemoglobinizantes desencadenan además
síntomas adversos. El tratamiento consiste fundamentalmente en administrar:
- Azul de metileno (en caso de no haber hemolisis, en esos casos se recomienda la
transfusión de sangre).
- Oxígeno hiperbárico.

93
13. SOLVENTES Y VAPORES
Los solventes son líquidos, de naturaleza orgánica, que son ampliamente usados en la
industria farmacéutica, química, de alimentos y se producen en cantidades muy elevadas. Los usos
pueden ser:
- Como solventes:
o Diluyentes o Disolventes. o Dispersantes.
o Para extracciones. o Desengrasantes.
o En pinturas, colorantes, tintas.
- Otros:
o Combustibles. o Drogas de abuso.
o Bebidas.
o Anticongelantes.
o Explosivos.

Los podemos dividir en:

- Alifáticos: que pueden ser, a su vez o No-Halogenados: alcanos, alquenos, alcoholes,
aldehídos, ácidos.
o Halogenados: Cl2CH2, Cl3CH, CCl4.
- Aromáticos: como el benceno.

Las principales vías de exposición son:

- Pulmonar: ya que la gran mayoría de los solventes son altamente volátiles.
- Dérmica: ya que se trata de sustancias altamente lipofílicas, con capacidad de atravesar
membranas.
- Oral: poco común.

TOXICOCINÉTICA

La absorción se da generalmente por difusión. La distribución va de acuerdo al contenido

lipídico y a la vascularidad. Los tejidos adiposos constituyen los principales depósitos. El
Metabolismo ocurre principalmente por oxidasas (entre ellas MFO). Y por último, la excreción es
por orina (metabolitos conjugados), por heces (metabolitos conjugados) y por aire exhalado.

TOXICIDAD
Entre los efectos encontramos:
o Efectos dérmicos locales debido a la extracción de lípidos de la dermis.
o Son depresores del SNC.
o Neurotoxicidad. o Nefroto xicidad. o Hepatotoxicidad. o
Inmunotoxicidad.
o El riesgo de cáncer es variable según las sustancias.
 El mecanismo de acción general consiste en producir una depresión del SNC y narcosis.
Son sustancias asfixiantes ya que, al aumentar la concentración del vapor, disminuye la
concentración de oxígeno en el aire.

La toxicidad aumenta con el aumento de la lipofilicidad (no importa cuando leas esto).

MANEJO DE SOLVENTES
Si es posible se debe buscar la eliminación o sustitución de los solventes por otros menos nocivos
cada vez que sea posible.
A nivel personal se recomienda usar guantes resistentes a los solventes, vestimenta
protectora, calzado adecuado, protección ocular y máscara de protección respiratoria para vapores
orgánicos. Se deben realizar determinaciones analíticas que permitan asegurar que no se superen
los valores de concentraciones máximas permitidas, hacer controles a los trabajadores expuestos,
etc. A nivel del ambiente de trabajo se debe mantener el orden y la limpieza, uso de campanas,
extractores, mantener el ambiente ventilado, limitar el ambiente y la cantidad de personas
expuestas.
A nivel de las sustancias químicas se debe disponer de las hojas de seguridad y entrenar al
personal involucrado, verificar las condiciones de almacenamiento y transporte, no almacenar
cantidades excesivas, mantener el correcto rotulado y que el descarte sea el adecuado según las
propiedades químicas.
En caso de accidentes debe haber disponibilidad de extintores, elementos para controlar
derrames y conos para delimitar áreas de derrame.

13.1 HIDROCARBUROS ALIFÁTICOS NO HALOGENADOS

Son compuestos orgánicos constituidos por carbono e hidrógeno, cuyo carácter no es
aromático. En este capítulo veremos los no halogenados.

N-HEXANO
El N-Hexano está formado por 6 carbonos unidos de
forma lineal (sin ramificar). Es un líquido incoloro, inflamable y
altamente volátil. El hexano naturalmente se encuentra
presente en aceites minerales y en el gas natural. Por tanto, los
destilados de petróleo contienen diversas proporciones de n- Figura 13.1. Estructura del n-hexano.
hexano.

Los principales usos son:

o Como solvente en industria química, industria alimentaria (es el solvente de

elección para extraer aceites), y para la preparación de barnices y tintas.
o En formulados comerciales: producción de pegamentos, cemento de contacto
(industria del calzado), thinner, desengrasantes, agentes limpiadores de la industria
textil, fabricación de muebles, imprentas, etc. o También se lo emplea en
termómetros de baja temperatura.

95
 El producto técnico contiene 52% de n-hexano, luego hay cantidades variables de sus
isómeros, y ocasionalmente, trazas de benceno. El producto purificado presenta 95-99,5% de
nhexano, el resto son diferentes isómeros. El tóxico es el n-hexano, los otros alcanos lineales no
presentan la misma toxicidad.

Las principales etiologías de las intoxicaciones son:

o De origen ocupacional. o Adictos a inhalar pegamento.
o De origen ambiental (en plantas).

TOXICIDAD
Frente a una exposición aguda: la toxicidad es relativamente baja. Los síntomas principales son:
dolor de cabeza y sensación de vértigo, provoca una depresión suave del SNC y puede verificarse
dermatitis e irritación ocular y de garganta.
El verdadero problema ocurre frente a una exposición crónica: Al principio se siente dolor de
cabeza, anorexia, sensación de vértigo, visión borrosa y fatiga. Luego neuropatías con parestesia:
debilidad en las piernas y dedos, pérdida sensorial en manos y pies. Puede disminuir la velocidad de
conducción de nervios motores y sensoriales.
No hay evidencias de efectos teratogénicos ni carcinogénicos.

TOXICOCINÉTICA
Por vía inhalatoria la
absorción alcanza entre 15-30%.
Por vía dérmica, la absorción
es baja, pero puede aumentar en
presencia de otros solventes.
Una vez absorbido,
se distribuye mediante el
torrente sanguíneo a los
distintos tejidos (principalmente
tejido graso, hígado, cerebro).
El metabolismo Figura 13.2. Ruta metabólica del n -hexano.
involucra varias oxidaciones,
pero el metabolito
que nos va a interesar es el 2-hexanol (oxidación mediada por MFO). Este metabolito luego se
seguirá oxidando, hasta llegar a formar 2,5-hexanodiona (el malo de la película), que puede
eliminarse por orina, o conjugarse e irse por orina conjugado.

TOXICODINÁMICA
El metabolito responsable de la toxicidad es la 2,5-hexanodiona. Estudios tanto in vivo como in
vitro han demostrado la formación de aductos con las proteínas, fundamentalmente a través del
átomo de N de la lisina. El principal blanco son las proteínas de los neurofilamentos del axón
(neuronas motoras), generando una neuropatía periférica reversible (aunque lleva meses o años
revertirla una vez se retira a la persona de la exposición a hexano).

BIOMARCADORES
En muestras de orina se pueden determinar niveles de:
 A) 2,5-hexanodiona + el glucurónido de 4,5-dihidroxi-2-hexanona (si se realiza una
hidrólisis ácida este metabolito pasa a 2,5-hexanodiona, por lo que acá se mediría
la 2,5-hexanodiona total). B) 2,5-hexanodiona sola.

ETILENGLICOL (EG )
El etilenglicol se emplea en:
o Líquidos anticongelantes.
o Pinturas, ceras.
o Cosméticos.
Figura 13.3. Estructura del etilenglicol.
Por su sabor dulce fue utilizado para adulterar vinos.

METABOLISMO
Su metabolismo involucra las
mismas enzimas que el metabolismo del Etanol, por
lo que, frente a una intoxicación aguda, se suministra
etanol al paciente, para que la enzima ADH
metabolice el etanol y el etilenglicol se excrete
(mismo tratamiento que en una
intoxicación con metanol). Las
deshidrogenasas usan NAD como cofactor, entonces,
cada reacción me genera un NADH y el organismo lo
usa para convertir piruvato a lactato. Este aumento
de ácido láctico, junto con el oxálico y otros
metabolitos ácidos, inducen acidosis.
Además, el ácido oxálico lleva a la formación Figura 13.4. Ruta metabólica del etilenglicol.
de oxalato de calcio, que induce una disminución en los niveles de calcio plasmáticos (produce
hipocalcemia), y los niveles de potasio aumentan. Por esto, el oxalato de calcio provoca toxicidad
renal. Los cristales formados se depositan en los túbulos renales, ingresan a las células por
endocitosis y producen trauma físico y/o radicales libres, que llevan a peroxidación lipídica (daño a
los lípidos de la membrana), necrosis y finalmente, apoptosis.
En la orina pueden detectarse cristales (cristaluria), sangre (hematuria) y proteínas
(proteinuria).
Punto clave en la toxicidad del Etilenglicol: NEFROTOXICIDAD.

Los humanos son más sensibles a los efectos tóxicos que los animales. Esto es consecuencia
de la mayor eficiencia metabólica para generar ácido oxálico.

TRATAMIENTO
o NaHCO3 por vía intravenosa para corregir la acidosis. o Gluconato de Calcio
para corregir la hipocalcemia. o Etanol para disminuir la oxidación de etilenglicol y
reducir los niveles de oxálico. o Diálisis para remover el etilenglicol.

97
DIETILENGLICOL (DEG)
Es un subproducto de la producción de monoetilénglicol y
óxido de etileno. Se lo utiliza como solvente en tintas, líquido de frenos y como intermediario en
la síntesis de poliuretanos. Como es higroscópico se lo Figura 13.5. Estructura del dietilenglicol. utiliza
en el secado de gas natural y como humectante del papel.

TOXICIDAD
Los órganos blanco de la toxicidad aguda del DEG son el riñón, hígado y el sistema
nervioso. La toxicidad no está mediada por DEG ni por la formación de etilenglicol, sino que el DEG
es inicialmente metabolizado por la ADH y el principal metabolito es el ácido 2-
hidroxietoxiacético, el cuál se ha comprobado que es el que causa los efectos, porque inhibiendo
la ADH, no se ven efectos adversos.

PROPILENGLICOL
Se lo usa como intermediario en la síntesis de fibras de
poliéster y en anticongelantes y refrigerantes. Es un constituyente en
cosméticos, alimentos procesados, diluyente en productos
farmacéutico, etc.
Figura 13.6. Estructura del TOXICIDAD propilenglicol.
Presenta una toxicidad aguda y crónica baja. No se han reportado casos fatales. En
cuanto a metabolismo, el 55% es metabolizado por la ADH a lactaldehído (el cual puede llevar a
acidosis, pero es muy lentamente). El resto es excretado por orina sin metabolizar.

13.2 HIDROCARBUROS ALIFÁTICOS HALOGENADOS

Son sustancias altamente lipofílicas. En general, no son inflamables. Tienen alta presión de
vapor. En el pasado predominaron CHCl 3 y CCl4. Actualmente en los países industrializados, su uso
se ha vuelto cada vez más restringido. Actualmente predomina el diclorometano (CH 2CL2) y
derivados. Tienden a acumularse en tejidos grasos y cerebro. Dependiendo de la dosis pueden
inducir cambios en el comportamiento, sedación y finalmente anestesia.
Por exposición crónica producen cambios irreversibles en el SNC. En su metabolismo
interviene fundamentalmente el sistema de MFO. Frecuentemente se generan metabolitos
reactivos. Como consecuencia de la activación metabólica, los hidrocarburos halogenados con
similar estructura pueden ejercer diferentes efectos tóxicos.

CLORURO DE METILENO O DICLOROMETANO (CH2CL2)

Se lo utiliza como disolvente y como producto para la extracción de grasas y
aceites, también como componente de productos decapantes y desengrasantes del
metal y por último, como aditivo propelente.
La ruta más importante de exposición es la inhalatoria (vapores): se observa irritación y
ocasionalmente edema pulmonar. A nivel cutáneo, es un irritante débil. Figura 13.7.
Estructura del
Una vez absorbido, entre el 25-35% es metabolizado a CO. cloruro de
metileno.
 Figura 13.8. Ruta metabólica del cloruro de metileno.

El principal responsable de la toxicidad es el monóxido de carbono.

Por esto mismo es que se han reportado casos de trabajadores expuestos a diclorometano,
que experimentaron síntomas de intoxicación con CO un tiempo después de la exposición al
solvente (ese tiempo es el que necesitó para metabolizarse).

CLOROFORMO (CHCL3)
En el pasado se usaba como anestésico, pero se observó que producía
efectos colaterales a nivel respiratorio, cardíaco, hepatotoxicidad y
nefrotoxicidad. Puede inducir arritmia cardíaco y paro.
A nivel de la salud pública, los procesos de cloración de aguas pueden generar
cloroformo (también en los alrededores de las piletas de natación).
Su absorción es rápida y luego se activa metabólicamente. En cuanto a los efectos tóxicos
Figura 13.9. Estructura
predominantes hay marcadas diferencias entre especies y del cloroformo. entre
sexos. Uno de los metabolitos formados es el fosgeno, altamente reactivo que puede formar
uniones covalentes con lípidos y proteínas y así, generar la toxicidad.
A pesar de la larga historia en el uso del cloroformo, en humanos no se ven generalmente
daños renales ni hepáticos por exposición crónica por vía pulmonar. La probabilidad de encontrar
grandes niveles en el aire es remota, salvo accidentes.

TETRACLORURO DE CARBONO (CCL4)

El CCl4 es hepatotóxico. Se activa metabólicamente mediante el
sistema de MFO, generando metabolitos altamente reactivos. En diversas
especies provoca necrosis centrolobulillar y acumulación de lípidos (hígado
graso).

METABOLISMO
El tetracloruro de carbono, mediante una deshalogenación reductiva, Figura 13.10.
Estructura del
forma el radical CCl3*, el cuál no sería lo suficientemente reactivo para
tetracloruro de
provocar los severos daños observados. Por consiguiente, se propuso la carbono.
formación de un radical libre tipo peróxido, el cuál terminaría formando
fosgeno (como en
cloroformo). Además, el radical CCl3* puede tomar un hidrógeno de un lípido (RH) y dejar un radical
lipídico, que generará la peroxidación de lípidos de membrana.

99
 Figura 13.11. Ruta metabólica del tetracloruro de carbono.

13.3 HIDROCARBUROS AROMÁTICOS

En este caso veremos el benceno y el tolueno.

BENCENO
La fuente natural del benceno es por emisiones volcánicas e
incendios. Inicialmente la industria petrolera produjo combustibles con altos
contenidos de benceno. Sus principales usos involucran: o Solvente. o En
tintas, caucho, síntesis química.
o Aún en la actualidad se producen grandes cantidades de benceno. Figura
13.12.
TOXICIDAD
Estructura del benceno.
La intoxicación aguda por vía inhalatoria se caracteriza por inconciencia y muerte. La
muerte suele sobrevenir por arritmias cardíacas. Es poco frecuente.
La intoxicación crónica trae alguno de los siguientes síntomas (o combinaciones):
▪ Anemia (disminución en los glóbulos rojos).
▪ Leucopenia (disminución en los glóbulos blancos).
▪ Trombocitopenia (disminución de las plaquetas).
Si miramos fijamente los síntomas, es fácil intuir que la acción tóxica está ocurriendo al nivel de
los precursores de estas células, que son más sensibles.

Si continúa la exposición puede desarrollarse pancitopenia (disminución de glóbulos rojos,

blancos y plaquetas), que resulta en aplasia (disfunción) medular.
Los sobrevivientes presentan un estado preleucémico, denominado mielodisplasia, que
puede terminar en leucemia mieloide aguda (con desenlace faltan en pocos meses).

No hay evidencia que revele que el benceno sea mutagénico, pero sí es carcinogénico. El
efecto carcinogénico del benceno se inicia por un proceso de activación metabólica.
 Figura 13.13. Ruta metabólica del benceno.

El benceno se convierte en óxido de benceno mediante CYP450 oxidasa. Este óxido puede
sufrir 3 procesos:
I) Por rearreglo no-enzimático da fenol.
II) Reaccionar con GSH (reacción de FASE II).
III) Convertirse en 1,2- o 1,4-dihidrodiol benceno, mediante una epóxido hidrolasa.

El fenol puede dar catecol o hidroquinona mediante una deshidrogenasa. Pero a su vez,
anillo bencénico puede abrirse, generando el ácido trans,trans-mucónico el cual se excreta en
orina. Se le atribuye la respuesta tóxica a los metabolitos, pero se desconoce cómo esto genera un
efecto en la médula ósea.

Las principales vías de eliminación son por vía pulmonar o por orina.

TOLUENO
Dada la alta toxicidad del benceno, se lo intentó reemplazar por un solvente
menos tóxico: el tolueno. Se obtiene del petróleo y aceites minerales por destilación.
Sus principales usos se basan en reemplazar al benceno.

TOXICIDAD
A nivel del SNC produce sensación de euforia o irritación alternada, depresión Figura 13.14.
del humor, insomnio y fatiga. Con dosis más elevadas produce narcosis. Por exposición Estructura del
tolueno.
crónica hay efectos adversos en hígado y corazón, en algunos casos también se han
registrado alteraciones en la fórmula eritrocitaria (pero serían provocados por las impurezas de
benceno).
El metabolismo se verifica principalmente en hígado (oxidaciones y conjugaciones),
mediante MFO, y la eliminación es 20% por aire espirado y 80% se elimina metabolizado en la
orina.

101
14. ESTRÉS OXIDATIVO
Este pequeño capítulo busca explicar en qué consisten los procesos de estrés oxidativo, que
son mecanismos de toxicidad de muchos xenobióticos.
En organismos aeróbicos, durante diversos procesos fisiológicos se generan:
o Radicales libres de oxígeno.
o Otras especies reactivas no-radicales.
A todo esto, se lo denomina comúnmente ROS.

Pero, además, numerosas sustancias químicas son capaces de generar ROS y así, generar un
daño en las células.

Figura 14.1. Mecanismos de formación de ROS.

Las especies más importantes serán el radical hidroxilo (OH*), radical anión superóxido (O2*), el
peroxinitrito (ONOO-) y el peróxido de hidrógeno (H2O2).
El 90% del oxígeno que respiramos es utilizado en reacciones acopladas de la cadena de transporte
de electrones y la síntesis de ATP. La reducción del oxígeno a agua para la producción de ATP
ocurre en la mitocondria. Durante este proceso se forman varios intermediarios (ROS):

Figura 14.2. Ruta metabólica del oxígeno hasta reducirse a agua, pasando por varios ROS intermediarios.
Cuando las mitocondrias envejecen, la pérdida de estos radicales es cada vez peor.

RADICAL HIDROXILO (OH*)

El radical hidroxilo es altamente reactivo, es un poderoso oxidante que puede reaccionar
con la mayoría de las moléculas orgánicas e inorgánicas de la célula. Las 3 principales reacciones del
HO* son: o Abstracción de hidrógeno.
o Adición.
o Transferencia de electrones.
REGULACIÓN
La producción de ROS está regulada, a fin de mantener un estado de homeostasis redox. En las
células existen defensas antioxidantes, de origen enzimático y no-enzimático.
Cuando la generación de ROS no puede ser contrarrestada por las defensas antioxidantes, se
genera un desbalance y comienzan los procesos de estrés oxidativo.

Dentro de las defensas

antioxidantes encontramos: o
Enzimáticas:
▪ Superóxido dismutasa
(SOD).
▪ Catalasa (CAT).
▪ Glutatión
peroxidasa
(GPX).
o No enzimáticas:
▪ GSH.
▪ Vit A. ▪ Vit C.
Figura 14.3. Reacciones de defensa antioxidantes mediadas
Vit. E
▪ por enzimas endógenas.
▪ Y otros...
La diferencia entre la CAT y la GPX está en la afinidad por el H2O2: la catalasa tiene menor
afinidad, pero sólo usa H2O2 como reactivo.

TOXICIDAD
Las proteínas, lípidos insaturados y los ácidos nucleicos son los blancos fundamentales de
las reacciones de radicales libres.
Lípidos: Uno de los efectos (que ya se ha nombrado bastante en capítulos anteriores) es la
peroxidación de lípidos, que acaba generando una ruptura en la membrana, ya que en las últimas
etapas, los lípidos se descomponen en aldehídos.
Proteínas: El estrés oxidativo puede causar modificaciones reversibles (formación de
puentes disulfuro) o irreversibles (carbonilación) en las proteínas, dentro de los cuales encontramos
peroxidación, daño a aminoácidos específicos, cambios en la estructura, degradación y
fragmentación.
DNA: Se puede generar daño a las bases (pérdida de bases, ruptura de cadenas, bases
oxidadas, hidroxiladas) o en el azúcar.

En un bajo grado de estrés oxidativo, se

induce la autofagia, mecanismo de defensa en el
cual se realiza el reciclado de partes de la célula. Es
un proceso que permite que la célula pueda
recuperarse.

103
 En un grado intermedio, encontramos la apoptosis, que es una vía de destrucción o muerte
celular programada, provocada por el mismo organismo, con el fin de controlar su desarrollo y
crecimiento, puede ser de naturaleza fisiológica y
está desencadenada por señales celulares Figura 14.4. Posibles destinos celulares en respuesta a controladas
genéticamente. diferentes grados de estrés oxidativo.
En un grado alto de estrés oxidativo, encontramos la necrosis, que involucra la muerte
patológica de un conjunto de células o tejido provocada por una lesión tan grave que no se puede
reparar o curar.

15. TERATOGÉNESIS

Teratogénesis proviene del griego “terato” que significa monstruo. Un agente teratogénico
(teratógeno) es una sustancia, agente físico u organismo capaz de provocar un defecto congénito 5
durante la gestación del feto (altera los patrones normales de diferenciación, desarrollo estructural
y funcional de los órganos).

Es importante remarcar que un efecto teratogénico se define como una alteración estructural y/o
funcional persistente originada durante el desarrollo gestacional, que puede manifestarse en el
cercano, mediano o largo plazo después del evento teratogénico primario. Es decir, sí o sí, se
refiere a efectos generados en el feto en desarrollo antes del nacimiento (no, por ejemplo, a
efectos causados por la lactancia, donde pueden pasar, por ejemplo, plaguicidas al bebé por la
leche materna).

Empecemos por definir algunos conceptos que nos van a hacer entender todo lo que sigue:
- Morfogénesis: Es el proceso biológico que lleva a que un organismo desarrolle su
forma.
- Organogénesis: es el conjunto de cambios que permiten que las capas
embrionarias se transformen en los diferentes órganos que conforman un
organismo. Este período corresponde a la etapa más delicada y en el que las
influencias externas van a producir consecuencias adversas, al condicionar el buen
desarrollo de los diversos órganos del cuerpo humano.

15.1 TERATOLOGÍA
La teratología es la rama de la toxicología
que estudia los mecanismos de acción y los
efectos adversos de los
teratógenos sobre la organogénesis.
Tenemos 2 ramas de la teratología:

- ESTRUCTURAL: cuando ocurren

cambios morfológicos evidentes en tejidos,
órganos o sistemas del recién nacido (son efectos
persistentes, puede ser, por ejemplo, que me falten ciertas células). Se las denomina Figura 15.1
Principales causas de teratogenicidad. malformaciones (pueden ser mayores o menores).

5 El término congénito hace alusión a cualquier rasgo o identidad presente en el nacimiento adquirido durante el desarrollo intrauterino.
 Las malformaciones Mayores son aquellas donde, por ejemplo, falta una parte del cuerpo o
está formada de forma incompleta, caótica (ejemplos: anencefalia, cardiopatía, hidrocefalia, pie
zambo equinovaro, etc.).
Las malformaciones Menores a veces pasan desapercibidas, como parte de la variabilidad
poblacional (ejemplos: frente prominente, depresiones del paladar, hernia umbilical, etc.).

- FUNCIONAL: cuando aparecen anomalías funcionales en tejidos/órganos

afectados como consecuencia de eventos tóxicos prenatales, con o sin asociación a alteraciones
estructurales evidentes (se pierde para toda la vida, hay muy baja probabilidad de revertirse). Se
los denomina Trastornos funcionales (pueden ser persistentes o permanentes -irreversibles-). Se
pueden presentar con o sin asociación a malformaciones estructurales.
Ejemplos de teratología funcional son por ejemplo los Trastornos del Neurodesarrollo, que
generan un retraso en el patrón de crecimiento, retardo madurativo (bajo IQ, déficit motor) y
conflictos de relación (inteligencia emocional, integración social).

DESARROLLO EMBRIONARIO (RESUMIDO)

El desarrollo embrionario está regulado por factores maternos y es completamente
dependiente del éxito del implante 6 en el útero (es una etapa de relaciones muy precisas para que
se pueda implantar y desarrollar el embrión). Esto se sigue por la Morfogénesis del embrión: se
forman las células “madres” de todo el cuerpo, hay períodos de división muy activa, migración de
células a sus destinos finales y finalmente se definen las células que formarán la cabeza, la cola, las
piernas, etc. Finalmente, ocurre la organogénesis, donde hay muerte celular programada para
lograr un ajuste óptimo, diferenciación celular estructural y hay desarrollo de especialización.
Hay 3 tipos de células a esta altura:
o Endodermo: que va a formar principalmente todo lo que es el tracto digestivo.
o Mesodermo: que va a formar los músculos y huesos, entre otras cosas.
o Ectodermo: que va a formar los epitelios.
El desarrollo prenatal no es 100% perfecto: por un lado, existe asimetría bilateral (lado
izquierdo es ligeramente distinto al derecho) y, además, existe a un nivel basal una baja tasa de
malformaciones estructurales y trastornos funcionales en el recién nacido.

A continuación, se presentan las semanas más importantes para la formación de cada

órgano. Las barras negras indican períodos críticos para la maduración de estructuras. Las barras de
color indican el desarrollo microestructural – diferenciación y maduración funcional de cada órgano
o sistema.

6 La implantación del embrión humano es el proceso por el que el cigoto (célula resultante de la unión del espermatozoide con el óvulo) se
ancla al endometrio. Es una de las fases de la embriogénesis humana.

105
 Figura 15.2 Etapas del desarrollo embrionario.

TERATOLOGÍA “CLÁSICA”
En el pasado, se definieron los “6 principios generales de la teratología”:
1 La susceptibilidad a teratogénesis depende del genotipo del óvulo
fecundado y la manera que este interactúa con factores ambientales
adversos.
2 Dicha susceptibilidad varía con el estadío de desarrollo al momento de la
exposición al agente teratogénico.
3 Los agentes teratogénicos pueden actuar sumando mecanismos
específicos sobre los tejidos inmaduros iniciando patrones anormales del
desarrollo.
4 La facilidad de acceso del agente teratogénico a los tejidos inmaduros
depende de la naturaleza de ese agente.
5 Las 4 manifestaciones del desarrollo anómalo son: muerte,
malformación, retardo del crecimiento y déficit funcional.
6 Las manifestaciones del desarrollo anómalo aumentan en frecuencia y
severidad en paralelo con el aumento de dosis, con rango desde dosis
máxima subefectiva (umbral) hasta dosis letal.

15.2 TERATÓGENOS
Los teratógenos pueden clasificarse en:
I) Agentes químicos: medicamentos, barnices, solventes, drogas de abuso,
metales.
II)Agentes físicos: radiaciones (ondas y partículas), luz UV y luz γ. III) Agentes
biológicos: virus, parásitos.

Dentro de los teratógenos químicos encontramos una amplia variedad, que puede
clasificarse según su estructura química o según sus funciones/usos.
 Según su estructura química encontramos: o
PAHs (Hidrocarburos Policíclicos Aromáticos). o
PCBS y dioxinas. o Carbamatos.
o Aminas aromáticas (algunas presentes en cigarrillo). o Metales:
organometálicos y compuestos inorgánicos (Plomo, mercurio). o Arsenicales.
o Solventes.

Según su función – uso: o Plaguicidas. o Colorantes. o Subproductos

indeseados de procesos naturales e industriales (dioxinas).
o Drogas terapéuticas (anticoagulantes, anti convulsionantes, antibióticos,
vitaminas).
o Drogas de abuso (etanol, tabaquismo, cocaína, tolueno de pegamentos). o
Compuestos arsenicales, mercuriales, aleaciones con plomo, etc.
De todos estos, veremos en más profundidad los ejemplos más “famosos”: Plomo, Etanol y
la familia de retinoles (Vitamina A).

MECANISMOS DE TERATOGENICIDAD
Existe una amplia diversidad de mecanismos, entre los cuales encontramos:
- Interacción con receptores citosólicos que luego traslocan al núcleo y alteran la
expresión génica (ejemplo: Vitamina A).
- Mutaciones por alquilación de nucleótidos del ADN (mutágenos).
- Interferencia con moléculas de matriz extracelular (es la que permite que una célula
migre) que señala los caminos de migración.
- Activación o inhibición de cambios de transducción de señales, que llevan a muerte
celular programada (apoptosis).
Cualquier proceso del desarrollo puede ser potencialmente blanco para la acción de teratógenos.

Rol del metabolismo

La potencia de un teratógeno se puede exacerbar por biotransformación (Un ejemplo es
la biotransformación de retinoles: algunos metabolitos tienen mayor teratogenicidad que el ácido
retinoico).
El metabolismo también puede colaborar en la inactivación y excreción de la dosis inicial.

AGENTE QUÍMICOS
PLOMO
El efecto del plomo es una prioridad en Salud Pública. Podemos encontrarlo en pinturas, baterías,
cosméticos, juguetes, etc.
Sus tejidos blancos son: o Sistema nervioso: genera desmielinización en nervios periféricos y
encefalopatías del SNC.
o Sistema inmune: Alteración de elementos de inmunidad humoral y celular. o
Esqueleto óseo: altera la densidad ósea (puede acumularse en dientes). o Riñones:
genera un déficit de filtrado.
o Sangre: produce anemia.

107
 Ya se ha estudiado la toxicidad del plomo en el capítulo de Tóxicos metálicos, pero ahora
veremos por qué los fetos y niños son más vulnerables que los adultos y cómo se ven afectados:
El plomo es absorbido utilizando los mismos traslocadores de Ca y Fe. Los niños, al estar en
etapa de crecimiento, tienen una muy elevada captación de calcio (para la formación de huesos)
por lo que el ingreso se ve mucho más facilitado. La absorción de Pb por el tracto gastrointestinal
y su permanencia durante la gestación es mayor.
Los efectos frente a la exposición temprana
son: o Retardo del crecimiento.
o Hiperactividad.
o Menor IQ.
Es decir, se ve una neuroteratología funcional (cambios permanentes aún en ausencia de
malformaciones evidentes).

ETANOL
Los principales tejidos blancos del etanol son el Sistema Nervioso en desarrollo.
Sus acciones involucran:
- Alteraciones del flujo de cloruros por canales de GABA.
- Generación de Radicales Libres.
- Promoción de mutaciones.
- Alteración del balance de factores de crecimiento y neurotransmisores.

Cada malformación o aspecto funcional trastornado por el etanol estaría determinado por
un set distinto de acciones, habría una dosis umbral distinta para cada trastorno, y el período de
exposición sería crítico.

Dentro de los efectos apreciables podemos tener:

- Trastorno del crecimiento.
- Retardo madurativo (menor IQ).
- Malformaciones menores (en la cara, por ejemplo).
Se sabe que es más grave el pico de concentración en sangre luego de una única toma grande de
alcohol en un día, que la concentración acumulada luego de N dosis pequeñas a través de un
período más largo.

VITAMINA A
La vitamina A es muy lipofílica por lo que tiene alta retención (capaz semanas) y puede quedar
circulando por sangre materna. Es una mezcla de retinoles, incluyendo el ácido retinoico.

Actúa a través de acciones sobre el sistema de receptores llamado RXR (receptor de ácido
retinoico). Estos receptores modulan la expresión de muchos genes, por lo que la activación del
sistema RXR en citosol produce alteraciones en expresión génica.

En ensayos con ratones, se observaron malformaciones estructurales, en las cuales o les faltaba
algún dedo o algunos de ellos estaban fusionados. En ratones sin este receptor, se observó un
miembro normal, con los 5 dedos separados.
AGENTES BIOLÓGICOS
TOXOPLASMA GONDII
Para mostrar que los parásitos (agente biológico) puede ser un teratógeno, veremos la
enfermedad provocada por el protozoario Toxoplasma gondii: La Toxoplasmosis. Esta enfermedad
puede producir feto-toxicidad de alta severidad, hasta puede llegar a embrioletalidad.

Su mecanismo de toxicidad involucra varios factores:

- Dependiendo del momento del embarazo en que se infecta la madre, el protozoario puede
o no llegar a la circulación fetal, luego de atravesar la placenta.
- Siempre produce reacciones inmunológicas que afectan tejidos susceptibles del feto.
o Lo más sensible es el desarrollo cefálico, hepático y linfático del feto.
o Cuando la madre se infecta justo antes de, o al iniciar el embarazo, puede ocurrir
aborto temprano. o No suele haber malformaciones evidentes.

AGENTES FÍSICOS
TEMPERATURA
Algunos agentes físicos pueden causar malformaciones y trastornos funcionales. Entre ellos
podemos encontrar la Hiper- e Hipotermia durante la gestación. Genera trastornos morfológicos
varios de desarrollo del sistema nervioso, esquelético y el ojo.
Aún en pocos días, con temperaturas ambiente 2-3°C arriba de la temperatura corporal,
administrado 1-2hs por día durante períodos críticos de la gestación, pueden aumentar la
frecuencia de defectos de nacimiento.

15.3 PERÍODO CRÍTICO

El Período crítico (PC) es el intervalo de tiempo durante el desarrollo pre- o postnatal temprano
cuando el individuo responde de forma diferencial a la exposición a un agente teratógeno. Sólo en
un período crítico definido de la gestación se presenta vulnerabilidad a cada teratógeno. Cada
teratógeno tiene su determinado PC, no necesariamente solapan. La existencia de un período
crítico puede depender de la especie.

CAUSAS DE MUTACIONES Y TRASTORNOS CONGÉNITOS DEL DESARROLLO

Entre las causas podemos encontrar algunas más controlables que otras, por ejemplo:
- Con menos capacidad de controlarlos:
o Radiaciones ionizantes.
o Factores genéticos.
- “Controlables”:
o Exposición a químicos.
- Más controlables por conocimientos (culturales y socioeconómicos):
o Desnutrición severa (durante la gestación).
o Infecciones (parásitos, bacterias, virus, hongos).

109
15.4 DEFENSAS
A no desesperar, no es fácil llegar a causar embriotoxicidad y malformaciones, contamos
con un set de defensas maternas y embriofetales que nos cuidan de estos agentes: o Defensas
maternas:
▪ Físicas: piel, paredes de órganos del aparato digestivo y sistema
respiratorio. ▪ Biológicas: respuesta inmune en membranas y mucosas.
▪ Bioquímicas: metabolismo detoxificante, excreción (formación y liberación
de prima, heces, saliva y sudoración).
o Defensas embriofetales:
▪ Totipotencialidad del embrión. Tiene la habilidad de convertirse en
cualquier tipo de célula.
▪ Barrera placentaria. No es perfecta, pero dificulta el ingreso.
▪ Inmunidad en líquido amniótico.
▪ Metabolismo. Suele haber cierta capacidad de oxidación o hidrólisis si el
hígado ya está formado.

Puede ocurrir teratogénesis sin umbral, pero sólo en caso de embriotoxinas o teratógenos
que actúen induciendo mutaciones (cambio que se fija y amplifica por proliferación celular). En
el resto de los casos, como ya dijimos mil veces, el xenobiótico tiene que atravesar todas las mil
barreras que nombramos recién, llegar a tejidos blancos y en una dosis supraumbral para producir
efecto.

15.5 RESUMEN
Cosas importante para recordar de este capítulo:
o No hay una única clase de agente teratógeno.
o Las exposiciones muy tempranas (embrión de pocos días)
resultan en embrioletalidad.
o Las exposiciones más tardías conllevan efectos que pueden ser compensables antes
de nacer y otros no (teratogenia estructural y/o funcional).
o Hay barreras físicas y biológicos en madre y feto que protegen de la acción de
teratógenos.
o A igual agente y dosis, el período crítico es aquel intervalo de tiempo durante la
ontogénesis en el cuál existe mayor sensibilidad a teratógenos.
16. MUTAGÉNESIS

La mutagénesis es la generación de alteraciones moleculares en el material genético (puede ser en

la estructura química del ADN o en su conformación espacial en la cromatina). Como estamos en
toxicología, para a nosotros nos interesarán los agentes físicos, químicos y biológicos que
aumentan esta probabilidad de alteraciones (mutágenos).

La mutagénesis sólo ocurre para ADN y esto es así, porque la consecuencia de una mutación puede
amplificarse por replicación del ADN modificado y transmisión a células hijas, puede determinar
alteraciones a distancia del punto originalmente mutado, puede comprometer la supervivencia
celular en el corto o largo plazo y puede facilitar alteraciones de tejidos, órganos y hasta todo un
organismo. En cambio, una mutación que ocurre a nivel de ARN (ribosomal o de transferencia) o
proteínas, genera un cambio temporal y espacialmente localizado (capaz se genera un cambio,
pero ese ARN luego se degrada y el cambio ya se perdió). En general, son cambios irrelevantes para
la supervivencia celular.

Todos los organismos que posean biomoléculas codificantes son susceptibles a mutágenos.
Como ya se dijo al inicio, los cambios pueden ocurrir de diversas formas:

o Se cambia la conformación espacial. Se alteran patrones de interacción del ADN

con proteínas cromatínicas, polimerasas, aparato de transcripción, factores
reguladores, etc.
o Se cambian patrones de expresión génica.
o Pueden ocurrir mutaciones de diverso tipo:
▪ Mutación neutra: debido a degeneración de código genético (cambio una
base, pero ese codón sigue codificando para el mismo aminoácido).
▪ Mutación suicida: si la mutación justo cae sobre un lugar que genera un
disturbio crítico de metabolismo energético.
▪ Mutación en región no codificante: no afecta en nada.

Ir memorizando esto: MUTACIÓN NO ES SINÓNIMO DE CÁNCER.

Exponerse a agentes mutágenos (en sistemas no humanos) no implica sí o sí aumento de
probabilidad de tener cáncer en humanos, sino que existen varios factores determinantes.

16.1 MUTÁGENOS

Existe una gran diversidad de mutágenos, entre los cuales podemos encontrar:

- Agentes químicos:
o PAHs y PCBs (algunas dioxinas también). o Colorantes (derivados de anilinas). o
Análogos de bases. o Virus (retrovirus). o Toxinas de microorganismos (aflotoxina
AB1, de hongos).
o Pequeños agentes químicos mutagénicos (acridinas, nitrosamidas y
diepoxibutano). Son agentes pequeños, generalmente con configuraciones
planares, por lo que ingresan fácilmente hasta el ADN, además, pueden formar
radicales libres. La buena noticia es que tienen tiempo de vida media corta.

111
 - Agentes físicos:

o Radiaciones ionizantes: particuladas (α, β) u ondas

electromagnéticas (UV, γ). Este tipo de radiaciones genera,
por ejemplo, los llamados dímeros de timina o citocina
(unión covalente que da estabilidad y resistencia a la
reparación).
Figura 16.1 Dímeros de
timinas formados por

MUTACIONES Y CÁNCER radiaciones ionizantes.

No son sinónimos, pero acumular mutaciones puede terminar llevando a la generación de cáncer
(no necesariamente). Las sustancias químicas que generan estas mutaciones más predominantes
son:

o Las que forman aductos/complejos con ADN.

o Las que activan o desreprimen genes moduladores de ciclo celular por alquilación
(por ejemplo, la metilación, que es un mecanismo básico para apagar o reprimir
genes).
o Las que afectan indirectamente la fidelidad del código genético.
o Las que alteran la interacción de proteínas básicas (histonas) que organizan
nucleosoma y mantienen conformación espacial de la cromatina.

Muchos mutágenos son también cancerígenos probados en humanos.

A las sustancias químicas carcinógenas que son además mutágenos probados, se las llama
agentes genotóxicos o genotoxinas. Como está probado que muchos mutágenos aumentan la
probabilidad de cáncer a lo largo de la vida, se los clasifica de acuerdo a la robustez de la evidencia
para su capacidad mutagénica:

Clasificación regulatoria según grado de evidencia:

M1. Primer categoría. Sustancia que, se sabe, son mutágenos para el hombre. Existe una
relación probada causa/efecto entre la exposición del hombre a las sustancias y la aparición de
alteraciones genéticas hereditarias (ejemplo: benceno).
M2. Segunda categoría. Sustancias que pueden considerarse como carcinógenas para el
hombre. Basado en estudios en animales y se presume que afectarán también al hombre.
M3. Tercera categoría. Sustancias cuyos efectos mutágenos en el hombre son preocupantes. No
hay suficientes pruebas para clasificarlas en la segunda categoría.

METABOLISMO
Algunos mutágenos requieren activación metabólica para potenciar su mutagenicidad, como es el
caso del benceno (estudiado previamente en el capítulo de solventes). Esta activación puede ser
llevada a cabo por el metabolismo del hígado o por la microbiota intestinal. Estos agentes que
necesitan activación se denominan Pro-mutágeno, se metabolizan y se convierten en el
mutágeno.
Los carcinógenos que dependen de metabolismo para actuar poseen diversidad de potencia entre
especies. Los que tienen actividad per se, muestran equivalencia de daño y actividad proneoplásica,
independientemente del modelo animal.
 Otro ejemplo es el Br2Etileno, que en presencia de glutatión y la GST, forma episulfonio de
etilglutatión, un compuesto altamente reactivo (de muy corto tiempo de vida media), mutagénico:
se pega a las bases guaninas en ADN.
Los radicales libres son estructuras químicas con al menos un electrón sin aparear. Pueden tener
un rol en la mutagenicidad, pero tienen que llegar al núcleo o si no, no son mutagénicos. Una
amplia variedad de radicales libres se forman durante el metabolismo de carcinógenos. Los
radicales libres suelen producir desnaturalización localizada del ADN, aumento en la
susceptibilidad a la formación de aductos y acumulación de modificaciones en zona originalmente
atacada.
Resumencito para ir entendiendo:
- A mayor fuerza de unión a bases, mayor va a ser su actividad
como mutágeno.
- Su estructura y conformación va a determinar: o Su acceso a
zonas de ADN. o Especificidad por secuencias blanco.

MECANISMO DE MUTAGÉNESIS
Entre los mecanismos podemos encontrar: o Activación de proliferación. Se puede llegar a
saturar el aparato de reparación (daño acumulativo avanza más rápido).
o Exposición en individuos con capacidad deficiente de reparar ADN. Se saturan
sistemas de reparación, aún con exposiciones muy bajas. o Activación de genes
móviles. Oncogenes, retrovirus. o Incorporación de análogos de bases. Alquilación de
bases. o Intercalamiento de estructuras químicas planares en surcos de doble
hélice.

Las mutaciones no son completamente al azar.

Hay sitios que son más susceptibles por su localización espacial dentro de la hélice de ADN y
estructura nucleofílica.
Los sitios “N” son más sensibles que sitios “O” en anillos de bases.

CÁNCER
El cáncer no es sólo debido a mutaciones. No se trata de un proceso patogénico que
depende de la exposición a mutágenos, sino que esto es una condición, en general, necesaria pero
no suficiente.
En general lo que ocurre es una combinación de eventos “pro-transformación celular”,
entre los que podemos encontrar: o Acciones hormonales (estrógenos). o Acciones pro-
inflamatorias prolongadas (asbestos).
o Activación de oncogenes (por retrovirus).
o Formación de aductos con ADN (PAHs, PCBs, dioxinas), mutaciones (etionina, UV,
epóxidos aromáticos). o Estímulos químicos en receptores, tanto de membrana
plasmática como de citosol.

PREVENCIÓN
Se realizan evaluaciones clínicas y experimentales del poder mutagénico.
o En sistemas procariotas y eucariotas:

113
 ▪ Test “de Ames”. Principio: evaluación de reversión de carácter auxótrofo de
cepa utilizada.
▪ Análisis citogenético en linfocitos.
• Cariotipo. Acá cuantifico “qué tan rotos tiene los cromosomas
una persona”.
• Test de intercambio de Cromátidas Hermanas (“SCE assay”)
o Ensayos in vitro e in vivo.
o Ensayos en células somáticas
o germinales.

Ensayo de Ames
Que una cepa bacteriana sea auxótrofa paraido,
un aminoác
significa que no puede desarrollarse
en un medio de cultivo que no tenga ese aminoácido.

Existe una tasa baja de reversión espontánea

(es decir, la bacteria puede
jar de
deser auxótrofa
por medio de una mutación). Esa tasareversión
basal de por acumulación de mutaciones puede
ser exacerbada por efecto de mutágenos. A mayor eficacia como mutágeno, mayor potencia:
menor concentración necesaria para aumentar vamente
significati
la tasa de reversión respecto a
la tasa de reversión espont
ánea.

Ventajas:
simple, barato, rápido. Alto poder predictivo.
Limitaciones:
no contempla -mutágenos
pro que precisan activación por(se
enzimas
le puede
agregar fracción microsomalado)
de, ni
hígsustancias que producen aductos.

17. CARCINOGÉNESIS
 El Cáncer es un conjunto de procesos de enfermedad maligno (autodestructivo del organismo que
lo porta). Las células no responden a la señalización que regula crecimiento y desarrollo del
área/tejido en condiciones fisiológicas (se tornan “independientes”), tienen capacidad de
diseminación (migración), rodeando tejido normal, pudiendo alcanzar puntos alejados al foco
inicial (metástasis), se manifiesta como si fueran múltiples enfermedades y termina destruyendo
el organismo.

En condiciones fisiológicas normales, las células están constantemente “decidiendo” si se dividen o

se reprime la división celular para permitir el desarrollo de diferenciaciones estructurales y
funcionales. Esto está regulado por:

- Señalización por sistemas de factores que determinan cascadas de señales inhibidoras o

estimuladoras de división o muerte.
- Inhibición de mitosis por contacto con otras células.
- Inhibición o estimulación de mitosis por interacción química con ambiente extracelular.
- Cambios de programas de expresión génica por efecto de señales endógenas o exógenas
al tejido.

De forma acotada, el ciclo celular se basa en:

- Multiplicación por división celular (mitosis).
- Crecen.
- Expresan patrones espaciales y temporales de expresión génica.
- Mueren de forma programada (apoptosis).

Estas actividades y funciones celulares, que normalmente les permiten a los tejidos
localizarse y desarrollarse apropiadamente, son alteradas por carcinógenos.

El cáncer, entonces, es sinónimo de transformación celular. Para entender por qué una célula
normal puede sufrir una “transformación maligna”, formar un tejido tumoral y finalmente generar
cáncer, primero hay que entender a qué llamamos transformación “normal”, “no maligna” o
“benigna”.

Cuando agentes físicos, químicos o biológicos interfieren en las modulaciones “normales” de la

células, puede iniciarse el proceso que lleva al cáncer. La Carcinogénesis es el proceso de cambios
en los controles de la fisiología y el ciclo celular, la respuesta celular a las señales propias, y la
respuesta al control inhibitorio del ambiente externo que termina causando un crecimiento y
diseminación autodestructiva para el organismo.

CLASIFICACIÓN
Al igual que con los mutágenos, se los clasifica utilizando “categorías, según su potencial para
inducir o facilitar la ocurrencia de cáncer. El proceso de decisión es realizado por un comité de
expertos y se basa en la robustez de la evidencia.

- Categoría 1. Se sabe o se presume que es carcinógeno.

o 1A. Se dispone de evidencias para clasificarlo como carcinógeno en
humanos.

115
 o 1B. Se presume que el agente posee potencial como carcinógeno,
pero la evidencia deriva mayoritariamente de estudios en animales de
laboratorio. - Categoría 2. Agente que se sospecha es carcinógeno.

Algunas definiciones y distinciones que cabe hacer:

Se define la neoplasia como la desregulación y proliferación anormal de células, sin función

beneficiosa evidente. Conduce a la formación de neoplasmas (agrupación de células neoplásicas).
En general se refiere a cualquier estadío de la transformación celular:

- Las primeras células individuales que adoptan crecimiento anormal respecto al tipo
celular que les dio origen.
- Las células pre-cancerosas. - Las células cancerosas.

Los neoplasmas pueden o no, formar tumores. Un tumor es una masa de tejido
neoplásmico que crece hasta distinguirse a simple vista del tejido normal. Ojo, algunas
transformaciones neoplásicas nunca producen neoplasmas tumorales (leucemias o carcinomas de
cuello del útero). Un tumor puede ser “primario” o “secundario”. El primario es por primera vez,
son las primeras células neoplásicas que pasan a formar un neoplasma. El segundario es cuando
algunas de esas células primarias diseminan por el cuerpo y “colonizan” a distancia otro tejido.

TUMOR NO ES SINÓNIMO DE CÁNCER.

Lo que sí ocurre es que, en ambos casos, hay transformación celular.
Las células transformadas durante el
estadío de tumor “primario” no hacen
metástasis, no aparecen a distancia del
punto de origen. El tumor benigno mantiene
morfología celular y expresión génica similar
a la esperable para el tejido que le dio origen.
Sólo comienza a ser claramente diferente al
ambiente celular que lo rodea en estadíos
avanzados (células pre-cancerosas), cuando
está cerca de iniciarse la metástasis.
Finalmente, el cáncer está formado por las
células malignas que derivan de un
neoplasma. La metástasis ocurre luego del Figura 17.1. Diferenciación entre tumores benignos y malignos.
cambio gradual de expresión génica, diferenciación fenotípica y actividad funcional, se presenta
una morfología celular distinta y laos sistemas de regulación y respuesta al medio promueven la
“desconexión” de la célula del tejido que le dio origen. Las células metastásicas no se relocalizan
totalmente al azar, hay tejidos más “receptores” dependiendo de cuál fue el tejido original de las
células benignas.

En estadíos avanzados de malignidad ocurre tal desregulación del ciclo celular que se llegan
a formar focos necróticos (con muerte de células malignas porque dejan de poseer viabilidad
suficiente para sobrevivir, es decir, empiezan a acumular tantos errores, por la mayor tasa de
división celular, que dejan de ser viables).
17.1 CARCINÓGENOS
Un carcinógeno es un agente que causa transformación de tejido normal en neoplasia, ya sea que
resulte en neoplasma tumoral o no tumoral, benigno o maligno. Incluyen los que tienen los
siguientes efectos:

- Efecto pro-neoplásico directo o indirecto (activación de otro agente o acción

sobre alteraciones pre-existentes).
- Efectos pro-neoplásicos en animales y/o humanos.
- Neoplasia de mayor incidencia que en grupo control.
- Neoplasia de aparición más temprana que en grupo control (estos no aumentan
la probabilidad, sino que aceleran el proceso)

El grupo control define significancia estadística y clínica de la conclusión del estudio.

ES MUY IMPORTANTE ELEGIR BIEN EL GRUPO CONTROL
(también aplica para teratogénesis y mutagénesis)

AGENTES QUÍMICOS
Dentro de los carcinógenos químicos encontramos una amplia variedad, que puede
clasificarse según su estructura química o según sus funciones/usos.

Según su estructura química encontramos: o PAHs

(Hidrocarburos Policíclicos Aromáticos). o PCBS y
dioxinas. o Carbamatos. o Aminas aromáticas (algunas
presentes en cigarrillo). o Metales: organometálicos y
compuestos inorgánicos.
o Arsénico y arsenicales.

Según su función – uso:

o Herbicidas y Plaguicidas. o Colorante, aceites de máquina, formulaciones
derivadas del petróleo. o Subproductos indeseados de procesos industriales
(dioxinas). o Hormonas. o Factores de crecimiento. o Fibras de asbestos. o
Compuestos arsenicales, mercuriales, aleaciones con plomo, etc.
A continuación, estudiaremos un poco más de algunos de ellos.

COMPUESTOS NITROSOS
Son cancerígenos per se, cancerígenos luego de reacción con nitritos circulantes por el
organismo, como las nitrosaminas y las nitrosamidas, ambas cancerígenas aún en niveles muy
bajos, y por último tenemos compuestos N-nitrosos que son blanco de enzimas de la flora
bacteriana, resultando en la formación de diversos metabolitos con distinta actividad cancerígena.

117
 Figura 17.2. Estructura de
la nitrosamina NNK.
Las nitrosaminas son incorporadas al organismo al fumar tabaco, por ejemplo. La NNK es la
nitrosamina con mayor potencia como carcinógeno. Tiene cierta capacidad aromática para ser
retenida en tejido graso y atravesar barreras biológicas. Tiene varias zonas reactivas, por lo que
pueden sufrir oxidaciones que las hacen aún más reactivas.

HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS AROMÁTICOS (PAHS)

Son otro tipo de carcinógeno que también es incorporado

con el fumado de tabaco. Entre ellos
encontramos el DBA (Dibenzoantraceno), que es un
carcinógeno muy potente por vía dermal luego de administración
repetida a ratones, su potencia depende de su estructura y su
configuración espacial; y el BP (benzopireno), que está probado que
es muy efectivo como agente
Figura 17.3. Estructura del DBA y
“iniciador”.
BP.

AFLATOXINAS

Las aflatoxinas son factores liberados por microorganismos (hongos y mohos). Pueden contaminar
cereales, maní y otros productos de campo/granja. Entre ellas encontramos la aflatoxina B1, que es
un hepatocarcinógeno muy potente de amplia variedad de especies.

“ANTIMETABOLITOS”

Los antimetabolitos son sustancias que reemplazan, inhiben o compiten con un metabolito
específico. Por ejemplo, la Etionina, interfiere con el metabolismo endógeno normal de metionina.

CARCINÓGENOS INORGÁNICOS

Los metales As, Cd, Cr y Ni poseen evidencia de ser carcinogénicos para el humano. Otros
metales presentan ser carcinogénicos en estudios en animales, pero aún no hay más evidencia.

FIBRAS DE ASBESTOS

El asbesto, también llamado amianto, es el nombre de un

grupo de minerales metamórficos fibrosos. Están
compuestos de silicatos de cadena doble. Los minerales de
asbesto tienen fibras largas y resistentes que se pueden
separar y son suficientemente flexibles como para ser
entrelazadas y también resisten altas temperaturas. Debido
a estas características, se ha usado en una gran variedad de
producto manufacturados, principalmente en materiales de
construcción, materiales textiles termorresistentes, etc. Las
Figura 17.4. Fibras de asbesto. autoridades médicas demostraron que los productos relacionados con el
asbesto provocan cáncer con una elevada mortalidad. Así que su uso se encuentra prohibido.

El asbesto afecta principalmente a los pulmones y la membrana que envuelve a los pulmones, la
pleura. Provoca principalmente 2 tipos de enfermedades: asbestosis y cáncer.
Etapa I) Asbestosis. Respirar altos niveles de fibras de asbesto por largo tiempo o tener exposición
corta a altos niveles, puede producir lesiones que parecen cicatrices en el pulmón y pleura. Esta
enfermedad se llama asbestosis, la cual puede provocar incapacidad y muerte. Las personas con
esto, debido a esas cicatrices en el pulmón, tienen dificultad para respirar, tos y en casos graves
sufren dilatación del corazón. Esta enfermedad no es cáncer, pero deja al individuo mucho más
susceptible a tenerlo. La asbestosis no tiene cura.

Etapa II) Mesotelioma Maligno. Es un tumor maligno muy poco frecuente y

muy asociado a la exposición a asbestos.

Etapa III) Carcinoma broncogénico. Cáncer de pulmón.

Figura 17.5. Fibras de asbesto afectando el tejido pulmonar.

La potencia como carcinógeno está relacionada a tipo, tamaño y forma de la fibra.

El pequeño tamaño de las fibras (nm) permite que lleguen al tracto respiratorio inferior (alvéolos)
en cada acto inhalatorio. Se propone que ocurre un proceso de estrés mecánico e
irritación/inflamación crónica dado que las células del alvéolo y la respuesta inmunitaria no logran
degradar/eliminar las fibras.

Por ser un material 100% inorgánico, y sin puntos atacables por enzimas metabólicas, nunca será
sustratos de enzimas de biotransformación FASE I O II.

HORMONAS

Lo importante es que las hormonas, aunque sean poco efectivas como carcinógenos per ser,
pueden influenciar el efecto de carcinógenos como los PAHs.

Es importante aclarar que administrar una mezclas de compuestos carcinogénicos (aunque todos
se encuentren a menor dosis de la umbral, individualmente) aumentará la frecuencia de originar
un cáncer (el efecto esperado sería igual a 0, pero el experimental es distinto de 0).

FACTORES EN LA DIETA
En la dieta podemos encontrar factores “pro-cancerígenos” o factores “protectores”.

FACTORES PRO-CANCERÍGENOS

- Hallar contaminantes (como pueden ser aflatoxina AB1, o PAHs en comida quemada).
- Un mayor contenido graso.
- Una mayor ingesta calórica.

119
FACTORES PROTECTORES

- Antioxidantes.
- Selenio.
- Vitaminas A, C y E.
- Algunos fitoestrógenos (depende el tipo de cáncer).
17.2 FASES DE LA CARCINOGÉNESIS

Figura 17.6. Distintas etapas del Cáncer.

El cáncer es una patología crónica. Es un proceso que lleva años de desarrollo, excepto
casos particulares de desarrollo de semanas-meses. En general, a nadie le aparece “de pronto”.

La diversidad de latencia, susceptibilidad y severidad se debe a que hay un proceso multifásico que
resulta en neoplasia (benigna o maligna), y el evento de exposición crítica (evento carcinogénico)
puede entrar en distintos niveles del proceso.

Se propone la carcinogénesis trifásica como:

- INICIACIÓN.
- PROMOCIÓN.
- PROGRESIÓN.

Finalmente llegando al cáncer, propiamente dicho.

INICIACIÓN
No se evidencia a nivel celular, tisular u orgánico, precisa análisis molecular detallado. La dosis
umbral es aproximadamente cero. Con que uno o unos pocos cambios en ADN se transmiten a
células hijas ya es suficiente. Puede ser reversible (en función de la capacidad de los sistemas de
reparación). El evento clave para avanzar a la fase que sigue, es la fijación de los cambios en el ADN.

PROMOCIÓN
Los promotores no producen efecto directo sobre ADN. Se considera que se requiere una
dosis umbral. Existe un efecto máximo debido a 2 limitaciones:

121
 - Limitación 1) Cantidad de células iniciadas.
- Limitación 2) Cantidad de sitios blanco a nivel molecular.

Esta etapa aún puede ser reversible (hay factores biológicos y ambientales que pueden frenar
proliferación y favorecer competitividad del tejido normal. Aún no se entiende mucho cómo podría
ocurrir).

La señalización suele comenzar con la interacción con sitios aceptores en membrana o citosol. Se
genera una cascada de señales que generalmente incluye una amplificación de la señal original. A
mayor nivel de la exposición, mayor concentración de carcinógeno. El paso crítico es la
translocación del complejo molecular al núcleo y unión a secuencias de ADN finas por el complejo
activo. La estimulación o inhibición de la división celular es el resultado final de la mayoría de las
cascadas de señales activadas.

PROGRESIÓN
Se desregulan factores moduladores del ciclo celular (ocurrencia de aberraciones
cromosómicas evidentes). Se desarrollan y replican aquellas células que logran sobrevivir pese a la
acumulación de alteraciones moleculares (pueden aparecer zonas de necrosis). Está muy
modulado por la dieta y los factores hormonales.

SÍ, puede haber carcinogénesis sin mutagénesis.

A mayor número de mutaciones, mayor cantidad de células iniciadas y favorecen la activación de
oncogenes durante la fase de progresión. Pero también los agentes promotores, que en general
no son mutágenos, propulsan el proceso de carcinogénesis.
La clasificación como carcinógeno incluye tanto sustancias mutagénicas como no
mutagénicas.

SÍ, puede haber mutagénesis sin formación de tumores. En los casos en los cuales:
- Mutaciones neutras.
- Mutación en zona no codificante.
- Mutación en zona que no participa en regulación de la replicación o transcripción.
- Mutación es reconocida y reparada con facilidad.

17.3 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

El diagnóstico y pronóstico consisten en:

o Evaluación clínica. o Evaluación bioquímica. o

Imágenes (anatomía e histología).
o Marcadores de progresión tumoral (citometría de
flujo y microscopía). o Anatomía patológica (biopsia,
necropsia).

Para el tratamiento es muy importante el diagnóstico temprano (un alto porcentaje se cura
por ablación parcial o total del tejido afectado). En un diagnóstico tardío se utilizan estrategias para
aumentar la calidad de vida y prolongación de fases tempranas del proceso carcinogénico.
18. DISRUPTORES ENDÓCRINOS

La disrupción endócrina se refiere al conjunto de potenciales mecanismos de acción de

tóxicos sobre la reproducción (toxicidad reproductiva). Los disruptores endócrinos (EDCs) son una
sustancia química (exógena) o mezcla de sustancias químicas que interfieren en algún aspecto con
la acción hormonal. El DDT es el EDC más famoso que se verá en la materia, se hablará un poco de
él luego.

Básicamente toda la vida (todas las etapas) de un mamífero puede ser susceptible a
disruptores endócrinos. Recordemos un poco algunos conceptos...

El sistema endócrino es el
conjunto de órganos y tejidos del
organismo, que segregan un tipo de
sustancias llamadas hormonas, que son
liberadas al torrente sanguíneo y
regulan algunas funciones del cuerpo.
Es un sistema de señales que guarda
algunas similitudes con el sistema
nervioso, pero en vez de utilizar
impulsos eléctricos a distancia, funciona
exclusivamente por medio de sustancias
(señales químicas) que se liberan a la
sangre. Las hormonas Figura 18.1. Ruta normal de las hormonas. son mensajeros químicos endógenos
producidos por las células de las glándulas endócrinas, que cumplen su función de mensaje a lo largo
de todo el organismo interactuando con células blanco, en particular con proteínas receptoras de
dichas hormonas.

Algunos EDCs son los siguientes:

o Pesticidas (DDT, atrazina, glifosato).

o Productos para niños (plomo, ftalatos, cadmio). o Envases de
alimentos (BPA, Ftalatos, fenol). o Materiales electrónicos y de
construcción (PCBs). o Antibacterianos (triclosán). o Telas
(químicos perfluorados).

Muchos de los EDCS son persistentes y bioacumulativos, nos exponemos a ellos por vía
oral (alimento/agua), contacto con la piel, inhalación, vía intravenosa (están en el material plástico
de las vías) o por vía placentaria/lactancia.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los EDCs pueden:

123
 o Imitar la acción de hormonas endógenas. o Bloquear la acción de
hormonas endógenas (antagonistas). o Ser estimuladores hormonales. o
Ser descargadores hormonales (estimulan la liberación de la hormona). o
Ser destructores hormonales (estimulan la degradación de la hormona).
No hay dosis umbral, es decir, son muy bajas, y esto es fácil de pensar ya que los valores deben ser
comparables a las concentraciones de hormonas endógenas en humanos (nM).
Los principales blancos moleculares son:

- Receptores nucleares.
- Enzimas.
- Proteínas transportadoras.

Por lo que los efectos pueden verse sobre el metabolismo, sobre la síntesis o sobre receptores
nucleares.

Las EDCs pueden disminuir la síntesis de triodotironina (T3) y tiroxina (T4) en la glándula
tiroides. Actúan a nivel de la captación de yoduro y a nivel de la peroxidasa. Disminuyendo la
concentración de hormonas tiroideas.

ALGUNOS EDCS

- DES (agonista estrogénico, era una droga anti-abortiva, pero la exposición prenatal provoca
desórdenes reproductivos durante la adolescencia y madurez).
- BPA (es reconocido por cualquier “bolsillo” que reconozca al estradiol.
- Algunos causan efectos antiandrogénicos (ya que actúan como antagonistas del receptor de
andrógenos):
o DDE (su exposición durante el desarrollo fetal conduce a feminización).
o DINP (su exposición durante el desarrollo fetal conduce a una desmasculinización
permanente).
o Flutamida.
- Dioxinas (disrupción mediada por AhR).
- Obesógenos: moléculas que regulan inapropiadamente el metabolismo lipídico y
promueven la adipogénesis.
- DDT. Conlleva efectos en reproducción y en tejidos endócrinos, modifica la actividad
tiroidea, estrogénica, androgénica, el sistema renia-angiotensina (que regula la vaso
constricción de los vasos sanguíneos) y secreción de insulina. Es un Xenoestrógeno, imita al
estradiol. Afecta el sistema reproductivo en aves.
- Bisphenol A. Es un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM, no se puede decir
si es antagonista o agonista, se une y algún efecto tiene). Anti-adronérgico.
- Ftalatos. SERM. - Surfactantes.
19. EVALUACIÓN DE RIESGO

En este capítulo, vamos a ver la relación que existe entre toxicidad, exposición, peligro y riesgo, la
importancia de evaluar el riesgo, cómo se evalúa y cómo se reduce a niveles aceptables.

19.1 CONCEPTOS PREVIOS

❖ La exposición es la ocurrencia (presencia) de un cierto nivel del agente tóxico en

proximidad al organismo vivo. No siempre ocurre contaminación en tejidos blancos,
pero puede ocurrir daño sin contaminación interna (ejemplo: gota de sulfúrico sobre
dedo o salpicadura en el ojo). Existe un umbral de exposición a partir del cual se
detecta el agente dentro del organismo, por lo que exposición es distinto de dosis
interna, que es distinto de dosis en tejidos blancos.

Si la exposición tiende a cero, exposición en sitios blancos tiende a cero.

❖ La toxicidad es la capacidad de un agente químico, físico o biológico de producir

uno o más efectos adversos (daños) a organismos vivos. En términos cuantitativos,
se habla de potencia (representa la relación entre la dosis administrada/recibida y la
ocurrencia de un efecto/daño determinado).

La comparación de potencias con otra medida de efecto y otras condiciones de evaluación no

necesariamente resulta en las mismas potencias relativas.

❖ El daño es un evento adverso que podemos sufrir por haber sido expuestos a un
agente tóxico en niveles supra-umbrales. Ejemplos son: irritación del epitelio del
tracto respiratorio, crisis asmática, malformación congénita (teratología), cáncer,
degeneración de túbulos e insuficiencia renal, déficit metabólico, etc.
❖ El riesgo (risk) es la probabilidad de que ocurra un evento considerado adverso
(daño) bajo determinadas condiciones de exposición.

Puede ocurrir que algo sea muy tóxico pero el riesgo sea casi 0. Es el caso del dicromato de
potasio (carcinógeno, mutágeno, entre otras cosas). Se utiliza en los detectores de alcoholemia,
pero como se encuentra en un compartimento completamente aislado, el individuo nunca entra
en contacto con él, por lo que el riesgo es nulo.

❖ El peligro (Hazard) es un agente, un material o una situación con capacidad

intrínseca potencial para producir un daño específico. Nos alerta sobre la posibilidad
de sufrir un daño. Identificando peligros reconozco los daños que puedo sufrir si me
expongo a los mismos. Existen distintos tipos de peligros:
▪ Químicos (Ej. Agua contaminada con CH3-Hg- neurotóxico).
▪ Físicos (Ej. Aire contaminado con radiaciones ionizantes -pueden causar
trastornos reproductivos y aumento de la probabilidad de cáncer).
▪ Biológicos (Ej. Presencia de toxinas originadas en marea roja -pueden
causar desde trastornos neurológicos, digestivos y cardiorrespiratorios).

125
19.2 EVALUACIÓN DE RIESGO (ER) PROPIAMENTE DICHA

La evaluación de riesgo (ER) es la caracterización científica sistemática de los efectos adversos

potenciales sobre la salud ocasionados por la exposición humana a agentes (químicos, físicos o
biológicos) o situaciones peligrosas (uso de nuevas tecnologías). Consiste en un conjunto de
ensayos controlados de laboratorio, estudios de campo, relevamiento de datos previos, e
información epidemiológica, que permiten determinar la probabilidad de que una población
particularmente susceptible o la población general sufra daño por exposición a un peligro de
naturaleza química, biológica o física al usarse según el procedimiento autorizado (todo sigue un
protocolo válido).

Es muy importante entender esto último, la evaluación de riesgo evalúa el riesgo a recibir daño
utilizando dicho agente de la manera en que está autorizado a usarse. Es decir, si yo voy a prender
un fósforo, la evaluación de riesgo se hace sobre qué riesgos pueden ocurrir si lo prendo
correctamente, por lo que se asumo que, si lo enciendo hacia mí, o lo enciendo y lo dejo en mi
mano hasta quemarme, eso no entra en la evaluación de riesgo (la que le estoy dando un mal uso
soy yo, y por eso recibo daño). Lo mismo si por ejemplo agarro una botella de benceno y lo
ingiero, claramente me va a generar un daño, pero para la evaluación de riesgo uno asume que se
siguen las instrucciones del uso adecuado.
No se consideran los accidentes, negligencias y delitos que puedan ocurrir.

Un Incidente es un evento que cuando ocurre puede o no causar daños (Ejemplos: no utilizar un
recipiente adecuado para transportar un ácido fuerte, un empleado se olvida con frecuencia de
apagar un mechero cerca de containers con inflamables, no usar campana para trasvasar
solventes).
Un Accidente es una suma de eventos aleatorios, voluntarios e involuntarios (ni planeado ni
deseado) que causa daños (muerte, enfermedad, lesiones traumáticas, impacto adverso en el
ambiente).
La evaluación de riesgo es más compleja que “simplemente” determinar la frecuencia de un evento
en la población (como la prevalencia de cáncer de pulmón en fumadores y no fumadores). En la ER
se predice qué ocurrirá cuando se presente un determinado nivel de exposición en una población
MUY heterogénea de humanos.

La evaluación de riesgo es parte del análisis de riesgo. Éste último es más amplio: empiezo
identificando de qué peligro estamos hablando, si está presente algún peligro, etc.

Por ejemplo, si se solicita/requiere comercializar el producto X, se va a terminar usando X en un

porcentaje de la población y se va a liberar al ambiente, por lo que debo disminuir la
incertidumbre. Debo poder saber si estas condiciones de uso del producto X van a generar
toxicidad a corto o largo plazo.

19.3 FASES DE LA EVALUACIÓN DE RIESGO

La evaluación de riesgo consta de 4 fases y vamos a ir viendo cada una:

1) Identificación del peligro.

2) Evaluación dosis-respuesta.
3) Evaluación de la exposición.
4) Caracterización del riesgo.
 1. IDENTIFICACIÓN DEL PELIGRO
Se analizan las propiedades físicas y químicas del agente sospechado (se busca relación
predecible entre estructura y actividad), se buscan datos epidemiológicos que sugieran relación
entre exposición a la sustancia y ocurrencia de daño, se analiza si realmente es el agente
sospechoso el que

127
genera el daño y, por último, se analiza donde ocurre el daño primario (cardiotoxicidad,
nefrotoxicidad, ambos, etc.).

CARACTERIZACIÓN QUÍMICA

Se realiza una caracterización química del peligro:

o Se ve si el compuesto o un derivado es el que produce el daño. o Se ve si contiene

impurezas (si tiene en menos del 0,1% se omite evaluarlas). o Se ve si tiene isómeros
con distinta actividad. o Se buscan metabolitos con distinta actividad. o Se ve cómo
influencia la vía de exposición, la activación y detoxificación metabólica.

DETERMINANTES DE EXPOSICIÓN

o Presión de vapor para ver si la exposición por inhalación es relevante.

o Se ve si se descompone con la luz (capaz el uso a campo abierto atenúa los riesgos de
los residuos).
o Se ve si se hidroliza en medio acuoso. o Se ve su Kow, para ver si puede ocurrir
bioconcentración y bioacumulación.

IDENTIFICACIÓN DEL TIPO DE PELIGRO

o Cuáles son las especies blanco. o Cuáles son los órganos

blanco.
o Cuál es el modo de acción (este me define por un lado la
relación causa-efecto y por otro, qué tipo de
biomarcadores voy a usar en los ensayos de seguimiento).

TIPOS DE EFECTOS DE INTERÉS

Se busca cuidar a la persona del “efecto más sensible”, el efecto que se manifiesta a dosis
más bajas. Busco dosis máxima segura para ese efecto más sensible y así me cuido de todos los
efectos que siguen a mayores dosis.

2. EVALUACIÓN DOSIS-RESPUESTA
Acá se busca evaluar varias cosas:

o ¿El daño sólo aparece cuando se supera un nivel determinado de exposición? ¿Existe
dosis umbral?
o ¿Cómo aumenta el daño a medida que aumenta la exposición y la dosis interna?
o ¿Todas las rutas de contaminación (oral, dermal o inhalatoria) contribuyen a la
toxicidad?
o ¿Existe susceptibilidad? ¿Hay poblaciones más vulnerables?

Se realizan ensayos de dosis respuesta y existen 2 tipos de individuos respondedores:

o Carcinogénicos (donde no hay umbral, cualquier exposición ya tiene una diferencia

respecto al grupo control.
 o No-Carcinogénicos (todo lo que no produce cáncer, puede ser nefrotóxico,
neurotóxico, hepatotóxico, etc).

Figura 19.1. Tipos de respondedores. Encontramos los “carcinógenos” y “no-carcinógenos”.

Los estudios se hacen en modelos animales válidos, y sistemas experimentales in vitro y ex

vivo. Estos estudios me permiten estimar las dosis máximas a las cuales se podría exponer un
individuo sin sufrir toxicidad evidente a lo largo de su vida. Para hacer esto hay que extrapolar
modificando los estimadores de dosis segura en animales, para hacerlos realmente protectivos para
la variabilidad biológica que puede existir dentro de la población humana.

Se estima así el LOAEL y el NOAEL:

Figura 19.2. Curva de dosis-respuesta, con los puntos que se toman como NOAEL y LOAEL.

Lo importante es el NOAEL, pero este valor dependerá de la forma de la curva dosis respuesta, y la
dosis a partir de la cuál comienza el cambio respecto al grupo control a hacerse significativo
estadísticamente. Se hacen entonces, los ensayos que representen condiciones protectoras (las
más sensibles, produciendo NOAELs más bajos). A mayor número de dosis de estudio, mejor el
ajuste de los datos a una función y más reproducible (seguro) será el valor de NOAEL que obtengo.

Cada uno de nosotros empieza a manifestar efectos adversos a partir de una “dosis umbral”
distinta, ya que tenemos distinta susceptibilidad. Por eso se considera un factor de
incertidumbre de 10x para la incertidumbre sobre la sensibilidad que tendrá un individuo particular
al exponerse a ese agente químico.

129
 3. EVALUACIÓN DE EXPOSICIÓN
Acá se evalúa si la fuente de exposición es puntual o difusa, si es única o múltiple, si emite en forma
constante, estacional o episódica y si la exposición es ocasional/accidental o frecuente.
Por ejemplo, uso un pesticidas en mi casa 1 vez al mes, pero hay 2 casos posibles:
- Si no es persistente, me preocupa una intoxicación aguda.
- Si es persistente, me preocupa una intoxicación crónica.

Algunas definiciones:
En una Exposición agregada se evalúa el riesgo asociado al ingreso de la clase química
examinada por todos los caminos posibles y todas las rutas de exposición probables.
El riesgo acumulativo es el riesgo de presentar un efecto tóxico común asociado a cada una de las
sustancias que pueden coingresar en los individuos, utilizando todos los caminos y rutas probables.

4. CARACTERIZACIÓN DEL RIESGO

Teniendo en cuenta todos los datos anteriores tengo que decidir si:

o La evidencia acumulada es suficiente, precisa y aceptablemente exacta para

identificar agentes responsables, órganos blancos, fuentes de exposición, niveles
de exposición, poblaciones susceptibles, etc.
o Las fuentes de incertidumbre están suficientemente identificadas y evaluadas. o
Existen condiciones seguras para el uso de esa sustancia.

Se define al riesgo (R) con la siguiente cuenta:

R = TxExS
Riesgo = Toxicidad x Exposición x Susceptibilidad individual

TOXICIDAD NO ES LO MISMO QUE RIESGO

Para caracterizar el riesgo sí o sí necesito tanto la toxicidad como la exposición , la
variación de toxicidad entre químicos ambientales puede llegar a [Link] de veces, por lo que
si no sé cuánto dura una exposición, no tengo una referencia. Quizás hay el mismo riesgo en
exponerse 1 minuto a una sustancia muy tóxica que exponerse 30 minutos a una mucho menos
tóxica.

ESTIMADORES DE NIVEL SEGURO

Los estimadores de nivel seguro al cuál podemos exponernos sin riesgo durante la vida son los
siguientes:

o ADI (Acceptable Daily Intake): Máxima cantidad de sustancia (mg/Kg de peso

corporal) que podemos incorporar a nuestro organismo durante toda la vida sin que
nos cause efectos adversos evidentes a juzgar por las evidencias disponibles. Es un
parámetro establecido por una OMS. Se estima luego de obtener el RfD.
 o TDI (Dosis Ingerida Tolerada): Cantidad máxima de la sustancia que puede ser
incorporada en una determinado período de tiempo sin que se observen cambios
significativos en la probabilidad de sufrir alteraciones de la salud.
o RfD (Reference Dose): Estima el nivel máximo de dosis del agente examinado que
se considera seguro para toda la población, teniendo en cuenta todos los escenarios
posibles de exposición a lo largo de toda la vida.

RfD = NOAEL/[FIxFM]

Con FI = Factores de incertidumbre y FM= Factores Modificadores de Riesgo.

o NOAEL (No observable Adverse Effect Level): dosis más alta de las examinadas
que no causa alteraciones relevantes respecto al grupo control. A veces no se
conoce el NOAEL, sólo se dispone de información del LOAEL. o LOAEL: Dosis más
baja de las examinadas que produce cambios significativos respecto al grupo
control.

La incertidumbre es el grado de inexactitud en el conocimiento sobre cómo un escenario de

exposición puede afectar a todos y cada uno de los individuos.
UFs: factores básicos.
- Variabilidad en sensibilidad/susceptibilidad entre especies: factor 10x.
- Variabilidad en sensibilidad/susceptibilidad entre individuos: factor 10x.
Factores modificadores.
-Si sólo conozco el LOAEL: agrego factor 10x.

o Coeficiente de Peligro (HQ): Criterio de riesgo.

HQ = EHE (Estimated human exposure)/TDI (toleranle daily intake)
Si HQ mayor o igual a 1 = Risk.
Si HQ menor a 1 = No risk o Margen de exposición (MOE): relación entre el
NOAEL y la dosis (o concentración) estimada de exposición, bajo las condiciones
anticipadas de uso del producto que contiene la sustancia. Se usa principalmente
para agentes genotóxicos y carcinógenos. Se espera que el MOE sea mucho mayor
a 1.
o Exposure Guideline: Lineamientos basados en evidencia científica rigurosa y
válida que “garantizan” el uso seguro de un producto/procedimiento.

La dosis segura (RfD, ADI, etc). NO ES UN VALOR PERMANENTE.

Principio de precaución:
Cuando una actividad es potencialmente dañina para la salud humana o el ambiente, se deberían
tomar medidas de precaución aún si solo una parte de la información sobre las relaciones
causaefecto para la misma está disponible.

20. ECOTOXICOLOGÍA

131
 La Ecotoxicología es una especialización de la Toxicología que estudia el impacto que causan los
contaminantes químicos sobre los ecosistemas. Hace foco sobre la susceptibilidad del equilibrio
ecológico global presente en el ecosistema.

Interesa estudiar cuánto se perturban las relaciones ecológicas de los integrantes del ecosistema.
Para entender mejor este capítulo es útil repasar las definiciones de Contaminante y Pollutant
(definidas en el primer capítulo).

Los contaminantes pueden generar efectos específicos o inespecíficos, por ejemplo, los
efluentes industriales pueden ser coloreados, particulados, oleosos, tener pHs extremos y esto
repercute de manera significativa en el agua al que llegan, por ejemplo, perturbando la
transmisibilidad de la luz, modificando propiedades fisicoquímicas de los organismos vivos, generar
modificaciones en la solubilidad del oxígeno o hasta perturbar el nicho reproductivo (un nicho es un
grupo de condiciones que permite que algo suceda, en este caso, son las condiciones bióticas y
abióticas que permiten la reproducción ideal de esa población.

También podemos encontrar contaminantes no persistentes (plaguicidas organofosforados,

piretroides), persistentes (PCBs, dioxinas, plaguicidas organoclorados, PAHs) y emergentes
(fármacos, drogas ilícitas, chatarra electrónica).

20.1 FACTORES IMPORTANTES

A continuación, veremos los factores que determinan “hasta donde” llegan los contaminantes y
“cuánto” daño pueden llegar a causar.

Figura 20.1. Movimiento de un contaminante.

Los factores que se verán serán los siguientes:

o Emisión. o Transporte. o Distribución.
o Transformación/Descomposición.
• No catalítica (por factores abióticos).
 • Catalítica (por factores bióticos).

EMISIÓN
Las fuentes de emisión pueden ser naturales (incendios, erupciones volcánicas) o antropogénicas
(industrialización y sus desechos).

- Según el patrón espacial de la descarga puede ser puntual (“point”, puedo identificar
donde va a haber mayor concentración) o difusa (“nonpoint”).
- Según el patrón temporal de descarga puede ser Accidental (explosión de un buque que
transporta combustible), Contínua (acopio de basura con residuos peligrosos
abandonados) o intermitente (aplicación de plaguicidas agrícolas).
- Según la movilidad del punto de liberación/emisión puede ser estacional (posición
definida) o móvil (locomotora, buque).

TRANSPORTE
Según la distancia que puede recorrer la contaminación puede ser local (no se moviliza más allá de
una cierta distancia del punto originalmente contaminado), regional o global (como las “islas
flotantes” de basura urbana).

Transporte por la atmósfera: contaminantes gaseosos: CO, NOx, SO2. Se disuelven en la

humedad de las nubes, son reactivas con otras partículas presentes en el aire. Se movilizan
directamente junto con vientos y precipitaciones, o en forma indirecta, mediante el transporte de
las partículas presentes en el aire.

Transporte por Agua: puede ser a través de flujos de agua o por medio de materia orgánica e
inorgánica en suspensión.

DISTRIBUCIÓN
Las propiedades fisicoquímicas determinan la movilidad entre distintos compartimentos (peso
molecular, prisión de vapor – volatilidad, solubilidad – miscibilidad, densidad, carga neta, etc).

TRANSFORMACIÓN
En todos los medios se da transformación. Son procesos que modifican las propiedades químicas
(con o sin modificación del potencial tóxico). Puede ser por:

o Reacciones químicas.
▪ Reacciones fotoquímicas.
▪ Volatilización.
▪ Hidrólisis.
▪ Oxidación.
▪ Formación de complejos. o Reacciones biológicas (muy importantes
porque descomponen los que posiblemente son residuos peligrosos).
▪ Algas

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 ▪ Bacterias heterotróficas. ▪ Hongos.

20.2 EFECTOS DE LA CONTAMINACIÓN

A veces uno de los desechos es

utilizado como alimento por los
microorganismos del ambiente y se
cree que eso es bueno. Pero...
cuando los organismos pueden
utilizar una amplia variedad de
productos químicos para generar
energía en procesos metabólicos, a
mayor oferta de producto, mayor
capacidad de crecimiento
poblacional. En sistemas acuáticos,
esto puede resultar en eutroficación, aumento exagerado Figura 20.2. Ejemplo de
eutroficación.
de algas, y disminución de la disponibilidad de
oxígeno para otros organismos (moluscos, peces).

No todos los contaminantes son susceptibles de rápida

descomposición/inactivación. Entre ellos encontramos:
PAHs, Dioxinas, furanos, PCBs, Organoclorados (DDT), polímeros
plásticos y compuestos metálicos. Los primeros 5 nombrados
conforman un grupo llamado POPs (Compuestos orgánicos
persistentes) y son un problema mundial, ya sus tiempos de vida
media pueden llevar décadas.

Dentro de los POPs, existe un grupo de 12 compuestos

específicamente seleccionados que conforman la llamada “docena
sucia” (Dirty Dozen). Son los compuestos que se ha decidido,
mediante una acción concertada a nivel mundial, dejar de usar.

Los impactos de la contaminación pueden ser analizados a Figura 20.3. POPs que conforman la escala local
o global: “docena sucia”.

o Combustión – CO2 – Aumento de la temperatura de la superficie del planeta.

o Uso de aerosoles con CFCs (clorofluorocarbonados) – perturbación del ciclo de
formación de ozono – Debilitamiento del filtro natural de UV.
o Material particulado (PM) – Plásticos -Afectación de biota a nivel mundial.

La manifestación ecotoxicológica de los impactos puede ser detectable meses, años o décadas
después de iniciado el proceso, por lo que tienen que diseñarse estrategias de monitoreo
preventivo.
20.3 MATERIAL PARTICULADO

Figura 20.4. Clasificación del material particulado según su tamaño, definición u origen.

El material particulado se clasifica

según su tamaño y nomenclatura. Es un
material pequeño que impacta en vías
inhalatorias, por ejemplo. Las principales
fuentes de emisión son los transportes,
procesos industriales, etc. Este tipo de
material, si se encuentra presente en un
cuerpo de agua puede transportarse,
hundirse, mezclarse por las olas y la
corrientes, sedimentar, resuspenderse,
Figura 20.5. Fenómenos que afectan al material particulado en un
sufrir bioturbación (los organismos vivos lo sistema acuoso.
removilizan en el lecho y pueden quedar a más o
menos profundidad) o liberarse por la erosión.

Los efectos adversos que involucran estar en contacto con material particulado implican por un
lado un efecto mecánico (irritabilidad) y luego uno mediado por la respuesta inmune (inflamación).
El impacto ecotoxicológico involucra:

o Influencia en la turbidez del agua. Influye en la transmisión de la luz y por ende,

afecta la capacidad fotosintética.
o Absorbe calor. Por lo que afecta la temperatura del agua.
o Puede interferir con función branquial de peces. Afecta la eficiencia para
absorber O2.

20.4 BIOMARCADORES

Frente a las alteraciones bioquímicas-moleculares, es necesario identificar biomarcadores

adecuados:

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 o Selecciono especies “centinelas” (me alertan porque pueden acumular
rápidamente el contaminante y/o manifestar la presencia del peligro).
o Evalúo biomarcadores de exposición y de efecto (Para OFs, por ejemplo, se
medía la BuchE para exposición y la AchE para efecto).
o Realizo ensayos de campo y de laboratorio. o Requiere distintos niveles de
análisis.

Los organismos biomarcadores son organismos que no pueden escapar fácilmente de los
contaminantes, quedando huellas en ellos que pueden ser caracterizadas. Muchas veces tienen
ciclos de vida cortos, que les permiten atenuar el impacto acumulativo y sobrevivir como especie. Se
identifican, muestrean y cuantifican en forma simple y económica. Me sirven para monitorear un
proceso de contaminación.

Por último, algunas definiciones:

o Bioconcentración: es la transferencia de la fase acuosa al interior del organismo
por conductas no alimenticias o por el simple contacto (fenómenos de absorción
superficial). Ingreso por proceso biológico.
o Biomagnificación: ingreso y acumulación a través del consumo de alimentos. Si
no elimina más o igual a lo que ingresa por ingesta, se biomagnifica. Los
ejemplos más comunes son PAH, Dioxinas, furanos, DDT (todo lo de difícil
catálisis biológica, difícil descomposición y que son persistentes).
o Bioacumulación: conjunto de procesos que resultan en un aumento de
concentración de un contaminante en la biota. Es la resultante de la absorción,
eliminación y biomagnificación.

Las formas de Remediar un ecosistema involucran:

o Reducir cantidad o concentración (precipitar, filtrar, diluir, favorecer procesos
naturales de descontaminación).
o Reubicar (mover basurales, por ejemplo).
o Neutralizar – Inactivar.
o Fitorremediación (uso de microorganismos). o Nanomateriales.