Patología I
NEOPLASIAS III
DEFENSA DEL HUÉSPED FRENTE A LAS
NEOPLASIAS, EFECTOS CLINICOS Y
DIAGNOSTICO
Mario N. Castro Racchumi
mcastror@[Link]
CONTENIDO
• Defensa del huésped contra las Neoplasias
• Efectos del tumor sobre el huésped.
• Síndrome Paraneoplásicos
• Diagnóstico del cáncer.
DEFENSA DEL HUESPED
CONTRA LAS NEOPLASIAS
CONTENIDO
• VIGILANCIA INMUNITARIA
• ANTIGENOS TUMORALES
• MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES
• EVASION INMUNITARIA
“PAUL ERLICH “ el reconocimiento
inmunitario de las células tumorales
autólogas puede ser capaz de
eliminar tumores”
Lewis Thomas y
Macfarlane “Vigilancia
Inmuntaria”
Vigilancia inmunItaria
• ”, Implicaque una función normal del sistema inmunitario -
es vigilar el organismo ante la aparición de células
malignas y destruirlas -
¿ Es la inmunidad efectiva contra las neoplasias
espontaneas ?
¿ Es la inmunidad efectiva contra las
neoplasias espontaneas ?
Cánceres en Vigilancia
individuos inmunitaria
inmunocompetentes. imperfecta
Sin embargo, el que algunos tumores evadan esta
vigilancia no excluye la posibilidad de que otros pudieran
Llegar al fracaso por acción del sistema inmunologico
Describe los efectos del sistema inmunitario para
Inmunoedicion prevenir la formación tumoral y también para
¨esculpir¨ las propiedades inmunogénicas de los
del cancer tumores para seleccionar las células tumorales que
escapan de la eliminación
inmunitaria.
ANTIGENOS
TUMORALES
Tumor – Neoplasia
Las células tumorales ven alterada la regulación de su ciclo celular y comienzan a proliferar en forma
descontrolada debido a mutaciones en su material genético, generando clones de sí mismas, afectando
la función y morfología del tejido de origen y adyacente a estas.
Pan IN:
neoplasias
intraepiteliales
pancreáticas .
¿Que mecanismos evitan que el cáncer
aparezca en nuestros cuerpos ?
Inmunovigilancia
Inmunovigilancia
El sistema inmunológico reconoce y elimina clones de células neoplásicas que aparecen en
el organismo, a partir del reconocimiento de antígenos presentes en los tumores.
Antígenos tumorales
expresión
Antígenos específicos Presentes en células
Patrones
de tumores. tumorales
Antígenos asociados a Presente en células
de
tumores. tumorales y normales.
Actualmente esta clasificación no se utiliza, muchos de los antígenos que
se pensaban eran específicos de tumores también se expresan en células
normales; ahora se basan en su estructura molecular y origen.
Reconocimiento
Antígenos
tumorales.
Los LTC son el principal
mecanismo de defensa
inmunitaria ante tumores.
SOBREEXPRESION O
EXPRESION ABERRANTE
Productos de Oncogenes
DE PROTEINAS CELULares
Antígenos Tumorales
Mutados producidos por virus
Oncogenos
Clasificación de Antígenos Tumorales
Antigenos Glucolipidos Y
Oncofetales glicoproteínas de
Superficie
PRODUCTOS DE ONCOGENES
MUTADOS
Transformaciones • Alteraciones
neoplasicas geneticas Productos
sirven de Inestabilidad
antígenos genética
potenciales
Protooncogenes y • Dan como resultado
genes supresores proteínas mutadas
Muchos genes
mutados
Proteínas no
identificadas
como propias
Vía de procesamiento del MHC
para reconocimiento por T CD8+
PRODUCTOS ONCO DE GENES
MUTADOS
Productos de Antígenos
genes tumorales
mutados potenciales
Productos de Genes Genes mutados Citoplasma de
protooncogenes supresores no asociados con Sintetizan las células
alterados tumorales transformaciones tumorales
Vía de
Células TCD 8 procesamiento de Proteína
POSITIVO antígenos del citoplasmática
CPH Clase 1
¨ Pacientes con cáncer tienen células CD4+ y
CD8 + que responde a los productos de
oncogenes mutados como las proteínas RAS,
P53 y BCR-ABL.
¨ En animales la inmunización con proteínas
RAS o P57 mutadas inducen los LTC.
Sobreexpresión o expresión
aberrante de proteínas celulares
Gen Antigenico del
Melanoma
Tirokinasa Testiculares
de cáncer
Proteínas
celulares
normales
expresadas de
manera anómala MAGE, GAGE,VAGE Y RAGE
en células
tumorales àRpta
Inm
Antígenos tumorales producidos por
virus oncógenos
Producción de proteínas
¨ VIRUS extrañas para sistema
inmunitario.
Los mas potentes de estos
antígenos son proteínas
producidas por…
Virus ADN latentes.
VPH VEB
LTC reconocen antígenos de estos
virus
Proteínas expresadas en
niveles altos en células en
desarrollo (fetales).
Antígeno
Genes silenciados en el desarrollo y carcinoembrionario
se expresan en transformación
maligna. Alfa fetoproteína
Marcadores que
ayudan al
diagnóstico tumoral.
GLUCOLÍPIDOS Y GLUCOPROTEÍNAS DE
SUPERFICIE CELULAR ALTERADA.
Incluyen
Expresión
Tumores humanos y Formas anormales y Glucoproteínas y Gangliósidos,
De
experimentales niveles mas altos de glucolípidos de antígenos de grupo
los normales superficie sanguíneo y mucinas
Esta clase de
Presentes en niveles
La mayoría de los No se expresan antígenos son una
Están
mas elevados en
epítopos reconocidos específicamente en Diana para el
celulas cancerosas
por estos anticuerpos los tumores tratamiento de
que en las normales
cáncer
GLUCOLÍPIDOS Y GLUCOPROTEÍNAS DE
SUPERFICIE CELULAR ALTERADA.
Glucolípidos
Se
expresan
A niveles
altos
En
melanomas
Gangliósidos,
GM2, GD2 Y
CD3
Proteína integral Carcinomas
Varias mucinas de epitelio
ductal mamario mamarios
Foco de
estudios MUC-1
diagnosticos
Expresados en
CA-125 Y CA- carcinomas
19-9 ováricos
genos
tí
utoan ales Dianas
A orm
Específicos para estirpes n
celulares para
o fases de diferenciación Activación del inmunoterapia
sistema inmune e identificación
particulares de diversos del tejido de
tipos celulares. origen del
tumor
Linfomas de tumores derivados de células B
• Marcador de superficie : CD20
CD20
Anticuerpos
contra
Destrucción de
células B
Células madre
hematopoyética
s intactas Generación de
células B
MECANISMOS EFECTORES
ANTITUMORALES
Mecanismos Efectores antitumorales
• Inmunidad mediada por células domina sobre anticuerpos:
Reactividad antitumoral
Linfocitos T cito Células NK Macrófagos Anticuerpos
tóxicos
Mecanismos
antitumorales
complementarios
MECANISMOS CELULARES
Linfocitos T citotóxicos
LTC CD8+:
ü Protector contra neoplasias asociadas a virus
(linfoma Burkitt à VEB)
ü En sangre e infiltrados tumorales
ü Generadas por inmunización con células dendríticas pulsadas con antígeno
tumoral
MECANISMOS CELULARES
Células NK
vPrimera línea de defensa:
Destruyen células tumorales sin
sensibilización previa
vActivacion por IL-2 e IL-5: Pueden
lisar a varios tumores
vReceptores descencadenantes son
muy diversos
v NKG2D: antígenos inducidos por
tensión en células con riesgo de
transformación neoplásica, daños al
DNA
MECANISMOS CELULARES
Macrófagos
!"#$#%&'(')'*+
&,-.,/%0'12*345'
67/,0/,'%-/89%:7.'
:,'#7&';%-.<=%47&
Los macrófagos
destruyen tumores
por mecanismos
similares a los
utilizados para
eliminar microbios
(como producción
de especies
reactivas del
oxígeno) o por
secreción de factor
de necrosis
tumoral.
MECANISMOS HUMORALES
La administración de
anticuerpos
monoclonales contra
células tumorales puede Se utiliza un anticuerpo
ser terapéuticamente monoclonal anti-CD20, Ag de
eficaz. superficie de la célula B, para
el tratamiento de linfomas no
Hodgkin.
La Presentación antigénica puede ocurrir en la
misma célula tumoral o a través de la célula
dendrítica que exprese moléculas de MHC.
Proteína intracelular
Origen de la Procesamiento y Reconocimiento del
proteína formación del MHC por el
tumoral, intra o complejo TCR, generando
extra celular “péptido –MHC” activación del linfocito y
Proteína expansión clonal del
extracelular mismo
EVASION INMUNITARIA
Reconocimiento
inmunitario
puede eliminar
células
tumorales
Paul Ehlirch
Lewis Thomas
Mcfarlane Burnet
VIGILANCIA INMUNITARIA
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&'6+%# %/.()*%-%# -( )("$,%#'%# .%,'7)%#8 -")-( ,% .%0"+9% #") ,')6".%#:
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Vigilancia y evasión inmunitaria
• Aumento de frecuencia de
cánceres en anfitriones
con inmunodeficiencia
congénita
Linfomas de células B grandes difusos
(LPX)
Individuos Inmunocompetentes: células
desarrollan mecanismos de escape o
evasión del sistema inmunitario.
Protección en el desarrollo
tumoral
Selección de variantes tumorales
Escapar
de
Rechazo y detección
del sistema inmune
Mecanismos
Sobre crecimiento selectivo de variantes Pérdida o reducción de la expresión de moléculas
antígeno-negativas: de CPH
eliminación de subclones muy inmunogénicos
Falta de Co estimulación Inmunosupresión
Enmascaramiento del antígeno Apoptosis de las células T cito tóxicas
ASPECTO CLINICO DE LAS
NEOPLASIAS
2.- INTRODUCCION
Aspectos clínicos de Neoplasia
• Tumores pueden causar problemas
debido a
• Localización y compresión de
estructuras adyacentes
• Actividad funcional
• Hemorragia e infecciones
• Síntomas derivados de infarto o rotura
• Caquexia o consunción
Efectos del tumor sobre el huésped
LOCALIZACIÓN Y COMPRESIÓN
• Adenoma hipofisario (<1cm) à hipopituitarismo
• Leiomioma (<0.5 cm) en la pared de la arteria renal
à isquemia renal e hipertensión grave
• Carcinoma pequeño en el conducto colédoco à
obstrucción de vías biliares
Efectos del tumor sobre el huésped
En neoplasias benignas y malignas originadas en
glándulas endocrinas:
PRODUCCIÓN DE HORMONAS
• Adenomas y carcinomas en Células β del páncreas à
Hiperinsulinismo
• Adenomas y carcinomas de la corteza suprarrenal à
corticosteroides à hipertensión e hipopotasemia
Efectos del tumor sobre el huésped
ULCERACIONES
• Tumor ulcerado à hemorragia e
infección secundaria
ROTURA O INFARTO
• Neoplasias que protruyen la luz
intestinal à invaginación,
obstrucción o infarto intestinal.
Caquexia
• Paciente con cáncer avanzado y diseminado, que ocasiona perdida
de masa corporal y masa magra
Caquexia en el cáncer
NO ES POR DEMANDA NUTRICIONAL TUMORAL
ES CONSECUENCIA DE : citocinas tumorales tumor
Mediada por TNF e IL-1producido por macrófagos y tumorales
• Suprime el apetito
• Inhibe la acción de la lipoproteilipasa
• Inhibe la liberación de acidos grasos de las lipoproteínas
Factor inductor de proteólisis à descomposición de proteínas del M.
esquelético (via Ubicutina-Proteosoma)
• Otras moléculas de acción lipolítica
CAQUEXIA
Produce
Movilización y Catabolismo de tejido
Aumento de metabolismo basal
adiposos y músculo
Supresión de
Debilidad Profunda
apetito
Anorexia Anemia
Reduccion de síntesis de
proteínas al disminuir la
traduccion de ARNm
SINDROMES
PARANEOPLASICOS
Síndromes paraneoplásicos
‘’Conjunto de síntomas que se producen en el
paciente con cáncer, y no pueden explicarse
fácilmente’’
Debido a:
• Diseminación local
• La elaboración de hormonas naturales al
tejido de origen del tumor.
Se presenta:
• En 10 a 15% de los pacientes con cáncer
Son importantes de reconocer por lo
siguiente:
Puede representar la manifestación mas
precoz de una neoplasia oculta
Puede ser un problema clínico importante e
incluso mortal
Pueden imitar una enfermedad metastásica
y, por ello confundir el tratamiento.
SINDROMES PARANEOPLASICOS
Diagnostico Del Cáncer
Diagnostico Del Cáncer
DX Métodos histológicos y
citológicos
Inmunohistoquímica
Citometría de flujo
Diagnóstico molecular
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL
CÁNCER
CLINICO
DIAGNOSTICO
CORRECTO
ANATOMOPA
TOLOGICO
qMétodos histológicos y citológicos
Manifestaciones
Clínicas
Cáncer
Los datos clínicos tienen un valor incalculable para
HISTOMORFOLOGIA el dx anatomopatológico, pero a menudo los
clínicos los subestiman.
Una Osteosarcoma
Diagnostico
fractura
EVALUACION MACRO Y MICROSCOPICA DE UNA
LESION
Métodos para obtener muestras
Biopsia Cirugias Endoscopias
Métodos para obtener muestras
Aspiración con aguja fina
Se usa para la valoración de lesiones fácilmente palpables:
v mama
v tiroides
v ganglios linfáticos.
Fiable, rápida y
útil.
Examen citológico
Extensiones citológicas
Se utiliza de forma generalizada para la
Tripe toma deteccion selectiva del carcinoma de
cervicovaginal cuello uterino
Detección:
Carcinoma de cuello
uterino
(in situ)
Métodos para obtener muestras
Acciones para conservación de la muestra:
Inmersión un fijador habitual
( ei. formalina)
Preservación de una porción en un
fijador especial
(ei. Glutaraldehido)
Refrigeración inmediata evaluación
histológica en
(hormonas, receptores ) minutos
qInmunohistoquimica
Anticuerpos Idenificacion
especificos Celulas- marcadores
De gran utilidad en el diagnostico y tratamiento
de neoplasias malignas:
Clasificación de tumores
malignos indiferenciados
Determinación de origen de
los tumores metastasicos
Detección de moléculas de
importancia pronostica o
terapéutica
INMUNOHISTOQUIMCA
Clasificación de los tumores malignos
indiferenciados
Tumores difíciles de distinguir
Carcinomas anaplasicos
Linfomas
Melanomas
sarcomas Tx - pronostico
Anticuerpos específicos para filamentos
intermedios
Presencia de Presencia de
citoqueratinas
desmina
--------
--------
apunta hacia un origen
epitelial neoplasias de origen
muscular
Determinación de origen de los tumores
metastásicos
§ Características clínicas
§ Características radiológicas.
§ Detección de antígenos especificaos
• carcinomas de
(PSA) próstata
Tiroglobulina • carcinomas
tiroides
de
N E
e p
o i
p t
l e
a l
s i
i a
a l
s e
s
PANKERATINA
MARCADORES TUMORALES
DE INMUNOHISTOQUIMICA
CARCINOMA LINFOCITOS MESENQUIMA MELANOMA
Marcadores Hematologicos
CEL RED STEMBER VEB
Marcadores mesenquimales
Marcadores neuroendocrino
Detección de moléculas de importancia pronostica o
terapéutica
Detección inmunohistoquimica: receptores de hormonas
(estrógenos/ progesterona)
Células del cáncer de tratamiento antiestrogenico
mama
amplificación de la
región genómica que
Canceres de mama se confirma por contiene el gen.
FISH
sobreexpresión
de la proteína
ERBB2
metastasis
Cancer de mama
q Citometría de flujo
Determina rápida y cuantitativamente características
de células individuales:
moléculas y fenotipo de
anticuerpos antígenos de
las células
fluorescentes diferenciación
malignas.
Identificación y
clasificación de
tumores
q Diagnóstico molecular
vDiagnóstico de neoplasias malignas
vPronóstico y conducta.
vDetección de enfermedad residual mínima
vDiagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer
Diagnóstico de neoplasias
malignas
Proliferaciones benignas
(policlonales)
Proliferaciones malignas
(monoclonales)
Detección mediante
PCR
Distinción
Proliferaciones
benignas/malignas
Hibridación genómica comparativa, ahora convertida más convenientemente al
formato de micromatriz,
• Permite el análisis de ganancias y pérdidas
cromosómicas
• El uso de micromatrices de también permite el análisis
de amplificaciones y delecciones genómicas
MARCADORES TUMORALES
Sustancias que pueden encontrarse
en el cuerpo de una persona con cáncer.
EJEMPLO: Proteína que se presenta en la sangre en una cantidad
mayor a la normal ante la existencia de cierto tipo de cáncer.
Los marcadores tumorales…
No pueden utilizarse para el diagnóstico
definitivo del cáncer.
CONTRIBUYEN!
• Detección
• Eficacia del tratamiento
• Aparición de una recidiva
PSA
Adenocarcinoma prostático.
CEA
Carcinomas de colon, páncreas,
estómago y mama.
AFP
Carcinoma hepatocelulares
Gonadotropinas coriónica humana.
Tumores testiculares.
CA-125
Tumores ováricos.
Inmunoglobulinas
Mieloma múltiple.
GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DE LOS TUMORES
Métodos para cuantificar la
probable agresividad, extensión
y diseminación clínica de una
neoplasia y así poder obtener un
pronóstico exacto y comparar los
resultados finales de diversos
protocolos de tratamiento.
GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DE LOS TUMORES
• Gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y,
en algunos cánceres, en el número de mitosis o de las características arquitecturales.
Existen esquemas de gradación para cada tipo de tumor maligno que
varían desde dos grupos (bajo y alto grado) hasta cuatro grupos.
La gradación de un cáncer se basa en:
ESTADIFICACIÓN DEL cancer
El principal Sistema de estadificación es uso es el del Comité de la Unión Americana de
Estadificación del Cáncer, utiliza una clasificación llamada sistema TNM
T (tumor) para el tumor primario.
N (node) para la afectacion de ganglios linfaticos regionales
M (metastasis) para las metastasis.
Sistema TNM
T1 hasta T4 = aumento del tamaño
progresivo de la lesión primaria
T0 se usa para indicar una lesión in situ.
N0 = ausencia de afectación ganglionar
N1 a N3= afectación de un número y una
variante creciente de ganglios.
M0 = ausencia de metástasis a distancia
M1 o M2= indica presencia de metástasis
y cierto calculo respecto a su numero
Fuentes de información
1. KUMAR, COTRAN, ROBBINS. Patología Estructural y
Funcional 8ª edición. Editorial El-Sevier. 2010.
2. KUMAR, COTRAN, ROBBINS. Patología Humana 9ª
edición. Editorial El-Sevier. 2012.
3. RUBIN: Patología Fundamentos Clínicos Patológicos
en Medicina: Setima edición. 2017
4. ALAN STEVENS, JAMES LOWE, Patológica Clinica
3raa edición editorial Manual modernio 2011
5. MOHAN H. Patología 6ta [Link] Aires. Medica
Panamericana. 2012
6. HARRISON. Principios de Medicina Interna. 17ª
edición. Editorial Interamericana Mc Graw-Hill. 2009.
