Hepatitis D
El virus de la hepatitis D (VHD), tiene una partícula, el agente δ, esta constituida por un pequeño
genoma de ARN rodeado de proteínas de la envoltura de VHB. Es un virus defectuoso, porque
depende de la existencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
Epidemiología
Se distribuye a nivel global con variabilidad en prevalencia. Menos del 5% de portadores de VHB
están infectados por VHD, por lo que se calcula que hay de 15 a 20 millones de casos. La máxima
preelanecia es al norte de Sudamérica, Mediterráneo ribereño, África central y Oriente Medio. Es
endémico de países en vías de desarrollo, donde el VHB esta mal controlado. Antes se consideraba
que la prevalencia era baja en Europa y Norteamérica porque el virus se limita a personas adictas a
drogas por vía parenteral (ADVP), siendo otros grupos de riesgo los infectados por VIH, sometidos
a hemodiálisis, hemofiliscos y promiscuidad sexual.
En Europa ha pasado de afectar a pacientes jóvenes infectados por conductas de alto riesgo o
transfusión de sangre a pertenecer a otros grupos: Pacientes ancianos autóctonos con hepatopatía
avanzada que sobrevivieron a la infección aguda en la década de los 70 y 0l e inmigrantes de
regiones endémicas.
Virología
El VHD es un agente único, no guarda parecido con otros agentes transmisibles que afectan
animales. El virión mide 36 nm de tamaño, es más pequeño que el virión del VHB completo. El
genoma del VHD, un ARN monocatenario circular con polaridad negativa, emparejamiento de
bases intramolecular y segmentos de ARN autocatalíticos, es semejante a viroides de plantas. Es el
genoma mas pequeño de virus animales.
Codifica una proteína, el antígeno δ del a hepatitis (HDAg). Tiene 5 genes, uno codifica la proteína.
El virión es una partícula esférica, con el genoma unido en un complejo con dos proteínas
estructurales, el HDAg corto y largo, para formar una ribonucleótido proteína que esta
encapsidada por la proteína de la envoltura del VHB, constituida por lípidos del huésped y tres
proteínas de envoltura (HBsAg pequeño, mediano y grande). La envoltura proteínica protege el
complejo ARN del VHD-HDAg y facilita la infectividad del virus. La molécula pre-S1 de HBsAg
grande contiene el dominio de unión al receptor, que permite al VHD entrar a los hepatocitos por
miristoilación. La envoltura de proteínas no es precisa para la replicación del VHD rodeado de la
proteína, por lo que es la única función de ayuda que realiza el VHB. Al entrar al hepatocito, el
complejo ARN VHD-HDAg emigra al núcleo. Dentro de este se produce la replicación, facilitado por
las ARN polimerasas del ADN del huésped .
En la traducción se forman dos formas de HDAg, una forma (HDAg-S) y otra larga (HDAg-L). El
primero es facilitador de la replicación del virus, el segundo es inhibidor. El HDAg-L desempeña un
papel clave en el ensamblaje del virión, y la modificación tras la traducción de HDAg-L, necesaria
para su unión a HBsAg. Por su parte, el HDAg-S fosforila, metila y sumoila distintos lugares
influyendo la replicación del virus.
Existen 8 genotipos por el VHD. Cada uno predomina en ciertas zonas del mundo. No se sabe si la
interacción entre ls genotipos del VHD y VHB agrava la infección por VHD.
Hepatitis D
Patogenia
La patogenia del a hepatopatía no se comprende bien. No es directamente citotóxico; es posible
que la infección combinada por VHB y VHD tenga efecto citotóxico directo o una respuesta
inmunitaria exagerada frente a ambos virus. Varios estudios muestran que realmente VHD no
tiene efectos citotóxicos directos, lo mas probable es que sea la respuesta inmune. Los pacientes
con enfermedad inactiva por VHD muestran respuestas proliferativas de CD4 específicos para VHD
frente a HDAg. En segundo lugar, en los pacientes infectados por VHD hay mayor porcentaje de LT
CD4 con expresión de una proteína citolítica, la perforina, y que el porcentaje se correlaciona con
la actividad de la enfermedad. EN tercer lugar, el VHD interfiere en la transmisión de señales por
interferon α bloqueando la activación de la trosina-cinasa 2, lo que sugiere que el virus tiene la
capacidad de bloquear las respuestas inmunitarias innatas, lo que explica su persistencia.
Diagnóstico
Los marcadores más útiles de infección por VHD incluyen HDAg, anticuerpos frente al HDAg (anti-
VHD), ARN del VHD y tinción inmunohistoquímica para el HDAg en el tejido hepático. La detección
de ARN del VHD mediante amplificación por PCR de la transcriptasa inversa (RT-PCR) es la prueba
mas diagnóstica más sensible.
ARN del VHD
Es posible detectar el ARN del VHD por PCR cuantitativa y cualitativa. Se ha logrado tener pruebas
locales y comerciales, que sin embargo muestran sensibilidad y fiabilidad de ensayos variable,
porque se pueden emplear diversos cebadores.
El ARN del VHD es el primer marcador que aparece durante la evolución de la infección, y puede
aparecer en ausencia de los demás marcadores. El diagn´sotico de ifnección activa por VHD se
establece por presencia de inmunoglobulina IgM frente a VHD y se confirma midiendo el ARN del
virus con PCR. Concentraciones mas altas de ARN en el suero se asocia con enfermedad mas grave.
Las concentraciones de ARN son marcador para monitorizar eficacia del tratamiento y demostrar
erradicación del virus.
Antígeno de la hepatitis D (HDAg)
El HDAg puede demostrarse en hepatocitos mediante inmunohistoquímica, pero la fiabilidad se
reduce en la infección crónica. La determinación de HDAg en el suero también es problemática por
la existencia de altos títulos de anticuerpos neutralizantes, que interfieren en la detección del
HDAg.
Anticuerpos frente al VHD (Anti-HDAg)
Es el marcador mas disponible. Se comercialzian dos pruebas para medir anticuerpos, y ambos
pueden detectarlos en pacientes con infección activa: Los anti VHD de tipo IgM y los antiVHD
totales, que incluyen IgM e IgG. Los IgM aparecen en el suero al momento de la infección aguda, la
IgG aparecen después. Los IgM persisten cuando la enfermedad se cronifica, y se pueden detectar
títulos altos en pacientes con una infección crónica por este virus. Se considera un marcador de
Hepatitis D
lesión hepática grave. Conforme pasa de la fase aguda a la crónica, se produce un cambio de los
anticuerpos IgM de forma monomérica a multimérica.
Los anticuerpos IgG frente a VHD persisten mucho tiempo en las personas inmunocompetentes y
pueden indicar una infección crónica o previa por VHD. Algunos pacientes con IgG anti-VHD
pueden no sufrir infección activa, con resultado negativo en el ARN del VHD.
Evolución natural
Por la relación obligada entre VHD y VHB, la evolución natural de la infección por VHD viene
condicionada por la evolución del VHB. Hay dos tipos de infección por VHD: infección coprimaria
(coinfección) donde ambas infecciones ocurren de forma simultanea, y la sobreinfección, donde la
infección por VHD se superpone a una infección crónica establecida por el VHB. Estas se distinguen
con pruebas serológicas y genómicas.
La gravedad de VHB no siempre se influenciado por el VHD. La gravedad de la infección por VHD
puede variar en función de la frecuencia de este virus en la población, el nivel de viremia del VHB y
las interaccioens entre los genotipos específicos del VHB y VHD.
La infección coprimaria es mas frecuente en los ADVP. Como la infección por VHB se resuelve en la
mayor parte de los casos, la infección por VHD también suele hacerlo, y el reiesgo de cronicidad en
la infección coprimaria es inferior a 5%. Hay datos que sugieren que la coinfección aumenta el
riesgo de hepatitis B fulminante.
La sobreinfección por VHD de un portador de VHB puede originar hepatitis grave con
descompensación aguda de una hepatopatía. Los pacientes afectados suelen tener un lto nivel de
viremia por VHD, porque las elevadas concentracioens séricas de HBsAg protegen al genoma en
replicación del VHD. También puede coincidir con reducción de concentraciones de ADN del VHB
en suero, porque la replicación del VHD inhibe la del VHB. Las proteínas del VHD inhiben la
replicación del VHB por dos mecanismos: represión de promotores del genoma de VHB y
transactivación del gen MxA inducible por interferón α. En algunas ocasioens la sobreinfección
por VHD puede determinar que desaparezca HBsAg y aparezcan anticuerpos frente a HBsAg (anti-
HB). A diferencia de la coinfección primaria, tras la sobreinfección se suele producir una
cronificación por VHD. La sobreinfección evoluciona a infección crónica en 70% de los casos,
caracterizada por una viremia por VHD persistente y presencia de ARN del VHD en suero. La
evolución clínica del a infección crónica es variable, la replicación persistente del VHB y VHD suele
producir una hepatitis progresiva con cirrosis en pocos años. En algunos ADVP se produce
progresión clínica más rápida con hepatopatía terminal en 2 años; también puede desarrollar un
carcinoma hepatocelular (CHC). Los pacientes con cirrosis compensada por el VHD tienen tres
veces mas riesgo de sufrir CHC en comparación con cirróticos por monoinfección por VHB.
En pacientes con triple infección por VHD, VHB y VHC, la infección por VHD suele ser dominante,
porque inhibe la replicación de VHB y VHC. Un estudio demostró que el ARN del VHC y los
marcadores de replicación del VHB están ausentes de forma persistente en el suero en 80% de los
pacientes con maracadores de infección aciva por VHD.
Hepatitis D
Característica clínica
La coinfección se manifiesta como una hepatitis aguda autolimitada. Algunos pacientes tienen un
doble pico de las concentraciones de aminotransferasas por el retraso de la replicación de VHD
tras la replicación del VHB. Los marcadores detectables en el suero durante la hepatitis aguda son
anticuerpos IgM frente al antígeno del core de la hepatitis B (anti-HBc), anticuerpos IgM frente al
VHD, ARN del VHD, ADN del VHB y HBsAg. La hepatitis aguda se suele resolver en pocas semanas,
con normalización gradual de resultados de pruebas bioquímicas hepáticas. Conforme se resuelve
la infección se produce una reducción progresiva de los títulos de ARN del VHD y ADN del VHB, y
aparece anti-HBs cuando desaparece el HBsAg. A veces la IgM anti VHD puede persistir tras la
aparición de anti-HBs y normalización de las aminotransferasas.
La sobreinfección por el VHD se manifiesta clínica como hepatitis aguda en un portador crónico
estable del VHB. A nivel clínico, la sobreinfección por VHD puede recordar a un brote espontáneo
de la infección crónica por VHB. Estas dos opciones diagnósticas se pueden distinguir con facilidad,
porque los pacientes con una sobreinfección por VHD tienen ARN del VHD e IgM anti VHD
detectables en suero, y reducción del ADN del VHB en suero, en lugar del aumento del brote de
hepatitis B.
Tratamiento
Los resultados del tratamiento de infección por VHD y VHB son poco alentadores. VHD es la causa
menos frecuente de hepatitis vírica crónica en todo el mundo, pero es la mas grave y sus
tratamientos son los mas lentos. La única opción terapéutica disponible es el interferón α (IFN- α),
cuya eficacia depende de la dosis y duración del tratamiento. Los análogos de nucleósidos y
nucleótidos, que actualmente son la base de tratamiento de BHB no son eficaces. La ausencia de
eficacia de análogos de nucleótidos se explica porque tiene efectos impredecibles y lentos sobre
concentración de HBsAg y rara vez consigue que desaparezca HBsAg, la única proteína del VHB
necesaria para el VHD.
Interferón
La velocidad de eliminación mantenida del VHD tras un tratamiento de 1-2 años con dosis altas de
IFN-α convencional (9 millones UI tres veces a la semana) es variable, pero en general baja (20%).
Los pacientes con enfermedad de corta duración o sin cirrosis tienen mejor respuesta. Se debe
mantener el tratamiento hasta eliminación de HBsAg, por las altas tasas de recaída.
Tratamiento antiviral combinado
El tratamiento combinado con la lamivudina e IFN-α durante 48 semanas no mejoró la tasa de
respuestas.
Prevención
La vacunación frente a VHB aporta protección. Los pacientes con alta frecuencia de infección por
VHD deben ser vacundados. Actualmente no hay vacuna, se esta trabajando en ella.
Hepatitis viral aguda – Manifestaciones clínicas
Hepatitis D
Esto es similar en los cinco virus de hepatitis y no hay características clínicas que las distingan de
forma inequívoca entre cada uno. Las infecciones asintomáticas por los virus son 10 – 30 veces
más frecuentes que las sintomáticas. Estas se identifican por elevación de transaminasas, junto a
marcadores serológicos de infección viral. Los periodos de incubación de las hepatitis varían con
cada virus y los síntomas prodrómicos son frecuentes. Alrededor del 25% de pacientes refieren
aparición clínica seudogripal: malestar general, astenia, mialgias, artralgias y cefalea. Puede haber
anorexia, náuseas, vómitos, a veces con alteraciones de olfato y gusto. También puede haber
faringitis, rinorrea y tos. Febrícula es común en A y E. Puede haber coluria y heces fecales de color
arcilla, generalmente 1 – 5 días antes de la aparición de ictericia, aunque una parte importante
nunca desarrolla ictericia. Cuando aparece la ictericia, los síntomas constitucionales suelen
atenuarse o continuar. La sensibilidad dolorosa y molestias en hipocondrio derecho aparece a
medida que aumenta el tamaño del hígado y algunos pacientes desarrollan un cuadro clínico
colestásico, que plantea el diagnóstico diferencial con la obstrucción extrahepática. La
esplenomegalia y linfadenopatía cervical aparece en 10-20% de pacientes.
A medida que e recuepran, los síntomas constitucionales desaparece, pero persiste cierta
hepatomegial, y elevación de pruebas bioquímicas hepáticas. La duración de la fase postictericia es
variable de 2 a 12 semanas, mas prolongada en hepatitis B y C.
Hepatitis fulminante
Insuficiencia hepática grave que se desarrolla en un plazo de 8 semanas tras el inicio de los
síntomas y es la complicación mas temida. Se observa sobre todo en hepatitis B y D. La infección
por hepatitis B con hepatitis C crónica puede causar insuficiencia hepática fulminante. Los
pacientes con hepatitis fulminante suelen presentar encefalopatía hepática que evoluciona a
compa profundo. El tamaño hepático se reduce, la bilirrubina se eleva y el tiempo de protrombina
se prolonga notablemente, aunque las cifras de aminotransferasas disminuyan. Existe ascitis y
edemas en consonancia con la insuficiencia hepática. El edema cerebral es freucente y puede
producirse la compresión del tronco delencéfalo. Se puede aparecer hemorragia digestiva, sepsis e
insuficiencia respiratoria. El colapso cardiovascular e insuficiencia renal son eventos terminales. La
mortalidad es alta, pero quienes sobreviven se recuperan por completo.
Hepatitis D
