El ciclo menstrual “típico” es de 28 ± 7 días con flujo menstrual de 4 ± 2 días y

pérdida de sangre de 20–60 mL en promedio; por convención, el primer día de

sangrado vaginal se considera el día uno del ciclo menstrual. Los intervalos
varían entre mujeres y, a menudo, para una sola mujer en diferentes
momentos durante su vida reproductiva; una vez dicho esto, los ciclos son
menos variables entre las edades de 20–40 años. En un estudio de más de
2700 mujeres, los intervalos del ciclo menstrual fueron más irregulares en los
dos años posteriores a la menarca y los tres años anteriores a la menopausia
(Treloar, 1967). En específico, la tendencia hacia intervalos más cortos
seguidos de alargamiento de intervalos durante la transición menopáusica es
algo frecuente. En un estudio reciente de más de 600 000 ciclos menstruales,
la duración del ciclo se acortó de forma progresiva en 0.19 días por año para
mujeres de 25–45 años (Bull, 2019).

Desde la perspectiva de la función ovárica, el ciclo menstrual se puede definir

como una fase folicular preovulatoria y otra lútea posovulatoria. Las fases
correspondientes en el endometrio se denominan proliferativa y secretora
(cuadro 16–5). En el estudio que se acaba de señalar, se encontró una media
de longitud de la fase folicular de 16.9 días, y 12.4 días para la fase lútea (Bull,
2019). A medida que se acumulan nuevos datos, puede ser necesario reevaluar
la definición clásica de la duración del ciclo, pero por ahora no está indicada
(figura 16–12). Para la mayoría de las mujeres, la fase lútea del ciclo menstrual
es estable, por tanto, las variaciones en la longitud del ciclo normal son, por lo
general, resultado de la duración variable de la fase folicular (Ferin, 1974).
Control de gonadotropina de los ciclos ovárico y endometrial. El ciclo ovárico-
endometrial se ha estructurado con una duración de 28 días. Si se produce la
implantación, el blastocisto en desarrollo comienza a producir gonadotropina
coriónica humana (hCG) y rescata al cuerpo lúteo, para mantener así la
producción de progesterona. FSH, hormona foliculoestimulante (follicle-
stimulating hormone); LH, hormona luteinizante (luteinizing hormone). 

Ovario
Morfología ovárica
El ovario de la mujer adulta tiene forma oval, con longitud de 2–5 cm, ancho
de 1.5–3 cm y espesor de 0.5–1.5 cm. Durante la edad fértil, el ovario pesa
entre 5 y 10 g. Está compuesto por tres partes. La región cortical externa
contiene el epitelio germinativo y los folículos. La región medular consiste de
tejido conjuntivo, células contráctiles mioides y células intersticiales; por
último, el hilio contiene vasos sanguíneos, vasos linfáticos y nervios que
entran al ovario

Los ovarios tienen dos funciones interrelacionadas. La primera es la

generación de ovocitos maduros. La segunda, producir hormonas esteroides y
péptidos que crean un ambiente en el cual puede ocurrir la fertilización y la
implantación subsiguiente del blastocisto en el endometrio. En cada ciclo, la
función endocrina del ovario se correlaciona estrechamente con el aspecto
morfológico y la desaparición de los folículos y del cuerpo lúteo.

Embriología del ovario

El ovario se desarrolla a partir de tres fuentes celulares principales. Primera,
las células germinales primordiales, que surgen del endodermo del saco
vitelino y se diferencian en la ovogonia primaria. Las células epiteliales
celómicas se convierten en células de granulosa, que rodean a los ovocitos. En
tercer lugar, las células mesenquimales de la cresta gonadal se convierten en
el estroma ovárico. Se encuentra información adicional sobre la diferenciación
gonadal en el capítulo 19 (Trastornos anatómicos, Desarrollo embrionario
normal).

Las células germinativas primordiales pueden observarse en el saco vitelino

desde la tercera semana de gestación (Gosden, 2013). Estas células inician su
migración en el borde gonadal durante la sexta semana de gestación y
generan cordones sexuales primarios. El ovario y el testículo son
indistinguibles con base en criterios histológicos hasta casi las 10–11 semanas
de vida fetal.

Después que las células primordiales alcanzan la gónada, continúan

multiplicándose a través de mitosis sucesivas. A partir de la semana 12 de
gestación, un subgrupo de ovogonias entran en meiosis para transformarse en
ovocitos primarios. Los ovocitos primarios están rodeados por una capa de
células de la granulosa aplanadas, que dan origen a un folículo primordial.

Pérdida de los ovocitos con el avance de la edad

Todas las ovogonias se desarrollan en ovocitos primarios o sufren atresia. La
enseñanza clásica establece que después del nacimiento no pueden generarse
ovocitos adicionales; esto difiere notablemente de los varones, en quienes los
espermatozoides se producen en forma continua a lo largo de toda la vida
adulta. Sin embargo, estudios recientes sugieren que las células progenitoras
ováricas pueden tener la capacidad de producir ovocitos maduros, lo que da
origen a la esperanza para futuros avances significativos en la preservación de
la fertilidad masculina. A la fecha, estos resultados permanecen en etapa
preliminar y son motivo de cierta controversia (Martin, 2019; Notarianni,
2011; Virant-Klun, 2015).

El número máximo de ovogonias se alcanza a la semana 20 de gestación,

tiempo en el cual hay alrededor de 6–7 millones de ovogonias en el ovario
(Baker, 1963). Al nacimiento hay alrededor de 1–2 millones de ovogonias
(figura 15–1). Al momento de la pubertad se encuentran menos de 400 000, de
las cuales menos de 500 están destinadas a la ovulación. Por tanto, la mayor
parte de las células germinativas se pierden por atresia (Hsueh, 1996). La
atresia folicular no parece ser un proceso necrótico pasivo, sino que parece un
proceso activo con control preciso, conocido como apoptosis, que se
encuentra bajo control hormonal. La apoptosis inicia in utero y continúa a lo
largo de la vida reproductiva.

Maduración del ovocito

Como ya se mencionó, las ovogonias primarias entran en meiosis in utero para
transformarse en ovocitos primarios; estos ovocitos detienen su desarrollo en
la etapa de profase I durante la primera división meiótica. La progresión
meiótica se reanuda cada mes en un grupo de folículos. La meiosis I se
completa en el ovocito destinado para ovulación en respuesta al pico de LH; la
meiosis II inicia una vez más y se detiene el proceso, en esta ocasión, en la
segunda metafase meiótica. La meiosis II se completa sólo si el óvulo se
fertiliza (figura 16–14).

Pasos en el desarrollo del ovocito y maduración folicular correspondiente. En

el periodo fetal, una vez que las células germinativas alcanzan la gónada, se
diferencian en ovogonias. La división mitótica de las ovogonias incrementa la
población. Muchas ovogonias pueden diferenciarse en ovocitos primarios, que
inician la meiosis, sin embargo, el proceso se detiene después de completar la
profase. Un ovocito primario está rodeado por células epiteliales que reciben
el nombre de folículos primordiales. En la infancia, los ovocitos primarios
permanecen suspendidos en etapa de profase. Al inicio de la pubertad y a lo
largo de los años reproductivos, varios folículos primordiales maduran en
folículos primarios. Unos cuantos de éstos continúan el desarrollo a folículos
secundarios y uno o dos folículos secundarios progresan a folículo de De Graaf
o folículo terciario. En esta etapa, la primera división meiótica completa la
producción de un ovocito secundario haploide y un cuerpo polar. Durante este
proceso se conserva el citoplasma en el ovocito secundario, en consecuencia,
el cuerpo polar es desproporcionadamente pequeño. El ovocito secundario
detiene la meiosis en su segunda fase. Uno de los ovocitos secundarios se
libera durante la ovulación. Si se fertiliza el ovocito, se completa la segunda
división meiótica; si no ocurre la fertilización, el ovocito sufre degeneración
antes de que se complete la segunda división meiótica.

El desarrollo normal del ovocito requiere modificaciones citoplásmicas

además de la maduración meiótica. Los cambios en los microtúbulos y en los
filamentos de actina permiten la reordenación de los organelos celulares para
permitir la extrusión exitosa del cuerpo polar y la fertilización (Coticchio,
2015). Las células críticas del cúmulo que rodean al ovocito modulan la
maduración mediante contacto intercelular a través de uniones estrechas y
por la secreción de factores paracrinos. Ha mejorado la comprensión de estos
factores y de este proceso mediante protocolos de maduración in vitro para
ayudar en la conservación de la fertilidad y para tratamientos de infertilidad.

Células del estroma

El estroma ovárico contiene células intersticiales, células contráctiles y células
de tejido conjuntivo, estas últimas proporcionan sostén estructural al ovario.
El grupo de células intersticiales que rodean un folículo en desarrollo y las
células granulosas se diferencia en células de la teca. Bajo la estimulación por
las gonadotropinas, el tamaño de estas células se incrementa y se desarrollan
reservas de lípidos, lo cual es característico de las células productoras de
esteroides (Saxena, 1972).

Otros grupos de células intersticiales en el hilio ovárico también se conocen

como células del hilio, las que tienen similitud con las células testiculares de
Leyding y la hiperplasia o cambios neoplásicos en las células del hilio pueden
ocasionar secreción excesiva de testosterona y virilización. La función normal
de estas células se desconoce, pero su íntima asociación con los vasos
sanguíneos y neuronas sugieren que pueden transmitir señales por vía
sistémica hacia el resto del ovario.

Producción de hormonas ováricas

El ovario funcional normal sintetiza y secreta estrógenos, andrógenos
y progesterona con un patrón determinado y controlado, en parte, por las
gonadotropinas hipofisarias, FSH y LH. Los productos secretores más
importantes de la biosíntesis de esteroides ováricos son la progesterona y
el estradiol, sin embargo, el ovario también secreta estrona,
androstenediona, testosterona y 17α-hidroxiprogesterona. Las hormonas
esteroides sexuales desempeñan funciones importantes en el ciclo menstrual
al preparar el útero para la implantación del óvulo fertilizado. Si no ocurre la
implantación, disminuye la esteroidogénesis ovárica, hay regeneración del
endometrio y sobreviene la menstruación.

Teoría bicelular
La biosíntesis de estrógenos ováricos requiere la acción combinada de LH y
FSH en las células de la teca y células de la granulosa). Este concepto se
conoce como la teoría bicelular de la esteroidogénesis ovárica (figura 16–15)
(Peters, 1980). Hasta la etapa antral tardía del desarrollo folicular, la expresión
del receptor de LH se limita al compartimiento de la teca y la expresión del
receptor de FSH se limita a las células de la granulosa.

Diagrama que ilustra la teoría de dos células de la esteroidogénesis del

folículo ovárico. Las células de la teca contienen un gran número de
receptores de hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone). La unión de LH
a estos receptores causa activación de AMP cíclico y la síntesis de
androstenediona a partir de colesterol. La androstenediona difunde a través
de la membrana basal de las células de la teca para alcanzar las células de la
granulosa del ovario. Allí, bajo la activación de la hormona foliculoestimulante
(FSH, follicle-stimulating hormone), la androstenediona se convierte a estrona
y estradiol por acción de la aromatasa. cAMP, monofosfato cíclico
de adenosina (cyclic adenosine monophosphate); CYP11A, enzima de
separación de la cadena lateral del colesterol; CYP17, 17α-hidroxilasa; CYP19,
aromatasa; DHEA, dehidroepiandrosterona; 3β-HSD, 3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa; 17β-HSD1, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; R, receptor.

Las células de la teca expresan todas las enzimas necesarias para la

producción de androstenediona, lo que incluye niveles elevados de expresión
génica de CYP17, cuyos productos enzimáticos cataliza la 17-hidroxilación; se
trata del paso limitante de la velocidad de la reacción en la conversión
de progesterona a andrógenos (Sasano, 1989). Dicha enzima está ausente en
las células de la granulosa, las que son incapaces de producir los precursores
de andrógenos necesarios para la producción de estrógenos; por tanto, las
células de la granulosa dependen de las células de la teca. En concreto, en
respuesta a la estimulación de LH, las células de la teca sintetizan
androstenediona y testosterona. Dichos andrógenos son secretados en el
líquido extracelular y difunden a través de la membrana basal hacia las células
de la granulosa para proporcionar los precursores para la producción de
estrógenos. A diferencia de las células de la teca, las células de la granulosa
tienen altos niveles de actividad de aromatasa en respuesta a la estimulación
por FSH. Así, las células de la granulosa convierten de manera eficiente
andrógenos a estrógenos, principalmente a estradiol, un estrógeno potente.
En suma, la esteroidogénesis ovárica depende de los efectos de LH y FSH para
actuar de manera independiente sobre las células de la teca y las células de la
granulosa, respectivamente.

Esteroidogénesis a lo largo de la vida

Las concentraciones circulantes de las gonadotropinas LH y FSH varían
notablemente en diferentes edades de la vida de la mujer; in utero, el ovario
fetal humano puede producir estrógenos hacia la octava semana de
gestación. Sin embargo, en realidad se sintetiza una pequeña cantidad de
esteroides durante el desarrollo fetal (Miller, 1988). Durante el segundo
trimestre del embarazo, las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas
se elevan a cifras similares a las observadas en la menopausia (Temeli, 1985).
El eje fetal hipotalámico o hipofisario continúa madurando durante este
periodo y se torna más sensible a concentraciones circulantes elevadas de los
estrógenos y progesterona secretados por la placenta (Kaplan, 1976). Antes
del nacimiento y en respuesta a estas concentraciones elevadas de esteroides,
disminuyen las gonadotropinas fetales a cifras bajas.

Después del término del embarazo, las concentraciones de gonadotropinas en

el recién nacido se incrementan súbitamente por la separación de la placenta
con la liberación subsiguiente de la inhibición de la retroalimentación por los
esteroides placentarios (Winter, 1976). El incremento de las concentraciones
de gonadotropinas persiste por los primeros meses de vida y más tarde
disminuye a cifras bajas en la infancia temprana (Schmidt, 2000). Múltiples
causas pueden explicar las bajas concentraciones de gonadotropinas durante
este periodo de la vida. El eje hipotalámico-hipofisario tiene aumento de la
sensibilidad a la retroalimentación negativa, incluso por bajas
concentraciones circulantes de esteroides gonadales en esta etapa. Más aún,
puede haber una participación directa del sistema nervioso central en la
conservación de las bajas concentraciones de gonadotropinas. En apoyo de
este mecanismo, se han encontrado bajas concentraciones de LH y FSH
incluso en niños con disgenesia gonadal que carecen de un asa de
retroalimentación negativa por los esteroides gonadales.

Con el inicio de la pubertad, un signo temprano es el incremento en la

secreción de LH relacionada con el sueño (figura 16–16) (Faiman, 1976). Con el
paso del tiempo se observa una mayor secreción de gonadotropinas a lo largo
del día. En niñas premenarcas y en mujeres posmenopáusicas es típico
encontrar un aumento de la razón FSH/LH. Durante los años reproductivos, la
LH excede los niveles de FSH e invierte dicha relación; dichos niveles elevados
de gonadotropina estimulan la producción de estradiol ovárico. El aumento
en los niveles de estrógeno provoca el agrandamiento de la mama puberal,
que se denomina telarca, y la maduración de los genitales internos y externos.
Esto se acompaña del desarrollo del hábito femenino, que incluye crecimiento
acelerado. La activación del eje hipofisario-suprarrenal ocasiona incremento
de la producción de andrógenos suprarrenales y el desarrollo puberal
asociado de vello púbico y axilar, lo que se conoce como adrenarca o pubarca.
El incremento de las concentraciones de gonadotropinas finalmente ocasiona
ovulación y más tarde la menstruación. El primer periodo menstrual se conoce
como menarca. El desarrollo de este proceso abarca de 3–4 años y se revisa
con mayor detalle en el capítulo 15 (Ginecología pediátrica y de la
adolescente, Cambios puberales).

Variaciones en la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y hormona

foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) durante las diferentes
etapas de la vida en la mujer.
Después de la menopausia, el ovario posmenopáusico contiene sólo unos
cuantos folículos. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas de
estrógenos e inhibina disminuyen de forma notable luego de la interrupción
de los ciclos ovulatorios. A través de la pérdida del mecanismo de
retroalimentación negativa ocurre una elevación notable de las
concentraciones de LH y FSH. Las altas concentraciones de LH pueden
estimular la producción de esteroides C-19 (sobre todo androstenediona) en
las células del estroma ovárico; esta androstenediona derivada del ovario y los
andrógenos suprarrenales puede convertirse en los tejidos periféricos a
estrona, el principal estrógeno sérico en la mujer posmenopáusica. El
principal sitio para la conversión de androstenediona a estrona es el tejido
adiposo. La conversión periférica de la androstenediona circulante a estrona
tiene correlación directa con el peso corporal. Para un peso corporal dado, la
conversión es más elevada en mujeres posmenopáusicas que en
premenopáusicas; sin embargo, estas bajas concentraciones circulantes de
estrógenos no suelen ser adecuadas para proteger contra la pérdida ósea.

Péptidos gonadales y ciclo menstrual

De los péptidos gonadales, la inhibina, la activina y la folistatina modulan la
actividad de las células gonandotrofas (de Kretser, 2002). Como lo sugieren
sus nombres, la inhibina disminuye y la activina estimula la función de las
células gonandotrofas. La folistatina suprime la expresión del gen FSHβ, más
probablemente por unión con el receptor de activina, con lo que evita la
interacción de ésta con su receptor (Xia, 2009).

La inhibina y la activina son péptidos con relación estrecha. La inhibina

consiste de una subunidad α (no relacionada con las glucoproteínas de la
subunidad α de LH y FSH) unidas por puentes de sulfuro a una de las dos
subunidades β homólogas para formar la inhibina A (αβA) o inhibina B (αβB). La
activina está compuesta de homodímeros (βAβA, βBβB) o heterodímeros (βAβB)
de las mismas subunidades β como la inhibina (Bilezikjian, 2012). En cambio,
la folistatina no tiene relación estructural con la inhibina ni con la activina.

Aunque se aisló originalmente del líquido folicular, estos péptidos se expresan

en hipófisis, ovarios, testículos y placenta, así como en cerebro, glándulas
suprarrenales, hígado, riñones y médula ósea para proporcionar diversas
funciones específicas para cada tejido (Muttukrishna, 2004). Es probable que
la activina y folistatina actúen como factores autocrinos/paracrinos en los
tejidos en los cuales se expresan, lo que incluye al ovario.

En contraste, las inhibinas derivadas del ovario circulan en concentraciones

significativas y se cree que son críticas para la retroalimentación negativa de
la expresión génica de gonadotropinas. En específico, durante la fase folicular
temprana, la FSH estimula la secreción de inhibina B por las células de la
granulosa (figura 16–17) (Buckler, 1989). Sin embargo, el incremento de las
concentraciones circulantes de inhibina B disminuye después de la secreción
de FSH en la fase folicular. Durante la fase lútea, la regulación de la
producción de inhibina se encuentra bajo el control de LH y cambia de
inhibina B a inhibina A (McLachlan, 1989). La inhibina B alcanza
concentraciones máximas con el pico de LH, mientras que la inhibina A
alcanza sus cifras máximas pocos días más tarde, a mitad de la fase lútea. Las
concentraciones de todas las inhibinas disminuyen con la pérdida de la
función lútea y permanecen bajas durante la transición lútea y folicular y la
fase folicular temprana. La relación inversamente proporcional entre las
concentraciones circulantes de inhibina y la secreción de FSH es compatible
con una función de retroalimentación negativa para la inhibina en la
regulación de la secreción de FSH.

Cambios en las concentraciones de gonadotropinas, inhibina y esteroides

sexuales durante un ciclo menstrual normal. El gráfico superior muestra las
concentraciones máximas (pico) de hormona luteinizante (LH, luteinizing
hormone) (línea de color morado) y hormona foliculoestimulante
(FSH, follicle-stimulating hormone) (línea rosa). El gráfico del centro muestra
los cambios en las concentraciones de inhibina A e inhibina B. Observe que las
concentraciones de inhibina B (línea verde) alcanzan su máximo cerca del pico
de las concentraciones de LH a mitad del ciclo menstrual, mientras que las
concentraciones máximas de inhibina A (línea naranja) ocurren varios días
después de este pico. En el gráfico inferior se muestran las concentraciones
de estradiol (línea roja) antes de que ocurra el pico de LH y a la mitad de la
fase lútea. Las concentraciones de progesterona (línea azul) alcanzan su
máximo a la mitad de la fase lútea. E2, estradiol; P4, progesterona.
Los factores de crecimiento parecidos a la insulina también median la función
ovárica, aunque de manera diferente a estos tres péptidos; sólo IGF-II
participa en el desarrollo del folículo primordial, pero tanto IGF-I como IGF-II
estimulan el crecimiento de folículos secundarios. Las gonadotropinas
estimulan la producción de IGF-II en las células de la teca, en las células de la
granulosa y las células de la granulosa lútea iniciadas. Se expresan receptores
para IGF en las células de la teca y las células de la granulosa, lo que sustenta
la acción autocrina/paracrina en el folículo. La FSH también media la
expresión de proteínas transportadoras de IGF. Este sistema, aunque
complejo, permite el ajuste fino adicional de la actividad intrafolicular (Silva,
2009).

Desarrollo folicular
Etapas foliculares
El desarrollo inicia con los folículos primordiales que se producen durante la
vida fetal (figura 16–14); estos folículos consisten de un ovocito detenido en la
primera división meiótica, rodeada por una capa de células de la granulosa
aplanadas y se encuentran separados del estroma por una delicada
membrana basal. Los folículos preovulatorios son avasculares, por tanto,
dependen en gran medida de la difusión y del desarrollo tardío de uniones
estrechas para la obtención de nutrimentos y para la eliminación de
productos de desecho metabólico. La difusión también permite el paso de
precursores esteroides de la teca a la capa de células de la granulosa.

En la etapa de folículo primario, las células de la granulosa del folículo en

desarrollo se tornan cuboidales, su número se incrementa y se forma una capa
pseudoestratificada. Se desarrollan uniones estrechas intercelulares entre las
células adyacentes de la granulosa y entre las células de la granulosa y el
ovocito en desarrollo (Albertini, 1974). Las uniones estrechas permiten que las
células sin receptores de gonadotropinas reciban señales de las células con
expresión de receptores. Como consecuencia, los efectos mediados por las
hormonas pueden transmitirse a través del folículo.

Durante esta etapa, el ovocito secreta productos para formar una cubierta
acelular, conocida como zona pelúcida. La zona pelúcida del ser humano
contiene al menos tres proteínas, denominadas ZP1, ZP2 y ZP3. En los
modelos fisiológicos actuales, los receptores en la cabeza del acrosoma del
espermatozoide reconocen ZP3. Esta interacción libera contenido acrosómico
que permite la penetración de la zona pelúcida y la fertilización del óvulo. Las
enzimas liberadas del acrosoma inducen alteraciones en ZP2 que resultan en
endurecimiento de la cubierta, lo cual evita la fertilización del ovocito por más
de un espermatozoide (Gupta, 2015).

El desarrollo de un folículo secundario o preantral incluye el crecimiento final

del ovocito e incremento adicional en el número de células de la granulosa. El
estroma alrededor de la capa de células de la granulosa se diferencia en teca
interna y teca externa (Eppig, 1979).

Los folículos terciarios, también conocidos como folículos antrales, se forman

a partir del desarrollo continuo en ovocitos selectos. En éstos, se acumula
líquido folicular entre las células de la granulosa, que finalmente da origen a
un espacio lleno de líquido conocido como antro. Las células de la granulosa
en el folículo antral se dividen desde los puntos de vista histológico y
funcional en dos grupos. Las células de la granulosa que rodean el ovocito
forman el cumulus oophorus, mientras que las células de la granulosa que
rodean el centro se conocen como células de la granulosa mural. El líquido
antral consiste de filtrado plasmático y factores secretados por las células de
la granulosa; estos factores producidos localmente, que incluyen estrógenos y
factores de crecimiento, están presentes en concentraciones sustancialmente
más elevadas en el líquido folicular que en la circulación y probablemente son
un factor crítico para la maduración folicular exitosa (Asimakopoulos,
2006; Silva, 2009). La mayor acumulación de líquido antral resulta en
crecimiento rápido del tamaño folicular y el desarrollo de un folículo
preovulatorio, también llamado folículo de Graaf (Hennet, 2012).

Durante este proceso, las etapas tempranas de desarrollo (hasta el folículo

secundario) no requieren estimulación por gonadotropinas y, por tanto, se
dice que son “independientes de gonadotropinas”. La maduración folicular
final requiere cantidades adecuadas de LH y FSH circulantes y, por tanto, se
dice que son “dependientes de gonadotropinas” (Butt, 1970). Los datos que
sugieren la progresión de las etapas dependiente o independiente de
gonadotropinas no son tan diferentes como se creía con anterioridad.

Intervalo de selección
El desarrollo folicular es un proceso de múltiples pasos, que continúa a lo
largo de al menos tres meses y culmina con la ovulación de un solo folículo.
Cada mes, un grupo de folículos, conocido como cohorte, inicia una fase de
crecimiento semisincrónico. El tamaño de la cohorte parece ser proporcional
al número de folículos primordiales inactivos en los ovarios y se ha calculado
un rango de 3–11 folículos por ovario en mujeres jóvenes (Hodgen,
1982; Pache, 1990). Es importante mencionar que el folículo ovárico es
reclutado de una cohorte que inicia el desarrollo 2–3 ciclos antes del ciclo
ovulatorio actual. Durante este periodo, la mayor parte de los folículos
mueren ya que no se encuentran en una etapa apropiada de desarrollo
durante el intervalo de selección.

En la transición lútea-folicular, un pequeño incremento en las

concentraciones de FSH ocasiona la selección de un folículo dominante, que
finalmente será el que lleve a cabo la ovulación (Schipper, 1998). Como ya se
describió, las células de la teca producen andrógenos y las de la granulosa
generan estrógenos. Los niveles de estrógeno aumentan conforme lo hace el
tamaño folicular, mejoran los efectos de la FSH en las células de la granulosa y
crean una acción de avance en los folículos que producen estrógeno.

Se cree que las concentraciones intrafoliculares de los factores de crecimiento

similares a la insulina hacen sinergia con la FSH para ayudar a seleccionar el
folículo dominante (Son, 2011). Además, los niveles del factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor) alrededor del
folículo son elevados. Se presume que la mejora de la vascularización
vinculada con factor de crecimiento endotelial vascular expondría este
folículo a niveles más altos de factores circulantes, como la FSH.

Las células de la granulosa también producen inhibina B, que pasa del folículo
hacia el plasma y que específicamente ocasiona inhibición de la liberación de
FSH, pero no de LH, por la adenohipófisis. La producción combinada
de estradiol e inhibina B por el folículo dominante ocasiona reducción de las
concentraciones de FSH en la fase folicular y puede explicar, al menos en
parte, la incapacidad de los otros folículos para alcanzar el estado
preovulatorio durante cualquier ciclo en particular.

Microambiente con predominio de estrógenos

La maduración folicular continua requiere la conversión exitosa de un
microambiente con “predominio de andrógenos” a otro con “predominio de
estrógeno”. Con bajas concentraciones, los andrógenos estimulan la
aromatización y contribuyen a la producción de estrógenos. Sin embargo, las
concentraciones intrafoliculares de andrógenos se incrementarán si la
aromatización en las células de la granulosa disminuye por debajo de la
producción de andrógenos por la capa de la teca. Con concentraciones más
elevadas, los andrógenos se convierten a andrógenos 5α más potentes, como
la dihidrotestosterona. Estos andrógenos inhiben la actividad de la
aromatasa, no pueden aromatizarse para producir estrógenos e inhiben la
inducción de FSH por expresión del receptor de LH en las células de la
granulosa (Gervásio, 2014).

Este modelo predice que los folículos que carecen de un receptor adecuado
de FSH y varias células de la granulosa permanecerán principalmente en un
estado andrógeno y sufrirán atresia. En el líquido folicular de los folículos
atrésicos se encuentra incremento de la proporción de
andrógenos/estrógenos y varios estudios han demostrado que altas
concentraciones de estrógenos evitan la apoptosis.

El IGF-I similar a insulina también posee actividad supresora de la apoptosis y

es producido por las células de la granulosa; esta acción de IGF-I es
disminuida por ciertas proteínas transportadoras de IGF que están presentes
en el líquido folicular de los folículos atrésicos. La acción de FSH para evitar la
atresia puede ser consecuencia, en parte, de su capacidad para estimular la
síntesis de IGF-I y para suprimir las síntesis de las proteínas transportadoras
de IGF.

Fases del ciclo menstrual

Fase folicular
Durante el final del ciclo previo, las concentraciones de
estrógeno, progesterona e inhibina disminuyen de manera abrupta, mientras
que las concentraciones circulantes de FSH aumentan (Hodgen, 1982). Como
se acaba de describir, esta mayor concentración de FSH es responsable del
reclutamiento de la cohorte de folículos que contiene el destinado a la
ovulación. A pesar de la creencia general, los estudios ecográficos en mujeres
demuestran que la ovulación no ocurre en lados alternos, sino de forma
aleatoria en cualquiera de los ovarios (Baird, 1987).
En mujeres con función ovárica disminuida, las concentraciones de FSH en ese
momento del ciclo se elevan con respecto al de las mujeres más jóvenes,
presumiblemente por pérdida de la producción de inhibina ovárica antes de la
fase lútea. Como consecuencia, en clínicas de infertilidad a menudo se realiza
la medición de las concentraciones de FSH y estradiol al inicio de la etapa
folicular o en el día tres del ciclo. El incremento acelerado en las
concentraciones séricas de FSH ocasiona el reclutamiento de folículos más
robustos y puede explicar el acortamiento de la fase folicular que se observa
en mujeres en edad fértil, pero avanzada e incremento de la incidencia de la
aparición de embarazos gemelares espontáneos.

Durante la fase folicular media, los folículos producen mayores cantidades de

estrógeno e inhibina; esto conduce a disminución en los niveles de FSH a
través de retroalimentación negativa. Se cree que esta caída en las
concentraciones de FSH ayuda a la selección del folículo destinado a ovular,
denominado folículo dominante. Con base en esta teoría, los folículos
restantes, que sufren atresia, expresan menos receptores de FSH y no pueden
responder de manera adecuada a la disminución de los niveles de FSH. Como
se señaló, la disminución de la expresión de factor de crecimiento del
endotelio vascular también juega un papel al disminuir la vascularización
circundante y el aporte de factores circulantes a estos folículos (Ravindranath,
1992).

Durante la mayor parte del desarrollo folicular, las células de la granulosa

responden a la FSH mediante el incremento de su número, la expresión de
aromatasa y, en presencia de estradiol, la expresión de los receptores de LH.
Con la expresión de receptores de LH durante la fase folicular tardía, las
células de la granulosa empiezan la producción de pequeñas cantidades
de progesterona. Esta progesterona disminuye la proliferación de células de la
granulosa, y ello ralentiza el crecimiento folicular (Chaffkin, 1992).

Ovulación
Hacia el final de la fase folicular ocurre un incremento espectacular en las
concentraciones de estradiol. Aunque no se comprende por completo, pero
quizá relacionado con los cambios en las neuronas kisspeptinas, el rápido
incremento en las concentraciones de estradiol desencadena un cambio de
retroalimentación negativa a positiva tanto al nivel del hipotálamo como en la
adenohipófisis. Este cambio en la retroalimentación da origen a un
incremento súbito en las concentraciones de LH. Se necesitan
concentraciones de estradiol de 200 pg/mL durante 50 horas para iniciar este
pico de LH (Young, 1976). Un pequeño incremento en las concentraciones
de progesterona antes de la ovulación genera incremento de las
concentraciones de FSH, lo que ocurre asociado con el pico de LH (McNatty,
1979). La progesterona también incrementa la capacidad del estradiol para
desencadenar el pico de LH; estos efectos pueden explicar la inducción
ocasional de ovulación en mujeres amenorreicas, anovulatorias, que
reciben progesterona para inducir la menstruación.

El pico de LH actúa con rapidez tanto en las células de la granulosa como de la

teca del folículo preovulatorio para terminar los genes que participan en la
expresión folicular y para activar los genes necesarios para la ovulación y
luteinización. Además, el pico de LH reinicia la meiosis, la expansión
del cumulus oophorus, la síntesis de prostaglandinas y la luteinización de las
células de la granulosa. La duración media del aumento de LH es de 48 h, y la
ovulación ocurre de 36–40 horas después del inicio del aumento de ésta (Hoff,
1983; Lemarchand-Beraud, 1982).

El incremento finaliza de forma abrupta y se cree que sigue a la secreción

aumentada de esteroides e inhibinas por el cuerpo lúteo. Alternativamente,
también se postula la producción de un factor inhibidor/atenuador de
gonadotropina (GnSIF/AF, gonadotropin surge inhibiting/attenuating factor)
por el ovario o el hipotálamo. La identidad de este factor aún se desconoce
(Vega, 2015).

Las células de la granulosa que rodean el ovocito, a diferencia de las células de

la granulosa mural, no expresan receptores de LH ni sintetizan progesterona.
Estas células de la granulosa del cumulus oophorus desarrollan uniones
estrechas entre ellas y el ovocito. La masa del cúmulo que acompaña al
ovocito recién ovulado parece proporcionar una superficie rugosa y un
aumento de tamaño para mejorar la captación del ovocito por la fimbria de la
trompa de Falopio.

En fecha reciente se encontró que la anfirregulina, epirregulina y β celulina

son factores de crecimiento parecidos al factor de crecimiento epidérmico que
pueden sustituirse para desencadenar los eventos morfológicos y bioquímicos
provocados por LH (Hsieh, 2009). Así, estos factores de crecimiento son parte
de una cascada de eventos que inicia con la unión de LH su receptor y termina
con la ovulación.

Con base en la vigilancia ecográfica, la extrusión del ovocito dura sólo pocos
minutos (figura 16–18) (Knobil, 1994). El mecanismo exacto de esta expulsión
se define mal, pero no se debe al incremento en la presión folicular (Espey,
1974). La presencia de enzimas proteolíticas en el folículo, incluidas plasmina
y colagenasa, sugiere que estas enzimas ocasionan el adelgazamiento de la
pared folicular (Beers, 1975). El pico preovulatorio de gonadotropinas
estimula la expresión de activador de plasminógeno hístico por las células de
la granulosa y de la teca. El pico también disminuye la expresión de inhibidor
del plasminógeno, lo que conduce a un incremento notable en la actividad del
plasminógeno (Piquette, 1993).

Durante la laparoscopia se observa un estigma (flecha) en la superficie ovárica

antes de la ovulación (flecha). (Reproducida con autorización de Dr. David
Rogers).

Las prostaglandinas también alcanzan su concentración máxima en el líquido

folicular durante el pico preovulatorio de gonadotropinas (Lumsden, 1986).
Las prostaglandinas pueden estimular la contracción del músculo liso en el
ovario, y con ello contribuyen a la ovulación (Yoshimura, 1987). Se recomienda
que las mujeres sometidas a tratamiento de infertilidad eviten el consumo de
inhibidores de la sintetasa de prostaglandinas en el periodo preovulatorio
para evitar el síndrome de folículo luteinizado no roto (LUFS, luteinized
unruptured follicle syndrome) (Smith, 1996). Existe controversia sobre si este
síndrome debe considerarse un evento patológico o un evento esporádico
(Kerin, 1983).

Fase lútea
Después de la ovulación, las células foliculares restantes se diferencian en el
cuerpo lúteo, cuyo significado literal es cuerpo amarillo (Corner, 1956); este
proceso, que requiere estimulación por LH, incluye cambios morfológicos y
funcionales, conocidos como luteinización. Las células de la granulosa y de la
teca proliferan y sufren hipertrofia para formar, respectivamente, células de la
granulosa-luteínica y células de la teca luteínica, más pequeñas (Patton,
1991).

Durante la formación del cuerpo lúteo, la membrana basal que separa las
células de la granulosa de las células de la teca sufre degeneración y permite
la vascularización de las células de la granulosa previamente avasculares. La
invasión capilar inicia dos días después de la ovulación y alcanza el centro del
cuerpo lúteo para el cuarto día. Esta perfusión incrementada proporciona a
las células lúteas acceso a lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density
lipoprotein) circulantes, las cuales se utilizan para obtener el colesterol
precursor para la biosíntesis de esteroides. Ese notable incremento en el riego
sanguíneo puede tener también implicaciones clínicas, y el dolor por el quiste
de cuerpo lúteo es un diagnóstico relativamente frecuente en los servicios de
urgencias.

La esteroidogénesis en el cuerpo lúteo depende de las concentraciones

adecuadas de LH, los receptores de la LH en las células lúteas, y de que estas
últimas se encuentren en cantidad suficiente. Así, es fundamental que la
expresión de los receptores de LH en las células de la granulosa se induzca de
forma apropiada antes de la fase folicular. Lo que es más, la disminución de
las concentraciones séricas de LH se ha correlacionado con acortamiento de
la fase lútea. La secreción disminuida de LH o FSH se vincula con una función
lútea deficiente; se presume que la falta de FSH conduce a que haya menos
células de la granulosa. Además, las células lúteas en estos ciclos subóptimos
tienen menos receptores de LH inducidos por FSH y, por tanto, su respuesta a
la estimulación por LH es menor.

La fase lútea se considera de predominio de la progesterona, lo que contrasta

con el predominio de estrógenos en la fase folicular. El incremento de la
vascularización, la hipertrofia celular y que haya mayor número de organelos
intracelulares transforma el cuerpo lúteo en el tejido esteroidógeno más
activo del cuerpo. Se observa producción máxima de progesterona a la mitad
de la fase lútea y se ha calculado que pueden producirse hasta 40 mg
de progesterona por día. Puede asegurarse que ha ocurrido la ovulación si las
concentraciones de progesterona exceden 3 ng/mL en el día 21 del ciclo.

Aunque la progesterona es el esteroide ovárico más abundante durante la fase

lútea, también se produce estradiol en cantidades significativas; éste
disminuye de forma transitoria inmediatamente después del pico de LH. Tal
disminución puede explicar el manchado a mitad del ciclo que presentan
algunas mujeres. Aunque se desconoce la razón, esta disminución
del estradiol puede ser el resultado de una inhibición directa del crecimiento
de las células de la granulosa por el incremento de las concentraciones
de progesterona (Hoff, 1983). Después de esta disminución, los niveles
de estradiol aumentan de forma constante hasta alcanzar su rango máximo
durante la mitad de la fase lútea.

El cuerpo lúteo produce también grandes cantidades de inhibina A; esto

coincide con una caída en las concentraciones circulantes de FSH en la fase
lútea. Si disminuyen las concentraciones de inhibina A al final de la fase lútea,
las concentraciones de FSH se incrementan una vez más para iniciar la
selección de la cohorte de ovocitos para el siguiente ciclo menstrual.

Si no ocurre embarazo, el cuerpo lúteo sufre regresión a través de un proceso

conocido como luteólisis. El mecanismo para la luteólisis se comprende mal,
pero se presume que la regresión lútea debe tener una regulación estrecha.
Después de la luteólisis, la irrigación del cuerpo lúteo disminuye, se reduce
con rapidez la secreción de estrógenos y progesterona, y las células lútea es
sufren apoptosis y se torna fibrosas; esto da origen al cuerpo blanco (corpus
albicans)

Si ocurre embarazo, se produce hCG al inicio de éste que “rescata” el cuerpo

lúteo de la atresia y se une y activa a los receptores de LH en las células lúteas.
La estimulación de la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo por acción de hCG
mantiene la estabilidad del endometrio hasta que la producción de esteroides
placentarios es adecuada para reanudar su función al final del primer
trimestre. Por esta razón, la eliminación quirúrgica del cuerpo lúteo durante el
embarazo debe continuarse con sustitución de progesterona, como se
menciona en el capítulo 6 (Aborto durante el primer trimestre, Factores
maternos), hasta casi la décima semana de gestación.
ENDOMETRIO
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Cambios en el ciclo menstrual
El endometrio consiste de dos capas: la capa basal, que se encuentra en
contacto con el endometrio, y la capa funcional, que está en contacto con la
luz uterina. La capa basal no cambia de manera significativa a lo largo del ciclo
menstrual y actúa como reserva para la regeneración del endometrio después
del desprendimiento menstrual. La capa funcional se subdivide en un estrato
compacto más superficial, una capa delgada de cuellos glandulares y estroma
denso, y un estrato esponjoso subyacente, que contiene glándulas y grandes
cantidades de estroma mal organizado y tejido intersticial.

Después de la menstruación, el endometrio tiene un grosor de 1–2 mm. Bajo la

influencia de los estrógenos, las células glandulares y el estroma de la capa
funcional proliferan con rapidez después de la menstruación (figura 16–19).
Este periodo de crecimiento rápido, denominado fase proliferativa,
corresponde a la fase folicular ovárica. Conforme progresa esta fase, las
glándulas se vuelven más tortuosas y las células que recubren la luz glandular
sufren pseudoestratificación. El estroma permanece compacto. El grosor
endometrial alcanza casi 12 mm al momento del pico de LH y no ocurre un
incremento significativo posterior.

FIGURA 16–19.
Cambios endometriales durante el ciclo menstrual. A. Fase proliferativa: las
glándulas tubulares, rectas o ligeramente enrolladas, están recubiertas por
epitelio columnar estratificado con mitosis dispersas. B. Fase secretora
temprana: glándulas enrolladas con ligero ensanchamiento en el diámetro y
recubiertas por epitelio columnar simple con vacuolas subnucleares claras. El
estroma muestra edema variable en la fase secretora. C. Fase secretora tardía:
glándulas aserradas, dilatadas, con secreción intraluminal y recubiertas por
células columnares cortas. D. Fase menstrual: endometrio fragmentado con
estroma condensado y glándulas con vacuolas secretoras que se observan
rodeadas por sangre. E. Endometrio atrófico: en la menopausia el endometrio
delgado tiene glándulas tubulares rectas recubiertas por epitelio cuboidal sin
actividad mitótica. F. Endometrio gestacional: patrón glandular hipersecretor
con glándulas en la posición estrecha con pliegues papilares y vacuolización
citoplásmica variable. La glándula hipersecretora en el centro muestra la
reacción benigna de Arias-Stella, con atipia nuclear caracterizada por
aumento variable del núcleo, irregularidades de la membrana nuclear,
aspecto ligeramente rugoso de la cromatina, vacuolización nuclear y
pseudoinclusiones intranucleares (Reproducida con autorización de Dr. Kelley
Carrick).

Después de la ovulación, el endometrio se transforma en tejido secretor. El

tiempo durante y después de esta transformación es la fase secretora del
endometrio y se correlaciona con la fase lútea ovárica. Las vacuolas
subnucleares ricas en glucógeno aparecen en las células que recubren las
glándulas. Bajo estimulación adicional por la progesterona, estas vacuolas se
desplazan de la base de las células glandulares hacia la luz y expulsan su
contenido; este proceso secretor alcanza su máximo alrededor del día seis
después de la ovulación, y coincide con el día de la implantación. A lo largo de
la fase lútea, las glándulas se vuelven más tortuosas y el estroma presenta
más edema. Además, las arterias espirales que irrigan el endometrio se
incrementan en número y en tortuosidad.

Si no se implanta un blastocisto y no se conserva el cuerpo lúteo por la hCG

placentaria, las concentraciones de progesterona disminuyen e inicia el
colapso de las glándulas endometriales. Los leucocitos polimorfonucleares y
monocitos de los vasos sanguíneos cercanos se infiltran en el endometrio.
Ocurre constricción de las arterias espirales, lo que ocasiona isquemia local;
los lisosomas liberan enzimas proteolíticas que aceleran la destrucción del
tejido. Las prostaglandinas, en particular la prostaglandina F2α, que está
presente en el endometrio, probablemente contribuya al vasoespasmo
arteriolar. La prostaglandina F2α también induce contracciones miometriales,
las cuales pueden ayudar a la expulsión del tejido endometrial.

La totalidad de la capa funcional endometrial sufre exfoliación con la

menstruación y deja sólo la capa basal para proporcionar las células para la
regeneración endometrial; sin embargo, en estudios, la cantidad de tejido que
se desprende de los diferentes niveles del endometrio varía ampliamente.
Después de la menstruación, se inicia la reepitelización del endometrio
escamado en término de 2–3 días después del inicio de la menstruación y se
completa en 48 horas.

Regulación de la función endometrial

Degradación hística y hemorragia
En el endometrio, numerosas proteínas mantienen el delicado equilibrio entre
la integridad de los tejidos y la destrucción localizada necesaria para el
desprendimiento menstrual o bien, para la implantación durante la invasión
trofoblástica. Se cree que citocinas, factores de crecimiento y hormonas
esteroides regulan los genes que codifican estas proteínas hísticas (Maybin,
2012). De estas proteínas, el factor hístico, que es una proteína relacionada
con la membrana, activa la cascada de coagulación al contacto con la sangre.
Además, la urocinasa y el activador del plasminógeno hístico (TPA, tissue
plasminogen activator) incrementa la conversión de plasminógeno a plasmina
para activar el desdoblamiento hístico. La actividad del activador del
plasminógeno hístico es antagonizada por el inhibidor del activador de
plasminógeno 1, que está presente en el estroma endometrial (Lockwood,
1993; Schatz, 1995). Otro grupo mediador clave es el de las metaloproteinasas
de la matriz (MMP); es familia de enzimas tiene especificidades de sustrato
que se superponen, para la colágena y para otros componentes de la matriz
extracelular. La composición de las metaloproteinasas de la matriz varía con
los diferentes tejidos endometriales y durante el ciclo menstrual. Los
inhibidores endógenos de estas metaloproteinasas ascienden antes de la
menstruación y limitan la actividad de degradación de las metaloproteinasas
de la matriz.

Vasoconstricción y contractilidad miometrial

La menstruación eficaz depende de la vasoconstricción endometrial en el
momento apropiado y de la contracción del miometrio. La vasoconstricción
produce isquemia, lesión endometrial y desprendimiento menstrual. En el
endometrio, las células epiteliales y del estroma secretan endotelina-1, un
potente vasoconstrictor. La encefalinasa, una enzima que degrada la
endotelina, se expresa en grandes cantidades en el endometrio a mitad de la
etapa secretora (Head, 1993); sin embargo, en la fase lútea tardía, la
disminución en las concentraciones de progesterona causa pérdida de la
expresión de encefalinasa. Esto permite una mayor actividad de la endotelina,
lo cual favorece un entorno que permite la vasoconstricción.

En armonía con el desprendimiento endometrial, las contracciones

miometriales controlan la pérdida de sangre al comprimir los vasos del
endometrio y expulsar la descarga menstrual. La caída en la concentración
sérica de progesterona disminuye la concentración de una enzima que
degrada las prostaglandinas. Esto permite mayor actividad de prostaglandina
F2α en el miometrio y desencadena su contracción (Casey, 1980).

Estrógenos y progestágenos
La expresión de receptores de estrógeno y progesterona en el endometrio se
encuentra altamente regulada a través del ciclo menstrual, lo que proporciona
un mecanismo adicional para el control de los efectos de los esteroides en el
desarrollo y la función endometriales. Los receptores de estrógeno se
expresan en el núcleo de las células epiteliales, del estroma y miometriales, y
las concentraciones alcanzan su máximo durante la fase proliferativa; sin
embargo, durante la fase lútea, las concentraciones de progesterona mitigan
la expresión de receptores de estrógenos. Los receptores endometriales
de progesterona alcanzan su máximo a mitad del ciclo, en respuesta al
incremento de las concentraciones de estrógenos. Hacia la parte media de la
fase lútea, la expresión de receptores de progesterona en el epitelio glandular
es prácticamente nula, aunque la expresión permanece fuerte en el
compartimiento del estroma (Lessey, 1988).

La proliferación y diferenciación del epitelio uterino se encuentra bajo control

del estradiol, la progesterona y diversos factores de crecimiento. La
importancia de los estrógenos para el desarrollo endometrial se demuestra
por el predominio de la hiperplasia endometrial en mujeres que reciben
tratamiento con estrógenos sin oposición. Los estrógenos interactúan
directamente con los receptores de estrógenos, pero también inducen de
forma indirecta varios factores de crecimiento, lo que incluye IGF-I, factor
transformador del crecimiento α y factor de crecimiento epidérmico (Beato,
1989; Dickson, 1987). Los efectos de la progesterona en el crecimiento
endometrial varían entre las diferentes capas endometriales.
La progesterona es un factor crítico para la conversión de la capa funcional de
un patrón proliferativo a un patrón secretor; en la capa basal,
la progesterona parece favorecer la proliferación celular.

Factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular

En el endometrio actúan numerosos factores de crecimiento y receptores
asociados. Cada factor tiene su propio patrón de expresión, lo que dificulta
determinar qué factor es más decisivo para la función endometrial (Ohlsson,
1989; Sharkey, 1995).

Además de los factores de crecimiento, las moléculas de adhesión celular

tienen una participación importante en la función endometrial; estas
moléculas se clasifican en cuatro clases: integrinas, caderinas, selectinas y
miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas. Cada una se ha implicado
en la regeneración endometrial y en la implantación del embrión, como se
revisa adelante.

Intervalo de implantación
El embrión alcanza la cavidad uterina 2–3 días después de la fertilización, con
inicio de la implantación casi cuatro días más tarde. La implantación normal y
el desarrollo embrionario requieren el desarrollo sincrónico del endometrio y
del embrión (Pope, 1988). Sin embargo, el blastocisto humano puede tener
requisitos menos estrictos para implantarse que el de otras especies, ya que la
implantación ectópica ocurre con relativa frecuencia.

La receptividad uterina se define como el intervalo temporal de maduración

endometrial durante el cual el trofectodermo se une a las células epiteliales
endometriales y después invade el estroma endometrial. El intervalo de
implantación en humanos es relativamente amplio y se extiende desde el día
20 hasta el 24 del ciclo menstrual. La determinación precisa de este intervalo
temporal es crítica, porque sólo los factores que se expresan durante este
periodo actúan como mediadores funcionales directos de la receptividad
uterina.

La receptividad endometrial se asocia con pérdida de las microvellosidades de

superficie y las células ciliadas, con el desarrollo de protrusiones celulares
conocidas como pinópodos, ubicados en la superficie apical del endometrio.
Los pinópodos se consideran un marcador morfológico importante del
endometrio en el periodo que rodea la implantación. Se sabe que la formación
de pinópodos es altamente dependiente de la progesterona (Yoshinaga,
1989).

Se cree que las moléculas de adhesión celular, las inmunoglobulinas y las

citocinas son necesarias para la receptividad uterina. Las integrinas están
particularmente bien estudiadas a este respecto (Casals, 2010). Desde el
punto de vista clínico, encontrar un conjunto de marcadores que diagnostique
de forma no invasiva una anomalía de la implantación endometrial o que
determine el intervalo de implantación ayudaría en gran medida a la
evaluación y el tratamiento de la infecundidad. Sin embargo, a pesar del
esfuerzo sustancial, ninguna prueba disponible en la actualidad ha
demostrado confiabilidad o reproducibilidad para garantizar su aceptación.

El término defecto de la fase lútea describe una pérdida de sincronía entre el

desarrollo endometrial y la fase del ciclo menstrual, lo que ocasiona fracaso
en la implantación subsiguiente y pérdida del embarazo temprano (Noyes,
1950; Olive, 1991). Este término a la fecha carece de utilidad en la práctica
clínica debido a la incapacidad de diagnosticar o tratar con precisión este
trastorno.

Después de la implantación, el endometrio sufre un remodelamiento por

trofoblasto invasor. Además, los cambios en el ambiente endocrino materno
son amplios por la alteración de la fisiología materna y por la participación de
la placenta y del feto. Una revisión más detallada se encuentra en la edición 25
de la obra Williams. Obstetricia (Mahendroo, 2018a).