Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Facultad de Farmacia y Bioquímica
E.A.P. Farmacia y Bioquímica
INMUNOLOGÍA
EL SISTEMA DEL
COMPLEMENTO
MG. JULIO R. RUIZ QUIROZ
LIMA 2018
Sistema del Complemento:
Un grupo de ~ 60 proteínas plasmáticas y
de membrana que son activadas por
microorganismos y promueven su
destrucción y la inflamación
Proteínas del complemento están
normalmente inactivas y son activadas
bajo condiciones particulares generando
productos que median varias funciones.
Moléculas del Complemento
Complement nomenclature 2014. Mol Immunol. 2014 Oct;61(2):56-8
PRODUCCIÓN DE MOLÉCULAS DEL COMPLEMENTO POR
CÉLULAS MIELODES Y NO MIELOIDES
Semin Immunol. 2018 Apr 7. pii: S1044-5323(18)30002-2.
Activación del Sistema del Complemento
Vía clásica: dependiente de complejos antígeno-anticuerpo o
proteína C reactiva.
Vía alternativa: Sustancias de la superficie de microorganismos
Vía de la lectina: se une a la manosa
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
VÍA CLASICA DEL
COMPLEMENTO
C-reactive protein (CRP), serum amyloid P (SAP), C5a receptor (C5aR), complement receptors (CR)
Mol Immunol. 2017 Sep;89:10-21
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
VIA DE LA LECTINA
DEL COMPLEMENTO
C-reactive protein (CRP), serum amyloid P (SAP), C5a receptor (C5aR), complement receptors (CR)
Mol Immunol. 2017 Sep;89:10-21
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
C-reactive protein (CRP), serum amyloid P (SAP), C5a receptor (C5aR), complement receptors (CR)
Mol Immunol. 2017 Sep;89:10-21
Formación del Complejo de Ataque a la membrana (MAC)
Similitudes entre las fases de amplificación de las tres vías
The complement system as a potential therapeutic target in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017 Sep;13(9):538-547
PROCESOS BIOLÓGICOS REGULADOS POR LAS
ANAFILOTOXINAS DEL COMPLEMENTO
C3a y C5a modulan procesos fisiológicos claves como: inflamación, respuesta inmune adaptativa, y angiogénesis.
La generación de anafilotoxinas aberrantes generan ruptura de la homeostasis tisular en numerosas condiciones
patológicas incluyendo enfermedades inflamatorias, autoinmunes y malignas.
Semin Cell Dev Biol. 2017 Nov 22. pii: S1084-9521(17)30375-0.
Funciones biológicas del sistema del complemento
INFLAMACIÓN
ACTIVACIÓN Y
DIFERENCIACIÓN DE
CÉLULAS B
ACLARAMIENTO
DE
COMPLEJOS
INMUNES
FAGOCITOSIS
LISIS CELULAR
REMOCIÓN
DE CÉLULAS
APOPTÓTICAS
The lectin pathway of complement and rheumatic heart disease. Front Pediatr. 2015 Jan 21;2:148.
PARTICIPACIÓN DEL COMPLEMENTO EN LOS PROCESOS DE DEFENSA
DEL HUÉSPED, VIGILANCIA INMUNE Y ENFERMEDAD
Nat Rev Nephrol. 2018 Jan;14(1):26-47
ACTIVACIÓN VS REGULACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Una proporción significativa de proteínas del complemento están involucradas en prevenir
continuamente la activación espontánea y mantener la activación en proporción a la cantidad de
patógeno presente en una infección
Pharmacol Ther. 2017 Apr;172:63-72
PUNTOS DE CONTROL REGULATORIO DE LAS VÍAS DE
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
Semin Cell Dev Biol. 2017 Dec 14. pii: S1084-9521(17)30138-6.
Regulación del Sistema del Complemento
FH, factor H; C4 BP, C4-binding protein; CR1, complement receptor; MCP,
membrane cofactor protein; DAF, decay-accelerating factor.
Complement System Part II: Role in Immunity. Front Immunol. 2015 May 26;6:257.
PRINCIPALES MECANISMOS DE LAS PATOLOGÍAS RELACIONADAS AL
SISTEMA DEL COMPLEMENTO EN DESÓRDENES SISTÉMICOS Y LOCALES
aHUS, atypical haemolytic uraemic syndrome; AMD, age-related macular degeneration; C3G, C3 glomerulopathy; CARPA,
complement activation-related pseudo allergy; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; SIRS, systemic inflammatory response
syndrome; SLE, systemic lupus erythematosus; TMA, thrombotic microangiopathy.
Nat Rev Nephrol. 2018 Jan;14(1):26-47
MODULACIÓN DEL COMPLEMENTO PARA OPORTUNIDADES
TERAPÉUTICAS EN DIVERSOS DESÓRDENES
INHIBICIÓN ESTIMULACIÓN
Complement in therapy and disease: Regulating the complement system with antibody-based therapeutics. Mol Immunol. 2015 Oct;67(2 PtA):117-30.
LA CASCADA DEL
COMPLEMENTO
Y SU POSIBLE
MODULACIÓN
FARMACOLÓGICA
Mol Immunol. 2017 Sep;89:36-43
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO COMO PUENTE ENTRE
LA INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA
GRACIAS
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Universidad del Perú (DECANA DE AMÉRICA)
Facultad de Farmacia y Bioquímica
INMUNOLOGÍA
COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBIILIDAD Y
PRESENTACIÓN DE ANTIGENOS
MG. JULIO R. RUIZ QUIROZ
LIMA 2018
Complejo Principal de
Histocompatibilidad
(Major Histocompatibility Complex: MHC)
Presente en todas las especies de vertebrados
estudiadas
Probable equivalente en algunos invertebrados
Ocupa un corto segmento cromosómico
Contiene numerosos genes “relevantes” para
diferentes funciones inmunológicas
Alta homología estructural y funcional entre
especies (especialmente ratón y hombre)
MHC humano
HLA (Human Leukocyte Antigen)
En el ser humano el CMH se localiza en el brazo corto del cromosoma 6
CLASIFICACIÓN Y NOMENCLATURA DEL MHC
Clase IA (clásicos) - involucrados en presentación de
antígeno: HLA-A, -B, -C
Clase IB (no clásicos): HLA-E, -F, -G
Clase II - involucrados en presentación de antígeno
HLA-DR, -DP, -DQ
Clase III
Componentes del complemento
Genes codificantes de moléculas que actúan en eventos tempranos de
presentación de antígeno
Genes codificantes de enzimas y de citocinas
CLASIFICACIÓN Y NOMENCLATURA DEL MHC
ESTRUCTURA DE LAS MHC
MHC-I se une a linfocitos T CD8+ MHC-II se une a linfocitos T CD4+
MHC-I: Se encuentran en células MHC-II: Se encuentran en macrófagos,
nucleadas monocitos, linfocitos B, CPA
CPA: Célula presentadora de antígeno
GENÉTICA DEL MHC
El grupo de genes que codifican el MHC se heredan
de acuerdo con las leyes de Mendel, como caracteres
codominantes simples
HAPLOTIPO HLA: La región genética de un cromosoma que
contiene todos los genes HLA
Genes de clase I: HLA A, B, C
Genes de clase II: HLA DP, DQ, DR
Genes de clase III: TAP, complemento, 21α-hidroxilasa, TNF-alfa
Cada célula del organismo, (excepto las células germinales),
poseen un haplotipo procedente del padre y otro de la madre.
La mayoría de los genes del MHC son altamente polimórficos,
es decir pueden ser estructuralmente diferentes entre individuos
de la misma especie.
Fenotipificación vs Genotipificación: Serología vs ADN
Fenotipificación
Serológica
A
B
DR
A
B DR B
DR
A
DR B
A
A
DR
B
DNA
Genotipificación
[Link]
Tipaje HLA
Análisis de laboratorio para conocer los alelos HLA de un
determinado individuo mediante métodos:
• Serológicos
• Análisis de genes por biología molecular
• Métodos celulares
Importancia en las siguientes situaciones:
Estudio de la asociación con distintas formas clínicas
de una enfermedad. Por ejemplo la diabetes insulino-
dependiente está asociada a DR3 y DR4
En trasplantes de órganos y medula ósea
Estudios de filiación familiar.
DIABETES TIPO 1
HLA Y ENFERMEDAD
ARTRITIS REUMATOIDE
CAPTACIÓN Y PROCESAMIENTO DE
ANTIGÉNICO
VIA DE LA MHC - I
Las MHC-I poseen una hendidura para unir
epítopes de péptidos, tipicamente de 8 – 11
aminoácidos de largo (ant. endógenos).
Los antígenos endógenos Por ejemplo
incluyen:
Proteínas virales
Proteínas de bacterias intracelulares
(Rickettssias y clamidias)
Proteínas que han escapan hacia el citosol
del fagosoma de CPA
Antígenos tumorales
Auto-péptidos de proteínas celulares Immunology. 2018 Mar;153(3):315-324
humanas.
Mediada por linfocitos T citotóxicos CD8 +
Procesamiento y presentación de antígenos asociado a MHC-I
TAP (transporter associated with antigen processing), ERAP (ER aminopeptidase)
Receptor de célula T SINAPSIS INMUNITARIA
(TCR)
VIA DE LA MHC II
Las moléculas de clase II tiene una hendidura que puede
unir a péptidos de 10 – 30 aminoácidos, 12 – 16
aminoácidos de longitud, procedentes de antígenos
exógenos (bacterias, hongos, protozoos, y virus libres).
Las células captan antígeno exógeno por endocitosis,
mediada o no por receptor, proceso por el que la célula
incorpora en su citoplasma materiales del medio externo.
Se distinguen dos tipos de endocitosis: pinocitosis y
fagocitosis.
Procesamiento y presentación de antígenos asociados a MHC II
Transporte del Expresión de
Unión de
complejo
Transporte de péptidos péptido - MHC-II
Síntesis de péptido- MHC-II
MHC-II y li procesados a la superficie en la superficie
MHC-II en RE en vesícula a MHC-II celular celular
LT
CD4+
CLIP, class II–associated invariant
chain peptide; Ii, invariant chain
SEÑALES COESTIMULADORAS
MOLÉCULAS CD1
CD1 son glicoproteínas no
polimórficas constituídas por una
cadena pesada de 43-49 kDa que,
en muchos casos, se asocia
con la beta2-microglobulina (beta2m).
En humanos la familia de los genes
de CD1 contiene 5 miembros:
CD1A
CD1B
CD1C
CD1D y
CD1E.
CD1 se expresan predominantemente
en timocitos y en algunas
APCs derivadas de médula ósea
ANTIGENOS PRESENTADOS
POR CD1
a) Esfingolipidos
b) Carbohidratos poliacetilidas
c) Lipopéptidos
d) Lípidos micólicos
e) Pequeñas moléculas
f) Diacilgliceroles
g) Polikétidos
Células T reconocen péptidos, lípidos y pequeñas moléculas
presentadas por MHC, CD1 y MR1
Mientras que la huella del TCR reside en una ubicación estereotipada y central en el MHC I, los TCR
se aproximan a la superficie de las proteínas MR1 y CD1 desde ángulos diferentes y tienen huellas
que difieren para cada TCR. Solo MR1 usa un enlace covalente a sus antígenos, mientras que las
proteínas MHC y CD1 se asocian no covalentemente con diversos péptidos o lípidos.
Current Opinion in Chemical Biology 2014, 23:31–38
GRACIAS
