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Farm Hosp. 2012;36(5):424---429

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REVISIÓN

Piperacilina-tazobactam en perfusión continua o expandida frente

a perfusión intermitente
H. Acosta García a,∗ , M. Victoria Gil-Navarro a , J. Cotrina Luque a ,
J.M. Cisneros Herreros b , J.A. Lepe Jiménez b y J. Bautista Paloma a

a
Unidad de Gestión Clínica de Farmacia, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología Clínica y Medicina Preventiva, Hospital Universitario
Virgen del Rocío, Sevilla, España

Recibido el 10 de noviembre de 2010; aceptado el 21 de junio de 2011

Disponible en Internet el 4 de agosto de 2012

PALABRAS CLAVE Resumen

Betalactámicos; Objetivo: El objetivo principal de esta revisión es analizar las diferencias de eficacia entre la
Combinación administración en perfusión intermitente y la administración en perfusión continua/expandida
piperacilina- de piperacilina-tazobactam. Como objetivos secundarios se analizan las diferencias en seguri-
tazobactam; dad, parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos y coste-efectividad entre las 2 formas de
farmacocinéticos; administración.
Administración y Método: Se realizaron 2 búsquedas bibliográficas independientes. Se encontraron un total de
dosificación; 38 artículos y finalmente se incluyeron en el estudio 6. Se analizaron los artículos incluidos y se
Revisión recogieron las variables diseño, tratamiento administrado a cada grupo, número de pacientes
total y perteneciente a cada grupo, variables recogidas en cada estudio y resultados.
Resultados: Se hallaron diferencias significativas en la variable principal en 2 de los 6 estu-
dios incluidos a favor de la perfusión continua/expandida. En el estudio de Lodise et al. se
encontraron diferencias (p = 0,04) en mortalidad (31,6% en perfusión intermitente vs 12,2%
en perfusión continua/expandida). En el estudio de Lorente et al. se encontraron diferencias
(p = 0,001) en curación clínica (56,5% perfusión intermitente vs 89,2% en perfusión conti-
nua/expandida). En cuanto a las variables secundarias solo se encontraron diferencias en
uno de los estudios en la relación coste-efectividad a favor del grupo de perfusión continua/
expandida.
Conclusión: Los datos analizados indican que la perfusión continua/expandida sería al menos
igual de eficaz que la perfusión intermitente, y que podría ser más eficaz en pacientes más
graves, o con infecciones por microorganismos más resistentes, como Pseudomonas aeruginosa.
Además esta forma de administración es, en teoría, más coste-efectiva.
© 2010 SEFH. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (H. Acosta García).

1130-6343/$ – see front matter © 2010 SEFH. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.farma.2011.06.013
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Piperacilina-tazobactam en perfusión continua o expandida frente a perfusión intermitente 425

KEYWORDS Piperacillin-tazobactam in continuous or expanded perfusion vs intermittent

Beta-lactams, perfusion
Piperacillin-
Abstract
tazobactam
Objective: The primary objective of this review was to analyse the differences in effi-
combination product,
cacy between the administration of intermittent and continuous/expanded perfusion of
Pharmacokinetics;
piperacillin-tazobactam. Secondary objectives were to analyse the differences in safety, phar-
Administration and
macokinetic/pharmacodynamic parameters, and cost-effectiveness between the two forms of
dosage;
administration.
Review
Method: We performed two different independent bibliographic searches. We encountered a
total of 38 articles, and the final number included in the study was 6. We analysed the articles
and collected the following variables: design, treatment administered to each group, total
number of patients and number of patients in each study, variables collected in each study, and
results.
Results: We encountered significant differences in the primary variable in two of the six studies
favouring continuous/expanded perfusion. The study by Lodise et al found differences (P=.04)
in mortality (31.6% for intermittent perfusion vs 12.2% for continuous/expanded perfusion).
The study by Lorente et al found differences (P=.001) in terms of clinical recovery (56.5% for
intermittent perfusion vs 89.2% for continuous/expanded perfusion). As for secondary variables,
we only found differences in one of the studies in relation to cost-effectiveness, in favour of
the group who underwent continuous/expanded perfusion method.
Conclusion: The analysed data suggest that continuous/expanded perfusion would be at least as
effective as intermittent perfusion, and that it could be more effective in severe patients with
infections from more resistant micro-organisms such as Pseudomonas aeruginosa. Additionally,
this form of administration is more cost-effective, at least in theory.
© 2010 SEFH. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción cinéticos teóricos (estudios de Montecarlo)5 , datos cinéti-

cos in vivo6 , así como datos de eficacia, coste/efectividad y
El perfil farmacocinético de los antibióticos es un parámetro seguridad entre las dos formas de administración7 .
muy a tener en cuenta en el tratamiento de las infecciones En esta revisión el objetivo primario es analizar la efica-
sistémicas, ya que se ha comprobado que está relacionado cia de piperacilina-tazobactam en PI frente a PC y PE. Los
con la eficacia de los mismos. Se pueden distinguir 2 grupos objetivos secundarios son comparar el coste-efectividad,
de antibióticos con respecto a la cinética, aquellos que son seguridad y perfil farmacocinético/farmacodinámico
dependientes de la concentración y los que son dependien- (PK/PD) entre las 2 formas de administración del
tes del tiempo. En estos últimos la eficacia se correlaciona fármaco.
con el tiempo que el antibiótico se encuentra por encima
de la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorga-
Material y métodos
nismo causante de la infección1 .
Entre los antibióticos dependientes del tiempo uno de los
grupos más extenso e importante es el de los betalactámi- Búsqueda bibliográfica
cos. Se han realizado numerosos estudios teóricos in vitro
y estudios in vivo sobre la cinética de este tipo de antibió- Se realiza una búsqueda bibliográfica por términos MeSH
ticos y su relación con la mejora de la eficacia. Muchos de en las principales bases de datos biomédicas: MEDLINE
los estudios in vivo comparan la administración en perfusión (PubMed), EMBASE. Los términos de búsqueda fueron «Beta-
intermitente (PI), que es la forma clásica de administración lactams», «Piperacillin-tazobactam combination product»,
de antibióticos con la perfusión continua (PC) o con la perfu- «Pharmacokinetics».
sión expandida (PE), que son, en teoría, la forma más eficaz Independientemente se solicitó una búsqueda bibliográ-
de administración del fármaco de acuerdo a la cinética del fica al Centro Andaluz de Información del Medicamento
mismo2 . (CADIME).
Piperacilina-tazobactam es un antibiótico betalactámico
de uso hospitalario3 , su farmacocinética, así como la de Selección de estudios
otros antibióticos, se ha estudiado desde hace años con
objeto de optimizar la terapéutica antimicrobiana4 . Entre La selección de los estudios se basó en los siguientes crite-
los artículos publicados, aquellos que comparan la admi- rios:
nistración en PI vs PC/PE son de especial interés para
determinar la posología más eficaz del fármaco. Los estu- --- Criterios de inclusión: a) estudios de población adulta
dios de este tipo realizados hasta la fecha, comparan datos mayor de 18 años; b) en pacientes con procesos
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426 H. Acosta García et al

infecciosos agudos susceptibles de ser tratados con Eficacia

piperacilina-tazobactam; c) que comparen la adminis-
tración del fármaco por el método habitual (perfusión Se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en
intermitente) frente a los métodos evaluados (perfu- las variables principales en 2 de los 6 estudios. El estudio de
sión expandida y perfusión continua); d) que contengan Lodise et al.10 analiza como variable principal la mortalidad
información disponible sobre el régimen utilizado (dosis a los 14 días del aislamiento microbiológico en pacientes con
frecuencia y tiempo de infusión), y f) que evalúen los APACHE II > 17, siendo del 12,2% en el grupo de PE vs 31,6%
parámetros clínicos de los pacientes en términos de efi- en el grupo de PI. El de Lorente et al.11 midió la curación clí-
cacia. nica (entendida como desaparición de los síntomas clínicos
--- Criterios de exclusión: se excluyeron estudios en donde relacionados con la infección) en pacientes con neumonía
a) se analizaban y evaluaban parámetros anteriormente asociada a ventilación mecánica, siendo mayor en el grupo
definidos en una población de voluntarios sanos por el de PE que en el grupo de PI (89,2 vs 56,5 respectivamente),
método de Monte Carlo; b) aquellos en los que se ana- pero no se encontraron diferencias con respecto a mortali-
lizaban exclusivamente parámetros PK/PD; c) aquellos dad (21,6% en el grupo de PE vs 30,4% en el grupo de PI) ni
en los que se analizaban solo costes; d) aquellos estu- en la duración de la ventilación mecánica. En este estudio
dios que no estaban en lengua española o inglesa, y e) las diferencias de curación son mayores cuando se analiza
los que no se pudieron localizar los textos completos. el subgrupo de pacientes infectados por microorganismos
Entre los estudios encuadrados en los 2 últimos crite- sensibles a piperacilina/tazobactam pero con CMI > 8 ␮g/ml.
rios de exclusión (d y e) no hay ningún ensayo clínico En el resto de estudios incluidos7,8,11,12 no se observaron
aleatorizado que compare la eficacia de ambos tipos de diferencias significativas en las variables de eficacia entre
administración. los 2 grupos excepto en el estudio de Grant et al.11 , en el que
se miden 2 variables, respuesta clínica positiva y días hasta
normalización de los síntomas, encontrándose diferencias
Análisis de los datos en esta última (1,2 en el grupo de PC vs 2,4 en el grupo de
PI).
Una vez seleccionados los estudios a incluir basado en los
criterios anteriores, un equipo formado por 2 investigadores
analizaron de forma independiente los mismos, recogién- Coste-efectividad
dose las siguientes variables:
Solo uno de los estudios realizó un análisis económico11 . El
estudio divide los costes en costes de nivel 1 (costes directos
--- Diseño. de adquisición del medicamento) y de nivel 2 (relacionados
--- Tratamiento administrado a cada grupo. con el gasto derivado del uso del antibiótico y que incluyen
--- Número de pacientes en total y perteneciente a cada gastos de suministro, preparación y administración del fár-
grupo. maco, tratamiento de las reacciones adversas al fármaco,
--- Variables recogidas en cada estudio. necesidad de uso de antibioterapia concomitante y gastos
--- Resultados. derivados del fracaso del tratamiento), apreciándose dife-
rencias significativas solo en los costes de nivel 2.
Posteriormente se ponen en común por consenso y, si En 3 de los estudios la dosis de piperacilina-tazobactam
existe desacuerdo, participa un tercer investigador. usada fue menor en el grupo de PC/PE que en el de PI7---9 .
Tres estudios midieron duración de la estancia hospita-
laria entre ambos grupos, uno de ellos midió duración de
Resultados estancia en UCI sin diferencias significativas10 y otros dos
midieron duración de estancia hospitalaria global9,12 , con
Estudios incluidos diferencias significativas en uno de ellos9 .

Se identificaron 38 estudios que cumplían los criterios de Seguridad

búsqueda.
Teniendo en cuenta los criterios de inclusión y exclusión, Uno de los estudios midió el número de pacientes que
se seleccionaron finalmente solo 6 estudios7---12 (recogi- experimentaron reacciones adversas relacionadas con pipe-
dos en la tabla 1). Se excluyeron 8 estudios por analizar racilina/tazobactam y el número de pacientes que tuvieron
betalactámicos como grupo terapéutico2,13---19 , 8 por medir al menos una reacción adversa a un fármaco durante el tra-
exclusivamente variables PK/PD4,6,20---25 , 7 estudios por rea- tamiento sin encontrar diferencias significativas en ninguna
lizar simulaciones de Monte Carlo5,26---31 , 3 por analizar de las 2 variables7 .
otros antibióticos dependientes del tiempo32---34 , 3 por medir
exclusivamente variables económicas35---37 , uno por ser el
fármaco estudiado piperacilina-sulbactam38 , uno por ser Perfil farmacocinético/farmacodinámico
un estudio in vitro39 , y uno por realizarse en la población
pediátrica40 . Ninguno de los estudios realiza análisis PK-PD. Únicamente
De los estudios incluidos 2 eran ensayos clínicos el estudio de Buck et al.8 mide los valores plasmáticos
aleatorizados7,8 , uno era un estudio cuasi experimental11 y de piperacilina-tazobactam en ambos grupos con el obje-
3 eran estudios de cohortes9,10,12 . tivo de calcular las concentraciones medias, el volumen de
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Piperacilina-tazobactam en perfusión continua o expandida frente a perfusión intermitente 427

distribución y el aclaramiento, pero sin relacionarlos con la teoría reduciría los costes sin una pérdida en la eficacia del
CMI de los microorganismos tratados. tratamiento.
La seguridad del fármaco en general es buena y exis-
ten numerosos estudios publicados que así lo demuestran.
Discusión En este estudio se aprecia que ambas formas de admi-
nistración son similares al respecto, aunque solo uno de
La administración de antibióticos dependientes del tiempo los estudios incluidos en nuestra revisión analiza dicha
en PC/PE es una práctica cada día más habitual en el medio variable7 .
hospitalario. Se han realizado numerosos estudios que tra- En cuanto a los parámetros PK/PD, se ha podido com-
tan sobre la farmacocinética y sobre la mejor forma de probar, en numerosos estudios publicados hasta la fecha, no
administración de piperacilina/tazobactam. La mayoría de incluidos en esta revisión, que la administración en PC/PE
los estudios publicados hasta la fecha analizan la efica- garantiza que el tiempo que el fármaco se encuentra por
cia de antibióticos dependientes del tiempo como grupo encima de la CMI de los diferentes microorganismos es mayor
global2,13---19,32---34 o se centran en piperacilina-tazobactam que con la administración en PI. De los artículos incluidos en
pero son estudios teóricos5,26---31 o solo comparan paráme- este estudio, solo uno analiza variables PK/PD, pero no son
tros farmacocinéticos in vivo4,6,26---30 , como es el caso del válidas para nuestro análisis8 .
estudio de Patel el al.41 , uno de los últimos artículos publica- La limitación principal de este estudio es que existen
dos sobre el tema. Estos datos solo pueden orientar acerca pocos ensayos clínicos aleatorizados sobre este tema, y que
de cuál es la mejor forma de administración de piperaci- algunas de las conclusiones a las que hemos llegado, son
lina/tazobactam, pero no son determinantes para decidirse limitadas ya que se basan en estudios de cohortes, de una
por la forma de administración más eficaz. calidad más deficiente.
A pesar de no existir resultados concluyentes a favor de la Esta revisión aporta una visión conjunta y actual de los
administración en PC/PE en la práctica clínica, estas formas estudios publicados hasta la fecha, centrándose en la parte
de administración están en auge, tal es el caso del estudio más relevante desde el punto de vista de la práctica clí-
de Xamplas et al.42 , que implementa un programa en su hos- nica, es decir, eficacia, seguridad y coste/efectividad, con
pital para potenciar estas formas de administración en cada el objetivo de tener herramientas para poder decidir en la
prescripción de piperacilina-tazobactam. práctica clínica la forma de administración más eficaz en
En esta revisión, al aplicar los criterios de exclusión sobre función de la evidencia científica existente. De acuerdo a
los estudios encontrados, el número finalmente incluido se los resultados se puede concluir que la PC/PE parece ser
reduce considerablemente, esto se debe a que la mayo- al menos igual que la PI en términos de eficacia y seguri-
ría son estudios teóricos de Monte Carlo5,26---31 , estudios que dad, aunque asociada a un menor coste, en la población
miden exclusivamente parámetros PK/PD4,6,26---30 o estudios general; y puede ser más efectiva en los pacientes con infec-
de antibióticos betalactámicos en general2,13---19 . Analizando ciones de mayor gravedad como la neumonía asociada a
los resultados de los mismos se pueden sacar varias conclu- ventilación mecánica o a las causadas por microorganismos
siones. más resistentes, como P. aeruginosa. Sin embargo, como ya
Una de ellas es que los ensayos clínicos aleatorizados hemos señalado anteriormente, estas conclusiones se basan
incluidos7,8 , en los que se compara PC con PI, sugieren que en estudios de poca calidad, por lo que sería necesario
las nuevas formas de administración (PC/PE) son al menos realizar un ensayo clínico aleatorizado con una población
igual de eficaces que la PI, pero no permiten declinarse por suficiente para poder confirmarlo.
ninguna forma de administración en concreto. El resto de
estudios tienen menor validez por no ser ensayos clínicos
aleatorizados. Dos de estos estudios muestran resultados Financiación
favorables en el grupo en el que se administra el antibió-
tico en PE9,10 . En dichos estudios la población incluida son El Hospital Universitario virgen del rocío tiene relaciones
pacientes más graves (Lorente et al.10 ) o con microorga- comerciales de compra con los laboratorios que suministran
nismos más resistentes (Lodise et al.11 ). Estos resultados piperacilina-tazobactam.
señalan que la PE/PC puede beneficiar más a aquellos
pacientes con una infección más grave debido al microor-
ganismo causante (Pseudomonas aeruginosa) o al tipo de Conflicto de intereses
infección (neumonía asociada a ventilación mecánica). En el
resto de estudios no se realizó estratificación por etiología Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
ni por gravedad de la infección.
Por otro lado, la administración en PE/PC parece ser
beneficiosa en términos económicos, ya que se aprecia que Bibliografía
los costes, tanto directos como indirectos, se podrían ver
reducidos con la PC/PE. Aunque solo uno de los estudios 1. Levison ME, Levison JH. Pharmacokinetics and pharmacody-
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analiza el coste-efectividad, e indica que la PC es más coste-
2009;23:791---815.
efectiva, en otros la dosis de fármaco utilizada es menor7---9 . 2. Roberts JA, Webb S, Paterson D, Ho KM, Lipman J. A systematic
Además, en uno de los estudios el tiempo de hospitaliza- review on clinical benefits of continuous administration of beta-
ción es menor en el grupo de PE9 y en otro el tiempo de lactam antibiotics. Crit Care Med. 2009;37:2071---8.
estancia en UCI, aunque no haya diferencia estadística en 3. Ficha técnica de Tazocel® . Última revisión julio. [consultado
este último10 . Estos datos permiten afirmar que la PC/PE en 20 Sept 2010] Disponible en: http://sinaem4.agemed.es/
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Piperacilina-tazobactam en perfusión continua o expandida frente a perfusión intermitente 429

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