Coeficiente de reparto

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El coeficiente de reparto (K) de una sustancia, también llamado coeficiente de
partición (P), es el cociente o razón entre las concentraciones de esa sustancia en
las dos fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en equilibrio.
Por tanto, ese coeficiente mide la solubilidad diferencial de una sustancia en esos
dos disolventes.

{\displaystyle K={\frac {[sustancia]_{1}}{[sustancia]_{2}}}\quad \quad }{\

displaystyle K={\frac {[sustancia]_{1}}{[sustancia]_{2}}}\quad \quad }

Donde [sustancia]1 es la concentración de la sustancia en el primer disolvente y,

análogamente [sustancia]2 es la concentración de la misma sustancia en el otro
disolvente.

Es un término muy usado en Bioquímica, Geoquímica, Química orgánica y en Química

farmacéutica. En esas dos últimas ciencias los disolventes más usados son el agua y
un disolvente hidrófobo como el octanol (octan-1-ol, o n-octanol). En este caso
recibe el nombre de coeficiente de reparto octanol-agua (Kow o Pow). El coeficiente
de reparto indica el carácter hidrófilo o hidrófobo de una sustancia, es decir su
mayor o menor tendencia a disolverse en disolventes polares (como el agua) o en
disolventes apolares (como los disolventes orgánicos). Los coeficientes de
partición o reparto son usados, por ejemplo, para estimar la distribución de
fármacos en el cuerpo. Los fármacos con elevados coeficientes de partición son
hidrófobos y se distribuyen preferentemente en entornos hidrófobos como las bicapas
lipídicas de las células, mientras que los fármacos con coeficientes de reparto
bajos son hidrófilos y se encuentran preferentemente en los entornos hidrófilos
como el suero sanguíneo.

Índice
1 Definición legal
2 Coeficiente de reparto y log P
3 Coeficiente de distribución y log D
4 Métodos de medida del coeficiente de reparto, logP
5 Aplicaciones
5.1 Farmacología
5.1.1 Farmacocinética
5.1.2 Farmacodinámica
5.2 Productos de consumo
5.3 Productos agroquímicos
5.4 Metalurgia
5.5 Medio ambiente
6 Medida del coeficiente de reparto
6.1 Método del frasco (o tubo) de agitación
6.2 Determinación por Cromatografía líquida de alta resolución (Método CLAR)
6.3 Métodos electroquímicos
7 Predicción de valores de logP
8 Limitaciones
9 Véase también
10 Referencias
11 Enlaces externos
11.1 Calculadoras de LogP
Definición legal
Según el Real Decreto 363/1995, de 10 de marzo, por el que se aprueba el reglamento
sobre notificación de sustancias nuevas y clasificación, envasado y etiquetado de
sustancias peligrosas,1 en su Anexo V, parte A, apartado A-7:
1.2. DEFINICIONES Y UNIDADES

El coeficiente de reparto (P) se define como la relación de las concentraciones en

equilibrio (ci) de una sustancia disuelta en un sistema bifásico consistente en dos
disolventes considerablemente inmiscibles. En el caso del n-octanol y del agua:

Pow = (C n-octanol / C agua )

El coeficiente de reparto (P) es, pues, el cociente de dos concentraciones: se
indica generalmente en forma de su logaritmo decimal (log P).

Coeficiente de reparto y log P

El coeficiente de reparto de una sustancia es un cociente o proporción entre las
concentraciones de un compuesto no-ionizado entre los dos disolventes. Para medir
el coeficiente de reparto de solutos ionizables, el pH de la fase acuosa se ajusta
de tal modo que la forma predominante del compuesto esté en la forma no-ionizada.
El logaritmo del cociente entre las concentraciones del soluto no-ionizado en los
disolventes se llama log P y se presenta en forma logarítmica porque el rango de
valores que puede tomar es muy amplio:

{\displaystyle \log P_{octanol/agua}=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}soluto{\

big ]}_{octanol}}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}^{no-ionizado}}}{\Bigg )}}{\
displaystyle \log P_{octanol/agua}=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}soluto{\
big ]}_{octanol}}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}^{no-ionizado}}}{\Bigg )}}

Se puede consultar un conjunto de datos de coeficientes de reparto octanol-agua,

para ver su variabilidad.

Coeficiente de distribución y log D

El coeficiente de distribución es el cociente o razón de la suma de las
concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizadas y no-ionizadas) en
cada una de las dos fases. Para medidas del coeficiente de distribución, el pH de
la fase acuosa está tamponado para un valor específico tal que el pH no se disturbe
de modo significativo por la introducción del compuesto. El logaritmo del cociente
entre la suma de las concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizadas y
no-ionizadas) en un disolvente, y la suma de las concentraciones de todas sus
formas en el otro disolvente se llama Log D y se presenta en forma logarítmica
porque el rango de valores que puede tomar es muy amplio:

{\displaystyle \log D_{octanol/agua}=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}soluto{\

big ]}_{octanol}}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}^{ionizado}+{\big [}soluto{\
big ]}_{agua}^{neutro}}}{\Bigg )}}{\displaystyle \log D_{octanol/agua}=\log {\Bigg
(}{\frac {{\big [}soluto{\big ]}_{octanol}}{{\big [}soluto{\
big ]}_{agua}^{ionizado}+{\big [}soluto{\big ]}_{agua}^{neutro}}}{\Bigg )}}
Además, log D es pH dependiente, por tanto, se debe especificar a qué pH se ha
medido log D. De particular interés es el cálculo de log D para pH = 7.4 (el pH
fisiológico del suero sanguíneo. Para un compuesto no ionizable, log P = log D para
cualquier pH.

Métodos de medida del coeficiente de reparto, logP

Existen dos procedimientos distintos, si bien antes de llevar a cabo estos
procedimientos experimentales se ha de tener una estimación previa del coeficiente
de reparto, que se calcula como cociente entre las solubilidades por separado de la
sustancia en n-octanol y en agua :

{\displaystyle P_{estimado}={\frac {{\big [}soluto{\big ]}_{n-octanol}\quad de\

saturaci{\acute {o}}n}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}\quad de\ saturaci{\acute
{o}}n}}}{\displaystyle P_{estimado}={\frac {{\big [}soluto{\big ]}_{n-octanol}\quad
de\ saturaci{\acute {o}}n}{{\big [}soluto{\big ]}_{agua}\quad de\ saturaci{\acute
{o}}n}}}

El método del frasco de agitación , para valores de logP comprendidos entre -2 y 4.

Es aplicable solo a sustancias puras solubles en agua y n-octanol. No se puede
aplicar a productos tensoactivos. En este caso se da su valor calculado o una
estimación ).
La cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), para valores de logP
comprendidos entre 0 y 6. Es menos sensible a la presencia de impurezas. Las
impurezas dificultan, a veces, la interpretación de los resultados.
Aplicaciones
Farmacología
Farmacocinética
En el contexto de la farmacocinética (lo que le ocurre a un fármaco en el cuerpo),
el coeficiente de distribución tiene una gran influencia sobre las propiedades ADME
(Absorción, Distribución, Metabolismo, y Excreción) del fármaco. Por consiguiente,
el carácter hidrófobo de un compuesto (medido por su coeficiente de distribución )
es un determinante principal de cómo es su potencial uso como fármaco. Más
específicamente, para que un fármaco se absorba por vía oral, normalmente debe
pasar primero a través de una capa lipídica en el epitelio intestinal (un proceso
llamado transporte transcelular). Para un transporte eficiente, el fármaco debe ser
suficientemente hidrófobo para que entre en la capa lipídica, pero no tan hidrófobo
como para que, una vez en la bicapa, no se difunda de nuevo fuera de la bicapa.2
Asimismo, el carácter hidrófobo juega un papel importante en la determinación del
lugar donde se distribuyen los fármacos en el cuerpo después de la adsorción y,
como consecuencia, de la velocidad a la que serán metabolizados y excretados.

Farmacodinámica
En el contexto de la farmacodinámica (lo que un fármaco hace al cuerpo), el efecto
hidrofóbico es la mayor fuerza conductora para la unión de los fármacos a sus
receptores diana.34 Por otra parte, los fármacos hidrófobos tienden a ser más
tóxicos porque, en general, son retenidos durante un tiempo más largo, tienen una
distribución más amplia dentro del cuerpo (por ejemplo, intracelular), son algo
menos selectivos en su unión con las proteínas, y finalmente son a menudo
ampliamente metabolizados. En algunos casos,los metabolitos pueden ser químicamente
reactivos. Asimismo se aconseja que el fármaco sea tan hidrófilo como sea posible
mientras retenga la suficiente afinidad de enlace a las proteínas terapéuticas
diana. 5 Por tanto, el coeficiente de distribución ideal para un fármaco es
habitualmente intermedio (ni demasiado hidrofóbico ni demasiado hidrofílico).

Productos de consumo
Otras muchas industrias tienen en cuenta los coeficientes de distribución, por
ejemplo, en la formulación de maquillajes, cremas tópicas, tintes, colorantes para
el pelo y muchos otros productos de consumo.

Productos agroquímicos
Los insecticidas y herbicidas hidrofóbicos tienden a ser más activos. Por otra
parte, los productos agroquímicos hidrofóbicos tienen vidas medias más largas y por
tanto muestran un riesgo aumentado de impacto negativo sobre el medio ambiente.

Metalurgia
En metalurgia, el coeficiente de reparto es un factor importante en la
determinación del modo en que las impurezas se distribuyen entre el metal fundido y
el metal solidificado. Es un parámetro crítico para el método de purificación de
sustancias de fusión por zonas, y determina el grado de efectividad con que puede
eliminarse una impureza mediante la solidificación direccional, descrita por la
ecuación de Scheil.

Medio ambiente
El carácter hidrófobo de un compuesto puede dar a los científicos una indicación de
la facilidad con la que un compuesto podría ser arrastrado hasta las aguas
subterráneas y contaminar las vías fluviales.6 Los coeficientes de distribución
pueden medirse o ser predichos para compuestos que actualmente causan problemas o
con la previsión de evaluar las modificaciones estructurales necesarias para hacer
un compuesto más en la fase de investigación.

En el campo de la hidrogeología, el coeficiente de reparto octanol-agua, o Kow, se

usa para predecir y modelar la migración de los compuestos orgánicos hidrofóbicos
en el suelo y las aguas subterráneas.

Medida del coeficiente de reparto

Método del frasco (o tubo) de agitación

Sistema de dos fases, hidrofóbica (arriba) e hidrofílica (debajo) para medir el

coeficiente de partición de los compuestos.
El método clásico y más fiable de determinación de log P es el método del frasco de
agitación, que consiste en la disolución de algo del soluto en cuestión en un
volumen de octanol y agua, y la posterior medida de la concentración del soluto en
cada disolvente. El método más común para medir la distribución del soluto es por
espectroscopia UV/VIS. Existen algunos pros y contras en este método:

Pros:

Es el método más preciso.

Preciso para el rango más amplio de solutos (aplicable a compuestos neutros y
cargados)
La estructura química no tiene que ser conocida de antemano.
Contras:

Consumo de tiempo (>30 minutos por muestra)

El octanol y el agua deben ser previamente mezclados y equilibrados (se tarda al
menos 24 horas en equilibrar)
Se debe alcanzar una solubilidad completa, y puede ser difícil detectar pequeñas
cantidades de material sin disolver.
La respuesta concentración vs. respuesta UV-Vis debe ser lineal en todo el rango de
concentración del soluto. (Véase la ley de Lambert-Beer).
Si el compuesto es extremadamente lipofílico o hidrofílico, la concentración en una
de las fases será extremadamente pequeña, y por tanto difícil de cuantificar.
En relación con los métodos cromatográficos, se requieren grandes cantidades de
material.
Como alternativa a la espectroscopia UV/VIS se pueden usar otros métodos para medir
la distribución, uno de los mejores consiste en el uso de un trazador radioactivo
libre de arrastre. En este método (que resulta muy adecuado para el estudio de la
extracción de metales), una cantidad conocida de material radiactivo se añade a una
de las fases. Luego se ponen las dos fases en contacto y se mezclan hasta que se
alcance el equilibrio. Luego se separan las dos fases y se mide la radiactividad de
las dos fases. Usando un detector dispersivo de energía (como un detector de
germanio de alta pureza) se permite el uso de varios metales radioactivos
diferentes de una vez, mientras que los detectores gamma más sencillos solo
permiten que se use un elemento radiactivo en la muestra.

Si los volúmenes de ambas fases coinciden, entonces los cálculos son muy fáciles.

Para un soluto hipotético (S)

{\displaystyle \mathbf {D} \quad {\acute {o}}\quad \mathbf {P} \ =\ {\frac

{Radiactividad\ de\ la\ fase\ org{\acute {a}}nica}{Radiactividad\ de\ la\ fase\
acuosa}}\,}{\displaystyle \mathbf {D} \quad {\acute {o}}\quad \mathbf {P} \ =\ {\
frac {Radiactividad\ de\ la\ fase\ org{\acute {a}}nica}{Radiactividad\ de\ la\
fase\ acuosa}}\,} y también {\displaystyle \quad \quad \mathbf {D} \quad {\acute
{o}}\quad \mathbf {P} \ =\ {\frac {[S_{org{\acute {a}}nica}]}{[S_{acuosa}]}}\,}{\
displaystyle \quad \quad \mathbf {D} \quad {\acute {o}}\quad \mathbf {P} \ =\ {\
frac {[S_{org{\acute {a}}nica}]}{[S_{acuosa}]}}\,}

En tal experimento, usando un radioisótopo libre de arrastre, la carga de

disolvente es muy pequeña, por consiguiente los resultados son diferentes de los
que se obtendrían cuando la concentración de soluto es muy alta. Una desventaja del
experimento del radioisótopo libre de arrastre es que el soluto puede absorberse
sobre las superficies del instrumental de vidrio (o plástico) o en la superficie de
separación entre las dos fases. Para evitar esto,debemos calcular el balance de
masas.

Debe cumplirse que

Radiactividad de la fase orgánica + Radiactividad de la fase acuosa = Radiactividad

inicial de la fase que contiene el radiotrazador.

Para metales no radiactivos, en algunos casos es posible usar ICP-MS o ICP-AES.

Desgraciadamente los métodos ICP sufren frecuentes interferencias por lo que no se
aplica la espectroscopia gamma y, por consiguiente, el uso de radiotrazadores
(contados por espectroscopia de rayos gamma) es, con frecuencia, más sencillo.

Determinación por Cromatografía líquida de alta resolución (Método CLAR)

Un método más rápido para determinar log P emplea la Cromatografía líquida de alta
resolución (Método CLAR). El log P de un soluto se puede determinar por correlación
de su tiempo de retención con compuestos similares de log P conocido.7

Pros:

Es un método rápido de determinación (5-20 minutos por muestra)

Contras:

La estructura química del soluto debe ser conocida de antemano.

Ya que el valor de log P se determina por regresión lineal, varios compuestos con
estructuras similares deben tenar valores de log P conocidos.
Diferentes familias de compuestos químicos tendrán diferentes coeficientes de
correlación; las comparaciones entre distintas familias no son significativas.
Métodos electroquímicos
En el pasado reciente, se han realizado algunos experimentos utilizando interfaces
líquidas polarizadas para examinar la termodinámica y la cinética de la
transferencia de especies químicas cargadas de una fase a otra. Existen dos métodos
principales:

ITIES, (en inglés, Interfaces between two immiscible electrolyte solutions),

interfaces entre dos disoluciones de electrolitos inmiscibles8 which for example
has been used at Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne. [1]
Experimentos de reacciones electroquímicas en gotitas que han sido desarrollados
por Alan Bond, Frank Marken[2] y también por el equipo de la École Polytechnique
Fédérale de Lausanne. En este caso una reacción en una interfaz triple entre un
sólido conductor, gotitas de una fase líquida activa redox y una solución de
electrólito se ha empleado para determinar la energía requerida para transferir
especies cargadas a través de la interfaz.9
Predicción de valores de logP
Los algoritmos del modelo de relación cuantitativa estructura-propiedades (QSPR,por
sus sigls en inglés, Quantitative Structure-Property Relationship) calculan log P
de varias maneras diferentes:

Predicción basada en estructuras atómicas (contribución atómica; AlogP, MlogP,

etc.)
El método más simple para predecir logP consiste en parametrizar las contribuciones
de varios átomos al coeficiente de partición molecular global.
usando ajuste por mínimos cuadrados limitado a un conjunto de compuestos de
entrenamiento con coeficientes de partición medidos experimentalmente.101112 Para
obtener correlaciones razonables, los elementos químicos más frecuentes contenidos
en las moléculas de fármaco (hidrógeno, carbono, oxígeno, azufre, nitrógeno, y
halógenos) se dividen en varios tipos de átomos diferentes dependiendo del entorno
del átomo dentro de la molécula. Mientras este método es generalmente el menos
preciso, la ventaja es que es el más general, siendo capaz de suministrar al menos
una estimación aproximada para un amplio conjunto de moléculas.

Predicción basada en el fragmento (contribución del grupo ; ClogP, etc.)

Se ha demostrado que el valor de log P de un compuesto se puede determinar por la
suma de sus fragmentos moleculares que no se solapan (definidos como uno o más
átomos enlazados covalentemente a otros dentro de la molécula). Los valores de log
P fragmentarios han sido determinados por un método estadístico análogo a los
métodos atómicos (ajuste pormínimos cuadrados de un conjunto de entrenamientol).
Además, se incluyen correcciones tipo Hammett para tener en cuenta los efectos
electrónico y estérico. Este método da en general mejores resultados que los
basados en los átomos, pero no puede usarse para predecir coeficientes de reparto
de moléculas que contienen grupos funcionales inusuales porque el método no ha sido
todavía bien parametrizado (lo más probable es que sea debido a la falta de datos
experimentales para moléculas que contienen tales grupos funcionales).1314
Predicción basada en minería de datos
Una predicción típica basada en minería de datos utiliza máquinas de vectores de
soporte,15 árboles de decisión, or redes neuronales.16 Este método consigue
habitualmente un éxito notable al calcular los valores de log P cuando se emplea
con compuestos que tienen estructuras químicas similares y valores de log P
conocidos.
Predicción basada en minería de moléculas
Las aproximaciones de minería de moléculas aplican una predicción basada en
matrices de similitud o de adyacencia o un esquema de fragmentación automática en
subestructuras moleculares. Adicionalmente también existen aproximaciones que
emplean búsquedas del subgrafo común máximo o del kernel de moléculas.
Estimación de log D (para un pH dado) a partir de log P y pKa:17
Expresiones exactas:
{\displaystyle \log D_{{\acute {a}}cidos}=\log P+\log {\Bigg [}{\frac {1}
{(1+10^{pH-pK_{a}})}}{\Bigg ]}}{\displaystyle \log D_{{\acute {a}}cidos}=\log P+\
log {\Bigg [}{\frac {1}{(1+10^{pH-pK_{a}})}}{\Bigg ]}}
{\displaystyle \log D_{bases}=\log P+\log {\Bigg [}{\frac {1}{(1+10^{pK_{a}-pH})}}
{\Bigg ]}}{\displaystyle \log D_{bases}=\log P+\log {\Bigg [}{\frac {1}
{(1+10^{pK_{a}-pH})}}{\Bigg ]}}
Aproximaciones para compuestos ampliamente ionizados:
{\displaystyle \mathrm {Para\ {\acute {a}}cidos\ con\ } {\big (}pH-pK_{a}{\
big )}>1,\quad \log D_{{\acute {a}}cidos}\cong \log P+pK_{a}-pH}{\displaystyle \
mathrm {Para\ {\acute {a}}cidos\ con\ } {\big (}pH-pK_{a}{\big )}>1,\quad \log
D_{{\acute {a}}cidos}\cong \log P+pK_{a}-pH}
{\displaystyle \mathrm {Para\ bases\ con\ } {\big (}pK_{a}-pH{\big )}>1,\quad \log
D_{bases}\cong \log P-pK_{a}+pH}{\displaystyle \mathrm {Para\ bases\ con\ } {\big
(}pK_{a}-pH{\big )}>1,\quad \log D_{bases}\cong \log P-pK_{a}+pH}
Aproximaciones para compuestos ampliamente no-ionizados:
{\displaystyle \log D\cong \log P}{\displaystyle \log D\cong \log P}
Predicción de pKa
Para la predicción de pKa que a su vez puede usarse para estimar log D, se han
aplicado frecuentemente las ecuaciones tipo Hammett.18 Ver19 para la revisión más
reciente de los métodos más modernos.
Limitaciones
El logaritmo del coeficiente de reparto, Log P, no es un determinante preciso del
carácter lipofílico de compuestos ionizables porque solo describe correctamente los
coeficientes de reparto de moléculas neutras (no cargadas). Tomando el ejemplo del
descubrimiento de fármacos vemos como las limitaciones de log P pueden afectar a la
investigación. Ya que la mayoría de los fármacos, (aproximadamente el 80%) son
ionizables, log P no es un predictor apropiado del comportamiento de un compuesto
en los entornos de pH cambiantes del cuerpo. El coeficiente de distribución (Log D)
es el descriptor correcto para sistemas ionizables.

Alternativamente, se puede usar un coeficiente de reparto aparente que se define

como sigue: {\displaystyle P_{aparente}\,(coeficiente\ de\ reparto\ aparente)\ =\
P_{verdadero}\,(coeficiente\ de\ reparto\ verdadero)\quad x\quad \%_{ND}\,(fracci{\
acute {o}}n\ de\ f{\acute {a}}rmaco\ No\ disociado)}{\displaystyle P_{aparente}\,
(coeficiente\ de\ reparto\ aparente)\ =\ P_{verdadero}\,(coeficiente\ de\ reparto\
verdadero)\quad x\quad \%_{ND}\,(fracci{\acute {o}}n\ de\ f{\acute {a}}rmaco\ No\
disociado)}.

Claramente, si el fármaco está 100% sin ionizar entonces {\displaystyle

P_{aparente}\ =\ P_{verdadero}}{\displaystyle P_{aparente}\ =\ P_{verdadero}}.

Véase también
Quimioinformática
QSAR
ADME
Minería de moléculas
Regla de cinco de Lipinski
Volatilidad relativa
ITIES
Diagrama de partición iónica
Referencias
Real Decreto 363/1995, de 10 de Marzo, por el que se aprueba el reglamento sobre
notificación de sustancias nuevas y clasificación, envasado y etiquetado de
sustancias peligrosas. Archivado el 4 de febrero de 2012 en Wayback Machine. (BOE
número 133 de 5/6/1995)
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Enlaces externos
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key=0AifW8oa-oE0zdDVzRVRjQ1BqeDVWWXVFVWVMRm5uQ1E&usp=sharing

Calculadoras de LogP
Hay muchas calculadoras o predictores del coeficiente de reparto o partición, logP,
disponibles tanto comercialmente como de acceso libre.

ACD/LogP DB Una aplicación comercial que calcula los valores de LogP e incluye la
base de datos más extensa y comercialmente disponible de valores experimentales de
logP con cálculo de los parámetros de la regla de 5.
ACD/LogP Freeware Descargar la calculadora de logP, de acceso libre.
Simulations Plus - S+logP Una aplicación para el cálculo de alta precisión de logP1
ALOGPS Cálculos en línea de acceso libre y comparación de logP entre diez métodos.
Explorador de propiedades moleculares
Cálculos en línea de acceso libre usando los plugins Marvin y Calculator de
ChemAxon (requiere Java).
miLogP Cálculos de acceso libre para logP y la Regla de cinco por Molinspiration
Una visión general de recursos en línea en la Web para cálculos de logP y otras
propiedades físicas.
PreADMET Programa de predicción basado en la Web para logP/logS y ADME/Tox.
XLOGP3 Una calculadora de logP siguiendo un modelo aditivo con conocimiento. Acceso
libre para universitarios.
Control de autoridades
Proyectos WikimediaWd Datos: Q898797IdentificadoresGND: 4188063-8LCCN:
sh97001192Microsoft Academic: 192552737Diccionarios y enciclopediasBritannica: url
Tetko, IV; Poda GI (2007). «Property-based logP prediction». En Mannhold R, ed.
Molecular Drug Properties: Measurement and Prediction. Weinheim, Germany: Wiley-
VCH.
Categorías: SolubilidadEquilibrio químicoFarmacocinéticaMezclas químicas
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