CAPÍTULO 1

Anatomía y fisiología
de la placenta
GRAHAM J. BURTON, COLIN P. SIBLEY y ERIC R. M. JAUNIAUX

Anatomía de la placenta  3 Histología placentaria  10 Suministro de nutrientes placentarios

Descripción general de la placenta Integridad de la membrana vellosa  11 y restricción del crecimiento
a término  3 Vasculatura placentaria  12 intrauterino  20
Desarrollo de la placenta  3 Fisiología placentaria  12 Control vasomotor de la circulación
Amnios y saco vitelino  5 Fisiología del saco vitelino secundario umbilicoplacentaria  20
Relación materno-fetal durante el primer y de la cavidad exocelómica  12 Endocrinología placentaria  20
trimestre  5 Metabolismo y crecimiento Diferencias de la función placentaria
Invasión del trofoblasto extravelloso de la placenta  13 entre sexos  23
y conversión fisiológica de las arterias Transporte placentario  14 Resumen  23
espirales  6 Barrera selectiva  17
Función del endometrio durante el primer Transporte placentario específico
trimestre  8 de sustancias  17
Topología de los árboles vellosos  9

PRINCIPALES ABREVIATURAS
3 β-HSD 3
β-hidroxiesteroide deshidrogenasa hPL Lactógeno placentario humano
de tipo 1 IGF Factor de crecimiento seudoinsulínico
ADP Difosfato de adenosina IgG Inmunoglobulina G
AFP Alfafetoproteína KIR Receptor de tipo inmunoglobulina
AMP Monofosfato de adenosina de linfocitos citolíticos
ATP Trifosfato de adenosina LH Hormona luteinizante
CEC Cavidad exocelómica mV Milivoltios
DHEA Deshidroepiandrosterona P450arom Citocromo p450 aromatasa
DHEAS Sulfato de deshidroepiandrosterona P450scc Citocromo P450scc
DP Diferencia de potencial PAPP-A Proteína A plasmática asociada
EGF Factor de crecimiento epidérmico al embarazo
EIV Espacio intervellositario PGH Hormona de crecimiento placentario
FUR Fecha de la última regla PPAR Receptor activado por el proliferador
GLUT1 Transportador 1 de glucosa de peroxisomas
GMP Monofosfato de guanosina RCIU Restricción del crecimiento intrauterino
hCG Gonadotropina coriónica humana RXR Receptor del retinoide X
HLA-C Complejo principal de SVS Saco vitelino secundario
histocompatibilidad de clase I C VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad

La placenta es un órgano complejo y singular que aún no papel clave para dirigir los cambios en la fisiología materna que
conocemos con detalle. Durante su vida, relativamente corta, aseguran el éxito del embarazo. En este capítulo examinaremos la
es objeto de un proceso rápido de crecimiento, diferenciación y estructura de la placenta humana y su relación con las exigencias
maduración. Al mismo tiempo, realiza diversas funciones, como funcionales a que se ve sometido este órgano en las diferentes
el transporte de gases respiratorios y metabolitos, la protección etapas de la gestación. Dado que muchas de las características
inmunitaria y la producción de hormonas proteicas y esteroides. morfológicas de un órgano se entienden mejor cuando se com-
Como interfaz entre la madre y el feto, la placenta tiene un prende su desarrollo, y que muchas de las complicaciones del

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 3

embarazo surgen por alteraciones en este proceso, abordaremos vellosidades terminales. Se trata de un epitelio que cubre el
la materia desde esta perspectiva. No obstante, como orientación, trofoblasto y un núcleo mesodérmico que contiene ramas de las
y para introducir alguna terminología básica, primero propor- arterias umbilicales y las tributarias de la vena umbilical. Debido
cionaremos una breve descripción del aspecto macroscópico del a estas ramificaciones sucesivas, el árbol adopta la topología de
órgano en el momento del parto, con el que los lectores podrían un vaso de vino invertido, que, a menudo, se denomina lóbulo.
estar más familiarizados. Dos o tres de ellos pueden «brotar» dentro de un único lobuli-
llo placentario (v. fig. 1-1). Como se verá más adelante, cada
lobulillo representa una unidad individual de intercambio
ANATOMÍA DE LA PLACENTA materno-fetal. Cerca de término, la continua elaboración de
Descripción general de la placenta a término los árboles de vellosidades casi llena la cavidad de la placenta, la
A término, la placenta humana es un órgano discoide, de 15 a cual se reduce a una red de espacios estrechos denominados en
20 cm de diámetro y aproximadamente 3 cm de espesor en el conjunto espacio intervellositario (EIV). La sangre materna se
centro, con un peso medio de 450 g. Los datos muestran una filtra a través de esta red de canales, y allí se produce el intercambio
variación individual considerable, y las características de la placen- de gases y nutrientes con la sangre fetal que circula dentro de las
ta también dependen del modo de alumbramiento. Macroscópi- vellosidades antes de drenar a través de la placa basal en los orifi-
camente, el órgano consta de dos superficies o placas: la placa cios de las venas uterinas. En consecuencia, la placenta humana
coriónica, a la cual se une el cordón umbilical, y la placa basal, puede clasificarse en comparación con otros mamíferos como
que se entrelaza con el endometrio materno. Entre las dos placas de tipo hemocoriónico velloso, aunque, como veremos, esta
hay una cavidad que se llena con sangre materna, procedente de disposición solo se aplica al segundo y tercer trimestre del
las arterias espirales del endometrio a través de aberturas de la embarazo.1 En el primer trimestre, la relación materno-fetal
placa basal (fig. 1-1). Esta cavidad está limitada en los márgenes se describe mejor como deciduocoriónica.
del disco por la fusión de las placas coriónica y basal y el corion
liso, o corion leve, que se extiende desde el borde para completar el Desarrollo de la placenta
saco coriónico. La placenta está dividida en lóbulos, entre 10 y 40, El desarrollo de la placenta se inicia morfológicamente en el
por tabiques incompletos creados por invaginaciones de la placa momento de la implantación, cuando el polo embrionario del
basal. Se cree que estos tabiques surgen de la resistencia diferencial blastocisto establece contacto con el epitelio uterino. En esta
de los tejidos maternos ante la invasión trofoblástica y ayudan a etapa, la pared del blastocisto se compone de una capa exter­
compartimentar y, por ende, a dirigir el flujo de sangre materna a na unicelular de células epiteliales, el trofoblasto, y una capa in­
través del órgano. El componente fetal de la placenta se compo- terior de células mesodérmicas extraembrionarias derivada
ne de una serie de árboles vellosos ramificados muy elaborados de la masa celular interna. Juntas, estas capas constituyen el
que surgen desde la superficie interior de la placa coriónica corion. Los primeros pasos nunca se han observado in vivo por
y se proyectan en la cavidad de la placenta. Esta organización razones éticas evidentes, pero se piensa que son equivalentes a los
recuerda los tentáculos de una anémona de mar flotando entre las que tienen lugar en los monos Rhesus.
rocas. Normalmente, cada árbol velloso se origina a partir de una Se ha intentado reproducir la situación in vitro mediante el cul-
vellosidad de un solo tallo que sufre varias ramificaciones sucesivas tivo de blastocistos humanos fertilizados en monocapas de células
hasta que da lugar a las unidades funcionales de la placenta, las endometriales. Aunque tales sistemas reduccionistas no pueden
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FIGURA 1-1  Esquema de la sección transversal a través de una placenta madura que muestra las placas coriónica y basal que delimitan el espacio
intervellositario. Los árboles vellosos surgen de las vellosidades troncales unidas a la placa coriónica y están dispuestos como los lobulillos cen-
trados sobre las aberturas de las arterias espirales maternas. CM, circulación materna.

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4 Sección I Fisiología

tener en cuenta la posibilidad de que haya señales paracrinas En el momento en que se completa la implantación, el
procedentes del estroma endometrial subyacente, se mantienen las producto de la concepción está rodeado totalmente por un
grandes diferencias en la invasividad del trofoblasto demostradas manto de sincitiotrofoblasto (fig. 1-2, A). Este manto multinu-
en diversas especies. En el caso de los seres humanos, el trofoblasto cleado tiende a ser más grueso bajo el producto de la concepción,
en contacto con el endometrio sufre una transformación sincitial asociado al polo embrionario, y descansa sobre una capa de células
y lenguas de sincitiotrofoblasto comienzan a penetrar entre las citotrofoblásticas derivadas uninucleadas derivada de la pared
células endometriales. No hay indicios de que en este proceso original del blastocisto. Los espacios vacuolares empiezan a
se induzca la muerte celular, pero poco a poco el producto de la aparecer dentro del manto y gradualmente coalescen para
concepción se incrusta en el estrato compacto del endometrio. formar grandes lagunas, los precursores del EIV. A medida que
Datos recientes obtenidos mediante ecografías y datos comparati- las lagunas se agrandan, se reduce el grosor del sincitiotrofoblasto
vos indican que el engrosamiento y la encapsulación por el endome- interviniente y se forma un complejo entramado de trabéculas
trio pueden ser tan importantes como la invasión trofoblástica en (fig. 1-2, B). Poco después, comenzando alrededor del día 12 des-
este proceso.2 Se calcula que las primeras muestras ex vivo disponibles pués de la fertilización, las células del citotrofoblasto proliferan y
para estudio tienen alrededor de 7 días después de la fertilización, y penetran en las trabéculas. Al llegar a la punta, aproximadamente
en ellas, el producto de la concepción está casi totalmente encastrado. 2 días más tarde, las células se propagan lateralmente y establecen
Un tapón de fibrina sella inicialmente el defecto en la superficie contacto con las procedentes de otras trabéculas para formar una
uterina, pero el epitelio se restaura hacia los días 10 a 12. nueva capa interpuesta entre el manto y el endometrio, la cubierta

FIGURA 1-2  Representación esquemática del desarrollo inicial de la placenta entre los días 9 y 16 posfertilización. CEC, cavidad extracelómica;
EE, extraembrionario; EIV, espacio intervellositario; SVP, saco vitelino primario; SVS, saco vitelino secundario.

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 5

del citotrofoblasto (fig. 1-2, C). Por último, al comienzo de la La CEC es un rasgo llamativo en la ecografía que puede verse
tercera semana de desarrollo, células mesodérmicas derivadas del con claridad utilizando una sonda transvaginal hacia el final de la
mesodermo extraembrionario invaden las trabéculas, trayendo tercera semana después de la fertilización (quinta semana de edad
con ellas los hemangioblastos a partir de los cuales se diferencia la gestacional). Entre las semanas 5 y 9 del embarazo, representa el
circulación vascular fetal. Las células del mesodermo no penetran mayor espacio anatómico dentro del saco coriónico. El SVS es la
directamente hacia las puntas de las trabéculas y se mantienen primera estructura que puede detectar la ecografía dentro de
como un agregado de citotrofoblastos –las columnas de las células ese espacio, y su diámetro aumenta ligeramente entre las 6 y las
del citotrofoblasto, que pueden tener o no una cubierta de sincitio- 10 semanas de gestación hasta alcanzar un máximo de 6-7 mm,
trofoblasto (v. fig. 1-2, C)–. La proliferación de las células en los para luego disminuir ligeramente. Histológicamente, el SVS
extremos proximales de las columnas y su diferenciación posterior consta de una capa interna de las células endodérmicas unidas
contribuyen a la expansión de la cubierta del citotrofoblasto. Por por uniones estrechas en su superficie apical y que tienen algu-
tanto, los rudimentos de la placenta están en su lugar hacia el final nas microvellosidades cortas. Su citoplasma contiene numerosas
de la tercera semana. La pared original del blastocisto se con- mitocondrias, espirales de retículo endoplásmico rugoso, cuerpos
vierte en la placa coriónica, la cubierta del citotrofoblasto es el de Golgi y gotitas secretoras. Todo ello les confiere la apariencia
precursor de la placa basal y las lagunas forman el EIV (fig. 1-2, de ser células con una gran actividad de síntesis. Al continuar el
D). Las trabéculas son los precursores de las ramificaciones de las desarrollo, el epitelio se pliega para formar una serie de estructuras
vellosidades, y la ramificación lateral aumenta gradualmente su quísticas o túbulos, solo algunas de las cuales se comunican con la
complejidad. cavidad central. Se desconoce la función de estos espacios, aunque
Inicialmente, las vellosidades se forman sobre todo en el saco se ha propuesto que sirven como un entramado circulatorio primi-
coriónico, pero hacia el final del primer trimestre retroceden en tivo en las etapas más tempranas del desarrollo, dado que pueden
toda la superficie excepto el polo profundo, donde permanecen contener eritrocitos no nucleados. En su superficie exterior, el saco
como la placenta discoide definitiva. Las anomalías de este vitelino está recubierto por una capa de mesotelio que deriva del
proceso pueden explicar la persistencia de las vellosidades en mesodermo extraembrionario. Este epitelio contiene una densa
lugares anómalos del saco coriónico y, por tanto, la presencia cubierta de microvellosidades, y la presencia de numerosas fositas
de lóbulos accesorios o succenturiados. Además, la regresión y vesículas pinocíticas recubiertas le confiere la apariencia de un
asimétrica excesiva puede hacer que el cordón umbilical se epitelio de absorción. Aunque aún no se han obtenido pruebas
inserte excéntricamente en el disco placentario. directas de esta función en el ser humano, utilizando mecanismos
inmunitarios en esta capa se han localizado proteínas de transporte
Amnios y saco vitelino para la glucosa y el folato.3 Los experimentos en monos Rhesus
Mientras tienen lugar estas primeras etapas del desarrollo de la han demostrado que la capa mesotelial absorbe fácilmente la
placenta, la masa celular interna se diferencia y da lugar al amnios, peroxidasa de rábano picante y la función de transporte propuesta
el saco vitelino y el disco germinal bilaminar. El amnios, el saco se refuerza por la presencia de un plexo capilar bien desarrollado
vitelino y el compartimento líquido en el que se encuentran tienen inmediatamente por debajo del epitelio, que drena a través de la
un papel importante en la fisiología del inicio del embarazo. Des- venas vitelinas hacia el hígado en desarrollo.
cribiremos su desarrollo. La formación inicial de estos sacos ha Sin embargo, en la semana 9 de embarazo, el SVS empieza
sido controvertida durante mucho tiempo, debido principalmen- a mostrar signos morfológicos de función disminuida. Este
te al pequeño número de muestras disponibles para el estudio. declive parece ser independiente de la expansión del amnios,
Ahora, sin embargo, parece haber acuerdo en que el amnios se que envuelve gradualmente la superficie ventral del embrión en
extiende desde los márgenes de la capa del epiblasto sobre la futura desarrollo. A medida que esto sucede, se presiona el remanente del
superficie dorsal del disco germinal, mientras que el saco vitelino saco vitelino contra el tallo de conexión, formando así el cordón
primario se extiende desde la capa del hipoblasto alrededor de la umbilical. Al final del tercer mes, el amnios se asoma a la superficie
superficie interna del trofoblasto, separado de ella por un retículo interna del corion y se oblitera la CEC. La fusión del amnios y el
laxo que parece derivar del endodermo. En los siguientes días corion y la eliminación de la CEC pueden verse en la ecografía
tiene lugar un remodelado considerado del saco vitelino, que en torno a las 15 semanas de gestación.
implica tres procesos estrechamente interrelacionados. En primer
lugar, la formación de la estría primitiva en el disco germinal y la Relación materno-fetal
consiguiente diferenciación del endodermo definitivo provocan durante el primer trimestre
el desplazamiento de las células del hipoblasto original en las Para que la placenta funcione eficientemente como un órgano
regiones más periféricas del saco vitelino primario. En segundo de intercambio requiere el acceso adecuado y fiable a la cir-
lugar, se reduce considerablemente el tamaño del saco, ya sea culación materna. Podría decirse que establecer ese acceso es
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porque se secciona la porción más periférica o porque se divide uno de los aspectos más críticos del desarrollo de la placenta,
en un número de vesículas. En tercer lugar, el retículo se divide en y en los últimos años ha sido, indudablemente, uno de los más
dos capas de mesodermo, salvo en el extremo caudal del futuro polémicos. A medida que el manto sincitiotrofoblástico aumenta
disco germinal, donde persiste como una masa. Este es el tallo de de tamaño, pronto llega muy cerca de las venas superficiales del
conexión que une el disco con el trofoblasto. Una capa recubre la endometrio. Estas se dilatan para formar sinusoides, que pos-
superficie interior del trofoblasto, contribuyendo a la formación teriormente se van metiendo en el sincitio. Como resultado, los
del corion, y la otra cubre las superficies exteriores del amnios y el eritrocitos maternos llegan para quedarse dentro de las lagunas,
saco vitelino. Entre estas capas se encuentra un gran espacio lleno y los embriólogos consideraban su presencia como un signo del
de líquido, la cavidad exocelómica (CEC). El resultado neto de inicio de la circulación materna hacia la placenta. Sin embargo,
esta remodelación es la formación de un pequeño saco vitelino si se trata de una circulación, es enteramente de flujo y reflujo
secundario (SVS). Conectado al embrión por el conducto venoso, posiblemente influida por las contracciones uterinas y
vitelino, flota en la CEC (v. fig. 1-2, D). otras fuerzas. Muchos estudios histológicos tradicionales han

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demostrado que las conexiones arteriales con las lagunas no se volumen de las células endovasculares que migran es suficiente
establecen hasta mucho más tarde en el embarazo,4,5 aunque la para ocluir o taponar las porciones terminales de las arterias
fecha exacta era desconocida durante muchos años. La llegada espirales cuando se acercan a la placa basal (fig. 1-3).4,5 La
de la ecografía de alta resolución y los estudios de imagen con emisión de estos tapones hacia el final del primer trimestre
Doppler han permitido responder a esta pregunta. En embarazos es la que establece la circulación materna hacia la placenta.
normales, la mayoría de los observadores coinciden en que los En este momento, se desconoce el mecanismo de desobstruc-
ecos en movimiento que indican un flujo de líquido significativo ción de las arterias, pero podría reflejar cambios en la motilidad
no pueden detectarse dentro del EIV hasta las 10-12 semanas de del trofoblasto endovascular o alteraciones de la hemodinámica
gestación. materna. La invasión trofoblástica no es igual en toda la zona
A partir de los datos obtenidos con diversas técnicas, aho- de implantación, por el contrario, es mayor en la región central,
ra se acepta que al final del primer trimestre se produce un donde es de suponer que lleva más tiempo establecida. Cabe
importante cambio en la circulación materna. En primer lugar, esperar, pues, que el taponamiento de las arterias espirales será
la visión directa en el EIV durante el primer trimestre con un más amplio en esta región, y esto puede explicar el hecho de que
histeroscopio revela la cavidad que va a llenarse con un líquido el flujo de sangre arterial materna se puede detectar primero en
transparente y no con sangre de la madre.6 En segundo lugar, la ecografía en las regiones periféricas del disco placentario. 10
la perfusión de muestras de histerectomía procedentes de A este flujo sanguíneo se asocia un alto nivel de estrés oxidativo
mujeres embarazadas con medios de contraste radiopacos y local, que puede considerarse fisiológico, porque ocurre en
otros medios demuestra que hay poco flujo en el EIV durante todos los embarazos normales. Recientemente se ha propues-
el primer trimestre, salvo quizás en los márgenes del disco to que este estrés induce la regresión de las vellosidades en el
placentario.4 En tercer lugar, la concentración de oxígeno polo superficial del saco coriónico, para formar el corion leve
dentro del EIV es baja (< 20 mmHg) antes de las 10 semanas (fig. 1-4).10
de embarazo, y se triplica entre las semanas 10 y 12. 7 Este En condiciones normales, las células del trofoblasto intersticial
aumento se acompaña por aumentos de la concentración de invaden hasta el tercio interior del miometrio, donde se fusionan
ARNm codificantes y de las actividades de las enzimas antio- para formar células gigantes multinucleadas. Es esencial que el
xidantes principales del tejido placentario que confirman un proceso se regule correctamente. La invasión excesiva puede
cambio en la oxigenación a nivel celular.7 El mecanismo que provocar la erosión total del endometrio y una situación cono-
explica este cambio en la perfusión placentaria se relaciona con el cida como placenta accreta (v. capítulo 21). Cuando migran,
fenómeno de la invasión del trofoblasto extravelloso. las células del trofoblasto interactúan con las células del sistema
inmunitario materno presente en la decidua, en particular, macró-
Invasión del trofoblasto extravelloso fagos y linfocitos citotóxicos uterinos. Estas interacciones pueden
y conversión fisiológica de las arterias espirales tener un papel fisiológico en la regulación de la profundidad de la
Durante las primeras semanas del embarazo, una subpoblación invasión y en la conversión de las arterias espirales. Los linfocitos
de células del trofoblasto migra desde la superficie profunda citolíticos naturales (NK, natural killer) uterinos se acumulan en
de la cubierta citotrofoblástica para entrar en el endometrio. el endometrio durante la fase secretora del ciclo sin embarazo y
Como estas células no participan en el desarrollo de la placenta son especialmente abundantes en torno a las arterias espirales en
definitiva, se denominan trofoblasto extravelloso. Sus actividades el sitio de la implantación. A pesar de su nombre, no hay datos
son, sin embargo, fundamentales para el buen funcionamiento que indiquen que destruyen las células de los trofoblastos. Por el
de la placenta, ya que su presencia en el endometrio se asocia a contrario, su citoplasma contiene numerosos gránulos con una
la conversión fisiológica de las arterias espirales maternas. La gama variada de citocinas y factores de crecimiento. Las células
base citológica de este fenómeno todavía no se entiende, pero el del trofoblasto extravelloso expresan el antígeno polimórfico
efecto neto es la pérdida de las células del músculo liso y las fibras C leucocítico humano (HLA-C) que se une a los receptores
elásticas de la media de los segmentos endometriales de las arterias de tipo inmunoglobulina de linfocitos citolíticos (KIR) en los
y su posterior sustitución por tejido fibrinoide.8,9 Algunos datos linfocitos NK. Los datos más recientes indican que es necesario
indican que este es un proceso en dos etapas. Muy temprano en cierto grado de activación de los linfocitos NK para el éxito del
el embarazo, las arterias muestran basofilia y vacuolización endo- embarazo, probablemente debido a la liberación de factores
telial, desorganización de las células musculares lisas y dilatación. que median en la remodelación de las arterias espirales. Por
Dado que estos cambios se observan por igual en las deciduas tanto, las combinaciones de antígeno HLA-C y subtipos de
basal y parietal, y como también se observan dentro del útero KIR que son inhibidoras se asocian a un alto riesgo de com-
en caso de embarazo ectópico, deben ser independientes de la plicaciones del embarazo,11 lo cual subraya la importancia de
invasión trofoblástica local. Se ha propuesto que estos cambios son las interacciones inmunitarias para el éxito de la reproducción.
consecuencia de la activación del sistema de señalización renina- La conversión fisiológica de las arterias espirales suele relacio-
angiotensina decidual. Un poco más tarde, durante las primeras narse con un flujo de sangre materna adecuado hacia la placenta,
semanas del embarazo, los trofoblastos extravellosos invasores pero dicha explicación es una sobresimplificación. Por sí mismo, el
están estrechamente relacionados con las arterias e infiltran sus proceso no puede aumentar el volumen del flujo de sangre hacia la
paredes. Se produce una nueva dilatación y, como resultado, placenta, porque solo afecta a la porción más distal de las arterias
las arterias se convierten de vasos reactivos de pequeño calibre espirales. La parte más proximal de las arterias proximales,
en conductos flácidos con forma de embudo. donde se originan a partir de las arterias arciformes uterinas,
La población del trofoblasto extravelloso puede dividirse en permanece siempre sin convertir y actuará como el segmento
dos subgrupos: el trofoblasto endovascular, que migra en forma limitante de la conversión. Estos segmentos se dilatan gradual-
retrógrada siguiendo las luces de las arterias espirales, reem- mente junto con el resto de la vasculatura uterina durante las
plazando el endotelio, y el trofoblasto intersticial, que migra a primeras fases del embarazo, probablemente bajo los efectos de
través del estroma endometrial. Al comienzo del embarazo, el los estrógenos. Como resultado, la resistencia de la circulación

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 7

FIGURA 1-3  En las primeras fases del embarazo, las puntas de las arterias espirales maternas se ocluyen por la invasión de células del trofoblasto
endovascular, que impiden el flujo en el espacio intervellositario. La combinación de la invasión trofoblástica endovascular e intersticial se asocia
a la conversión fisiológica de las arterias espirales. Ambos procesos son deficientes en la preeclampsia, y la retención del músculo liso vas-
cular puede aumentar el riesgo de vasoconstricción espontánea y, por tanto, dar lugar a lesiones de tipo isquemia-reperfusión en la placenta.
CM, circulación materna.

uterina desciende y el flujo sanguíneo uterino aumenta desde Muchas complicaciones del embarazo se asocian a defectos
aproximadamente 45 ml/min durante el ciclo menstrual hasta de la invasión trofoblástica extravellosa y al fracaso del esta-
alrededor de 750 ml/min a término o el 10-15% del gasto blecimiento correcto de la circulación placentaria materna. En
cardíaco materno. los casos más graves, la cubierta del citotrofoblasto es delgada
Por el contrario, la dilatación terminal de las arterias reducirá y está fragmentada. Esto se observa normalmente aproximada-
considerablemente tanto la velocidad como la presión con la que mente en dos tercios de los abortos espontáneos.13 El descenso
fluye la sangre materna en el EIV. Los modelos matemáticos han de la invasión puede reflejar defectos inherentes del producto de
demostrado que la conversión fisiológica se asocia a una reducción la concepción, como anomalías cromosómicas, o puede deberse
de la velocidad de 2-3 m/s en la sección no dilatada de una arteria a trombofilia, disfunción endometrial u otros problemas de la
espiral a aproximadamente 10 cm/s en su origen.12 Esta reducción madre. El resultado neto es que el inicio de la circulación materna
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de la velocidad asegurará que los delicados árboles vellosos es tanto precoz como generalizado en toda la placenta en desarro-
no sufran daños por el impulso de la sangre entrante. Al dis- llo, como consecuencia del taponamiento incompleto o ausente
minuir la velocidad del flujo de la sangre materna a través de las arterias maternas.10 Las fuerzas hemodinámicas, junto con
de los árboles vellosos también se facilitará el intercambio, un estrés oxidativo excesivo en el tejido placentario,14 suelen ser
mientras que el descenso de la presión en el EIV es importante los principales factores que contribuyen a la pérdida de estos
para evitar la compresión y el colapso de la red capilar fetal embarazos.
dentro de las vellosidades. Las mediciones obtenidas en monos En los casos más leves, el embarazo puede continuar, pero
Rhesus indican que la presión en la boca de una arteria espiral es se complica posteriormente por preeclampsia, restricción
de solo 15 mmHg y en el EIV es de 10 mmHg como media. Se del crecimiento intrauterino (RCIU) o una combinación de
calcula que la presión dentro de los capilares vellosos fetales es de ambos. Los cambios fisiológicos se limitan únicamente a la
aproximadamente 20 mmHg, con una diferencia de presión que parte del endometrio superficial de las arterias espirales o
favorece su distensión de 5 mmHg. están ausentes en su totalidad (v. fig. 1-3). En los casos más

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8 Sección I Fisiología

de la preeclampsia y, según los datos clínicos, la hipoxia-re­

oxigenación es más un estímulo fisiológico para su generación
que una mera reducción de la perfusión uterina.17 La tercera
consecuencia de la conversión incompleta es que los segmen-
tos distales de las arterias son frecuentemente la localización de
cambios de aterosis aguda.18 Es probable que se trate de cambios
secundarios, inducidos quizás por la participación de estos sectores
en el proceso de hipoxia-reoxigenación o por su hemodinámica
anómala. Sin embargo, si las lesiones son oclusivas, van a afectar
aún más al flujo de sangre dentro del EIV, contribuyendo así a la
restricción del crecimiento.

Función del endometrio

durante el primer trimestre
Las señales que proceden del epitelio uterino y las secreciones
de las glándulas endometriales tienen un papel importan-
te en la regulación de la receptividad en el momento de la
implantación, pero la contribución potencial de las glándulas al
desarrollo fetal una vez completada la implantación se ha pasado
por alto en gran medida. Esto se ha debido a que, en general,
se supone que, una vez que el producto de la concepción está
incrustado dentro de la pared uterina, ya no tiene acceso a las
secreciones de la luz del útero. Sin embargo, una revisión de pla-
centas in situ de archivo procedentes de muestras de histerectomía
FIGURA 1-4  La circulación materna (CM) comienza en la periferia de ha demostrado que las glándulas descargan sus secreciones
la placenta (flechas), donde la invasión trofoblástica y, por tanto, la hacia el EIV a través de aperturas en la placa basal durante el
obstrucción de las arterias espirales están menos desarrolladas. Los
altos niveles locales de estrés oxidativo parecen inducir la regresión
primer trimestre (v. fig. 1-2).19 Las secreciones son una mezcla
vellosa y la formación del corion leve. AC, cavidad amniótica; D, decidua; heterogénea de proteínas maternas, carbohidratos, incluido el
CEC, cavidad exocelómica; P, placenta; M, miometrio; SVS, saco vitelino glucógeno, y gotas lipídicas fagocitadas por los sincitiotrofoblas-
secundario. (Modificado de Jauniaux E, Cindrova-Davies T, Johns J, tos. Recientemente, también se ha demostrado que el patrón de
et al. Distribution and transfer pathways of antioxidant molecules inside sialilación cambia entre las secreciones entre el final de la fase
the first trimester human gestational sac. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:1452-1459.) secretora de un ciclo sin gestación y el comienzo del embarazo.20
Se produce una pérdida del extremo terminal sialílico, lo cual hará
que los trofoblastos degraden las secreciones más fácilmente tras
graves de preeclampsia asociada a una restricción importante su captación fagocítica. El hecho de que la glucodelina, conocida
del crecimiento fetal, solo el 10% de las arterias pueden con- anteriormente como PP14 o α2-PEG, derive de las glándulas y se
vertirse completamente, en comparación con el 96% en los acumule dentro del líquido amniótico con concentraciones que
embarazos normales.15 Todavía se debate si este efecto se debe a alcanzan su máximo alrededor de las 10 semanas de gestación,
la incapacidad del trofoblasto intersticial de invadir el endome- indica que la placenta debe estar expuesta extensamente a las
trio correctamente o si, tras haberlo invadido a una profundidad secreciones glandulares durante el primer trimestre.
suficientemente, las células del trofoblasto no logran penetrar las Según las mediciones ecográficas, se necesita un grosor del
paredes de las arterias. Estas dos posibilidades no son mutuamente endometrio de 8 mm o más para el éxito de la implantación,
excluyentes y pueden reflejar diferentes etiologías. aunque tal asociación no se ha encontrado en todos los estudios.
Cualquiera que sea la relación de causalidad, la conversión Sin embargo, estas mediciones concuerdan con observaciones
incompleta de las arterias tiene varias consecuencias. En primer basadas en muestras de placenta in situ, en las cuales se ha des-
lugar, debido a la ausencia de dilatación distal, la sangre materna crito un grosor del endometrio de más de 5 mm bajo el producto
entrará en el EIV con mayor velocidad de lo normal, formando de la concepción a las 6 semanas de gestación.21 Gradualmente,
chorros a presión que pueden detectar la ecografía. Los árboles durante el resto del primer trimestre, el endometrio retrocede de
vellosos se ven a menudo interrumpidos frente a estos chorros, lo manera que, hacia las 14 semanas de gestación, el espesor se reduce
cual conduce a la formación de lagos de sangre intervellositaria, y a 1 mm. Histológicamente, durante este período también se
la alteración de la hemodinámica en el EIV da lugar a trombosis y produce una transformación de las células epiteliales glandulares.
un depósito excesivo de fibrina. En segundo lugar, la conversión Durante las primeras etapas del embarazo, experimentan cambios
incompleta permitirá que las arterias espirales mantengan una morfológicos hipersecretores característicos, la llamada reacción
reactividad vascular mayor de lo normal. Los datos obtenidos en de Arias-Stella,22 y su citoplasma contiene abundantes orgánulos
monos Rhesus y seres humanos muestran que las arterias espi- y grandes acumulaciones de glucógeno.19,21 Estos cambios pueden
rales no están siempre permeables, pero sufren una constricción ser una respuesta al lactógeno placentario y a la prolactina de la
periódica independiente de las contracciones uterinas.10,16 Recien- decidua, y representan un servomecanismo por el cual la placenta
temente, se ha propuesto que la exageración de este fenómeno induce la estimulación de su propio suministro de nutrientes.
debido a la retención de músculo liso en las paredes arteriales Sin embargo, a finales del primer trimestre, las células son más
puede conducir a una lesión de tipo hipoxia-reoxigenación en la cuboideas y los orgánulos secretores son mucho menos promi-
placenta que desemboca en el desarrollo de estrés oxidativo. El nentes, aunque las luces de las glándulas todavía están llenas de
estrés oxidativo de la placenta es un factor clave en la patogenia secreciones.

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 9

El panorama general es que las glándulas son más prolíficas y Hacia el final del primer trimestre, las microvellosidades
activas durante las primeras semanas del embarazo y que su con- comienzan a diferenciarse en sus tipos principales. Las conexiones
tribución disminuye gradualmente durante el primer trimestre. con la placa coriónica se remodelan para formar vellosidades
Esto sería compatible con un cambio progresivo desde una troncales, lo que constituye el marco de apoyo de cada árbol
nutrición histotrófica a otra hemotrófica a medida que se esta- velloso.25 Desarrollan progresivamente un estroma fibroso com-
blece la circulación arterial materna hacia la placenta. Las glán- pacto, y contienen ramas de las arterias y venas acompañantes
dulas no deben considerarse solo como una fuente de nutrientes. Sus coriónicas. Las arterias están ubicadas de forma centralizada y
secreciones son también ricas en factores de crecimiento, como el rodeadas por un manguito de células musculares lisas. Aunque
factor inhibidor de leucemia, el factor de crecimiento endotelial vas- estas tienen la apariencia de los vasos de resistencia, los estu-
cular (VEGF), el factor de crecimiento epidérmico y el factor trans- dios fisiológicos indican que, en condiciones normales, la
formador del crecimiento β (TGF-β).21 Los receptores para estos circulación placentaria fetal opera en condiciones de plena
factores están presentes en los tejidos vellosos, de manera que las vasodilatación. Las vellosidades troncales solo contienen unos
glándulas pueden tener un papel importante en la modulación de la pocos capilares de pequeño calibre y, por tanto, tienen un papel
proliferación y diferenciación placentarias durante las primeras fases muy reducido en el intercambio de la placenta.
del embarazo, como en otras especies. El cambio de la sialilación Tras varias generaciones de ramificación, las vellosidades tron-
a comienzos del embarazo asegurará que todas las secreciones que cales dan lugar a vellosidades intermedias. Estas son más largas
tienen acceso a la circulación materna a través de las venas uterinas y delgadas, y pueden ser de dos tipos: inmaduras y maduras. Las
se eliminarán rápidamente en el hígado materno. Por tanto, se primeras se ven predominantemente al comienzo del embarazo
puede crear un único microambiente proliferativo en el contexto y representan la persistencia de la forma no diferenciada, como
del EIV de la placenta inicial, sin suponer un riesgo de estimulación indica la presencia de canales del estroma llenos de líquido. Las
excesiva para los tejidos de la madre. Los intentos de correlacionar la vellosidades intermedias maduras proporcionan un marco de
actividad funcional de las glándulas con el resultado del embarazo distribución, y las vellosidades terminales surgen a intervalos en
han tenido un éxito desigual. Así, se han descrito concentraciones su superficie. Dentro del núcleo hay arteriolas y vénulas, pero
reducidas de mucina 1, glucodelina y factor inhibidor de leucemia también un número significativo de capilares no dilatados, lo cual
en lavados uterinos de mujeres que han sufrido abortos espontáneos indica una capacidad limitada de intercambio.
de repetición.23 Sin embargo, en un reciente estudio se ha demos- Sin embargo, las unidades funcionales principales del árbol
trado que no había asociación significativa entre la expresión de velloso son las vellosidades terminales. No hay una definición
estos marcadores en el endometrio y el resultado de la gestación.24 estricta en cuanto a dónde comienza una vellosidad terminal,
Esta diferencia puede reflejar el menoscabo en la maquinaria secre- pero más a menudo son ramas cortas y gruesas de hasta 100 µm
tora, más que de la de síntesis, de las células glandulares, aunque se de longitud y aproximadamente 80 µm de diámetro, que surgen
necesita seguir investigando para confirmar este punto. a partir de las vellosidades intermedias (fig. 1-5).25 Están densa-
A partir de los datos disponibles, parecería que la impor- mente vascularizadas, pero solo por capilares, y adaptadas para el
tancia funcional de las glándulas endometriales para el éxito intercambio de difusión, como se verá más adelante.
del embarazo se extiende mucho más allá del momento de la Esta diferenciación de las vellosidades coincide en el tiempo con
implantación. el desarrollo de la arquitectura lobulillar y lo más probable es que
los dos procesos estén interrelacionados. Los lobulillos se pueden
Topología de los árboles vellosos identificar por primera vez a comienzos del segundo trimestre,
Una de las principales funciones de la placenta es el intercam- tras el comienzo de la circulación materna, cuando se cree que las
bio por difusión, y los requisitos físicos para ello son los que fuerzas hemodinámicas pueden conformar el árbol velloso. Datos
más influyen en la estructura del órgano. La tasa de difusión radiográficos y morfológicos convincentes demuestran que se
de una molécula inerte se rige por la ley de Fick, es decir, es libera sangre materna en el centro del lobulillo y luego se dispersa
proporcional a la superficie de intercambio dividida por el hacia la periferia, como en la placenta de los monos Rhesus.26
espesor de la barrera de tejido. Una superficie grande podrá Por tanto, cabe esperar que exista un gradiente de oxígeno en
facilitar, por tanto, el intercambio, y esto se logra repitiendo el lobulillo, y las diferencias en las actividades y la expresión de
la ramificación de los árboles vellosos. enzimas antioxidantes en los tejidos vellosos indican fuertemente
Los árboles vellosos surgen de las trabéculas interpuestas entre su existencia. También pueden existir otros gradientes metabólicos
las lagunas (v. fig. 1-2) a través de un proceso gradual de remo- (p. ej., concentración de glucosa) y, juntos, pueden tener una gran
delación y ramificación lateral. Inicialmente, las diferentes ramas influencia en la diferenciación de la vellosidad. Las vellosidades
tienen una composición casi uniforme y las vellosidades pueden del centro del lobulillo, donde la concentración de oxígeno será
estar separadas solo por su tamaño y posición relativos en el patrón mayor, presentan datos morfológicos y enzimáticos de una relativa
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de ramificación jerárquica. En esta etapa, el núcleo de mesodermo inmadurez y, por tanto, puede considerarse la zona germinal. Por
está suelto y en el extremo proximal de los árboles se funde con el contrario, las vellosidades de la periferia de los lobulillos están
el mesodermo extraembrionario que recubre la CEC. Las células mejor adaptadas para el intercambio por difusión.
estromales poseen prolongaciones a modo vela, que, a menudo, se La creación del árbol velloso es un fenómeno progresivo
unen para formar canales llenos de líquido orientados en paralelo que continúa a un ritmo constante a lo largo del embarazo, y
al eje largo de la vellosidad. A menudo se ven macrófagos dentro las microvellosidades presentan una superficie de 10 a 14 m2 a
de estos canales, por lo que es posible que funcionen como un término. Esta cifra puede verse reducida significativamente en
sistema circulatorio primitivo antes de la vasculogenia. De esta casos de RCIU, aunque se debe principalmente a una reduc-
manera, las proteínas derivadas de las glándulas uterinas podrían ción global del volumen placentario y no de un mal desarro-
entrar libremente en el líquido del celoma, y es notable que los llo del árbol velloso.27 En los casos de preeclampsia aislada, la
macrófagos dentro de los canales son fuertemente inmunorreac- superficie vellosa es normal y solo está afectada si se asocia una
tivos frente a la glucodelina materna19 secretada por las glándulas. restricción del crecimiento.27 Se ha intentado vigilar el crecimiento

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10 Sección I Fisiología

FIGURA 1-5  Representación esquemática de una vellosidad intermedia, con las vellosidades terminales surgiendo de la superficie lateral.

placentario longitudinalmente mediante una ecografía durante el muchos receptores y proteínas de transporte en la superficie de la
embarazo. Aunque los datos muestran una variabilidad individual microvellosidad, según se comenta más adelante. Los receptores
considerable, señalan que, en el caso de restricción del crecimiento parecen residir en balsas lipídicas y, una vez que se han unido a
o macrosomía, el volumen placentario está considerablemente su ligando, migran a la base de la microvellosidad, donde hay
reducido o aumentado, respectivamente, a las 12-14 semanas. fosas revestidas de clatrina (v. fig. 1-5).28 Los complejos receptor-
Estos hallazgos indican que el tamaño placentario final tiene ligando se concentran en las fosas, que luego se internalizan. En
sus orígenes claramente en el primer trimestre. el plasma sincitial se produce la disociación de ligandos como el
colesterol, mientras que otros ligandos, como la inmunoglobulina
G, se expulsan por exocitosis en la superficie basal.
HISTOLOGÍA PLACENTARIA El soporte para la arquitectura de las microvellosidades consiste
La cubierta epitelial de los árboles vellosos está formada por el en una importante red de filamentos de actina y microtúbulos
sincitiotrofoblasto. Como su nombre indica, se trata de un sin- que se encuentran justo debajo de la superficie apical. En el
citio multinucleado verdadero que se extiende sin hendiduras sincitioplasma también hay numerosas vesículas de pinocitosis,
intercelulares laterales sobre toda la superficie vellosa. En esencia, fagosomas, lisosomas, mitocondrias, gotitas secretoras, hebras de
el sincitiotrofoblasto actúa como el endotelio del EIV, y todo lo retículo endoplásmico, cuerpos de Golgi y gotas lipídicas.28 La
que pasa a través de la placenta debe pasar a través de esta capa, impresión general es de un epitelio muy activo que participa
ya sea de manera activa o pasiva. Este tejido también realiza todas en las funciones de absorción, secreción y síntesis. Por tanto,
las síntesis de hormonas en la placenta y, por tanto, está sometido no es sorprendente que el sincitiotrofoblasto tenga una tasa
a una serie de demandas potencialmente conflictivas. metabólica alta, consumiendo aproximadamente el 40% del
El sincitiotrofoblasto está altamente polarizado y una de sus oxígeno absorbido por la unidad fetoplacentaria.29
características más notable es la presencia de una densa cubierta de El sincitiotrofoblasto es un tejido con diferenciación terminal.
microvellosidades en la superficie apical. En el primer trimestre, Por consiguiente, nunca se han observado figuras mitóticas en
las microvellosidades son relativamente largas (aproximadamente sus núcleos. Se ha sugerido que esta situación, que se observa
0,75-1,25 µm de longitud y 0,12-0,17 µm de diámetro), pero, con frecuencia en las células fetales en la interfase materno-fetal
a medida que avanza el embarazo, se vuelven más cortas y más en otras especies, reduce el riesgo de transformación maligna
delgadas, de aproximadamente 0,5-0,7 µm de longitud y 0,08- del trofoblasto y así se protege a la madre. Sea cual sea el moti-
0,14 µm de diámetro a término. La cubierta de las microvellosi- vo, el sincitiotrofoblasto se genera por el reclutamiento de
dades es homogénea sobre la superficie vellosa, y las mediciones células progenitoras del citotrofoblasto, que son uninucleadas
del factor de amplificación siempre varían de 5,2 a 7,7. Utilizando y se encuentran sobre una membrana basal bien desarrollada
técnicas biológicas e inmunohistoquímicas se han localizado inmediatamente por debajo del sincitio. Una parte representa las

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 11

células progenitoras que sufren proliferación, con células hijas conocidas como sincitinas 1 y 2, respectivamente. La primera
que presentan una diferenciación progresiva.30 Por tanto, se ven entró en el genoma de un primate hace aproximadamente 25
diversos aspectos morfológicos, desde células cuboideas en reposo millones de años, y la segunda, hace unos 40 millones de años.
con escasez generalizada de orgánulos hasta células plenamente Se considera que tienen funciones fusígenas e inmunomodulado-
diferenciadas que se asemejan al sincitio suprayacente.28 Final- ras.33 La expresión de sincitina parece ser necesaria para la trans-
mente, se produce una fusión de membranas entre los dos, y el formación a células del sincitiotrofoblasto in vitro, y la expresión
núcleo y el citoplasma se incorporan en el sincitiotrofoblasto. Al ectópica en otros tipos de células las hace fusígenas. La sincitina
comienzo del embarazo, los citotrofoblastos forman una capa interactúa con la proteína transportadora de aminoácidos
completa bajo el sincitio, pero las células se separan y son menos ASCT2 e, in vitro, la hipoxia en líneas celulares de trofoblasto
frecuentes en cortes histológicos a medida que avanza el embarazo. influye en la expresión de ambos. Esto explicaría el aumento
En el pasado, esta observación se interpretó como signo de una del número de citotrofoblastos que se observa en la placenta
reducción del número de células en el citotrofoblasto y, por tanto, de embarazos hipóxicos.
del potencial proliferativo de las capas del trofoblasto. Algunos Aunque es evidente que aún no se ha dilucidado la cascada
cálculos estereológicos más recientes han revelado una imagen de acontecimientos que controlan la proliferación y fusión del
diferente, ya que el número total de estas células aumenta hasta citotrofoblasto, parece que su regulación in vivo es estricta. Así, la
el término.31 El aparente descenso deriva del hecho de que la proporción de núcleos del citotrofoblasto y sincitiales se mantiene
superficie vellosa aumenta a una tasa mayor, y así los perfiles de aproximadamente en 1:9 a lo largo del embarazo,31 aunque se
células del citotrofoblasto se ven con menor frecuencia en una puede alterar en casos patológicos. Datos inmunohistoquímicos
sección histológica dada. recientes y la incorporación de fluorouridina indican que una
Los estímulos que regulan la proliferación celular del citotrofo- proporción constante de núcleos (aproximadamente el 80%)
blasto no se comprenden con detalle. En las primeras etapas del se mantienen transcripcionalmente activos a lo largo de la ges-
embarazo, antes de 6 semanas, el factor de crecimiento epidérmico tación,34 lo cual permite que el tejido responda más rápidamente y
(EGF) puede tener un papel importante. La expresión del factor de forma independiente a los problemas. Los núcleos con trans-
y de su receptor está localizada principalmente en estas células. cripción inactiva se secuestran en agregados conocidos como
El EGF también se expresa con intensidad en el epitelio de las nudos sincitiales. Estos núcleos muestran una heterocromatina
glándulas uterinas,21 y en el caballo existe una estrecha correlación densa y signos de cambios oxidativos, lo que indica que son
espacial y temporal entre la expresión y la proliferación glandulares viejos o están dañados de algún modo.35 Los nudos sincitiales
en el trofoblasto suprayacente. Al final del primer trimestre, el son más frecuentes al final del embarazo, y los anatomopa-
factor de crecimiento seudoinsulínico de tipo II (IGF-II) se puede tólogos los consideran un marcador de bienestar sincitial, el
localizar con técnicas inmunitarias en los citotrofoblastos, igual llamado cambio de Tenney-Parker.
que el receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos –un
potente mitógeno expresado por las células mesenquimatosas, lo Integridad de la membrana vellosa
cual abre la posibilidad de un control paracrino–. Los estímulos Una situación que puede alterar el equilibrio entre las dos
ambientales también pueden ser importantes, y hace tiempo que poblaciones de núcleos es el daño de las capas de trofoblasto
sabemos que la hipoxia estimula la proliferación de citotrofoblas- y la necesidad de su reparación. Las zonas aisladas de daños
tos in vitro. En las placentas desarrolladas a gran altitud también sincitial, conocidas como sitios de necrosis sincitial focal, son una
se observa un mayor número de perfiles celulares, ya que allí están característica de todas las placentas, aunque son más frecuentes en
expuestas a la hipoxia hipobárica y, en condiciones asociadas, a las que proceden de embarazos patológicos. Su origen sigue siendo
una mala perfusión placentaria. Sin embargo, no sabemos si esto desconocido, pero podrían surgir por la alteración de la hemodi-
representa un aumento de la proliferación o la disminución de la námica del EIV o por interacciones físicas entre las vellosidades.
fusión con el sincitiotrofoblasto. Un ejemplo notable de esto último es la rotura de los puentes
También se desconocen los factores que regulan y median en sincitiales que se forman entre las vellosidades adyacentes y que
la fusión. Los factores de crecimiento, como el EGF, el factor provocan defectos circulares en la superficie, de unas 20-40 µm
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) de diámetro. La alteración de la superficie de las microvellosidades
y el VEGF, son capaces de estimular la fusión in vitro, igual que conduce a la activación de las plaquetas y al depósito de una
las hormonas estradiol y gonadotropina coriónica humana (hCG). placa de fibrina en la membrana basal trofoblástica. Asimismo,
Por el contrario, el TGF-β, el factor inhibidor de leucemia y la se ha descrito la apoptosis de los núcleos sincitiales en las zonas
endotelina inhiben el proceso, lo que indica que los resultados inmediatas de tales placas, pero no sabemos si esto es una causa o
in vivo dependen del equilibrio entre estas influencias opuestas. un efecto. Con el tiempo, los citotrofoblastos migran a través de
Una de las acciones de la hCG en el nivel molecular consiste en la placa, se diferencian y se fusionan para formar una nueva capa
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promover la formación de uniones comunicantes entre las células, sincitiotrofoblástica. Como resultado, la placa se internaliza y se
y datos experimentales de calidad indican que la comunicación restaura la integridad de la superficie vellosa. Mientras tanto, estos
a través de las uniones comunicantes es un requisito esencial en sitios son no selectivamente permeables a la creatinina y pueden
el proceso de fusión.32 No sabemos si la fusión de membranas se representar una ruta paracelular a la transferencia placentaria.36
inicia en los lugares de uniones comunicantes, pero se está prestan- En el pasado se ha descrito una apoptosis más generalizada en el
do mucho interés a otros posibles mecanismos de fusión. Uno de sincitiotrofoblasto, y se pensaba que reflejaba el aumento del ciclo
ellos es la externalización de la fosfatidilserina en la lámina exterior celular del trofoblasto en condiciones patológicas. Sin embargo,
de la membrana celular, aunque aún se debate si este mecanismo investigaciones más recientes han aclarado que, aunque la tasa
forma parte de una cascada apoptósica que solo se completa en de apoptosis sea mayor en la preeclampsia y el RCIU, la muerte
el sincitiotrofoblasto o si es algo inherente a la diferenciación del celular se limita a los citotrofoblastos.37
citotrofoblasto. Otra es la expresión de proteínas de la envoltura Se ven daños extensos en el sincitiotrofoblasto en caso de aborto
retroviral endógena humana HERV-W env y HERV-FRD env, completo, en el que se produce una degeneración completa con

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12 Sección I Fisiología

desprendimiento de la capa.10,14 Aunque la apoptosis y la necro- capilares fetales, también reducirá la cantidad de oxígeno extraído
sis aumentan entre los citotrofoblastos, el resto de las células se por el trofoblasto intermedio. El sincitiotrofoblasto es metabóli-
diferencian y se fusionan para formar una capa sincitial nueva camente muy activo debido al aumento de la síntesis de proteínas
y funcional. Se observa un efecto similar cuando se mantienen y al bombeo iónico, pero, en gran medida, las demandas de oxí-
vellosidades de placentas del primer trimestre o a término en geno del feto y de la placenta pueden independizarse, debido a la
condiciones ambientales in vitro. desigual distribución del tejido alrededor de la superficie vellosa.
Por tanto, es probable que se produzca una importante reno- Es importante que el máximo desarrollo de membranas vas-
vación del sincitiotrofoblasto a lo largo del embarazo, aunque es culosincitiales se vea en las regiones periféricas de un lóbulo pla-
imposible determinar la magnitud de este fenómeno al no existir centario, donde la concentración de oxígeno es menor, y también
de estudios longitudinales. Sin embargo, es claro que la mem- en placentas de gestaciones desarrolladas a grandes altitudes. En
brana vellosa no puede considerarse una barrera física intacta y ambos casos se asocia al aumento de tamaño de los capilares
que los demás elementos del árbol velloso podrían tener un papel sinusoides y puede considerarse como una respuesta adaptativa
importante en la regulación de la transferencia materno-fetal. encaminada a aumentar la capacidad de difusión del tejido pla-
centario. Por el contrario, es frecuente el aumento del grosor de la
Vasculatura placentaria membrana vellosa en los casos de RCIU y placentas de fumadoras
El desarrollo de la vasculatura fetal comienza durante la ter- de cigarrillos. Como se mencionó anteriormente, el diferencial de
cera semana después de la concepción (la quinta semana de presión hidrostática a través de la membrana vellosa es un deter-
embarazo), con la formación de novo de capilares en el núcleo minante importante del diámetro de las dilataciones capilares
del estroma velloso. Los cordones celulares de hemangioblastos y, por tanto, del grosor de la membrana vellosa. Si se eleva la
se diferencian bajo la influencia de factores de crecimiento como presión del EIV, no solo se comprimen los capilares, también
el factor de crecimiento fibroblástico básico y el VEGF.38 Al inicio aumenta la resistencia dentro de la circulación umbilical. Ambos
de la cuarta semana, en los cordones se han desarrollado las luces, y efectos perjudicarán al intercambio por difusión, lo que subraya
las células endoteliales se aplanan. Las células mesenquimatosas del la importancia de la conversión completa de las arterias espirales.
entorno se yuxtaponen más estrechamente en los tubos y se dife- En muchas de las complicaciones del embarazo se observan
rencian para formar pericitos. Durante los días siguientes se forman cambios vasculares,40 que pueden explicar los producidos en
conexiones entre tubos vecinos para formar un plexo que finalmente la topología del árbol velloso. En placentas a grandes altitudes
se une con el desarrollo de vasos alantoideos que se desarrollan en el se observa normalmente una mayor ramificación de la red vas-
tallo de conexión para establecer la circulación fetal hacia la placenta. cular, lo que provoca que las vellosidades terminales sean más
Es difícil determinar exactamente cuándo se establece una cir- cortas y estén más agrupadas de lo normal. En la actualidad no
culación a través de estos vasos. En primer lugar, la conexión entre hay datos experimentales que indiquen que este cambio tenga
las circulaciones fetales corporal y extracorpórea es particularmente algún impacto en el intercambio placentario, pero, en teoría,
estrecha en un primer momento, lo cual indica que puede haber este acortamiento de la ruta arteriovenosa puede conducir a
poco caudal. En segundo lugar, el estrecho calibre de los capila- una mayor eficiencia.
res vellosos, junto con el hecho de que los eritrocitos fetales son
nucleados durante el primer trimestre y, por tanto, no se deforman
fácilmente, garantizará que la circulación presenta una alta resis- FISIOLOGÍA PLACENTARIA
tencia al flujo. Esto se refleja en la forma de onda Doppler obtenida La placenta proporciona al feto todos sus nutrientes esenciales,
durante el primer trimestre, y la resistencia disminuye gradualmente incluidos el agua y el oxígeno, y una ruta para eliminar los pro-
cuando los vasos se agrandan durante las semanas siguientes. ductos de desecho fetales, además de producir una gran variedad
Al comienzo del embarazo hay relativamente pocos pericitos, de proteínas y hormonas esteroides y otros factores necesarios para
la red capilar es lábil y sufre una considerable remodelación. La el mantenimiento del embarazo. En el primer trimestre, el SVS
angiogenia continúa hasta el término y da lugar a la formación y el celoma extraembrionario tienen un papel importante en la
de brotes y asas capilares. Ambos procesos contribuyen a la síntesis de proteínas y como vía de transporte adicional dentro
elaboración de las vellosidades terminales.39 El calibre de los del saco gestacional. En los últimos dos trimestres, la mayoría
capilares fetales no es constante dentro de las vellosidades (95%) del intercambio materno-fetal se lleva a cabo a través de
intermedias y terminales, y con frecuencia, también en el la placenta corioalantoidea.
vértice de una vellosidad muy curvada, los capilares se dilatan
mucho y forman sinusoides. Estas regiones reducen la resis- Fisiología del saco vitelino secundario
tencia vascular y facilitan la distribución del flujo sanguíneo y de la cavidad exocelómica
fetal a través del árbol velloso.39 Igualmente importante es que Ahora que hemos descrito el desarrollo de la placenta y las mem-
las dilataciones hacen que la pared exterior de los capilares branas extraembrionarias, nos dirigimos a sus funciones fisioló-
esté en estrecho contacto con el trofoblasto suprayacente. El gicas durante el embarazo. Filogenéticamente, la membrana más
trofoblasto se adelgaza localmente y, como resultado, se redu- antigua es la del saco vitelino, y el SVS desempeña un importante
ce al mínimo la distancia de difusión entre las circulaciones papel en el desarrollo embrionario de todos los mamíferos. La
materna y fetal (v. fig. 1-5). Debido a su morfología, estas espe- función del saco vitelino se ha estudiado con mayor detalle
cializaciones se conocen como membranas vasculosincitiales en roedores de laboratorio. Se ha demostrado que es uno de
y se consideran los principales sitios de intercambio gaseoso los lugares iniciales de la hematopoyesis, sintetiza diversas
y de otros intercambios por difusión. Su distribución se puede proteínas y está implicado en el transporte materno-fetal.
considerar análoga a la de los alvéolos pulmonares, donde los La capa de células endodérmicas del SVS humano sintetiza
capilares pulmonares aplastan el epitelio alveolar para reducir el varias proteínas séricas en común con el hígado fetal, como la
espesor de la barrera de difusión aire-sangre. El adelgazamiento α-fetoproteína (AFP), la α1-antitripsina, la albúmina, la preal-
de la capa sincitial no solo aumentará la tasa de difusión en los búmina y la transferrina. Con raras excepciones, la secreción

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 13

de la mayoría de estas proteínas se limita a los compartimientos La concentración de prácticamente todas las proteínas es mayor
embrionarios, y la contribución del SVS a la reserva de proteínas en el líquido celómico que en el líquido amniótico, de 2 a 50
maternas es escasa.41 Esto puede explicar por qué sus concen- veces mayor, dependiendo del peso molecular de la proteína inves-
traciones son siempre mayores en la CEC que en el suero materno. tigada.41 El líquido celómico tiene un ciclo muy lento, de modo
La AFP también se produce en el hígado embrionario desde las 6 se­ que la CEC puede actuar como reservorio de los nutrientes que
manas hasta el parto; tiene un peso molecular alto (±70 kDa) y, necesita el embrión en desarrollo. Estos hallazgos indican que
al contrario que la hCG, se encuentra en cantidades similares en la CEC es una extensión del líquido fisiológico de la placen-
ambos lados de la membrana amniótica. Los análisis de variantes ta inicial y una interfaz importante en las vías de nutrición
moleculares de la AFP que tiene afinidad por la concanavalina fetal. Sabemos que moléculas como la vitamina B12, la prolactina
A han demostrado que las moléculas de AFP que están dentro y la glucodelina (proteína placentaria 14 [PP14]) se producen
del líquido amniótico y del celoma se originan principalmente principalmente en la decidua uterina.41 Esta ruta podría ser
en el saco vitelino, mientras que las del suero materno derivan decisiva a la hora de proporcionar al embrión en desarrollo los
principalmente del hígado fetal.42 Estos resultados indican nutrientes suficientes antes de que se establezca la circulación
que el SVS tiene también una función excretora y segrega AFP intervellositaria.19
hacia los compartimentos embrionario y extraembrionario. Pueden establecerse algunas analogías entre la CEC y el antro
Por el contrario, es probable que las moléculas de AFP de dentro de un folículo de De Graaf en desarrollo. Se ha propuesto
origen hepático fetal se transfieran de la circulación fetal a la que la evolución de este último era necesaria para superar el pro-
circulación materna, principalmente a través de la membrana blema del suministro de oxígeno a una masa creciente de células
de las vellosidades placentarias. avasculares. Como el líquido que contiene no consume oxígeno,
La posible función de absorción del saco vitelino se ha eva- permitirá la difusión más libremente que un espesor equivalente
luado examinando la distribución de proteínas y enzimas entre de células. Sin embargo, dado que ni el líquido folicular ni el
los líquidos de la CEC y del SVS, y comparando la capacidad de celómico contienen un transportador de oxígeno, el contenido
sínte­sis de hCG y AFP del SVS, del hígado fetal y de la placenta.43 total de oxígeno debe ser bajo. Inevitablemente, existirá un gra-
La distribución de la hCG específica del trofoblasto en los líqui­ diente de oxígeno entre el origen y el destino, tanto si se trata de
dos del saco vitelino y del celoma, junto con la ausencia de expre­ un ovocito como de un embrión. Las mediciones en pacientes
sión del ARNm de hCG en tejidos del saco vitelino, proporcionó sometidas a fecundación in vitro (FIV) han demostrado que las
la primera evidencia biológica de su función de absorción. Las tensiones de oxígeno en el líquido folicular disminuyen a medido
similitudes en la composición de los líquidos del SVS y del celoma que aumenta el diámetro del folículo, evaluado en la ecografía.
indican que se produce una transferencia libre de la mayoría de las Así, la difusión a través de la CEC puede ser una importante ruta
moléculas entre los dos compartimientos correspondientes. Por el de suministro de oxígeno al embrión antes del desarrollo de un
contrario, existe un gradiente de concentración importante para sistema funcional de circulación placentaria, pero lo mantendrá
la mayoría de las proteínas entre la CEC y la cavidad amniótica, en un entorno bajo en oxígeno. Esto puede servir para proteger
lo que indica que la transferencia de moléculas es escasa a nivel los tejidos fetales del daño causado por los radicales libres de O2, y
de la membrana amniótica. puede evitar la interrupción de las vías de señalización durante las
Estos hallazgos indican que el saco vitelino es una impor- etapas cruciales de la embriogenia y la organogenia. La presencia
tante zona de transferencia entre los compartimentos embrio- en la CEC de moléculas con una función antioxidante de sobra
nario y extraembrionario, y que el flujo principal de moléculas conocida –como la taurina, la transferrina, las vitaminas A y E, y
tiene lugar desde fuera del saco vitelino –es decir, desde la el selenio– apoya esta hipótesis. Relacionado con esto, el ambiente
CEC– en dirección hacia su luz y, posteriormente, al intestino pobre en oxígeno también puede favorecer el mantenimiento de la
y a la circulación del embrión. Este concepto se confirma tras «troncalidad» en células madre embrionarias y de la placenta. Es
la reciente identificación de proteínas específicas de transferencia interesante que la capacidad proliferativa de la placenta se reduzca
en la cobertura mesotelial3 y de los receptores multifuncionales con rapidez al final del primer trimestre,30 lo cual puede reflejar
endocíticos de megalina y cubilina.44 Cuando los componentes la pérdida de estimulación del factor de crecimiento procedente
celulares de la pared del SVS empiezan a degenerar después de 10 se­ de las glándulas endometriales o el aumento de la concentración
manas de gestación, esta ruta de transferencia ya no es funcional, de oxígeno intraplacentaria.
y la mayoría de los intercambios entre la CEC y la circulación
fetal debe tener lugar a nivel de la placa coriónica. Metabolismo y crecimiento de la placenta
El desarrollo y las funciones fisiológicas de la CEC están ínti- La función crítica de la placenta se representa por sus altas
mamente vinculados con los del SVS, para el cual proporcio- demandas metabólicas. Por ejemplo, el consumo de oxígeno
nan un ambiente estable. Las concentraciones de hCG, estriol placentario es igual al del feto, y supera la tasa fetal cuando se
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y progesterona son más altas en el líquido celómico que en el expresa en peso (10 ml/min/kg).45 La glucosa es el principal
suero materno,41 e indican la presencia de una vía directa entre el sustrato para el metabolismo oxidativo por los tejidos placen-
trofoblasto y la CEC. Desde el punto de vista morfológico, puede tarios. Del total de la glucosa que abandona el compartimento
hacerse a través de los canales del estroma velloso y del tejido materno para alimentar el útero y su contenido, el consumo
mesenquimatoso laxo de la placa coriónica. La electroforesis de de la placenta puede representar hasta el 70%. Además, una
proteínas ha demostrado también que el líquido celómico resulta fracción significativa de la captación de glucosa placentaria deriva
de un ultrafiltrado de suero materno con la adición de determi- de la circulación fetal. Aunque una tercera parte de la glucosa de
nados productos biológicos placentarios y del SVS. Durante el la placenta puede convertirse a lactato, un azúcar de tres carbonos,
primer trimestre, el líquido celómico mantiene un color pajizo el metabolismo de la placenta no es particularmente anaeróbico.
y es más viscoso que el líquido amniótico, que es siempre trans- Por el contrario, como los tejidos placentarios no son capaces de
parente. Esto se debe, principalmente, a la mayor concentración metabolizar el lactato, puede representar un mecanismo por el
de proteínas en el líquido celómico que en la cavidad amniótica. cual los recursos energéticos pueden estar protegidos para su uso

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14 Sección I Fisiología

por parte de los riñones y el hígado del feto. Durante el primer la síntesis de ADN y ARN y la multiplicación de células en una
trimestre, la actividad es alta en las vías de polialcoholes.46 amplia variedad de tipos celulares. El papel fisiológico integrado
Estas vías de carbohidratos, filogenéticamente antiguas, permi- de estos y otros posibles factores de crecimiento placentario en
ten la regeneración del dinucleótido de nicotinamida y adenina la regulación del crecimiento placentario sigue sin comprenderse
(NAD+) y del fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adeni­ en detalle. Sin embargo, el desarrollo de modelos de ratón con
na (NADP+), independientemente de la producción de lactato, mutación anuladora para IGF-I, IGF-II, IGF-Ir e IGF-IIr –y
y así permiten que la glucólisis se mantenga en condiciones de también para el receptor del EGF– ha aportado datos a este res-
oxígeno bajo. El perfil metabolómico confirma que, en el pri- pecto.47 En concreto, el receptor del EGF parece importante para
mer trimestre, la energía de los tejidos no está comprometida el desarrollo de la placenta, igual que el IGF-II. El borramiento
y la relación entre trifosfato de adenosina (ATP) y difosfato del IGF-II disminuye el tamaño placentario, mientras que la
de adenosina (ADP) es la misma a las 8 semanas de gestación eliminación del gen H19, que regula el sellado del receptor IGF-II,
que a término. Los factores que regulan los cambios a corto plazo se traduce en el aumento del tamaño de la placenta.
del consumo de oxígeno y glucosa en la placenta son inciertos, Por el contrario, la exposición a la hipoxia crónica a elevadas
aunque, en la actualidad, en los embarazos a gran altitud, la pla- altitudes, la privación de nutrientes, infecciones y defectos de
centa parece reservar el oxígeno para el uso fetal con el coste de perfusión debidos a un remodelado deficiente de las arterias
un aumento de la utilización de la glucosa en la placenta. espirales conducen a una placenta fetal pequeña y RCIU. En
La regulación del crecimiento placentario no se conoce con muchos casos, la inhibición de la síntesis de proteínas a través
detalle, a pesar de los impresionantes avances que se han realizado de la activación de las vías integradas de respuesta al estrés, antes
recientemente al estudiar genes sellados. Estos genes se expresan conocidas como estrés del retículo endoplásmico o respuesta de la
en función del progenitor de origen: los genes expresados por los proteína desplegada, y la desactivación de la vía mTOR/AKT
padres generalmente promueven el crecimiento placentario, mien- parecen ser una característica frecuente. 48 La detención trans-
tras que los expresados por la madre proporcionan la moderación. lacional también parece reducir los complejos de la cadena de
En la actualidad se han identificado aproximadamente 100 genes transporte de electrones mitocondriales en la proteína, pero no a
sellados. Se expresan en la placenta y también en el cerebro, donde nivel del ARNm, a altitudes elevadas, lo que hace que los niveles
regulan los comportamientos reproductivos, como la construcción de ATP sean más bajos en estas placentas comparados con con-
del nido. El sellado se logra a través de mecanismos epigenéticos troles a nivel del mar.49 Modelar estos cambios en líneas celulares
que son particularmente sensibles a los factores ambientales, como de placentas in vitro reduce la tasa de proliferación celular. La
la hipoxia, la dieta materna y el estrés. Las perturbaciones del exposición a corticoesteroides exógenos también puede disminuir
sellado representan, por tanto, un mecanismo posible que vincula el tamaño de la placenta y representa otra vía a través de la cual
los cambios extrínsecos con las alteraciones de la diferenciación y pueden actuar el estrés y la desnutrición.
la función de la placenta.
El peso medio de la placenta normal a término es de 450 g Transporte placentario
y representa aproximadamente una séptima parte (o una sexta Durante la mayor parte del embarazo, la placenta corioalantoidea
parte, si se tienen en cuenta el cordón y las membranas) del es el principal sitio de intercambio de nutrientes (incluido el
peso fetal. Las placentas grandes, en la ecografía o en el momento oxígeno) y de los productos de desecho del metabolismo fetal
del parto, ponen en marcha el estudio urgente de las posibles (incluido el dióxido de carbono) entre la madre y el feto. Como
etiologías: el aumento del tamaño de la placenta se ha asociado se ha descrito anteriormente, la nutrición histotrófica ocurre en
a la anemia materna; la anemia fetal, a la isoinmunización eri- las primeras etapas del embarazo, y el saco vitelino contribuye a la
trocítica, y la hidropesía fetal secundaria, a la α-talasemia fetal absorción de nutrientes y su transporte al embrión. Sin embargo,
con hemoglobina de Bart. También se conoce la asociación entre una vez que el flujo de sangre al EIV comienza alrededor de las 10 se­
una placenta grande y diabetes mellitus materna, posiblemente manas de gestación, el intercambio a través de la barrera entre
como consecuencia de la actividad mitógena o del aumento de las circulaciones materna y fetal dentro de las vellosidades será el
la angiogenia estimulados por la insulina. Las placentas grandes predominante, aunque puede haber alguna pequeña transferencia
también se encuentran en los animales clonados, presumiblemente entre la sangre materna en el endometrio y el líquido del saco
a causa de defectos de la expresión de los genes sellados, y en ani- amniótico. Según se analiza a continuación, a las 10 semanas
males en los que se han eliminado productos génicos específicos. están presentes en la placenta muchos de los mecanismos de trans-
En los seres humanos, el aumento de la proporción entre el porte necesarios para que tenga lugar el intercambio, y pueden
tamaño placentario y el peso fetal se asocia a un aumento de ser estimulados o inhibidos durante el resto del embarazo para
la morbilidad del feto, tanto en el período neonatal como satisfacer las necesidades de crecimiento y la homeostasis del feto.
posteriormente. Recientemente, se ha revisado el impacto de las perturbaciones
En el tejido placentario se han identificado varias hormonas del transporte de nutrientes en el crecimiento fetal.50
peptídicas que promueven el crecimiento (factores) a nivel de pro- Para que una molécula alcance el plasma fetal desde el plas-
teínas y/o receptores. Entre ellos, los receptores de insulina IGF-I ma materno, y viceversa, debe cruzar el sincitiotrofoblasto, la
e IGF-II, el EGF, la leptina, el factor de crecimiento placentario, matriz del corion frondoso y el endotelio de los capilares fetales
la hormona de crecimiento placentario, el lactógeno placentario (fig. 1-6). El sincitiotrofoblasto es el epitelio de transporte y se
y diversas citocinas y quimiocinas. Se ha demostrado un papel considera el principal lugar de la selectividad y la regulación del
importante de cada uno de ellos en el desarrollo del feto y la pla- intercambio. Sin embargo, tanto la matriz como el endotelio
centa. El IGF-I y el IGF-II son polipéptidos con un alto grado contribuirán a las propiedades de la placenta como órgano de
de homología con la proinsulina humana; ambos se producen intercambio, ya que ambos contribuyen al espesor de la barrera.
en la placenta, en el feto y en la madre, circulan ligados a También pueden actuar como un filtro de tamaño en el cual
proteínas transportadoras y son 50 veces más potentes que la es probable que la anchura finita del espacio entre las células
insulina estimulando el crecimiento celular. El EGF aumenta endoteliales restrinja la difusión de moléculas más grandes.

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 15

canales paracelulares (v. más adelante) o a través de las membranas

plasmáticas. Esta última vía se puede reforzar por la presencia de
acuaporinas, proteínas integrantes de la membrana que forma
poros de agua en la membrana plasmática.
Los gradientes de presión hidrostática se crearán por las dife-
rencias en la presión arterial materna y fetal y las resistencias
vasculares en los lados materno y fetal de la placenta. Aunque es
imposible medir las presiones reales in vivo en este momento, los
datos indican que son inferiores en el EIV que en los capilares
fetales. Como esta diferencia podría conducir el agua desde el feto
hacia la madre, lo cual es incompatible con el crecimiento fetal, es
evidente que todavía no conocemos el proceso; las suposiciones
sobre la evaluación de las presiones hidrostáticas podrían estar,
simplemente, equivocadas. Por otro lado, la transferencia de agua
materno-fetal impulsada por los gradientes de presión osmótica
creados por el transporte activo de solutos hacia el feto a través
del sincitiotrofoblasto se puede oponer a la transferencia de agua
materno-fetal impulsada por las presiones hidrostáticas, e incluso
puede superarla. Estas fuerzas pueden verse alteradas a medida que
avanza la gestación. En conjunto, este es un ámbito importante
en el que es necesario realizar más investigaciones.

Difusión
La difusión de cualquier molécula se produce en ambas direccio-
nes a través de cualquier barrera. Cuando existe un gradiente de
concentración –y/o hay un gradiente eléctrico en caso de molé-
culas con carga–, uno de estos flujos unidireccionales (tasas de
transferencia) es mayor en una dirección que en otra, de manera
que existe un flujo neto en una dirección. El flujo neto (Jnet) de un
soluto a través de la placenta para una molécula sin carga se puede
describir mediante una adaptación de la ley de difusión de Fick:
Jnet = (AD/l) (Cm − Cf ) moles/unidad de tiempo
FIGURA 1-6  Micrografía electrónica de una placenta humana que mues-
tra los componentes celulares y extracelulares con los que los solutos donde A es la superficie de la barrera disponible para el intercam-
deben interactuar en el movimiento desde el espacio intervellositario
(EIV) materno hacia la luz de los capilares fetales (CF). CT, citotrofoblas- bio; D es el coeficiente de difusión en el agua de la molécula (las
to; ECF, células endoteliales de los capilares fetales; EIL, espacio inter- moléculas más pequeñas tendrán un D mayor); l es el grosor de
celular lateral de las células endoteliales fetales; MB, membrana basal; la barrera a través de la cual se está produciendo la difusión; Cm
MBS, membrana basal de una célula del sincitiotrofoblasto; MPM, mem­ es la concentración media de la molécula en el plasma materno,
brana plasmática de las microvellosidades del sincitiotrofoblasto;
SC, sincitiotrofoblasto. (Por cortesía de Kent L. Thornburg, PhD, Center
y Cf es la concentración media del soluto en la circulación fetal.
for Developmental Health, Oregon Health Science University, Portland.) Las moléculas pequeñas y relativamente hidrófobas, como
el O2 y el CO2, se difunden rápidamente a través de las mem-
branas plasmáticas de la barrera, por lo que su flujo depende
El hecho de que el sincitiotrofoblasto sea un sincitio verdadero, mucho más de los gradientes de concentración que de la super-
sin espacios inter- o extracelulares llenos de agua evidentes, indica ficie de la barrera disponibles para el intercambio o del espesor
que forma una barrera bien cerrada. No obstante, no sucede así de la barrera de intercambio a través de la cual tiene lugar la
según los datos fisiológicos (v. más adelante). Sin embargo, es difusión. Porque este gradiente de concentración está afectado
más probable que el intercambio regulado tenga lugar predomi- principalmente por la sangre que fluye en ambas circulaciones,
nantemente en las dos membranas plasmáticas antagónicas, las se dice que la difusión de estas moléculas está limitada por
membranas microvellosa (que mira hacia la madre) y basal (que el flujo. Esto explica por qué las reducciones del flujo uterino
mira al feto). o umbilical pueden provocar asfixia fetal y, por consiguiente,
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El intercambio materno-fetal de la placenta puede ocurrir, la restricción del crecimiento.

en términos generales, por uno de estos cuatro mecanismos: Por el contrario, las moléculas hidrófilas como la glucosa
1) flujo masivo/arrastre del disolvente; 2) difusión; 3) mecanis- y los aminoácidos no difundirán a través de las membranas
mos mediados por transportador, y 4) endocitosis y exocitosis. plasmáticas fácilmente, sino que se mantienen sus gradientes
de concentración y el flujo estará determinado principalmente
Flujo bruto/arrastre de disolvente por la superficie y el grosor de la barrera. El flujo de estas
Las diferencias en las presiones hidrostática y osmótica entre moléculas «limitadas por la membrana» no se ve afectado por el
las circulaciones materna y fetal, dentro de la barrera de inter- flujo sanguíneo, a menos que este último se haya reducido drás-
cambio, dirigen la transferencia de agua mediante un flujo ticamente, pero se alterará si el desarrollo placentario anormal
bruto, que arrastra junto con los solutos disueltos. Estos solutos reduce la superficie de la barrera disponible para el intercambio o
se filtran a medida que se mueven a través de los componentes aumenta el espesor de la barrera. Los datos indican que así sucede
de la barrera. El movimiento de agua puede ser a través de los en el RCIU idiopático.27

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16 Sección I Fisiología

En la ecuación de Fick, el término AD/l es equivalente al que se res) y por poder inhibirse competitivamente (dos moléculas
describe como permeabilidad de la membrana. Se han obtenido estructuralmente similares competirán por el transporte mediante
mediciones de la permeabilidad pasiva de la placenta in vivo51 e in una determinada proteína transportadora). Las proteínas trans-
vitro52 utilizando las moléculas hidrófilas que sería poco probable portadoras son más abundantes en las microvellosidades de la
que se afecten por el flujo sanguíneo y que no son sustratos para placenta y en las membranas plasmáticas basales del sincitio-
las proteínas de transporte. Estas mediciones indican que existe trofoblasto. Una descripción detallada de todos estos procesos
una relación indirecta entre la permeabilidad y el tamaño queda fuera del ámbito de este capítulo, pero puede consultarse
molecular del marcador hidrófilo. La forma más sencilla de en el trabajo de Atkinson et al.56 En resumen, las proteínas del
explicar esta relación es por la presencia de canales extracelulares canal forman poros en la membrana plasmática y permiten la
llenos de agua, o poros, a través de la barrera de intercambio por difusión de iones como el K+ y el Ca2+, y los transportadores
la cual pueden difundir las moléculas. La existencia de esta «vía de permiten la difusión facilitada siguiendo los gradientes de
permeabilidad paracelular» ha sido motivo de polémica, porque concentración, como el transportador de glucosa GLUT1.
el sincitiotrofoblasto es sincitial y no hay canales paracelulares Los transportadores de intercambio, como el intercambiador
evidentes. Sin embargo, puede haber canales transtrofoblásticos Na+/H+ implicado en la homeostasis del pH del sincitiotrofo-
que normalmente no son visibles con el microscopio electrónico. blasto y del feto, y los cotransportadores, como el transportador
Además, las áreas de denudación sincitial que ocurren en todas las de aminoácidos del sistema A –que cotransportan aminoácidos
placentas pueden proporcionar una ruta a través de la cual pueden pequeños hidrófilos como alanina, glicina y serina con Na+–,
difundirse las moléculas.52 requieren el mantenimiento de un gradiente iónico a través
Las tasas de transferencia de moléculas hidrófobas debida a de la entrada secundaria de energía, a menudo a través de la
la difusión limitada por el flujo pueden cambiar a lo largo de la vía Na+/K+ATPasa. Por último, los transportadores activos
gestación, porque, como se ha descrito en secciones anteriores, utilizan directamente ATP para el transporte contra gradientes
cambian tanto el flujo sanguíneo uteroplacentario como el fetopla- de concentración. Estos son la Na+/K+ATPasa y la Ca2+ATPasa,
centario. Los cambios de la concentración –y, para las moléculas que bombea Ca2+ a través de la membrana plasmática basal
con carga, los cambios en los gradientes eléctricos– entre el plasma desde el citosol del sincitiotrofoblasto hacia la circulación fetal.
materno y el fetal también afectarán a las tasas de transferencia. En Los cambios del flujo de solutos que se producen en la gestación
la gestación se producen cambios en las concentraciones de solutos a través de las proteínas transportadoras podrían derivarse de los
en el plasma materno y fetal, y ello afecta a las fuerzas motrices. cambios en el número de transportadores de cada membrana
Por ejemplo, las concentraciones de glucosa y aminoácidos plasmática, su ciclo metabólico (es decir, la tasa de unión y su
en el plasma materno aumentan durante la gestación, lo cual liberación al transportador) o su afinidad por el soluto, así co­
se debe, al menos en parte, a los efectos de la resistencia a la mo por los cambios de las fuerzas motrices que actúan en ellos, como
insulina en el embarazo, y de hormonas como el lactógeno los gradientes electroquímicos y la disponibilidad de ATP.
placentario humano (hPL). Si se expresa a través de la barrera Diversos datos demuestran que existen estos cambios en el desa-
de intercambio de la placenta, la diferencia de potencial eléctrico rrollo. Mediante la técnica de aislar y purificar la membrana plas-
materno-fetal (DPmf) tendrá un efecto en el intercambio de iones. mática de las microvellosidades y usar marcadores radioisotópicos
En el ser humano, la DPmf es pequeña, pero significativa, entre las para medir las tasas de transporte en las vesículas formadas a
circulaciones materna y fetal (–2,7 ± 0,4 mV, negativo en el feto) a partir de estas membranas, se ha demostrado que la V máx del
mediados de la gestación53 y de cero o cercana a cero a término.54 transportador de aminoácidos del sistema A dependiente de Na+
Se ha medido la DP entre la madre y la cavidad celómica en el aumenta en cuatro veces por miligramo de proteína de membrana
primer trimestre del embarazo,55 sin cambios evidentes en este entre el primer trimestre y a término. La actividad del sistema
valor de DP (8,7 ± 1 mV, negativa en el feto) entre las 9 y las 13 se­ del transportador de aminoácidos catiónicos y+ (p. ej., arginina
manas de gestación, algo mayor que la DP a través del sincitio- y lisina) aumenta durante la gestación, mientras que la actividad
trofoblasto (3 mV) medida utilizando microelectrodos en las del transportador del sistema y+L disminuye.57 Esta disminución
vellosidades placentarias a término in vitro. La DP in vitro a través de la actividad del sistema y+L se debe a la disminución de la
de la membrana de las microvellosidades del sincitiotrofoblasto afinidad del transportador por el sustrato y se acompaña del in-
humano disminuye entre el inicio (mediana, –32 mV) y el final cremento de la expresión del monómero 4F2hc de la proteína
del primer trimestre (mediana, –24 mV), con una pequeña caída dimérica.57 La causa de esta disminución se desconoce, pero bien
posteriormente, a término (–21 mV). Esto indica que la fuerza podría asociarse a una determinada necesidad fetal. La expresión
motriz para el flujo de cationes en el sincitiotrofoblasto disminuye del transportador de glucosa 1 (GLUT1) en la membrana de
a medida que avanza el embarazo, y aumenta para los aniones. las microvellosidades aumenta entre el primer trimestre y a
término.58 La actividad del intercambiador Na+/H+ es menor en
Procesos de transportadores mediados por proteínas las vesículas de la membrana de las microvellosidades en el primer
Las proteínas transportadoras son proteínas integrantes de la trimestre que a término,59 un resultado confirmado por estudios
membrana que catalizan la transferencia de solutos a través de sobre el pH intrasincitiotrofoblasto de vellosidades placentarias
las membranas plasmáticas a un ritmo mucho más rápido de lo aisladas de estas dos etapas de la gestación. Curiosamente, la
que ocurriría por difusión. Las proteínas transportadoras son expresión de la isoforma NHE1 de este intercambiador en la
un grupo amplio y diverso de moléculas que se caracteriza por membrana de las microvellosidades no se modifica a lo largo de
mostrar especificidad de sustrato. Es decir, un transportador o la gestación, pero la expresión de sus isoformas NHE2 y NHE3
una clase de transportadores transferirá predominantemente aumenta entre las semanas 14 y 18 y a término.59 Por el contrario,
un sustrato o una clase de sustratos (p. ej., aminoácidos) por no hay diferencias evidentes en la actividad del intercambiador
tener una cinética de saturación adecuada (es decir, aumentar Cl–/HCO3– ni en la expresión, determinada mediante trans-
la concentración de un soluto del sustrato no aumentará infini- ferencia de Western, de su isoforma AE1 entre el primer trimestre
tamente la velocidad a la cual se transfieran en los transportado- y a término. Nuestros conocimientos actuales de cómo se regulan

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 17

estos cambios en la gestación son escasos. Los estudios en ratones gradiente de presión parcial entre las circulaciones materna
con deleciones génicas indican que son importantes las hormonas y fetal. En las primeras etapas de la gestación, el embrión
del feto, como la IGF-II, que señaliza la demanda de los nutrientes humano se desarrolla en un entorno bajo en O2. Este entorno
necesarios para el crecimiento, pero es necesario investigar mucho parece ser necesario para evitar la teratogenia y mantener
más en esta área. las poblaciones de células madre. Después de la semana 10 de
gestación, la placenta se vuelve importante como un órgano res-
Endocitosis/exocitosis piratorio. De hecho, los cálculos de la capacidad de difusión de la
La endocitosis es el proceso por el cual las moléculas quedan placenta humana predicen que la eficiencia de la placenta como
atrapadas en invaginaciones de la membrana plasmática de órgano de intercambio de gases respiratorios permite el equilibrio
las microvellosidades del sincitiotrofoblasto, que finalmente se de O2 y CO2 entre el EIV materno y los capilares fetales. Sin
desprenden y forman vesículas en el citosol. Esas vesículas pueden embargo, esta predicción varía desde una diferencia observada de
difundir a través del compartimiento intracelular y, si evitan la 10 mmHg en la tensión de O2 entre las venas umbilical y uterina
fusión con los lisosomas, finalmente se fusionan con la membrana y entre la vena umbilical y el EIV. Por el contrario, la diferencia
plasmática basal y sufren exocitosis, liberando su contenido en de PCO2 entre la vena umbilical y la vena uterina es pequeña
el entorno fetal. Los datos indican que la inmunoglobulina G (3 mmHg). Las diferencias de PO2 podrían explicarse por las
(IgG) y otras proteínas grandes pueden atravesar la placenta zonas de distribución desigual del flujo sanguíneo o derivaciones
mediante este mecanismo.56,60 La especificidad y la capacidad materno-fetales, lo cual limita el intercambio de sangre fetal y
de evitar la degradación lisosómica durante la fase de endocitosis materna, un proceso que puede ser activo, como en el pulmón.
pueden obtenerse por la presencia de receptores para IgG en las Sin embargo, es probable que la contribución más importante
invaginaciones de membrana y vesículas de las microvellosidades. sea la elevada tasa metabólica del tejido placentario. Así pues, el
Sin embargo, aún se desconoce este mecanismo de transferencia consumo de O2 y la producción de CO2 en las células del trofo-
y su regulación gestacional, si es que existe. blasto reducen la tensión de O2 en la vena umbilical y aumentan
la tensión de CO2 en la vena uterina en un grado mayor de lo
Barrera selectiva que podría explicarse por una barrera inerte para la transferencia
Además de facilitar la transferencia materno-fetal, la placenta tam- del gas respiratorio.
bién actúa como una barrera selectiva que impide que determina- La diferencia arteriovenosa en las circulaciones uterina y umbi-
das sustancias y hormonas maternas crucen al feto o crucen de una lical se amplía durante los períodos de disminución del flujo
forma activa. Los miembros de la familia de la proteína de la resis- sanguíneo. La proporción entre el aumento de la absorción
tencia multimedicamentosa (MRP), la proteína de la resistencia de O2 y el consumo de O2 permanece invariable a lo largo
al cáncer de mama (BCRP) y la P-glucoproteína están presentes de un amplio intervalo de flujos de sangre. Por tanto, el flujo de
en la superficie apical del sincitiotrofoblasto y en el endotelio de sangre uterino y umbilical puede disminuir significativamente
los capilares vellosos a término. Estos transportadores median la sin disminuir el consumo fetal de O2.61 Y, al contrario, la oclu-
salida de una amplia gama de los compuestos orgánicos aniónicos sión unilateral de la arteria umbilical se asocia a importantes
y catiónicos de una manera dependiente de ATP, y su expresión efectos en el feto.
a nivel de ARNm muestra un aumento general hacia término. El CO2 se transporta en la sangre fetal como CO2 disuelto y
En el sincitioplasma hay varias enzimas del citocromo P450 como bicarbonato. Debido a su naturaleza con carga, la trans-
(CYP). Aunque más limitado que en el hígado, el metabolismo ferencia materno-fetal de bicarbonato es escasa. Sin embargo,
mediado por el CYP en la placenta es capaz de desintoxicar es probable que el CO2 difunda desde el feto a la madre en su
varios medicamentos y agentes químicos extraños. La alcohol forma molecular, y el [HCO3–] no contribuye significativa-
deshidrogenasa también está presente, junto con la glutatión mente a la eliminación del CO2 fetal.
transferasa y la N-acetiltransferasa. Esta combinación de trans-
portadores de salida y enzimas defensivas protege al feto contra Glucosa
la exposición a xenobióticos potencialmente nocivos, aunque La permeabilidad de la placenta para la D-glucosa es como
muchos fármacos y productos químicos aún pueden cruzar mínimo 50 veces mayor que el valor predicho a partir de su
y actúan como teratógenos. tamaño y liposolubilidad. Las proteínas transportadoras espe-
El sincitiotrofoblasto también expresa la enzima 11-β-hidro- cíficas de la familia GLUT están presentes tanto en las microve-
xiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (11β-HSD2), que oxida el llosidades como en las membranas basales del sincitiotrofoblasto,
cortisol materno en el metabolito inactivo cortisona. Este proceso aunque se encuentran en mayor densidad en las primeras.58 Esta
permite que el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) distribución puede proporcionar una capacidad de absorción
fetal se desarrolle de manera independiente del cortisol materno y adicional para satisfacer las demandas metabólicas del sincitio. El
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también protege a los tejidos fetales contra los efectos inhibidores transportador placentario humano de glucosa más importante
del crecimiento de los corticoesteroides. Sin embargo, la activi- es el GLUT1, un transportador facilitado independiente de
dad de la 11β-HSD2 placentaria se puede alterar en embarazos sodio, a diferencia de los transportadores dependientes de
patológicos asociados a la restricción del crecimiento y los niveles sodio que se encuentran en el riñón y el intestino del adulto.
elevados de cortisol en el feto pueden contribuir a programar el Este transportador no es sensible a la insulina. El GLUT1 placen-
desarrollo de los sistemas orgánicos. tario puede estar saturado con altas concentraciones de sustrato. Se
observa una saturación del 50% con concentraciones de glucosa
Transporte placentario específico de sustancias de aproximadamente 5 mM (90 mg/dl). Así, la transferencia de
Gases respiratorios glucosa de la madre al feto no es lineal, y las tasas de transferen-
La transferencia de los principales gases respiratorios, el O2 cia disminuyen a medida que aumentan las concentraciones de
y el CO2, es probable que esté limitada por el flujo. Así, la glucosa en la madre. Este efecto se refleja en los niveles de glucosa
fuerza motriz para el intercambio de gases en la placenta es el en la sangre fetal después de una carga de azúcar a la madre.

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18 Sección I Fisiología

La modificación de la expresión del transportador dentro de la

placenta también ocurre en respuesta a la diabetes materna. En
este caso, la expresión GLUT1 parece aumentar en la membrana
basal limitante de la cinética, mientras que se mantiene constante
en la membrana de la microvellosidad en la cara materna.62 Las
alteraciones de la expresión del transportador también dependen
de la etapa gestacional (p. ej., al comienzo del embarazo, puede
haber GLUT4 dentro de la placenta) y de la relación entre la
nutrición materna y el flujo sanguíneo placentario. También ha
sido observado un tercer transportador, GLUT3, en la cara fetal
del endotelio placentario. Su presencia dentro del sincitiotrofo-
blasto aún es controvertida.

Aminoácidos
Las concentraciones de aminoácidos son mayores en el cordón
umbilical fetal que en el plasma materno. Como los mono-
sacáridos, los aminoácidos entran y salen del sincitiotrofoblasto
a través de proteínas transportadoras de membrana específicas.
Estas proteínas permiten que los aminoácidos sean transportados
en contra de un gradiente de concentración en el sincitiotrofo-
blasto y, posteriormente –si no directamente– en la circulación FIGURA 1-7  Vías de entrada de sodio en el sincitiotrofoblasto y salida
fetal. a la circulación fetal. ATP, trifosfato de adenosina. (Datos tomados de
Varias proteínas transportadoras específicas de clase múlti- las referencias 101-104.)
ple median el transporte de aminoácidos neutros, aniónicos
y catiónicos en el sincitiotrofoblasto. Entre ellas se incluyen TABLA 1-1 CAMBIOS EN LA ACTIVIDAD DE LAS
transportadores tanto dependientes como independientes PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
de sodio.63 En muchos casos, la entrada de aminoácidos está LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS
acoplada a sistemas de cotransporte situados en la membrana DE LAS MICROVELLOSIDADES
de las microvellosidades del EIV materno. El transportador de Y BASAL DE PLACENTAS DE EMBARAZOS
aminoácidos del sistema A –para el cual son sustratos la alanina, COMPLICADOS POR UNA RESTRICCIÓN
la glicina y la serina– es un buen ejemplo de este sistema de DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO*
cotransporte. Mientras se mantenga un gradiente de sodio diri-
TRANSPORTADOR MMV MB REFERENCIA
gido interiormente, las concentraciones de aminoácidos en las
células del trofoblasto serán mayores que en la sangre materna. El Sistema A Disminuido Sin cambios 91
Sistema L (leucina) Disminuido Disminuido 92
gradiente de sodio se mantiene mediante una Na+/K+ATPasa Sistema y+/y+L (arginina/lisina) Sin cambios Disminuido 57, 92
ubicada en el lado basal o fetal del sincitiotrofoblasto. Además, Sistema β Disminuido Sin cambios 93
las concentraciones altas de aminoácidos en el trofoblasto Taurina independiente de Na+ Sin cambios Disminuida 93, 94
transportados por transportadores dependientes de sodio GLUT1 Sin cambios Sin cambios 91, 95
pueden «conducir» la captación de otros aminoácidos a través ATPasa Na+/K+ Disminuida Sin cambios 96
ATPasa Ca2+ No presente Aumentada 97
de transportadores que funcionan como «intercambiadores» Intercambiador Na+/H+ Disminuido Actividad no 98
(fig. 1-7).63 Ejemplos de estos son el ASCT1 y el y+LAT/4F2hc. presente
Aún hay otros transportadores que funcionan de una manera H+/lactato Sin cambios Disminuido 99
independiente de sodio. Cada uno de los aminoácidos pueden *En comparación con embarazos normales.
ser transportado por una o varias proteínas de transporte, y se ATPasa, trifosfatasa de adenosina; MB, membrana basal; MMV, membrana de la
han definido sistemas de transporte en la placenta humana. En microvellosidad.
la tabla 1-1 se presenta una lista de los transportadores y sus
cambios en el RCIU. aminoácidos tanto neutros como catiónicos, como la lisina y
Los transportadores dependientes de sodio SNAT1 y SNAT2, la arginina. Los citados transportadores son heterodiméricos y
con actividad localizada en las microvellosidades y en las mem- necesitan la combinación de dos proteínas de la membrana celular
branas basales del sincitiotrofoblasto, son responsables de la acti- distintas para que el transporte tenga lugar. Los aminoácidos
vidad de un transportador del sistema A de aminoácidos neutros catiónicos también pueden ser transportados por la proteína
descritos anteriormente. El SNAT4, con una especificidad de de transporte CAT1 independiente de sodio, mientras que los
sustratos similar, está presente en las primeras etapas de la ges- aminoácidos aniónicos (glutamato o aspartato) son transportados
tación. Otras actividades de transporte dependientes del sodio por las proteínas de transporte dependientes de sodio EAAT1 a
localizadas en la membrana de las microvellosidades incluyen EAAT4. Las actividades de transporte de la membrana basal son
la dirigida a β-aminoácidos como la taurina (TauT) y, quizás, similares. Sin embargo, el predominio del transporte e intercam-
el transporte de glicina a través del sistema de GLY. Los trans- bio independientes de sodio (p. ej., ASCT1) permite el flujo de
portadores independientes de sodio que median la transferencia aminoácidos siguiendo sus gradientes de concentración en el
de aminoácidos neutros en la membrana de las microvellosidades endotelio fetal/espacio de sangre. Aunque se sabe menos sobre la
incluyen el sistema L (LAT-1, 2/4F2hc), que presenta una alta transferencia de entrada y salida del endotelio fetal –que, en su
afinidad por los aminoácidos con cadenas laterales voluminosas mayor parte, hace protrusión en la membrana basal del sincitio-
como leucina, y el y+LAT/4F2hc, que es capaz de transportar trofoblasto–, los estudios disponibles han comprobado que estas

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 19

células tienen también un complemento de proteínas de trans- larga (AGPI) captados por la placenta se pueden metabolizar en
porte de aminoácidos. ligandos de PPAR, lo cual afecta a la expresión de un conjunto de
Como se ha explicado anteriormente, más de una proteína genes de la placenta, incluidos los que influyen en el metabolismo
puede mediar en cada actividad del transporte dentro de un y transferencia de los ácidos grasos. Los ácidos grasos también
único tejido. Algunos ejemplos son EAAT1 a EAAT5, asociadas pueden oxidarse dentro de la placenta, como fuente de energía.
a la transferencia de aminoácidos aniónicos dependientes de Aunque aún se desconocen las interacciones y los mecanismos
sodio, CAT1, CAT2 y CAT2a, asociadas a la actividad del sistema precisos, está claro que la captación de los lípidos es de gran
y + , y SNAT1, SNAT2 y SNAT4, asociadas a la transferencia importancia para el desarrollo fetal. La eliminación selectiva del
dependiente de sodio de aminoácidos neutros pequeños. Las gen que codifica la FATP4 (Slc27a4), que se encuentra dentro de
razones que subyacen a esta duplicación dentro de la placenta la placenta, es letal para el feto.64
no son claras, pero son más pronunciadas que en cualquier Los primeros estudios demostraron que la transferencia de
otro órgano, con la posible excepción del sistema nervioso ácidos grasos en la placenta aumenta logarítmicamente cuando
central. Ciertamente, como en el caso de los transportadores disminuye la longitud de la cadena (de C16 a C8) y, a continua-
de aminoácidos aniónicos EAAT1 a EAAT5, es posible que la ción, disminuye ligeramente para C6 y C4. Sin embargo, un
distribución diferencial dentro de los diferentes elementos tisu- trabajo más reciente ha aclarado el hecho de que los ácidos grasos
lares desempeñe algún papel. La regulación diferencial dentro de esenciales se transfieren, en general, de un modo más eficaz que
cada tipo de células es otro posible motivo. En células aisladas de los ácidos grasos no esenciales.65 De estos, la transferencia del
trofoblasto, la actividad del sistema A (transferencia dependiente ácido docosahexaenoico parece ser más eficiente que la del ácido
de sodio de pequeños aminoácidos neutros) se estimula por la araquidónico, mientras que la del ácido oleico es peor. Como en
ausencia de aminoácidos, en parte por el aumento de afinidad el caso de los aminoácidos comentados anteriormente, el feto se
por el transportador. Por el contrario, el aumento de las concen- ha enriquecido considerablemente con AGPI de cadena larga
traciones de aminoácidos en el trofoblasto puede suprimir la en comparación con la madre. Tal selectividad también puede
captación (transinhibición). Esos mecanismos permiten mantener estar relacionada con la composición de triglicéridos en el suero
constantes las concentraciones de aminoácidos en las células del materno, porque la lipoproteína lipasa escinde preferentemente
trofoblasto durante las fluctuaciones de las mismas en el plasma los ácidos grasos en dos posiciones. En general, los ácidos gra-
materno. La insulina también estimula esta actividad de trans- sos transferidos al feto reflejan los lípidos séricos y la dieta
porte, así como el IGF-I. de la madre. La transferencia de ácidos grasos en la placenta se
La coordinación entre el metabolismo placentario/fetal y la ha revisado recientemente.65 Los datos indican también que
transferencia de aminoácidos se puede explicar por los ami- la secreción placentaria de leptina, una hormona secretada
noácidos aniónicos glutamato y aspartato, cuyo transporte es normalmente por los adipocitos, puede favorecer la lipólisis
deficitario desde la madre al feto. Sin embargo, el glutamato materna, proporcionando así tanto a la placenta como al feto
se produce en el hígado fetal a partir de glutamina y luego es los medios que permitan asegurar un aporte lipídico adecuado.
absorbido a través de la membrana basal de la placenta. Den- Otro posible mecanismo por el cual se pueden excretar los lípidos
tro de la placenta, la mayoría del glutamato se metaboliza y de la placenta supone la síntesis y secreción de lipoproteínas que
se utiliza como fuente de energía. Como resultado, la actividad contienen apolipoproteína (apo) B. La importancia relativa de esta
de transferencia de aminoácidos aniónicos dependientes de sodio vía en la placenta humana es incierta. La captación y la excreción
es de particular importancia en la membrana basal, como es la de colesterol en la placenta se comentan en el apartado sobre
actividad del sistema ASC (ASCT1), que es responsable de la endocitosis mediada por el receptor.
captación de la serina –también producida por el hígado fetal–
en la placenta. Agua e iones
La transferencia de agua desde la madre al feto está determi-
Lípidos nada por el equilibrio de las fuerzas osmóticas, hidrostáticas
Los ácidos grasos esterificados (triglicéridos) están presentes en y coloides en la interfaz placentaria. El cálculo de la presión
el suero materno como componentes de los quilomicrones y osmótica de las concentraciones individuales de cada soluto no
de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Antes de es fiable, porque las fuerzas de presión osmótica dependen de la
atravesar la placenta, la lipoproteína lipasa interactúa con estas permeabilidad de la membrana a cada uno de los solutos. Por
partículas y libera los ácidos grasos libres, que son relativamente consiguiente, el sodio y el cloruro, los principales solutos en el
insolubles en el plasma y circulan unidos a la albúmina debido a plasma, son relativamente permeables a través de la placenta y no
su carácter hidrófobo. Como resultado, la transferencia de ácidos cabe esperar que aporten efectos osmóticos importantes. Como
grasos implica la disociación de la proteína materna y la posterior resultado, aunque la osmolalidad el plasma fetal humano es igual
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asociación a proteínas placentarias, primero en la membrana plas- o mayor que la del plasma materno, estos valores medidos no
mática (FABPpm) y, a continuación, después de su traslado dentro reflejan la fuerza osmótica real a ambos lados de las membranas.66
de la célula (se cree que fue a través de FAT/CD36 y FATP), con Junto con el hecho de que la presión hidrostática puede ser mayor
proteínas de unión intracitoplásmicas. La transferencia fuera del en la vena umbilical que en el EIV, estos datos no explican los
sincitiotrofoblasto no se conoce con tanto detalle, pero se cree mecanismos de acumulación del agua fetal. Como alternativa,
que tiene lugar a través de la interacción con FAT/CD36 y FATP, que las diferencias de presión osmótica coloide y el transporte
están presentes en las superficies de las microvellosidades y de la activo de solutos probablemente representan los principales
membrana basal. Posteriormente, tiene lugar la interacción con determinantes de los flujos de agua netos –aproximadamente
las proteínas del plasma fetal. La captación de ácidos grasos en la 20 ml/día–. Sin embargo, es probable que, dado el gran flujo
placenta está regulada parcialmente por el receptor activado por el de agua (3,6 l/h) entre la madre y el feto, los mecanismos
proliferador de peroxisomas γ (PPAR-γ) y el receptor del retinoide más activos, incluidos quizás los cambios controlados en la
X (RXR). A su vez, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena resistencia de los vasos terminales, desempeñen un papel

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20 Sección I Fisiología

importante. De hecho, el flujo de agua se produce a través de Suministro de nutrientes placentarios

vías tanto transcelulares como paracelulares. Se han identificado y restricción del crecimiento intrauterino
canales de agua (acuaporinas 1, 3, 8 y 9) dentro de la placenta, El término insuficiencia placentaria se ha utilizado como una
pero se desconocen sus funciones en relación con el flujo de agua causa del RCIU, pero ha sido mal comprendido hasta hace poco.
dentro de la unidad placentaria fetal. A menudo se toma como sinónimo de reducción del flujo sanguíneo
En comparación con otros epitelios, también son poco uteroplacentario o flujo de sangre reducido en el cordón umbilical.
conocidos los mecanismos especializados de transporte de Las mediciones Doppler de tales flujos de sangre han sido muy
iones en la placenta. En las membranas del sincitiotrofo- útiles para diagnosticar y evaluar la gravedad del RCIU, pero no
blasto existen varios mecanismos de transporte de sodio tienen mucho valor.70 Ahora sabemos que hay otras variables que
(v. fig. 1-7). La membrana de las microvellosidades de la cara determinan la capacidad de la placenta para suministrar nutrientes
materna contiene, como mínimo: 1) varios cotransportadores y que también contribuyen al RCIU. Por ejemplo, en el RCIU,
de aminoácidos; 2) un cotransportador de fosfato sódico, en el la superficie de la barrera de intercambio se reduce, al igual
cual se transportan dos iones de sodio con cada radical fosfato; que su espesor,27 y esos cambios podrían disminuir notablemente
3) un ion de hidrógeno de sodio antiportador que intercambia la permeabilidad pasiva de la placenta. Por otra parte, hay datos
un protón por cada ion de sodio que entra en la célula, y 4) otros importantes que indican que la actividad y la expresión de
transportadores de nutrientes. Además, se han descrito canales las proteínas transportadoras del sincitiotrofoblasto están
tanto de sodio como de potasio. Un potencial de membrana con alteradas en el RCIU.71,72 Los datos publicados se resumen en
el interior negativo (–30 mV) promoverá la entrada de sodio la tabla 1-1. Como puede verse, la actividad de varios transpor-
desde el EIV, y es probable que exista.67 El lado basal dirigido tadores disminuye, al menos una aumenta, y otras no muestran
por el feto de la célula contiene Na+/K+ATPasa. Las microve- ningún cambio en absoluto. Esta variación en la respuesta podría
llosidades o la membrana del trofoblasto de la cara materna reflejar si un cambio en la placenta es causante del RCIU (p. ej.,
tienen un intercambiador de aniones (AE1) que media en el disminución de la actividad del transportador de aminoácidos del
tránsito del cloruro a través de esta membrana en asociación sistema A) o compensadora (p. ej., aumento en la actividad ATPasa
con las vías de conductancia de Cl – (canales) presentes tanto Ca2+), así como el cambio de la regulación diferenciada de los
en las microvellosidades como en las membranas basales. 68 Las transportadores. La comprensión de estos fenotipos placentarios
vías paracelulares también desempeñan un papel importante. La en el RCIU puede dar pistas para obtener nuevos medios de
integración y la regulación de estos mecanismos de transporte de diagnóstico e incluso el tratamiento de la afección.
sodio y cloruro de madre a feto tampoco se conocen con detalle,
si bien los datos acumulados indican que los mineralocorticoides Control vasomotor
pueden regular la transferencia placentaria de sodio. Además, el de la circulación umbilicoplacentaria
intercambio de hidrógeno-sodio, mediado por varios miembros La placenta representa un extenso lecho vascular extracorpóreo
de la familia NHE (NHE1, NHE2 y NHE3), se regula tanto a que debe ser perfundido por el corazón fetal. Además, para que
lo largo de la gestación como en respuesta a la RCIU, igual que el intercambio sea eficaz, los flujos en la circulación placentaria
la expresión de la Na+/K+ATPasa. y materna deben ser lo más concordantes que sea posible. Por
tanto, debe haber un control local de la resistencia vascular
Calcio en el lecho vascular placentario fetal. Los principales vasos de
El calcio es un nutriente esencial para el feto en desarrollo, y resistencia en la circulación placentaria son las arterias muscula-
los niveles de calcio ionizado son mayores en la sangre fetal res contenidas dentro de las vellosidades troncales. En ausencia
que en la materna. Las concentraciones altas de calcio fetal se de nervios dentro de la placenta, el control vasomotor debe
deben a un sistema de transporte de Ca2+ dependiente de ATP realizarse por factores paracrinos locales. El óxido nítrico, el
en la membrana basal del sincitiotrofoblasto, que presenta monóxido de carbono y el sulfuro de hidrógeno se conocen
una elevada afinidad (en el rango nanomolar) por el calcio. por sus potentes efectos vasodilatadores.73 Se considera que,
De hecho, igual que sucede con las proteínas de intercambio de en condiciones normales, el lecho vascular velloso está dilatado
aminoácidos y de sodio-hidrógeno, en la placenta se expresan completamente, y podría contraerse en condiciones de hipoxia
muchas isoformas de la ATPasa de calcio de la membrana plas- para redistribuir el flujo hacia las zonas mejor perfundidas de
mática (PMCA 1 a 4).69 La expresión placentaria del PMCA3 se la placenta, situación análoga a lo que sucede en el pulmón. Es
ha vinculado a la acumulación intrauterina de hueso. Las proteínas interesante que la expresión de la enzima cistationina γ-liasa,
de intercambio de sodio-calcio (NCX) también desempeñan una que sintetiza sulfuro de hidrógeno, se reduce en el músculo liso
función importante en la extrusión de calcio a partir del trofo- que rodea las arterias de resistencia en placentas con crecimiento
blasto –de nuevo, se expresan varias isoformas en la placenta–. Se restringido que muestran formas de onda Doppler anómalas en
han identificado varios canales de calcio en las membranas basal la arteria umbilical,73 lo cual indica que tiene una importante
y apical. El TRPV6 tiene un papel importante en la absorción de función fisiológica.
calcio en el sincitiotrofoblasto.69 El calcio intracelular se une a
varias proteínas de unión a calcio que se han identificado dentro Endocrinología placentaria
de la placenta, como son CaBP9k, CaBP28k, CaBP57k, onco- La placenta humana es un importante órgano endocrino. Seña-
modulina, S-100P, S-100α y S-100β. En particular, se considera liza la presencia del producto de la concepción a la madre en las
que la proteína CaBP9k tiene una función reguladora y quizás primeras fases del embarazo, y optimiza el entorno intrauterino
también limitante de la cinética. El transporte de calcio a través y la fisiología materna para beneficio del crecimiento fetal. Se
de la placenta aumenta por la proteína reguladora dependiente de producen dos grupos principales de hormonas: las hormonas
calcio calmodulina, regulada por 1,25 el dihidroxicolecalciferol, esteroides, estrógenos y progesterona, y las hormonas peptídi-
la calcitonina, la proteína relacionada con la hormona paratiroidea cas, como la gonadotropina coriónica humana (hCG) y el hPL.
y la hormona paratiroidea. Todos se sintetizan predominantemente en el sincitiotrofoblasto

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 21

y, aunque las vías de síntesis se conocen bastante bien, los factores estimulante del apetito. Además, nuestros nuevos datos sobre
que regulan la secreción son desconocidos en su mayoría. Durante la importancia de la nutrición histotrófica durante las primeras
las primeras etapas del embarazo, las hormonas aumentan la inges- semanas del embarazo indican que la progesterona puede ser
ta de alimentos y el almacenamiento de energía en la madre, mien- esencial para mantener la actividad secretora de las glándulas
tras que más tarde movilizan estos recursos para su uso por el feto. endometriales.

Progesterona Estrógenos
Durante las primeras semanas del embarazo, la progesterona La placenta humana carece de las enzimas necesarias para sin-
procede principalmente del cuerpo lúteo. Después, gradual- tetizar estrógenos directamente a partir de acetato o colesterol,
mente, a medida que aumenta la masa placentaria, la con- por lo que utiliza el precursor sulfato de deshidroepiandros-
tribución de este órgano se torna dominante con la producción terona (DHEAS) suministrado por las glándulas suprarrena­
de alrededor de 250 mg/día de progesterona. El cuerpo lúteo les maternas y fetales en proporciones aproximadamente iguales
involuciona en torno a las 9 semanas, y en esa etapa ya no es cerca del término de la gestación. Después de su absorción por
indispensable para el mantenimiento del embarazo. el sincitiotrofoblasto, el DHEAS es hidrolizado por la sulfatasa
La síntesis de la progesterona placentaria comienza con la placentaria a deshidroepiandrosterona (DHEA), que se convier-
conversión de colesterol a pregnenolona, como en otros tejidos te a su vez en androstenodiona por acción de la 3β-HSD. La
secretores de esteroides. Los tejidos placentarios son deficientes conversión final a estradiol y estrona se logra por la acción del
sintetizando colesterol, y, por tanto, utilizan el colesterol materno citocromo P450 aromatasa (P450arom; CYP19), el cual ha sido
procedente de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) captadas inmunolocalizado en el retículo endoplásmico. El sincitiotrofo-
en fositas recubiertas de la superficie del sincitiotrofoblasto. La blasto también puede utilizar 16-OH DHEAS producido por
conversión de colesterol a pregnenolona ocurre en la cara interior el hígado fetal, convirtiéndolo en 16α-OH androstenodiona
de la membrana mitocondrial interna, catalizada por el citocromo mediante la acción de la 3β-HSD, y después en estriol a través
P450scc (CYP11A1), y en otros tejidos esteroidógenos. La libera- de la acción del P450arom. Como aproximadamente el 90% de
ción de colesterol en este sitio es el principal paso limitante de la la producción de estriol placentario fetal depende de la síntesis
cinética en la síntesis de progesterona. Allí, la liberación se facilita del precursor de 16-OH DHEAS, las concentraciones de estriol
por la proteína reguladora aguda de la esteroidogenia (StAR), maternas se consideraban en el pasado como un índice clínico
que se une al colesterol y lo transporta, pero esta proteína no está de bienestar fetal.
presente en la placenta humana.74 En su lugar, un homólogo, el Aunque la síntesis de los estrógenos se puede detectar en los
MLN64, podrá llevar a cabo una función similar; citotrofoblastos tejidos placentarios durante las primeras semanas de gestación,
recién aislados parecen contener concentraciones de colesterol la secreción aumenta significativamente hacia el final del primer
que están cerca de la saturación de la síntesis de progesterona, trimestre. Hacia las 7 semanas de gestación, más del 50% de los
lo que indica que el aporte del precursor no es el limitante de la estrógenos circulantes maternos son de origen placentario. Recien-
cinética.75 el desdoblamiento de la cadena lateral requiere oxígeno tes análisis de la regulación transcripcional del gen CYP19A1 han
molecular, pero se desconoce si las condiciones que prevalecen demostrado que responde al oxígeno a través de una vía novedosa
durante el primer trimestre limitan la cinética. La tasa de pro- que involucra al factor de transcripción básico hélice-asa-hélice
ducción de pregnenolona a partir de colesterol radiomarcado en MASH-2.76 La producción de MASH-2 está aumentada en con-
homogeneizados placentarios in vitro aumenta durante el primer diciones fisiológicas de oxígeno bajo y conduce a la represión de
trimestre, y tanto la concentración como la actividad del P450scc la expresión génica del CYP19A1. De ahí que el cambio que se
aumentan en las mitocondrias placentarias desde el primer tri- produce en la oxigenación al final del primer trimestre7 pueda
mestre del embarazo hasta término. Estos cambios, junto con estimular la producción placentaria de estrógenos.
la expansión del sincitiotrofoblasto, probablemente representan
el aumento observado de la síntesis de progesterona. Gonadotropina coriónica humana
La escisión de la cadena lateral también requiere un aporte de La gonadotropina coriónica humana (hCG) es segregada por el
electrones, proporcionado por la nicotinamida adenina dinucleó- trofoblasto en la fase de blastocisto y se puede detectar en la san-
tido fosfato (NADPH) a través de una cadena corta de transporte gre y la orina de la madre aproximadamente 8-10 días después
de electrones en la matriz mitocondrial que involucra a la adre- de la fertilización. Su principal función es mantener el cuerpo
nodoxina reductasa y su pareja redox adrenodoxina. Los estudios lúteo hasta que la placenta esté lo suficientemente desarrollada
preliminares realizados en el laboratorio de Tuckeys74 indican que como para hacerse cargo de la producción de progesterona. Es
el transporte de electrones al P450scc es el limitante de cinética una glucoproteína heterodimérica (de aproximadamente 38.000 Da)
para la actividad de la enzima hacia la mitad del embarazo y, que consta de subunidades α y β y que deriva principalmente del
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por tanto, es claro que necesitamos seguir investigando sobre los sincitiotrofoblasto. La subunidad α es común a la hormona esti-
factores que regulan la expresión y la actividad de la adrenodoxina mulante de la tiroides (TSH), la hormona luteinizante (LH)
reductasa durante la gestación. y la hormona estimulante del folículo (FSH) y se codifica por
La pregnenolona resultante se convierte entonces en proges- un gen localizado en el cromosoma 6q12-21. Es la subunidad
terona por la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 β la que determina la especificidad biológica de la hCG, y se
(3β-HSD), principalmente en las mitocondrias. La actividad de la obtiene por un paso de duplicación en el locus del gen LHB. La
3β-HSD en el tejido placentario es significativamente mayor que cartografía génica ha puesto de manifiesto que en el ser humano se
la del citocromo P450scc, de modo que es improbable que este localizan seis copias del gen CGB junto con una sola copia del gen
paso llegue a ser el limitante de la cinética para la producción de LHB en el cromosoma 19p13.3. Con técnicas de reacción en cadena
progesterona. Una vez secretada, las principales acciones de la de la polimerasa (PCR) se ha demostrado que al menos cinco de
hormona se centran en mantener la quiescencia del miome- los genes y, posiblemente, los seis, se transcriben in vivo durante el
trio, aunque puede tener funciones inmunomoduladoras y embarazo normal. La mayor parte del ARNm de la βhCG en estado

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22 Sección I Fisiología

de equilibrio se transcribe a partir de los genes CGB 5, 3 y 8, pero Además de los cambios en la tasa de secreción, la hCG tam-
con los niveles de expresión de β5 > β3 = β8 > β7, β1/2.77 Las bién presenta heterogeneidad molecular en sus componentes de
subunidades β de LH y hCG comparten un 85% de homología de proteínas y carbohidratos. Además, la relación de las diferentes
secuencia de aminoácidos y son funcionalmente intercambiables. isoformas secretadas cambia con la edad gestacional. Durante
Una de las principales diferencias entre ambas es la presencia de una las primeras 5-6 semanas de gestación predominan las isoformas
extensión en el carboxilo terminal de 31 aminoácidos en la hCGβ hiperglucosiladas de la subunidad β (hCG-H), simulando el
en comparación con un extremo más corto, de 7 aminoácidos, en patrón observado en el coriocarcinoma.81 Estas isoformas se libe-
la LHβ. Esta extensión es hidrófila, contiene cuatro residuos de ran especialmente desde el trofoblasto extravelloso y estimulan
serina O-glucosilados y se considera que actúa como una señal de la invasión a través de las vías autocrinas y paracrinas, en lugar
direccionamiento secretor que dirige la liberación de hCG desde la de tener la actividad endocrina tradicional. La reducción de los
membrana apical del sincitiotrofoblasto. niveles de hCG-H en el suero materno se ha vinculado con
El montaje de la hCG implica un complejo proceso de plegado, abortos espontáneos y malos resultados obstétricos,81 y puede
en el cual una hebra de 20 residuos de la subunidad β se envuelve reflejar el deterioro del desarrollo del trofoblasto extravelloso.
alrededor de la subunidad α, y ambas se aseguran mediante un A su vez, este deterioro llevaría a la remodelación deficiente de
enlace disulfuro. La combinación de las subunidades tiene lugar en las arterias espirales. En los embarazos normales, estas isoformas
el sincitiotrofoblasto antes de que se libere la hCG intacta, y, como hiperglucosiladas disminuyen después del primer trimestre y
la capacidad de almacenamiento es limitada en el citoplasma de los son reemplazadas por las que predominan durante el resto del
gránulos, se cree que la secreción refleja principalmente la síntesis embarazo. Las concentraciones maternas de hCG hacia la mitad
de novo. Las condiciones oxidantes promueven la combinación de del trimestre también estaban elevadas en un estudio retrospectivo
las subunidades in vitro, lo más probable es que sea a través de inicio precoz de la preeclampsia,82 y recientemente se ha des-
de sus efectos en el enlace disulfuro, y, por tanto, la onda de crito una relación entre la concentración sérica y la gravedad del
estrés oxidativo fisiológica observada en tejidos placentarios en la estrés oxidativo de la madre.83 Estos datos refuerzan el supuesto
transición entre el primer y el segundo trimestres7 puede influir vínculo entre la secreción de hCG y el estado redox del trofoblasto.
en el patrón de secreción in vivo.
Las concentraciones del dímero de hCG en la sangre mater- Lactógeno placentario
na aumentan con rapidez durante las primeras fases del emba- El lactógeno placentario humano (hPL), también conocido
razo, con su máximo en las semanas 9-10, y posteriormente como somatotropina coriónica, es una glucoproteína de cade-
disminuyen hasta un nadir aproximadamente en la semana na única (22.300 Da) que tiene un alto grado de homología
20. El papel fisiológico de este pico de hCG es desconocido de secuencia de aminoácidos con la hormona de crecimiento
y la concentración sérica es muy superior a la necesaria para humana (96%) y con la prolactina (67%). Por tanto, se ha pro-
estimular los receptores de LH en el cuerpo lúteo. En cual- puesto que los genes que codifican las tres hormonas surgieron de
quier caso, el cuerpo lúteo está llegando al final de su vida útil un gen ancestral común a través de la repetición de la duplicación
ampliada y, por tanto, el pico puede reflejar meramente otros génica. Por tanto, el hPL tiene efectos tanto promotores del
acontecimientos fisiológicos. La producción de la subunidad β crecimiento como lactógenos, aunque el primero sea una acti-
sigue el mismo patrón, mientras que la concentración sérica de vidad más bien baja. La hormona se sintetiza exclusivamente
la subunidad α materna sigue aumentando durante el primero en el sincitiotrofoblasto y se segrega principalmente en la
y el segundo trimestres. En consecuencia, se considera que la circulación materna, donde se puede detectar desde la tercera
síntesis de la subunidad β es el paso limitante de la cinética. semana de gestación en adelante. Las concentraciones aumentan
Los primeros experimentos con cultivos placentarios primarios constantemente hasta que se alcanza la meseta alrededor de la
demostraron que el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) semana 36 de gestación, momento en el cual la tasa de producción
desempeña un papel clave en la biosíntesis de ambas subunidades, diaria es de aproximadamente 1 g. La magnitud de este esfuerzo
y un trabajo posterior demostró que aumenta tanto la trans- se refleja en el hecho de que, a término, la producción de hPL
cripción como la estabilidad del ARNm α y β. Sin embargo, las representa del 5 al 10% del total de la síntesis de proteínas en los
cinéticas de las dos subunidades fueron distintas, lo que indica ribosomas de la placenta, y el ARNm codificante representa el
que el efecto se produce a través de vías o factores de transcripción 20% del total del ARNm placentario.
independientes. Jameson y Hollenberg examinaron extensamente Se sabe poco sobre el control de la secreción de hPL in vivo, y
los elementos reguladores posibles dentro de los genes α y β.78 las concentraciones maternas se correlacionan en particular con la
Otra teoría que se ha propuesto es que la hCG intacta puede masa placentaria. Los datos indican que la entrada de calcio hacia
modular su propia secreción en forma autocrina o paracrina a el sincitiotrofoblasto o el aumento de la concentración de albúmina
través del receptor de LH/hCG.79 Este receptor acoplado a la pro- externa pueden liberar el hPL en explantes de placenta in vitro, y
teína G se ha identificado en el sincitiotrofoblasto de la placenta este efecto no parece estar mediado por la activación de las vías ino-
madura y contiene un gran dominio extracelular que confiere a sitol fosfato, AMPc o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
la hCG intacta su gran afinidad y especificidad. Sin embargo, al Las acciones del hPL están bien definidas, como estimulante
comienzo del embarazo, los receptores en la placenta están trun- del apetito y por sus efectos sobre el metabolismo materno. Pro-
cados y probablemente sean afuncionales hasta la semana 9. Por mueve la lipólisis, lo que aumenta las concentraciones de ácidos
tanto, en ausencia de autorregulación, las concentraciones séricas grasos libres circulantes, y en el pasado se pensaba que también
maternas de hCG pueden aumentar rápidamente, hasta que se actuaba como antagonista de la insulina, incrementando así la
tenga el control de la expresión de receptores funcionales de LH/ concentración de glucosa en la sangre materna. Sin embargo,
hCG en el sincitiotrofoblasto hacia el final del primer trimestre. ahora se cree que la hormona de crecimiento placentario es más
La disminución de la síntesis del receptor funcional puede ser importante en este sentido. El lactógeno placentario también
la base del aumento de las concentraciones séricas de hCG que promueve el crecimiento y la diferenciación del tejido glandular
caracterizan los casos de síndrome de Down (trisomía 21).80 mamario, como preparación de la lactancia.

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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 23

Hormona de crecimiento placentario Diferencias de la función placentaria

La hormona de crecimiento placentario (PGH) se expresa a partir entre sexos
del gen de la hormona variante del crecimiento humano (hGH-V) Cada vez hay más datos que indican la existencia de diferencias
GH2, que se encuentra en el mismo clúster que el CSH1 y que sexuales en el desarrollo y la función de la placenta y, en parti-
difiere de la hormona de crecimiento hipofisario en solo 13 ami- cular, en sus respuestas a los diversos factores de estrés.72,88 Las
noácidos.84 La PGH es secretada por el sincitiotrofoblasto predo- diferencias se localizan en las vías del factor de crecimiento –las
minantemente a la circulación materna en un perfil no pulsátil concentraciones de IGF-I son mayores en la sangre del cordón
y no puede detectarse en la circulación fetal. Entre las semanas umbilical de los fetos femeninos, mientras que sucede lo contrario
10 y 20 de gestación, la PGH va reemplazando gradualmente la con la hormona del crecimiento– y en la producción de citocinas
hormona de crecimiento hipofisario, que luego se convierte en placentarias. Los niños crecen más rápido en el útero que las niñas,
indetectable hasta el término. Al contrario que el hPL, la PGH pero tienen una placenta más pequeña en relación con el peso
tiene una elevada actividad de promoción del crecimiento, fetal, lo que indica que el órgano es más eficiente. Sin embargo,
pero una actividad lactógena baja. esto puede significar que la reserva funcional es menor y que,
La secreción de la PGH no está modulada por la hormona como consecuencia de ello, los fetos varones son más vulnerables
liberadora de la hormona del crecimiento, sino que se suprime a programar el desarrollo en condiciones adversas.89 Los patrones
con rapidez por las concentraciones elevadas de glucosa tanto in dimorfos de la expresión génica placentaria pueden explicar el
vivo como in vitro.84 A través de sus acciones en el metabolismo mayor riesgo de preeclampsia, restricción del crecimiento y pre-
materno, la PGH aumenta la disponibilidad de nutrientes para la maturidad que se asocia a los bebés varones. Por ejemplo, en los
unidad fetoplacentaria y promueve la lipólisis y la gluconeogenia. embarazos con preeclampsia, las placentas de los varones muestran
Además, es uno de los principales reguladores de la sensibili- valores significativamente mayores de citocinas proinflamatorias
dad a la insulina materna y de las concentraciones de IGF-I. y de activación de la apoptosis, que se asocian a una señalización
Aunque el IGF-I no cruza hacia la circulación fetal, tiene una más pronunciada del factor nuclear kB (NFkB).90 Se trata de un
poderosa influencia sobre el crecimiento fetal a través de sus campo de investigación activo, y es necesario prestar una mayor
efectos sobre el metabolismo materno, el reparto de nutrientes atención al sexo del feto en estudios futuros de la placenta.
entre la madre y el feto, la expresión del transportador pla-
centario, y el crecimiento y el flujo sanguíneo de la placenta.
Los niveles circulantes de PGH se correlacionan con el peso
al nacer y se reducen en los casos de RCIU.84 RESUMEN
La placenta debe ser uno de los órganos humanos más com-
Leptina plejos. Durante el crecimiento y la diferenciación, realiza las
La leptina se segrega desde el tejido adiposo y normalmente funciones de muchos sistemas orgánicos en el feto –como
ejerce su función en el hipotálamo para suprimir el apetito y la los pulmones, los riñones y el hígado– que son todavía
ingesta de alimentos. Sin embargo, el embarazo es un estado inmaduros. Aunque se considera principalmente un órgano
de resistencia central a la leptina que permite a la madre de intercambio, la placenta también tiene una importante
establecer reservas adiposas. Durante el embarazo, la leptina se función endocrina. Dirige diversas respuestas fisiológicas de
segrega en grandes cantidades por el sincitiotrofoblasto, regulada la madre que mantienen el embarazo y aseguran una ade-
en parte a través de la hCG y del 17β-estradiol.85 La expresión cuada asignación de los recursos de nutrientes hacia ambas
se correlaciona estrechamente con las concentraciones séricas partes. Los genes sellados son agentes clave para regular
maternas y alcanza su máximo al final del segundo y comienzo la diferenciación y la función de la placenta, y su estado
del tercer trimestre. La hormona tiene efectos de estimulación epigenético es sensible a los factores ambientales. Estos genes
local en la expresión del transportador placentario y efectos cen- proporcionan un mecanismo por el cual la placenta es capaz
trales en el apetito. de adaptarse para satisfacer las cambiantes demandas del feto
y el aporte materno. El deterioro del desarrollo placentario
Proteína A plasmática asociada al embarazo se asocia con frecuencia a la restricción del crecimiento fetal,
La proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) es y la programación del desarrollo de los principales sistemas
una glucoproteína macromolecular que aumenta en el suero de órganos puede influir en la salud de la descendencia a
de las mujeres embarazadas desde las 5 semanas de gestación, lo largo de toda la vida. Por consiguiente, la placentación
continuamente hasta el final del embarazo. Se produce prin- tiene una repercusión clínica que va mucho más allá de los
cipalmente en el trofoblasto velloso y, durante el embarazo, su 9 meses de embarazo.
síntesis se estimula por progesterona. Es un regulador clave de
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la biodisponibilidad del IGF, que es esencial para el desarrollo

fetal normal. Las concentraciones séricas maternas bajas de
PAPP-A se han asociado a un mayor riesgo de preeclampsia
PUNTOS CLAVE
y crecimiento fetal deficiente durante la segunda mitad del
embarazo.86 Las mediciones ecográficas de la superficie inicial ◆ La placenta humana madura es un órgano discoide que
reflejan indirectamente el desarrollo definitivo de la placenta. consta de un árbol velloso fetal muy ramificado bañado
El hallazgo de una relación entre superficie inicial y las con- directamente por la sangre materna, de tipo hemoco-
centraciones de PAPP-A en el suero materno, y también entre riónico velloso. El peso medio de la placenta normal a
la superficie inicial y el percentil del peso al nacer, indica que la término es de 450 g, y representa aproximadamente una
combinación de estos parámetros puede ser útil para identificar séptima parte (o una sexta parte, si se tienen en cuenta
los trastornos relacionados con la placenta a partir del final del el cordón y las membranas) del peso fetal.
primer trimestre del embarazo.87

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24 Sección I Fisiología

♦ El desarrollo continuo durante el embarazo conduce a REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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en material preparado por el Dr. Donald Novak para el capítulo 2 Physiology, Radiology, Clinical Aspects, Atlas and Textbook. Stuttgart: Georg
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 Capítulo 1  Anatomía y fisiología de la placenta 25

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