INSTITUTO ARZOBISPO LOAYZA ENFERMERIA Y FARMACIA
Sesión de Aprendizaje N° 05
GLÁNDULAS ENDOCRINAS
(Testículos, ovarios)
1. HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA (LHRH).
Las hormonas peptídicas producidas en la parte anterior de la hipófisis (hipófisis
anterior) son esenciales para la regulación del crecimiento, la reproducción y el
metabolismo intermediario. Su síntesis y secreción dependen de hormonas de
origen hipotalámico, de hormonas de las glándulas endocrinas periféricas, del efecto
de enfermedades y de muchos fármacos. Las interrelaciones entre la hipófisis y las
glándulas endocrinas periféricas son un buen ejemplo de la regulación por
retroalimentación (retroacción). Una comprensión de esas interacciones ha sido útil
en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos endocrinos, así como para evaluar
algunos de los efectos adversos de fármacos que afectan al sistema endocrino.
Además, al reconocerse las estructuras de las hormonas de la hipófisis anterior, y
con la creación de técnicas modernas para la síntesis de péptidos y la producción de
proteínas recombinantes, las hormonas peptídicas y proteínicas de esta parte de la
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hipófisis y el hipotálamo se han convertido en importantes agentes de diagnóstico y
tratamiento.
En los vertebrados se reconocen 10 hormonas de la porción anterior de la hipófisis.
Según sus características estructurales, son sustancias que pueden clasificarse en
tres grupos (ver cuadro). La del crecimiento y la prolactina pertenece a la familia de
las hormonas somatotrópicas. La familia de hormonas glucoproteínicas comprende
la hormona estimulante del tiroides, la luteinizante y la estimulante del folículo
(foliculostimulante). La corticotropina, las dos hormonas estimulantes de melanocitos
y las dos lipotropinas, forman una familia derivada de la hormona
propiomelanocortina. Además, dos hormonas polipeptídicas sintetizadas por la
placenta, el lactógeno placentario y la gonadotropina coriónica, son miembros de las
familias de hormonas somatotrópicas y glucoproteínicas, respectivamente. Salvo las
dos hormonas estimulantes de los melanocitos y las dos lipotropinas, en seres
humanos se ha demostrado la importancia de las otras seis hormonas antero
hipofisarias y los dos homólogos placentarios. Sin embargo, aún no puede negarse
la posible importancia de las otras cuatro, ni la probable existencia de otras
hormonas de la parte anterior de la hipófisis.
La síntesis y liberación de las hormonas antero hipofisarias dependen en gran medida
del sistema nervioso central. El control hipotalámico de la función de la parte anterior de
la hipófisis lo ejerce un grupo de hormonas llamadas hormonas o factores liberadores.
Estas sustancias se originan en la región de la eminencia media y alcanzan la hipófisis
por medio del sistema porta hipotalámico-adeno-hipofisario. En la actualidad se
reconocen seis hormonas hipotalámicas con efectos bien definidos sobre la porción
anterior de la hipófisis: hormona liberadora de hormona del crecimiento, somatostatina,
hormona liberadora de gonadotropina, hormona liberadora de tirotropina, hormona
liberadora de corticotropina, y dopamina.
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1.1. Hormona liberadora de gonadotropina
Las hormonas hipofisarias llamadas hormona luteinizante (lutropina, LH) y
hormona estimulante del folículo (felitropina, FSH), así como la hormona
placentaria relacionada, gonadotropina coriónica (coriogonadotropina, CG), se
denominan genéricamente hormonas gonadotrópicas, debido a sus efectos en
las células gonadales. Esas tres hormonas muestran relación estructural entre sí
y con la hormona estimulante del tiroides (TSH). Debido a sus composiciones
similares y a su naturaleza glucoproteínica, la LH, la FSH, la CG y la TSH suelen
denominarse hormonas glucoproteínicas. La hormona luteinizante controla la
función sexual en hombres y mujeres. La hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH o LHRH) se encarga de regular la síntesis y secreción de FSH y LH. La
GNRH endógena madura es un péptido de 10 aminoácidos.
Secreción en ambos sexos, la LH y la FSH son sintetizadas y secretadas por las
células gonadótropas en la parte anterior de la hipófisis. La CG se produce sólo
en primates y caballos, y se sintetiza en células del sinciciotrofoblasto de la
placenta. La subunidad a, LHb y FSHb están codificadas cada una por un gen
único. En contraste, hay al menos siete genes que codifican la CGb (hCGb) o
genes parecidos a los que codifican la hCGb humana, dispuestos en una
agrupación en el cromosoma humano 19, que también contiene el gen que
codifica la LHb.
Regulación independiente de la secreción de hormona luteinizante y hormona
estimulante del folículo. Las células gonadótropas adenohipofisarias sintetizan y
secretan tanto LH como FSH, pero su síntesis y liberación pueden regularse de
manera independiente. Esas células sintetizan más subunidades a que
subunidades LHb y FSHb, lo que impulsa la relación de las subunidades b
recién sintetizadas con subunidades a. Las subunidades a y b se combinan en el
retículo endoplásmico, donde también ocurre el procesamiento inicial de los
carbohidratos. En el complejo de Golgi ocurren más modificaciones (específicas
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para hormonas) de los carbohidratos. Las hormonas heterodiméricas maduras
se almacenan en gránulos secretores dentro de la célula.
La secreción de LH y FSH por la hipófisis es regulada de manera positiva por el
decapéptido hipotalámico hormona liberadora de gonadotropina (GnRH,
denominada LHRH en los primeros estudios, y que se analiza en detalle más
adelante), y regulada de modo negativo por efectos de retroalimentación de los
esteroides gonadales y el péptido gonadal inhibina. En mujeres, la progesterona
y los estrógenos inhiben la liberación de LH y FSH. En varones, la testosterona y
el estradiol inhiben la secreción de gonadotropina.
Los efectos inhibidores de los esteroides gonadales siempre se deben, al menos en
parte, a inhibición de la liberación de GnRH a partir del hipotálamo. Además, los
esteroides gonadales también pueden actuar de manera directa en la hipófisis. Si
bien dichos esteroides inhiben la secreción tanto de LH como de FSH, sus efectos
en la secreción de FSH no son tan pronunciados como en la de LH. Una excepción
a la retroalimentación negativa mediante esteroides gonadales en la secreción de
gonadotropina es que, en ciertas circunstancias, los estrógenos pueden incrementar
la secreción de LH y FSH. Desde el punto de vista fisiológico, esto sólo ocurre
durante la última porción de la fase folicular en mujeres, cuando el incremento
rápido y sostenido de las concentraciones de estrógenos desencadena el
incremento súbito preovulatorio de la secreción de LH y FSH.
Otra regulación de la secreción de gonadotropina por la hipófisis se logra
mediante la inhibina, un péptido producido tanto en los ovarios como en los
testículos en respuesta a la FSH. La inhibina suprime de manera selectiva la
síntesis de FSH y su secreción, sin efectos conocidos en la síntesis y secreción
de LH (de Jong, 1988).
En el feto, las concentraciones de LH y FSH aumentan a partir de los 80 a 150 días
de gestación, una vez que se ha establecido el sistema porta hipotalámico-
hipofisario y las neuronas que secretan GnRH son operantes. No obstante, a partir
de entonces los esteroides gonadales inhiben la liberación de gonadotropina.
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Por tanto, en el momento del
nacimiento, las cifras de
gonadotropina son indetectables.
Con todo, debido al decremento de
los estrógenos y la progesterona
previamente proporcionados por la
placenta, las concentraciones de
gonadotropina aumentan poco
después del nacimiento;
permanecen altas durante algunos meses, pero después disminuyen y quedan
suprimidas hasta la pubertad.
Durante esta última se inicia la secreción de GnRH, lo que desencadena la de
LH y FSH. La hipófisis descarga estas dos últimas de una manera pulsátil
(alrededor de un pulso cada 1.5 a tres horas en varones; uno cada una a cinco
horas en mujeres), en respuesta a impulsos de GnRH. La frecuencia y amplitud
de los pulsos de GnRH dictan si se descargan o no LH o FSH, y la magnitud de
cada respuesta. Debido a los cambios de las concentraciones de gonadotropina
que resultan de su liberación pulsátil, se ha sugerido que se pruebe un fondo
común de dos o tres muestras de sangre, más que sólo uno de ellos, para
obtener una medición más exacta de las cifras plasmáticas de gonadotropina.
Otra complicación en la valoración de las cifras de esta hormona es el hecho de
que la proporción entre la fracción inmunorreactiva y la bioactiva no
necesariamente es constante, debido, al menos en parte, a variabilidad de la
naturaleza de la glucosilación de las hormonas.
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En varones, la liberación de LH y FSH es muy concordante, aunque la magnitud
de los impulsos de LH es mayor que la de los de FSH. Al contrario de lo que
sucede en mujeres, este patrón paralelo de secreción de LH y FSH persiste
durante todo el lapso de vida de los varones. Durante la vida fértil de la mujer
ocurre un patrón más complejo de secreción de LH y FSH, como resultado del
ciclo menstrual. De este modo, si bien las gonadotropinas todavía se liberan de
una manera pulsátil, las concentraciones generales de hormona varían con el
ciclo menstrual. En el patrón de secreción de LH y FSH durante ese periodo
puede observarse que las cifras de LH siempre son más altas que las de FSH
durante la menstruación. Los cambios más notorios de las concentraciones de
gonadotropina son los incrementos súbitos preovulatorios de LH y FSH. En ese
momento, la concentración plasmática de FSH aumenta desde 5 a 15 IU/ml
hasta 12 a 30 IU/L, y la concentración plasmática de LH aumenta desde 5 a 25
IU/L hasta 25 a 100 IU/L. Los incrementos preovulatorios de las gonadotropinas
se denominan brotes, porque las concentraciones de hormona se incrementan
con rapidez (en el transcurso de uno a dos días), alcanzan un máximo, y
después disminuyen rápidamente (en uno a dos días).
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En etapas más avanzadas de la vida, cuando ocurre la menopausia, la función
ovárica cesa. Dado que ya no hay esteroides ováricos ni inhibina para suprimir
la secreción de LH y FSH, se produce un gran aumento de la secreción de
gonadotropina, y las cifras de FSH son más altas que las de LH en
posmenopáusicas.
Secreción de gonadotropina coriónica. En etapas muy tempranas del embarazo,
aun antes de la implantación, las células trofoblásticas del blastocisto empiezan
a secretar CG.
La de GnRH está regida por el \"generador de secreción intermitente de GnRH\"
(u \"oscilador de GnRH\"), que reside en la porción mesiobasal del hipotálamo,
por mecanismos no del todo aclarados. Aunque es activa durante las etapas
fetal y temprana de la lactancia, la secreción de GnRH se suprime después
hasta el inicio de la pubertad. La GnRH es descargada por las neuronas
hipotalámicas en la circulación porta hipofisaria, donde entra en contacto con los
receptores de GnRH sobre gonadótropos hipofisarios.
Una característica clave de la secreción
de GNRH es su liberación pulsátil. Con
todo, debido a la vida media breve de la
GnRH y a la inaccesibilidad de la
circulación porta hipofisaria, es difícil
medir de modo directo las
concentraciones secretadas de GnRH.
Por tanto, en los seres humanos el
patrón de secreción de GnRH se ha
inferido en gran parte a partir de los
patrones de LH y FSH circulantes. La
frecuencia de impulsos de GnRH y la amplitud de los mismos determinan si se
secreta FSH, LH o ambas, y las cantidades relativas de cada una.
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Los esteroides gonadales pueden ejercer regulación negativa de la secreción de
GnRH. No obstante, como se mencionó, en ciertas circunstancias el estradiol
puede tener una influencia positiva sobre la secreción de GnRH; por ejemplo,
justo antes del incremento súbito preovulatorio de LH y FSH en mujeres. Se ha
informado que muchos otros factores hormonales, neurales, metabólicos y
ambientales influyen en la secreción de GNRH.
Por ejemplo, se ha informado que los neurotransmisores inhibidores (p.ej., ácido
g-aminobutírico), los aminoácidos excitadores (puede ser ácido glutámico), los
péptidos opioides endógenos, las monoaminas cerebrales provenientes de las
vías noradrenérgica, dopaminérgica y serotoninérgica, la acetilcolina y las
secreciones de la glándula pineal (como melatonina y vasotocina), regulan la
liberación de GnRH. El ejercicio vigoroso prolongado, o la pérdida importante de
peso, también causarán inhibición de la secreción de GnRH, lo que en mujeres
da por resultado amenorrea.
1.2. Efectos fisiológicos de las gonadotropinas
El principal efecto fisiológico de las gonadotropinas es promover la
gametogénesis o, en su defecto, la producción de esteroides gonadales. Acción
de las gonadotropinas en los testículos.
En varones, la LH estimula la síntesis de Novo
de andrógenos, principalmente testosterona, por
las células de Leydig. La testosterona secretada
se requiere para la gametogénesis y para
conservación de la libido y de las características
sexuales secundarias. Por otro lado, la FSH no
participa en la producción de esteroides
gonadales en varones, pero es esencial para la producción de espermatozoides
normales. Las células de Sertoli, que expresan receptores de FSH de superficie
celular, se extienden desde la membrana basal hasta la luz de los túbulos
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seminíferos, y envuelven a los espermatozoides en desarrollo, que emigran entre
dichas células hacia la luz del túbulo. Las uniones estrechas entre las células de
Sertoli forman una barrera hematotesticular. Aunque no se comprenden a fondo los
mecanismos por los cuales la FSH favorece la espermatogénesis, dicha hormona
parece estimular a las células de Sertoli para que sintetice muchas de las proteínas
y nutrimentos que necesitan los espermatozoides en maduración. Otra
consecuencia importante de los efectos de la FSH es el incremento de la síntesis de
proteína de unión a andrógenos. Si bien esta última se libera en la circulación
general, también se secreta de modo directo en la luz de los túbulos seminíferos. En
ese sitio, sirve para proporcionar concentraciones locales altas de andrógenos,
donde se necesitan para el desarrollo de los espermatozoides. Mientras que la
gametogénesis depende tanto de la FSH como de la LH, la producción de
esteroides gonadales en varones sólo depende de la LH. En consecuencia, la
supresión selectiva de los efectos de la FSH conduciría a alteraciones de la
producción de espermatozoides, sin afectar la biosíntesis de testosterona y, de este
modo, representa una oportunidad mecanística potencial para la creación de
anticonceptivos para varones.
1.3. Acción de las gonadotropinas en los ovarios.
Los efectos de la LH y de la FSH en los ovarios son mucho más complejos que en
los testículos y, a veces, son interdependientes. El efecto general de la FSH
consiste en estimular la síntesis de estrógenos, y favorecer el crecimiento de los
folículos en desarrollo, en tanto el efecto general de la LH es inducir ovulación y
estimular la síntesis de progesterona. Al principio de la fase folicular de cada ciclo
menstrual, se inicia el crecimiento y desarrollo de varios folículos. Durante la fase
folicular, la FSH estimula la producción de estrógenos en células de la granulosa, al
estimular la conversión de andrógenos en estrógenos. Los andrógenos, a su vez, se
sintetizan de novo en células de la teca en respuesta a la LH, y quedan a
disposición de las células de la granuloso por medio de difusión desde células de la
teca adyacentes. La diferenciación de las células de la granulosa durante el
crecimiento folicular incluye la adquisición (dependiente de FSH y estradiol) de
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receptores de LH/CG, lo que prepara a las células de la granulosa para
responder al brote preovulatorio de LH que ocurre a la mitad del ciclo. Durante la
foliculogénesis, normalmente sólo un folículo (el folículo dominante) se
selecciona del fondo común de folículos en crecimiento, para que siga creciendo
hacia el folículo preovulatorio, o de Graff. El brote de LH origina rotura del
folículo preovulatorio, y liberación del óvulo.
Durante la fase luteínica del ciclo menstrual, la LH estimula la producción de
progesterona y estrógenos por el cuerpo amarillo (cuerpo lúteo). La
progesterona así producida es fundamental en la preparación del útero para la
implantación potencial de un óvulo fecundado. Si el óvulo queda fecundado, la
producción subsecuente de CG por el blastocisto \"rescata\" el cuerpo amarillo, y
conserva su secreción de progesterona y estrógenos hasta que la placenta
pueda sintetizar cantidades adecuadas de esas hormonas esteroides. Sin
embargo, si no hay fecundación del óvulo liberado, el cuerpo amarillo degenera,
por la falta de estimulación continua por CG derivada del blastocisto, y
disminuye la producción de progesterona y estrógeno.
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