HIPERSENSIBILIDADES

DR. PEDRO SÁNCHEZ CRUZ

MATERIAL PARA PROPÓSITOS EDUCATIVOS SIN FINES DE LUCRO

 3. INMUNOLOGÍA CLÍNICA

3.1 Hipersensibilidad
3.1.1 Hipersensibilidad tipo I
3.1.2 Hipersensibilidad tipo II
3.1.3 Hipersensibilidad tipo III
3.1.4 Hipersensibilidad tipo IV
 HIPERSENSIBILIDADES
➢ Respuesta inmune excesiva (hipersensibilidad) se puede definir así a las reacciones como las que
ocurren después del contacto con partículas o estímulos que desencadenan señales de peligro,
pero que activan de forma inapropiada y excesiva a uno o más de los mecanismos inmunológicos,
sean éstos demostrables o no, y que generalmente dan lugar a daño tisular. En cuanto a las
reacciones alérgicas (alergia), clásicamente se consideran como un subtipo de las
reacciones de hipersensibilidad, es decir, son las reacciones de hipersensibilidad mediadas
por la inmunoglobulina E (IgE) y en menor medida por respuesta inmune celular.
➢ Las respuestas inmunes normales, tanto celulares como humorales, nos permiten el reconocimiento
de lo propio y la eliminación de patógenos. Cuando estas respuestas son exageradas, o se
producen frente a sustancias normalmente inocuas, gatillan enfermedades, y las denominamos
mecanismos de daño o mecanismos de hipersensibilidad. Estos mecanismos fueron clasificados
por Gell y Coombs, y han sido modificados (por ejemplo la propuesta por Pichler para la
hipersensibilidad IV). No se debe olvidar que estas clasificaciones son una sistematización con
fines académicos, pero que en cada patología específica, varios de estos mecanismos pueden
superponerse.
 ALERGIA

➢ Los médicos griegos ya intuyeron la existencia de un modo especial de respuesta

en el organismo de las personas alérgicas, pues idearon el término idiosincrasia,
que deriva de idios (propio), sun (son) y krasis (temperamento), para referirse al
propio comportamiento en virtud del cual se distingue uno de los demás.
➢ El creador del vocablo alergia fue el médico austriaco Clemens Peter Freiherr
von Pirquet von Cesenatico. En 1906, al introducir el concepto de alergia,
justificaba su aportación con estas palabras: «Necesitamos un nuevo término más
general para describir el cambio experimentado por un organismo tras su contacto
con un veneno orgánico, bien sea vivo o inanimado. Para expresar este concepto
general de un cambio en el modo de reaccionar, yo sugiero el término alergia. En
griego allos significa ‘otro’, y ergon ‘una desviación del estado original’»
 ANAFILAXIA
➢ Existe un tipo de reacción alérgica grave que puede poner en peligro la vida y que
generalmente ocurre en personas predispuestas por la administración de un
medicamento, la ingestión de un alimento o la picadura de una abeja o de una
avispa. Consiste en la aparición de ronchas en la piel, hinchazón de ésta o de la
glotis (que es el espacio situado entre las cuerdas vocales, y causaría asfixia),
asma, vómitos, diarrea, e incluso sensación de mareo por descenso de la tensión
arterial (choque anafiláctico).
➢ Fue Charles Robert Richet el que acuñó en 1902 el término anafilaxia (sin
protección) para referirse a ese modo de reaccionar por parte de algunos
individuos, expresando que “muchos venenos poseen la notable propiedad
de aumentar en lugar de disminuir la sensibilidad del organismo frente a su
acción”.
 ATOPIA

➢ En 1923 fue Arthur Fernández Coca quien, asesorado por un profesor de

griego, acuñó el término atopia (atopos significa ‘inhabitual’ o ‘raro’), para
referirse a los padecimientos de algunos sujetos que sufrían rinitis, asma
o urticaria y en los que existía un condicionante hereditario.
➢ Aún se sigue empleando la denominación de dermatitis atópica para referirse a
un tipo de eccema que aparece en la piel de ciertos individuos que, en su
mayoría, muestran una especial propensión a padecer procesos alérgicos como
la rinitis o el asma. Pero no fue posible conocer el mecanismo íntimo de las
reacciones alérgicas hasta que se descubrió una proteína llamada IgE, que
suele ser la causa de la mayoría de ellas.
 ATOPIA Y ALERGIA
➢ El término atopia se refiere al estado de hipersensibilidad anómala que presentan ciertas personas
ante la exposición o el contacto de sustancias o condiciones que para el resto de la población son
inocuas.
➢ Es una predisposición genética y personal a reaccionar con altos niveles de un anticuerpo normal
en el cuerpo, la IgE. Además, la atopia se puede manifestar de muchas maneras y en varios
órganos.
➢ Las patologías atópicas incluyen el asma bronquial, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica,
aunque de esta última el término es impreciso (sólo del 70 al 80 % de los que padecen esta
dermatitis crónica son alérgicos), pero está ya tan aceptado por la comunidad médica internacional
desde hace tanto tiempo que sería imposible su sustitución por otro más acorde con la
fisiopatología de la enfermedad.
➢ Los términos alergia y atopia no son sinónimos. Se utiliza el término alergia para caracterizar
a las enfermedades mediadas por la IgE y la palabra a atopia sólo el sentido de
predisposición a padecer alergia.
 ALÉRGENO
➢ Alérgeno. Es toda sustancia que puede determinar una sensibilización específica en
ciertos individuos y provocar manifestaciones patológicas cuando penetra en el
organismo previamente sensibilizado.
➢ Los alérgenos o alergenos (ambos términos son aceptados) son sustancias antigénicas
ambientales que al interaccionar con el sistema inmunitario de individuos predispuestos
ocasionan en éstos la llamada respuesta alérgica, caracterizada por la aparición de
anticuerpos IgE y células Th2 antígeno-específicas. Es decir, los alergenos son un
subconjunto de los antígenos.
➢ Entonces, cualquier antígeno de tamaño suficiente para poseer al menos dos epitopos
para linfocitos B (y por lo tanto, capaz de disparar la degranulación de mastocitos y
basófilos), pudiera ser potencialmente alergénico. De esa forma, el concepto de “alérgeno”
se basa en un criterio funcional, definido no tanto por las propiedades intrínsecas de la
proteína, sino, más bien, por el sistema inmunitario del paciente.
 CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMBS

➢ La Clasificación propuesta por Gell y

Coombs en 1963 es la más empleada por
su sencillez y facilidad de manejo.
➢ En ella sólo toma en cuenta los
mecanismos directos del daño y no la
etiología u otros procesos asociados, ya
que es frecuente que en una misma
enfermedad puedan participar reacciones
de varios procesos en forma simultánea o
alterna. Robin Coombs Philip Gell
 CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

➢ La Clasificación de Gell y
Coombs se ha modificado de su
formato original por varios
autores ante nuevos hallazgos y
enfoques, transformaciones que
continuarán conforme se genere
nueva información que modifique
lo ahora conocido.

➢ De las diversas modificaciones

a la Clasificación de Gell y
Coombs, utilizaremos la que se
describe en la tabla de la derecha
que se complementa con las
tablas de las siguientes
diapositivas.
 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
➢ Este mecanismo es el que se observa de preferencia en las enfermedades alérgicas
como rinitis o asma, donde los antígenos se denominan alérgenos: sustancias naturales,
que ingresan al organismo por vías naturales y que son inocuas en una población normal.
Algunos medicamentos también pueden causar este tipo de reacciones, siendo un
ejemplo clásico la penicilina, cuyo metabolito peniciloil, unido a una proteína plasmática,
es capaz de inducir síntesis de IgE.
➢ El mecanismo de daño es mediado por linfocitos Th2 e IgE, también conocida como
respuesta de hipersensibilidad inmediata. Durante la fase de sensibilización, se
sintetiza IgE contra alérgenos, la cual se adosará a sus receptores en la superficie de
mastocitos (fase silente). Cuando el nivel de IgE en los mastocitos alcance un nivel
crítico, la siguiente exposición al alérgeno originará un entrecruzamiento de los
receptores de IgE (FceRI), que llevará a su degranulación. Son las sustancias liberadas
durante este proceso, las responsables de síntomas y signos como el broncoespasmo,
los estornudos, la rinorrea, la congestión nasal, urticaria y angioedema, cólicos
abdominales, diarrea, hipotensión y en los casos más graves, shock anafiláctico.
 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

➢ Los anticuerpos IgE solos no son destructivos. En lugar de eso, causan

hipersensibilidad mediante unión a receptores Fc específicos para sus regiones
constantes (FcεR), los cuales son expresados por diversas células de la
inmunidad innata, entre ellas mastocitos, basófilos y eosinófilos.
➢ La unión de anticuerpos IgE a FcεR activa estos granulocitos, lo cual induce
una cascada de señalización que hace que las células liberen hacia la sangre
el contenido de gránulos intracelulares, un proceso llamado desgranulación.
➢ El contenido de los gránulos varía de una célula a otra, pero típicamente incluye
histamina, heparina y proteasas. Junto con otros mediadores que son sintetizados
por granulocitos activados (leucotrienos, prostaglandinas, quimiocinas y citocinas),
estos mediadores actúan sobre tejidos circundantes y otras células inmunitarias,
lo cual causa síntomas de alergia.
 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
➢ La vida media sérica de la IgE es bastante breve (sólo de dos a tres días). De cualquier
modo, cuando está unida a su receptor sobre una célula de la inmunidad innata, la IgE es
estable durante semanas.
➢ La IgE en realidad se une a dos receptores diferentes, el FcεRI de alta afinidad, del cual
dependen casi todos los síntomas que se asocian con alergia, y el FcεRII de afinidad
más baja, que regula la producción de IgE por células B, así como su transporte a
través de células.

➢ El papel del FcεRI en las

hipersensibilidades tipo I es
confirmado por experimentos
realizados en ratones que carecen
de la cadena α de FcεRI; muestran
resistencia a respuestas alérgicas
localizadas y sistémicas, a pesar de
tener números normales de
mastocitos.
 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
➢ La primera fase de las respuestas de hipersensibilidad
mediadas por IgE (denominada reacción inmediata),
tiene características clínicas bien definidas: eritema,
edema y prurito cutáneos; estornudos y rinorrea; tos,
broncoespasmo, edema y secreción mucosa en el
tracto respiratorio inferior; náuseas, vómitos, diarrea y
cólicos, e hipotensión. Los síntomas son inducidos por los
mediadores preformados (histamina, triptasa,
proteoglicanos) y los mediadores lipídicos (prostaglandinas
y leucotrienos).
➢ Pasadas 6 a 24 horas puede producirse una segunda
ola de síntomas y signos, conocida como la reacción de
fase tardía de las respuestas de hipersensibilidad tipo I.
Esta se caracteriza por el edema e influjo de leucocitos, por
acción de citocinas sintetizadas de novo (IL1, IL3, IL4, IL5,
IL6, IL13 y factores de crecimiento) y liberadas varias horas
después de que los mastocitos y basófilos se han activado.
Su rol fundamental es la amplificación de la respuesta
inflamatoria alérgica.
 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

➢ Cuando el estímulo antigénico es

persistente (como puede ser la
exposición continua a alérgenos
ambientales como los ácaros del
polvo de habitación) esta respuesta
se transforma en una respuesta
inflamatoria crónica, donde
predomina la inflitración eosinofílica, el
daño a los tejidos y su reparación por
tejido fibrótico (remodelación de la vía
aérea en el asma).
➢ Siguiendo la nueva clasificación por
mecanismos inmunes involucrados,
esta fase de las respuestas Th2
corresponde a un mecanismo de
hipersensibilidad tipo IVb.
ENFERMEDADES ALÉRGICAS, GENES Y MEDIO AMBIENTE

HIPÓTESIS DE LA HIGIENE
 RECEPTORES DE IgE
➢ Los mastocitos y los basófilos expresan de manera constitutiva cifras altas del
receptor de IgE de alta afinidad, FcεRI, que se une a IgE con una constante de
afinidad excepcionalmente alta. Esta afinidad ayuda a vencer las dificultades
asociadas con la respuesta a una concentración excepcionalmente baja de IgE en el
suero (1.3 × 10−7 M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las
plaquetas también expresan FcεRI, aunque a cifras más bajas.
➢ Casi todas las células expresan una forma tetramérica de FcεRI, que incluye una
cadena α y una cadena β, y dos cadenas g idénticas con enlaces disulfuro. Los
monocitos y las plaquetas expresan una forma alternativa que carece de la cadena β.
Las cadenas α del FcεRI, miembros de la superfamilia de la inmunoglobulina, se unen
directamente a las cadenas pesadas de IgE, mientras que las cadenas β y g se
encargan de la transducción de señal. Contienen motivos de activación de
inmunorreceptor basados en tirosina (ITAM) que son fosforilados en respuesta a
formación de enlaces covalentes con IgE.
 RECEPTORES DE IgE
➢ La señalización mediada por IgE empieza cuando un alérgeno forma un enlace
covalente con IgE que está unida al receptor FcεRI de superficie. Si bien los eventos
bioquímicos específicos que siguen a la formación de enlace covalente del receptor FcεRI
varían entre células y modos de estimulación, la cascada de emisión de señales de FcεRI en
general semeja la iniciada por receptores de antígeno y receptores de factor de crecimiento.
➢ La formación de enlace covalente de IgE induce la agregación y la migración de receptores,
seguido por fosforilación de los ITAM. Las moléculas adaptadoras se acoplan sobre los
residuos de tirosina fosforilados, e inician cascadas de señalización que culminan en
activación de enzima y/o de factor de transcripción.
➢ La señalización de FcεRI lleva a desgranulación de vesículas que contienen múltiples
mediadores inflamatorios, expresión de citocinas inflamatorias, y conversión de ácido
araquidónico en leucotrienos y prostaglandinas, todo ello por mastocitos y basófilos.
Estos mediadores tienen efectos a corto y largo plazo.
 RECEPTORES DE IgE
➢ El otro receptor de IgE, designado FcεRII, o CD23, tiene afinidad mucho más baja
por IgE. CD23 es estructuralmente distinto de FcεRI (es una lectina y una proteína
de membrana tipo II), y existe en dos isoformas que difieren sólo un poco del
dominio citoplasmático N terminal. CD23a se encuentra sobre células B activadas,
mientras que CD23b es inducida sobre diversos tipos de células por la citocina IL-4.
Ambas isoformas también existen como formas unida a membrana y soluble; esta última
es generada por proteólisis de la molécula de superficie. CD23 no sólo se une a IgE, sino
también al receptor de complemento CD21.
➢ El resultado de la unión de CD23 depende de a
cuáles ligandos se une (IgE o CD21), y si lo hace
como una molécula soluble o unida a membrana.
Por ejemplo, cuando CD23 soluble (sCD23) se
une a CD21 sobre la superficie de células B que
sintetizan IgE, la síntesis de IgE aumenta. Cuando
CD23 de membrana se une a IgE soluble, la
síntesis adicional de IgE queda suprimida. Los
individuos atópicos expresan cifras relativamente
altas de CD23 de superficie y soluble.
 REGULACIÓN DE RECEPTORES DE IgE
➢ Las regiones intracelulares de algunos receptores de linfocito, incluso FcgRIIB,
portan motivos de inhibición de inmunorreceptores basados en tirosina (ITIM en
contraposición con ITAM). La formación de enlaces covalentes de estos receptores
conduce a inhibición, más que a activación, de respuestas celulares. Los
mastocitos expresan tanto el FcεRI activador como el FcgRIIB inhibidor. Por lo
que, si un alérgeno se une a moléculas tanto de IgG como de IgE,
desencadena señales por medio de ambos receptores Fc. Domina la señal
inhibidora.
➢ Este fenómeno es parte de las razones por las cuales la estimulación de la
producción de anticuerpos IgG contra alergenos comunes por medio de terapias de
desensibilización puede ayudar a pacientes atópicos. Mientras más IgG antialérgeno
tengan, más alta es la probabilidad de que los alérgenos coagrupen receptores
FcεRI con receptores FcgRIIB inhibidores.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN POR INTERACCIÓN ENTRE ALERGENO E IgE
➢ Al formar enlaces covalentes con receptores Fcε, la IgE inicia señales que llevan a
desgranulación de mastocitos, expresión de citocina, y generación de leucotrieno y
prostaglandina. Las cascadas de emisión de señales iniciadas por el FcεRI son similares a
las iniciadas por receptores de antígeno.
➢ Los eventos principales son la formación de
enlaces covalentes de FcεRI activa tirosina
cinasas, entre ellas Lyn, que fosforilan moléculas
adaptadoras, que organizan respuestas de
emisión de señales que llevan a activación de
múltiples cinasas, entre ellas proteína cinasa
(kinase) C (pkc) y diversas proteína cinasas
(kinases) activadas por mitógeno (mapk).
➢ Éstas, a su vez, activan factores de transcripción
(p. ej., NF-κB) que regulan la producción de
citocina. También activan lipasas, entre ellas
fosfolipasa D (PLD), que regula la
desgranulación, y fosfolipasa A (PLA), que regula
el metabolismo del precursor de leucotrieno y
prostaglandina, del ácido araquidónico.
 REGULACIÓN DE RECEPTORES DE IgE
➢ Dado que muchas de las reacciones en la vía de activación torrente abajo (hacia el
núcleo) desde las vías FcεRI son fosforilaciones, múltiples fosfatasas, como SHP,
SHIP y PTEN, desempeñan un papel importante en la reducción de la señalización
de receptor.
➢ Además, la tirosina cinasa, Lyn, puede desempeñar un papel negativo, así como
uno positivo, en la emisión de señales de FcεRI al fosforilar el FcγRIIB inhibidor y
activarlo. Por último, la señalización de FcεRI por medio de cinasas Lyn y Syk
también activa E3 ubiquitina ligasas, entre ellas c-Cbl.
➢ Cbl produce ubiquitinación de Lyn y de Syk, así como de FcεRI mismo, lo cual
desencadena su degradación. De este modo, la actividad de FcεRI contribuye
a su propia desaparición.
MEDIADORES
 HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
➢ Este mecanismo de daño es el que se observa preferentemente en las citopenias
autoinmunes y en algunas enfermedades autoinmunes órgano-específicas. Corresponde
a un mecanismo de daño de tipo humoral, mediado por inmunoglobulinas de tipo G
ó M (IgG e IgM), con capacidad de opsonizar, reclutar leucocitos y de activar el
complemento, gatillando así respuesas inflamatorias, o de inducir cambios
funcionales a nivel de receptores celulares.
➢ Como ejemplo de enfermedades donde se observa este mecanismo de daño, sin un
autoantígeno involucrado esta la fiebre reumática y algunas citopenias por fármacos. En
el caso de la fiebre reumática, se produce una reacción cruzada de los anticuerpos que
reaccionan contra la pared celular del estreptococo y reconocen un antígeno miocárdico
por mimetismo molecular. En el caso de los fármacos, las drogas o metabolitos de las
mismas, unidos a proteínas de la membrana celular, actúan como haptenos, e inducen la
síntesis de anticuerpos.
 HIPERSENSIBILIDADES TIPO IV
➢ Este tipo de reacción, también conocida como respuesta de hipersensibilidad
tardía, involucra mecanismos celulares de daño.
➢ Descrita como reacciones linfocitarias que llevan a la activación de macrófagos y
formación de granulomas, como en el caso de la tuberculosis, o a acciones
citotóxicas directas de linfocitos T CD8, como en el caso las hepatitis virales, su
descripción fue ampliada por Pichler, quien la clasificó en cuatro subtipos, de
acuerdo con las observaciones clínico-patológicas de las reacciones adversas a
fármacos.
➢ En todos los casos, el antígeno es inicialmente captado por las APC, quienes lo
procesan y presentan a linfocitos T, durante la fase de sensibilización.
 HIPERSENSIBILIDADES TIPO IV

Reacciones tipo IVa

➢ Estas reacciones involucran la activación de
linfocitos Th1, los cuales producen grandes
cantidades de IFNg, principal citocina activadora
de macrófagos.
➢ Estas últimas células liberan enzimas lisozomales,
especies reactivas del oxígeno, óxido nítrico y más
citocinas pro-inflamatorias, lo cual daña el tejido
localmente y atrae un rico infiltrado celular de
neutrófilos y monocitos.
➢ La dematitis por contacto con hidra venenosa es un
ejemplo clásico de este tipo de hipersensibilidad.
 HIPERSENSIBILIDADES TIPO IV
Reacciones tipo IVa
➢ Frecuentemente estas reacciones son crónicas, y los tejidos dañados son reemplazados
por tejido conectivo, llevando a la fibrosis.
➢ El IFNg también estimula a linfocitos CD8 en sus actividades citotóxicas, por lo que
lo habitual es encontrar una combinación de reacciones tipo IVa con IVc, como en
el caso de las dermatitis de contacto.
➢ Si bien en artritis reumatoide son múltiples los tipos de células y citocinas involucradas en
el daño articular, la base de la destrucción es la infamación mediada por macrófagos,
activados por las células T.
➢ En las dermatitis por contacto tambien se divide en las de por fotocontacto, las cuales se
originan por activación de las sutancias que generan la hipersensibilidad (como perfumes,
cremas o lociones), cuando entran en contacto con la luz salor (rayos UV).
 HIPERSENSIBILIDADES TIPO IV
Reacciones tipo IVb
➢ Corresponden a la fase tardía de las respuestas inmunes mediadas por
linfocitos Th2, la elevada tasa de IL5 producida induce una inflamación por
eosinófílos en los tejidos. Este tipo de reacciones alérgicas es el que se
observa en asma y rinitis alérgicas, en dermatitis atópica y en algunos tipos de
exantemas maculopapulares inducidos por fármacos.
➢ En el síndrome de Churg Strauss, este mecanismo tiene un rol muy importante en
el daño y en la hipereosinofilia característica del cuadro, sin embargo, al igual que
en otras mesenquimopatías, no constituye un mecanismo único para explicar la
patogenia: en este cuadro también encontramos células T con perfil Th1, Th17, y
daño mediado por ANCA.
 HIPERSENSIBILIDADES TIPO IV
Eosinófilos
➢ Estos granulocitos se localizan habitualmente en las mucosas respiratoria, digestiva y
urinaria. Es en estas mismas zonas donde pueden activarse y aumentar su número, en el
contexto de reacciones inflamatorias alérgicas (fase tardía de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata), atraídos sobretodo por la eotaxina y el aumento de
expresión de moléculas de adhesión, inducidos por IL4 e IL13.
➢ Estas células tienen dos tipos de gránulos: específicos y primarios. Los gránulos
específicos son ricos en proteínas catiónicas como la proteína básica mayor,
peroxidasa eosinofílica, proteína catiónica eosinofílica y la neurotoxina
eosinofílica. No existe consenso respecto de los estímulos que gatillarían su
degranulación. Además, tienen cuerpos lipídicos intracitoplasmáticos, principal sitio de
síntesis de eicosanoides. La proteína catiónica no solo posee una actividad citotóxica
directa: también estimula la producción TGF beta, la principal citocina profibrótica.
 HIPERSENSIBILIDADES TIPO IV
Reacciones tipo IVc
➢ En este tipo de reacciones, son los propios linfocitos T CD4 y los linfocitos T
CD8, los efectores del daño: por sus acciones citotóxicas, mediadas por
perforinas y granzimas y por contacto de moléculas CD95 y CD95L (Fas y FasL),
lisan diversos tipos celulares como queratinocitos o hepatocitos. Este mecanismo
es clave en varios tipos de enfermedades ampollares, como la necrolisis epidérmica
tóxica por fármacos.
Reacciones tipo IVd
➢ Corresponde a inflamaciones por neutrófilos, como las observadas en las
pustulosis exantemáticas agudas (inducida por fármacos), o la enfermedad de
Behçet. Los linfocitos producen la quimioquina CXCL8 que atrae neutrófilos y GM-
CSF que evita su apoptosis.
 GRACIAS

ORGULLOSAMENTE POLITÉCNICO
 AUTOINMUNIDADES
DR. PEDRO SÁNCHEZ CRUZ

MATERIAL PARA PROPÓSITOS EDUCATIVOS SIN FINES DE LUCRO

 3. INMUNOLOGÍA CLÍNICA

3.2 Autoinmunidad
3.2.1 Etiologías y ausencia de tolerancia
3.2.2 Enfermedades autoinmunes locales
3.2.3 Enfermedades autoinmunes sistémicas
3.2.4 Inmunoterapia en enfermedades autoinmunes
 EL PROCESO AUTOINMUNE
➢ La respuesta inmunitaria en una enfermedad
autoinmune es similar a la que se desarrolla frente a
infecciones, con la excepción de que la diana de la
repuesta es, en este caso, algún antígeno propio
(autoantígeno).
➢ Estos autoantígenos pueden dirigir un proceso
localizado en un órgano específico, como la
glándula tiroides (enfermedad de Graves), o bien
la respuesta a los mismos puede conllevar una
afectación más general o sistémica (lupus
eritomatoso sistémico).
➢ Tras la activación y expansión, el daño local puede
amplificar la enfermedad, mientras que el balance de
ésta con los mecanismos de regulación determinará
el curso de recidivas o remisiones conforme la 3
enfermedad progresa.
 EL PROCESO AUTOINMUNE
➢ Una enfermedad autoinmune se produce cuando el sistema inmunitario ataca los
propios tejidos sanos de un organismo. Como cualquier respuesta adaptativa, va
dirigida hacia antígenos específicos mediante los receptores de los linfocitos T y B.
➢ Al contrario que las respuestas frente a agentes infecciosos, los antígenos que son
reconocidos por estas células, son procesados a partir de proteínas propias del
órgano diana, lo cual provoca una reacción inflamatoria crónica que altera el
correcto funcionamiento del tejido.
➢ En las enfermedades autoinmunes, es difícil determinar cuál es el
desencadenante. Existen ciertas evidencias de que la autoinmunidad puede
iniciarse tras una infección, pero diferentes infecciones pueden iniciar una
misma enfermedad. Algunos factores ambientales podrían tener un papel4
relevante, pero no están bien definidos.
 EL PROCESO AUTOINMUNE
➢ En los últimos años, se ha avanzado mucho en el conocimiento de la influencia que la
herencia puede tener en las enfermedades autoinmunes. Un concepto clave es que la
susceptibilidad a un trastorno autoinmune está determinada por un gran número de
genes polimórficos.
➢ Éstos tienen poca influencia a nivel individual, pero en conjunto pueden explicar la
susceptibilidad que subyace a la autoinmunidad. Muchos de estos genes están
implicados en el establecimiento del umbral para las respuestas inmunitarias, si bien el
esclarecimiento de estos fenómenos está aún en continua investigación.
➢ Los trastornos autoinmunes suelen cursar clínicamente con periodos de
recidivas (brotes) y remisiones. Esto es debido a que coexisten, por un lado, un
estímulo continuo pro-inflamatorio, causante de la enfermedad (en forma de
autoantígeno), y por otro lado, mecanismos anti-inflamatorios que tratan de 5
controlar este proceso.
6
 EL PROCESO AUTOINMUNE

➢ La regulación de los fenómenos autoinmunes suele implicar tanto a células

reguladoras específicas de antígeno como a citocinas antiinflamatorias (como IL-10 o
TGF-β).
➢ Hasta la fecha, las terapias dirigidas a incrementar los mecanismos reguladores
han tenido menor éxito que aquellas dirigidas al bloqueo de la respuesta
inmunitaria, si bien la efectividad de estas últimas suele presentar efectos
adversos debido a la inmunosupresión.
➢ Este hecho puede provocar la reactivación de infecciones latentes, así como una
reducción de los mecanismos de inmunovigilancia frente a células transformadas. Por
tanto, el desarrollo de terapias enfocadas a bloquear una respuesta inmunitaria
antígeno-específica, en lugar de terapias generales sobre todo el sistema inmunitario,
es un reto actual para el tratamiento de estas enfermedades crónicas. 7
EL PROCESO AUTOINMUNE

8
 AUTOINMUNIDADES
➢ Enfermedades autoinmunes son aquellas causadas por falla de la tolerancia a
lo propio y desarrollo posterior de reacciones inmunes a autoantígenos.
Afectan entre el 2-5% de la población general. Etiología multifactorial: factores
de susceptibilidad y gatillantes.
➢ Pueden ser mediadas por mecanismos humorales y/o celulares. La persistencia de
linfocitos B y/o T autoreactivos es un fenómeno ocurre en sujetos normales. En la
enfermedad autoinmune, estos clonas proliferan y aumentan su afinidad por
autoantígenos. Se genera respuesta inmune a lo propio, que produce daño tisular.
➢ La enfermedad autoinmune es crónica, por la persistencia de autoantígenos, y puede
comprometer a otros antígenos, que se exponen por la injuria tisular causada.
Pueden afectar a un órgano, como por ejemplo tiroides, o ser sistémicas por ejemplo
9
las enfermedades reumáticas.
 DESARROLLO DE AUTOINMUNIDADES
Las enfermedades autoinmunes son el resultado de una interacción compleja de vías y eventos que
permiten que se manifieste la autorreactividad y causen daño tisular autosostenible. Mecánicamente, es
útil dividir el proceso en fases:
➢ Fase de predisposición: antes de la enfermedad, pero donde se cumplen una o varias condiciones
previas para el inicio posterior. Esto incluiría una inducción de tolerancia alterada o umbrales de
señalización inmunológica alterados. La fase de susceptibilidad podría ser heredada o adquirida y
permanente o transitoria.
➢ Fase de inicio: está presente antes del inicio de la enfermedad clínica, pero marcada por la presencia
de una respuesta autoinmune (p. ej., en el caso del LES: anticuerpos antifosfolípidos).
➢ Fase de propagación: está marcada por la autoinmunidad y el daño tisular, en el que las vías
efectoras inmunes causan daño y proporcionan antígeno para impulsar la respuesta inmune en curso.
Corresponde con el inicio de la enfermedad clínica, marcada por respuestas inmunes específicas de
propagación (p. ej., en el caso del LES: anticuerpos anti-Sm).
➢ Fase de regulación / resolución: también debe tenerse en cuenta que en muchos casos durante la
propagación de la enfermedad, las vías inmunorreguladoras también se activan, lo que puede provocar
una inhibición natural de la enfermedad clínica con el tiempo. En casos raros, estas vías inhibitorias
pueden conducir a una resolución permanente. Esta fase de resolución proporciona evidencia
importante de que la homeostasis puede restablecerse incluso después de que se desarrolle el fenotipo
10
amplificado.
 PROCESO DE LA AUTOINMUNIDAD
➢ Fase I Predisposición
A. Inducción de tolerancia típica incompleta a autoantígenos expresados periféricamente.
B. Disminución de la eliminación e inducción de tolerancia por células apoptóticas.
C. Producción defectuosa de células T reguladoras (Treg).
D. Umbrales de señalización inmunológica alterados.
➢ Fase II Inicio
❖ Dominancia y Carácter criptíco
❑ Unión de alta afinidad a ligados o anticuerpos
❑ Expresión de proteasa específica de tejido
❑ Modificación postranslacional de la estructura del autoantígeno
❑ Escisión nueva del antígeno durante el daño celular, la muerte celular e inflamación
❑ Alteración de autoantígeno causada por mutación, truncamiento o empalme
❖ Mimetismo molecular con el antígeno
➢ Fase III Propagación
▪ Principios de la amplificación
▪ Adquisición de propiedades adyuvantes por autoantígenos específicos de la enfermedad
▪ Función de los receptores inmunes innatos en la amplificación
▪ Expresión de autoantígenos en el tejido diana. 11

➢ Fase IV Regulación / Resolución

 FASE I: PREDISPOSICIÓN
➢ Aunque las enfermedades autoinmunes en humanos son genéticamente complejas, se
han producido avances significativos en la comprensión en años recientes.
➢ En algunos casos, los avances han surgido del estudio de la autoinmunidad con
patrones de herencia mendelianos (p. ej., Poliendocrinopatía autoinmune con
candidiasis y displasia ectodérmica [APECED], Síndrome ligado al cromosoma X
de disfunción inmune/poliendocrinopatía/enteropatía [IPEX], Deficiencia de C1q).
➢ Los avances también provienen de estudios de asociación genética de varios fenotipos
autoinmunes (p. ej., LES, Diabetes mellitus tipo I). También ha habido avances
importantes en la genética de la autoinmunidad en varios modelos de ratones. Estos
estudios destacan una acción fundamental de las vías de inducción de tolerancia, de la
inmunorregulación y puntos de referencia/umbrales de la señalización inmune para
evitar la aparición de autoinmunidad. 12
FASE I: PREDISPOSICIÓN (SUSCEPTIBILIDAD)

13
 FASE I: PREDISPOSICIÓN
➢ En esta fase I denominada predisposición
(susceptibilidad), incluye cuatro mecanismos
principales:
A. Inducción de tolerancia típica incompleta a
autoantígenos expresados periféricamente.
B. Disminución de la eliminación e inducción
de tolerancia por células apoptóticas.
C. Producción defectuosa de células T
reguladoras (Treg).
D. Umbrales de señalización inmunológica 14
alterados.
 A. INDUCCIÓN DE TOLERANCIA TÍMICA INCOMPLETA
➢ El estudio de feneotipos humanos infrecuentes proporciona información sobre los
mecanismos básicos. Esto ha sido cierto para la autoinmunidad, donde varios trastornos
monogénicos han definido importantes principios patogénicos.
➢ El síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1; también llamado
APECED) es una enfermedad rara en la que los pacientes desarrollan múltiples
enfermedades autoinmunes, que a menudo comienzan en la infancia. Aunque la
candidiasis y la distrofia ectodérmica (incluida la afectación del esmalte y las uñas, así
como la queratopatía) son características de la enfermedad, el síndrome se caracteriza por
una autoinmunidad llamativa dirigida contra múltiples tejidos diana diferentes.
➢ Los procesos autoinmunes incluyen hipoparatiroidismo autoinmune, enfermedad de
Addison, gastritis autoinmune con anemia perniciosa, DM tipo I, enfermedad tiroidea,
hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca e insuficiencia gonadal. Numerosos
autoantígenos se han definido como objetivos de autoinmunidad en APS-1 e incluyen
enzimas expresadas específicamente en diversos tejidos endocrinos (p. ej., la 21-
hidroxilasa esteroidea, específica de la corteza suprarrenal; la 17 α-hidroxilasa esteroidea,
que se encuentra en la corteza suprarrenal y las gónadas; la GAD65, que se encuentra en
15
islotes pancreáticos; y peroxidasa tiroidea).
 A. INDUCCIÓN DE TOLERANCIA TÍMICA INCOMPLETA
➢ La base genética de APS-1 se asignó a un gen en el cromosoma 21q22.3, posteriormente
denominado AIRE (regulador autoinmune). La expresión de AIRE es más alta en el timo,
donde se expresa en células epiteliales tímicas medulares.
➢ Varios AIRE posteriormente se generaron modelos de ratones deficientes, lo que permitió la
definición de vías patogénicas importantes en APS-1 que pueden ser ampliamente relevantes
para los mecanismos de autoinmunidad en general. Por lo tanto, los ratones deficientes
en AIRE desarrollaron varios fenotipos autoinmunes, similares a los encontrados en APS-
1 humano. Estos incluyeron infiltración linfocítica multiorgánica y autoanticuerpos, así como
enfermedad ocular autoinmune.
➢ AIRE regula la expresión en células epiteliales tímicas de varios autoantígenos periféricos
que se expresan exclusivamente en tejidos endocrinos diana. Por lo tanto, AIRE parece
regular la expresión ectópica en el timo de los autoantígenos restringidos a los tejidos y
proporcionar una fuente de antígeno contra la cual establecer la tolerancia central.
➢ La expresión de autoantígenos periféricos en el timo constituye una barrera importante para el
desarrollo posterior de autoinmunidad contra estos sitios periféricos. Aunque es posible que se
apliquen principios similares a los autoantígenos expresados de forma ubicua dirigidos a
enfermedades autoinmunes sistémicas, actualmente hay pocos datos que aborden directamente 16

este problema.
 B. DISMINUCIÓN DE LA ELIMININACIÓN E INDUCCIÓN DE
TOLERANCIA POR LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS
➢ Aunque se sabe poco en humanos acerca de las vías tímicas de inducción de
tolerancia a autoantígenos expresados de manera ubicua, existe evidencia
acumulada que sugiere que en la periferia, las células apoptóticas juegan un papel
importante en proporcionar una fuente de autoantígenos contra los cuales el
organismo se vuelve tolerante.
➢ Las células apoptóticas generalmente son eliminadas de manera muy eficiente por las
células fagocíticas; estos eventos normalmente están asociados con la producción de
citocinas antiinflamatorias y dan como resultado la inducción de tolerancia. Los
componentes iniciales de la vía clásica del complemento (C1q y C4) y la proteína C
reactiva (PCR) son necesarios para la eliminación eficiente de células apoptóticas, con
producción de IL-10 y TGFβ.
➢ Por lo tanto, es de particular importancia que la deficiencia homocigótica de C1q se asocia
con una notable susceptibilidad al LES en humanos, y esto sugiere que la eliminación
rápida, eficiente e inductora de tolerancia de las células apoptóticas puede desempeñar un
papel similar a la expresión de AIRE en el timo en la prevención posterior aparición de
17
autoinmunidad a autoantígenos expresados ubicuamente.
 B. DISMINUCIÓN DE LA ELIMINACIÓN E INDUCCIÓN DE
TOLERANCIA POR LAS CÉLULAS APOPTÓTICAS

➢ El apoyo adicional para este modelo proviene de estudios recientes del factor de
crecimiento epidérmico-glóbulo graso (MFG-E8), una glucoproteína secretada por
los macrófagos que se requiere para la unión eficiente y la eliminación de las
células apoptóticas por los macrófagos y las células dendríticas inmaduras.
➢ MFG-E8 también se expresa en macrófagos de los centros germinales de los
tejidos linfoides secundarios. En modelos murinos, hay muchas células apoptóticas
no engullidas en los centros germinales del bazo en ratones con deficiencia
de MFG-E8, que desarrollan sorprendente un fenotipo similar al lupus.
➢ En conjunto, los datos sugieren fuertemente que el aclaramiento
antiinflamatorio eficiente de las células apoptóticas desempeña una función
principal en la inducción de tolerancia y la prevención de la autoinmunidad. 18
 C. PRODUCCIÓN DEFECTUOSA DE CÉLULAS T REGULADORAS

➢ Aunque existen vías que regulan la expresión de autoantígenos en los sitios de

inducción de tolerancia y guían a los autoantígenos hacia la inducción de tolerancia,
estas vías por sí solas son claramente insuficientes para prevenir la aparición de
enfermedades autoinmunes. Este hecho se destaca por la aparición de
autoinmunidad cuando la diferenciación reguladora de células T (Treg) es
anormal en humanos con síndrome IPEX.
➢ El IPEX es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que se caracteriza por
DM tipo I, tiroiditis, dermatitis atópica y enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
y está causado por mutaciones en el gen FOXP3.
➢ FOXP3 es miembro de la familia forkhead de factores de transcripción y es esencial
para el desarrollo de CD4 Tregs, que se ha demostrado que regulan la activación y
diferenciación de las células T efectoras en muchos niveles diferentes.
➢ Las investigaciones preliminares sobre el papel de Tregs en las enfermedades
autoinmunes humanas han producido resultados mixtos, pero estas células tienen 19
una función importante en la regulación del inicio y la amplitud de la enfermedad.
D. UMBRALES DE SEÑALIZACIÓN Y PREDISPOSICIÓN A LA AUTOINMUNIDAD

➢ Varios moduladores de la señalización de células T se han definido como importantes

determinantes de predisposición en la autoinmunidad. Por ejemplo, los polimorfismos
del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) están asociados con un mayor
riesgo de una variedad de enfermedades autoinmunes, incluyendo DM tipo I,
enfermedad de Graves y Artritis reumatoide.
➢ De forma similar, se ha identificado un polimorfismo funcional en la fosfatasa de tirosina
fosfatasa de proteína diferente del receptor tipo 22 (PTPN22), como un factor de riesgo
importante para varias enfermedades autoinmunes humanas, incluyendo LES, AR y DM
tipo I. Aunque los mecanismos exactos subyacentes a la susceptibilidad a la
autoinmunidad siguen sin esclarecerse, en ambos casos, los polimorfismos
parecen regular el equilibrio de la señalización estimuladora e inhibidora en
efectores y Tregs, favoreciendo la activación de las células T efectoras.
➢ Estudios genéticos recientes también han sugerido un papel potencial para los sensores
inmunes innatos en la autoinmunidad, centrando la atención en el equilibrio crítico entre la
activación de la respuesta inmune para mitigar el daño infeccioso y limitando la magnitud
de la respuesta para evitar la inmunopatología. 20
 FASE II: INICI0
➢ El inicio de una respuesta inmune
adaptativa requiere la presentación
a las células T por encima del
umbral de moléculas con estructura
no tolerada previamente por el
huésped.
➢ El modelo más convicente
propuesto para explicar la
persistencia de las células T
potencialmente autorreactivas
dentro del repertorio del huésped
es el de la inmunodominancia de
los epítopos de células T.
➢ Básicamente se propone que el
inicio de la autoinmnidad puede
deberse por a) dominancia y
carácter criptico, b) mimetismo 21

molecular con el antigénico.

 DOMINANCIA Y CARACTER CRÍPTICO
➢ Aunque los antígenos contienen numerosos
determinantes potenciales que podrían
durante el procesamiento de antígenos
presentarse en las moléculas del MHC C-II,
no todos los determinantes en una molécula
particular tienen la misma probabilidad de
presentarse de manera eficiente.
➢ Los determinantes que se presentan de
manera más eficiente se denominan
"dominantes"; los que no están cargados
en MHC clase II en un grado significativo
se denominan crípticos.
➢ Los autoantígenos generados durante el
procesamiento del antígeno tanto en el timo
como en la periferia, son dominantes, para
que sean completamente tolerizados, con el
repertorio de células T, eliminando a los 22
potencialmente autoreactivos.
 DOMINANCIA Y CARACTER CRÍPTICO
UNIÓN DE ALTA AFINIDAD A LIGADOS O ANTICUERPOS
➢ Varios estudios han demostrado que el procesamiento del antígeno puede alterarse
dramáticamente cuando el antígeno se une con alta afinidad a un ligando o anticuerpo.
➢ Se ha demostrado que la presentación de los determinantes de las células T en la
toxina tetánica puede potenciarse o suprimirse como consecuencia directa de la
modulación de anticuerpos del procesamiento del antígeno en las células
linfoblastoides B humanas.
➢ Un anticuerpo unido puede mejorar simultáneamente la presentación de un
determinante de células T en más de 10 veces, mientras que suprime fuertemente la
presentación de un determinante de células T diferente. Los análisis bioquímicos han
demostrado que los determinantes potenciados y suprimidos se encuentran
dentro de un dominio extendido de antígeno estabilizado por este anticuerpo
durante la proteólisis. Por lo tanto, los cambios en el procesamiento inducidos por
ligandos pueden destruir determinantes dominantes o revelar autodeterminantes
crípticos. 23
 DOMINANCIA Y CARACTER CRÍPTICO
EXPRESIÓN DE PROTEASA ESPECÍFICA DE TEJIDO
➢ Algunas enzimas pueden destruir epítopos requeridos en lainducción de tolerancia.
Se ha demostrado que un epítopo restringido de HLA-DR2, de los
aminoácidos de proteína básica de mielina 85-99 (MBP85-99) contiene un sitio
de procesamiento para la endopeptidasa de asparagina (AEP), y la escisión
realizada por la AEP elimina el epítopo. La actividad de AEP es, por lo tanto, un
factor crítico en la presentación de este epítopo.
➢ En las células presentadoras de antígeno humano, la presentación de MBP85–99
es inversamente proporcional a la cantidad de actividad de AEP celular, y la
inhibición de AEP mejora en gran medida la presentación del epítopo MBP85–99.
➢ Curiosamente, tanto MBP como AEP se expresan en el timo, AEP en niveles
abundantes. Estos datos sugieren que este epítopo principal en la autoinmunidad
neurológica puede no presentarse en circunstancias normales en el timo como
resultado de la destrucción por AEP, lo que aumenta el potencial para una
presentación posterior en la periferia en el contexto de una disminución de la24

actividad de AEP.
 DOMINANCIA Y CARACTER CRÍPTICO
MODIFICACIÓN POSTRANSLACIONAL DE LA ESTRUCTURA DEL AUTOANTÍGENO
➢ Los autoantígenos sufren una variedad de modificaciones postraduccionales, que incluyen
fosforilación, escisión proteolítica, ubiquitinación, transglutaminación, citrulinación y modificación de
isoaspartilo.
➢ En varios casos, los autoanticuerpos reconocen exclusivamente la forma modificada del antígeno (p.
ej., subunidad grande de ARN polimerasa-II, proteínas ricas en serina/arginina, vimentina citrulinada
y otros autoantígenos RA), lo que indica que las formas modificadas del antígeno son
importantes para impulsar la respuesta inmune autoinmune.
➢ Además, se ha demostrado que la modificación postraduccional de la estructura del autoantígeno
puede ser más relevante de lo que se puede apreciar al estudiar solo la especificidad de
autoanticuerpos.
➢ La inmunización de ratones con un péptido citocromo c murino (aminoácidos 90-104) no
produjo respuesta de células T o B, pero la inmunización con la forma isoaspartilo de este
péptido dio como resultado fuertes respuestas de células T y B. Los autoanticuerpos que se
obtuvieron reconocieron las formas modificada y nativa del antígeno, pero las células T solo
reconocieron la forma isoaspartilo. Observaciones similares también se han hecho para varios
autoantígenos SLE. La dificultad para detectar y cuantificar las células T específicas de antígeno en
25
diversas enfermedades autoinmunes puede reflejar su reconocimiento preferencial de formas de
autoantígeno modificadas sutilmente.
 DOMINANCIA Y CARACTER CRÍPTICO
ESCISIÓN NUEVA DEL ANTÍGENO DURANTE EL DAÑO CELULAR, LA MUERTE CELULAR E INFLAMACIÓN
➢ Los microambientes inflamatorios pueden crear un potencial significativo para cargar
epítopos distintos porque están presentes actividades proteolíticas únicas. Las células
inflamatorias activadas constituyen una fuente principal de proteasas, incluidas varias
proteasas granulares de linfocitos citotóxicos (granzimas), así como numerosas proteasas
granuladas de neutrófilos y monocitos.
➢ Es interesante que numerosos autoantígenos dirigidos en enfermedades autoinmunes
sistémicas sean sustratos para estas proteasas inflamatorias y que se generen
fragmentos únicos de autoantígenos a través de la actividad de la granzima B y
potencialmente otras proteasas similares. Dichas formas de autoantígeno no se
generan durante otras formas de daño celular o muerte, y no se observa una actividad
similar contra los no autoantígenos.
➢ Así, la nueva escisión proteolítica de los autoantígenos intracelulares durante la actividad de
las vías efectoras inmunitarias citotóxicas puede proporcionar una fuente de epítopos
crípticos no generados durante el recambio tisular homeostático "inductor de
tolerancia". Todavía se necesita evidencia directa de que la revelación mediada por proteasa26
inflamatoria de epítopos crípticos sea relevante para el inicio de la autoinmunidad in vivo
 DOMINANCIA Y CARACTER CRÍPTICO
ALTERACIÓN DE AUTOANTÍGENO CAUSADA POR MUTACIÓN, TRUNCAMIENTO O EMPALME

➢ Dado que los epítopos finales generados y cargados en las moléculas de MHC de clase II pueden
verse profundamente influenciados por eventos de escisión temprana durante el procesamiento del
antígeno, los cambios relativamente menores pero colocados críticamente en la estructura primaria
de los autoantígenos pueden tener la capacidad de influir en la selección de péptidos. Un estudio
sobre el melanoma y los autoantígenos asociados al vitiligo, las proteínas relacionadas con la
tirosinasa (TRP) 1 y 2 ha demostrado que este mecanismo puede desempeñar un papel importante
en la generación de respuestas inmunes a los antígenos tumorales y propios.
➢ Estudios con inmunización con proteínas no mutadas no indujo respuestas inmunes
detectables, lo que es consistente con el establecimiento de tolerancia a las moléculas de
longitud completa. En contraste, las agrupaciones de ADNc mutado provocaron respuestas
autoinmunes. Las mutaciones también crearon nuevos epítopos de células Th e indujeron el
reconocimiento de epítopos no mutados pero previamente crípticos. Es de resaltar que las
mutaciones en sí mismas no formaron parte de los epítopos de CD8 que impulsan las respuestas
inmunitarias autoinmune y antitumoral. Las moléculas mutadas que eran inmunogénicas se
truncaban con frecuencia, lo que propone que las proteínas propias truncadas de manera
inapropiada pueden provocar autoinmunidad cuando están presentes en un entorno
proinflamatorio 27
 MIMETISMO DEL ANTÍGENO
➢ El proceso de imitación de antígenos se ha
propuesto como un iniciador potencial de
enfermedades autoinmunes.
➢ Este mecanismo, particularmente cuando está
aislado, probablemente solo sea relevante para
aquellos procesos autoinmunes claramente
asociados con infecciones antecedentes,
particularmente infecciones que se resuelven
espontáneamente y subsecuentemente recurren
al volver a exponerse al agente ofensor.
➢ Sin embargo, el mecanismo también puede
desempeñar un papel en el inicio de la respuesta
autoinmune en procesos autoinmunes
autosuficientes, pero, en este caso, requiere que se
inicien las respuestas de las células T al 28

autoantígeno de reacción cruzada.

 FASE III: PROPAGACIÓN
Principios de amplificación
➢ Una de las características centrales de la autoinmunidad humana es la tendencia del
proceso a amplificarse progresivamente con la acumulación de daño significativo en el
tejido inmunomediado.
➢ En la gran mayoría de los casos, una vez que comienza dicha amplificación, es muy poco
probable que el proceso se resuelva espontáneamente. Los autoantígenos en sí mismos
pueden ser muy importantes en esta fase, tanto en términos de adquisición de propiedades
adyuvantes como de regulación de los niveles de expresión.
➢ Las características esenciales de la amplificación son un ciclo de sustrato, en el que
la expresión de antígeno y las propiedades adyuvantes inducen una respuesta
inmune, que, a su vez, induce una mayor expresión de antígeno y daño tisular, e
impulsa aún más la respuesta inmune. La importancia de la expresión de autoantígenos29
específicos de tejido para enfocar tales respuestas inmunes esta en estudio.
 FASE III: PROPAGACIÓN
Adquisición de propiedades adyuvantes por autoantígenos específicos de la
enfermedad
➢ A pesar del hecho de decenas de miles de moléculas en la autoinmunidad podrían ser
atacadas por el sistema inmunitario, la cantidad de moléculas que a menudo son la
diana en los diferentes fenotipos está muy restringida, limitadas a aproximadamente
100.
➢ Esto ha llevado a la propuesta de que los autoantígenos específicos pueden tener
propiedades que los hacen favorecedores de las respuestas inmunes. Por ejemplo se
ha observado que la histidil aminoacil tRNA sintetasa (HRS) autoantigénica, que que es
una diana de la miositis autoinmune (pero no a las sintetasas de ARN [tRNA] lisas y
aspartil aminoacilo de transferencia no autoantigénicas), es un quimioatrayente para DC
inmaduras y otros leucocitos.
➢ Se sugiriere que la selección de una molécula propia como objetivo para una
respuesta de autoanticuerpos puede ser una consecuencia de las propiedades
proinflamatorias de la propia molécula. Además la modificación de la estructura del
autoantígeno durante los procesos de daño celular o muerte puede ser crítica en el30
reclutamiento de estas funciones adicionales de los autoantígenos.
 FASE III: PROPAGACIÓN
Función de los receptores inmunes innatos en la amplificación
➢ Varios sistemas de receptores inmunes innatos que detectan y transducen las señales de
los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) (p. ej., receptores del receptor
Toll-like [TLR] y el receptor del gen retinoico inducible por ácido I [RIG-I] [RLR] ) también
pueden desempeñar papeles en la transducción de las propiedades proinflamatorias de
los autoantígenos. Los ligandos para TLR incluyen moléculas tanto microbianas como
endógenas, siendo este último grupo particularmente relevante para la autoinmunidad.
➢ La interfaz TLR-IFN ha sido reconocida como crítica en la fase de propagación de
enfermedades autoinmunes sistémicas. Se ha prestado mucha atención a las células
dendríticas plasmacitoides, una clase de DC inmaduras que pueden secretar grandes
cantidades de IFN tipo I tras la unión de TLR y que expresan TLR7 y TLR9 a niveles
altos.
➢ Los autoantígenos, particularmente en el contexto de los complejos inmunes, para
estimular la secreción de IFN y otras citocinas es probablemente un principio importante
en el inicio y la propagación de la autoinmunidad.
31
 FASE III: PROPAGACIÓN
Expresión de autoantígenos potenciada en el tejido diana
➢ La asociación de las respuestas de autoanticuerpos específicos a distintos fenotipos indica la
expresión o formación de autoantígenos en el tejidos diana específicos puede desempeñar un
papel importante tanto en el enfoque de la respuesta inmune como en generar daño
tisular. Desafortunadamente, actualmente se sabe muy poco acerca de tales parámetros in
vivo en tejidos diana relevantes, tanto en circunstancias normales como patológicas.
➢ Estudios recientes sobre miopatías autoinmunes humanas han comenzado a proporcionar
información importante sobre este problema. Los autoantígenos específicos de miositis se
expresan a niveles muy bajos en el músculo control, pero a niveles altos en el tejido de
miositis, donde la expresión de antígeno está en los niveles más altos en las células
musculares regenadoras.
➢ Definir si principios similares están operando en otras enfermedades autoinmunes y dilucidar
las vías de expresión y modificación de antígenos en tejidos diana relevantes son áreas
importantes de enfoque en futuros estudios y pueden tener un potencial terapéutico
importante. 32
MECANISMOS DE DAÑO TISULAR EN LAS AUTOINMUNIDADES

33
 ALGUNAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES DE
TRANSMISIÓN TRANSPLACENTARIA

➢ Miastenia Gravis: Anticuerpos anti-receptor de acetil colina. Produce debilidad

muscular
➢ Enfermedad de Graves: Anticuerpos que estimulan receptor de TSH.
Hipertiroidismo.
➢ Lupus eritematoso sistémico: Anticuerpos anti Ro y La, producen LES neonatal,
y bloqueo cardíaco congénito.
➢ Púrpura Trombopénica: Anticuerpos antiplaquetarios. Hemorragia.
➢ Pénfigo vulgar: anticuerpos antidesmogleína. Enfermedad ampollar cutánea.
➢ Síndrome antifosfolípidos: Anticuerpos antifosfolípidos. Trombosis, retardo del
crecimiento intrauterino, muerte fetal. 34
 AUTOINFLAMACIÓN
➢ Las enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias surgen cuando falla la tolerancia inmunológica.
Las primeras son procesos patológicos resultantes de daño causado por la actividad de linfocitos B
y/o T autorreactivos y, por ende, es dependiente de la respuesta inmune adaptativa dirigida contra
uno o más antígenos propios, no obstante para su inducción y en el daño tisular, participan también
elementos de la inmunidad innata (complemento, macrófagos, neutrófilos, etc.). Por otro lado, las
enfermedades autoinflamatorias son aquellas donde la inflamación estéril (inmunidad innata)
es la causante del daño tisular.
➢ Las enfermedades autoinflamatorias sistémicas engloban un conjunto de enfermedades poco
frecuentes caracterizadas todas ellas por la presencia de episodios inflamatorios agudos y
recurrentes, que son consecuencia de una disregulación del control del proceso inflamatorio.
➢ Desde sus respectivas descripciones clínicas, se había observado un claro patrón hereditario
mendeliano para algunas de ellas. En fechas recientes se han identificado los defectos genéticos y
moleculares subyacentes al identificarse mutaciones responsables de enfermedad en diferentes
genes relacionados con la respuesta inmune innata y con la inflamación. 35
 AUTOINFLAMACIÓN
➢ El término “enfermedad autoinflamatoria” se utiliza desde el año 1999, después que
se descubrieran los genes MEFV, causante de la fiebre mediterránea familiar
(FMF), TNFRSF1A, responsable del síndrome periódico asociado al receptor del
factor de necrosis tumoral (TRAPS) y MVK, asociado al síndrome de hiper-IgD y
fiebre periódica (HIDS). Posteriormente se identificó el gen NLRP3 o CIAS1 como
el causante de los síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina (CAPS).
➢ Desde la identificación en 1997 del primer gen (MEFV) implicado en una enfermedad
autoinflamatoria (FMF), de forma casi exponencial se han descubierto nuevos genes
causantes de nuevas enfermedades autoinflamatorias, de las que también se ha
llegado a la caracterización clínica y genética. Además, se han identificado nuevas
vías etiopatogénicas que comportan mecanismos autoinflamatorios diferentes, como
36
las del factor de transcripción NF-κB, la ubicuitina y la del interferón.
 CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINFLAMATORIAS
➢ Según su origen, las enfermedades autoinflamatorias se pueden dividir en:
 Enfermedades autoinflamatorias monogénicas:
 Enfermedades autoinflamatorias poligénicas o multifactoriales:
 Enfermedades autoinflamatorias indiferenciadas
➢ Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: son aquellas causadas por
mutaciones en genes que codifican proteínas implicadas en vías inflamatorias, cuya
alteración conduce a una respuesta inflamatoria sistémica exagerada por la
producción descontrolada de citocinas proinflamatorias, como la IL-1β, en el caso de
las inflamasomopatías. La mayoría son heredadas y sigue un patrón de herencia
mendeliana dominante o recesiva, aunque algunas enfermedades se han descrito
asociadas a mutaciones de nueva aparición o de novo. 37
 CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINFLAMATORIAS
➢ Enfermedades autoinflamatorias poligénicas o multifactoriales: son enfermedades con una base
autoinflamatoria pero de las que todavía se desconocen las causas genéticas u otros factores
involucrados en su patogenia. Algunas de ellas aparentemente están mediadas por la IL-1, ya que
responden a su bloqueo específico. Entre éstas se encuentran el síndrome de fiebre periódica con
estomatitis aftosa, faringitis y adenitis laterocervical o síndrome PFAPA, el síndrome de Schnitzler, la
enfermedad de Behçet, la enfermedad de Crohn, la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, la
enfermedad de Still del adulto y la gota, entre otras.
➢ Enfermedades autoinflamatorias indiferenciadas (también conocidas como indefinidas o
inclasificables): corresponden a aquellos cuadros o síndromes clínicos que cursan con fiebre
recurrente o persistente, normalmente junto a otras manifestaciones inflamatorias, en los que se han
descartado las causas infecciosas, neoplásicas y autoinmunes, y el estudio genético de las
enfermedades autoinflamatorias monogénicas es negativo o no concluyente (p.ej. presencia de
variantes genéticas benignas o de penetrancia incompleta, no asociadas con la expresión clínica).
Además, suelen responder a fármacos utilizados en las enfermedades monogénicas, como 38 la
colchicina, dosis altas de glucocorticoides y/o agentes anti-IL-1.
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS
➢ Las enfermedades autoinflamatorias monogénicas se engloban en un grupo heterogéneo de
enfermedades causadas por mutaciones en genes que participan en los mecanismos que
regulan la respuesta inflamatoria. Se caracterizan por la alteración de la inmunidad
innata, con preservación de la inmunidad adaptativa, por lo que en su patogénesis no
participan ni autoanticuerpos ni linfocitos T antígeno-específicos.
➢ El mecanismo fundamental que se altera en las principales enfermedades autoinflamatorias
es el inflamasoma NLRP3, un complejo citoplasmático formado el receptor intracelular
NLRP3 y varias proteínas y moléculas que participan en la cascada inflamatoria, que
produce la activación de la caspasa, que a su vez induce la activación de las formas
inactivas de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1 y la IL-18, y su incremento
circulatorio descontrolado. En los últimos años se han descrito nuevas enfermedades
autoinflamatorias que dependen de mecanismos patogénicos diferentes de la vía del
inflamasoma, como los relacionados con el factor de transcripción NF-κB, los que participan 39
en la vía del interferón o en la proliferación y diferenciación de macrófagos y linfocitos.
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS
Las enfermedades autoinflamatorias monogénicas más comunes:
➢ Fiebre mediterránea familiar (FMF).
➢ Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS, TNF receptor-
associated periodic syndrome).
➢ Síndrome de inmunoglobulina D (IgD) y fiebre periódica (HIDS, hyper-IgD syndrome).
➢ Síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS, cryopirin-associated periodic syndromes).
➢ Síndrome familiar autoinflamatorio inducido por el frío (FCAS, familial cold autoinflammatory
syndrome).
➢ Síndrome de Muckle-Wells (MWS, Muckle-Wells syndrome).
➢ Síndrome infantil crónico neurológico, cutáneo y articular (CINCA, chronic infantil neurologic,
cutaneous and articular) o enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID,
neonatal onset multisystem inflammatory disease) (síndrome CINCA-NOMID). 40
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS
Epidemiología y entidades más frecuentes
➢ Aunque su epidemiología global es poco conocida, su rareza hace que las enfermedades
autoinflamatorias monogénicas sean consideradas minoritarias. Con diferencia, la más
frecuente es la FMF, con una prevalencia de alrededor de 1-5 pacientes por cada 10,000
habitantes, seguida del TRAPS, con 1-9 casos/1.000.000 habitantes y de los CAPS, con
menos de 3 pacientes/1,000,000 habitantes. En el resto de enfermedades la prevalencia no
se conoce o es inferior a un caso por millón de habitantes.
➢ Por tanto, entre las enfermedades autoinflamatorias monogénicas más frecuentes y
conocidas se incluyen las inflamasomopatías FMF, TRAPS, HIDS y los CAPS. Los CAPS
incluyen tres formas o fenotipos distintos (de menor a mayor gravedad): el síndrome
autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells
(MWS) y el síndrome infantil crónico neurológico, cutáneo y articular (CINCA),
también conocido como enfermedad inflamatoria multisistémica de debut neonatal 41
(NOMID).
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS
Generalidades clínicas y biológicas
➢ Las enfermedades autoinflamatorias monogénicas suelen manifestarse en la edad infantil.
Sin embargo, también se ha descrito su inicio en pacientes adultos. El proceso diagnóstico,
tanto en niños como en los pacientes adultos, suele ser complejo y normalmente implica un
retraso diagnóstico destacable en la mayoría de los casos, que es incluso mayor en los
adultos. El grado de complejidad diagnóstica aumenta si se considera que el porcentaje de
detección de mutaciones en pacientes en los que se sospecha una enfermedad
autoinflamatoria es aproximadamente del 20%, tanto en estudios pediátricos como en
adultos.
➢ En las enfermedades autoinflamatorias monogénicas no existen marcadores
biológicos de actividad ni autoanticuerpos específicos, y si bien el análisis genético
puede acabar con la confirmación diagnóstica en la mayoría de los casos, también
puede tener un papel fundamental en la orientación diagnóstica de casos atípicos. 42
ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS MONOGÉNICAS
(GENERALIDADES CLÍNICAS Y BIOLÓGICAS)

43
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS
Criterios diagnósticos y clasificatorios
➢ Como la disponibilidad de las diferentes técnicas de diagnóstico genético todavía no es
generalizable a todos los países y centros, aún se utilizan criterios clínicos que permiten la
clasificación o el diagnóstico de estas enfermedades. En el caso de la FMF, en los últimos años
se han propuesto diferentes criterios diagnósticos, entre los que destacan los criterios de Tel
Hashomer, que posteriormente fueron modificados para pacientes pediátricos. También se han
publicado criterios diagnósticos para los CAPS, y se han propuesto unos criterios clasificatorios
provisionales para las enfermedades autoinflamatorias monogénicas FMF, TRAPS, HIDS y CAPS.
Interpretación del análisis genético
➢ Si el proceso diagnóstico suele ser complejo, el análisis de los resultados del estudio genético
también puede llegar a ser dificultoso. Para evitar al máximo el sesgo de interpretación de los
resultados genéticos, se han llevado a cabo varias guías de consenso realizadas por genetistas y
clínicos expertos que agrupan las variantes genéticas en función del grado de implicación causal en 44
la
enfermedad.
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS
Las variantes genéticas en las enfermedades autoinflamatorias se han dividido en:
➢ Variantes patogénicas: mutaciones que por los cambios funcionales que producen
están relacionadas de forma directa y clara con la expresión de la enfermedad, y por
lo general implican una expresión clínica más grave.
➢ Variantes de penetrancia baja o incompleta: variantes que tienen un significado
incierto en la producción de la enfermedad, debido a que también se pueden
encontrar con una frecuencia superior al 1% en la población general, así como en
miembros asintomáticos de la misma familia. También se incluyen en esta categoría
las variantes de nueva descripción (de las que no se dispone de datos funcionales ni
de segregación intrafamiliar).
➢ Variantes benignas o polimorfismos genéticos: variantes consideradas no
causantes de enfermedad, ya que se detectan en un alto porcentaje de la población 45
general.
46
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS

➢ La mayoría de las enfermedades autoinflamatorias monogénicas, al ser

producidas por defectos genéticos hereditarios, se manifiestan en la edad
pediátrica. Sin embargo, algunos de los pacientes pediátricos se llegan a
diagnosticar en la edad adulta, lo que implica un retraso diagnóstico
considerable. Pero también es destacable que la presentación de algunas
enfermedades autoinflamatorias monogénicas puede ocurrir en la edad adulta.
➢ Características clínicas y genéticas según la edad de presentación: con
respecto a la edad de presentación, se han identificado algunas características
diferenciales clínicas y genéticas que predominan en cada grupo de edad
(pediátrico y adulto).
47
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS

➢ En los niños: las enfermedades autoinflamatorias suelen ser generadas por

mutaciones patogénicas, y se manifiestan con una presentación más
temprana, intensa y completa, y se asocian con mayor frecuencia al desarrollo
de complicaciones a largo plazo, como la amiloidosis.
➢ En los adultos: la presentación clínica suele ser más variada, a menudo con
síntomas no específicos y de menor intensidad o gravedad, y con un riesgo
escaso de desarrollar complicaciones a largo plazo. Frecuentemente, las
variantes genéticas que portan los pacientes adultos son de penetrancia
incompleta, mutaciones somáticas o mutaciones en heterocigosis en
enfermedades con un patrón de transmisión autosómico recesivo, en las que
se esperarían mutaciones en homocigosis o heterocigotos compuestos. 48
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS MONOGÉNICAS
Tratamiento según la edad de presentación
➢ En los niños afectos de enfermedades autoinflamatorias monogénicas, al presentar
habitualmente un perfil de enfermedad más grave, los requerimientos terapéuticos
suelen ser elevados, con dosis terapéuticas y continuadas, y a menudo con
necesidad de utilizar fármacos biológicos. Sin embargo, la respuesta al tratamiento en
pacientes adultos suele ser buena, o al menos parcial, con los fármacos
convencionales.
➢ La colchicina es efectiva en la mayoría de pacientes afectos de FMF. Los glucocorticoides a
dosis altas (0,5-1 mg/ kg/día) durante los brotes (a demanda) aportan algún beneficio en
enfermedades como la FMF, TRAPS, CAPS y HIDS.
➢ Los fármacos biológicos, sobre todo bloqueadores de IL-1, también se llegan a utilizar con
eficacia en hasta un tercio de los pacientes adultos cuando fallan las opciones previas.
Debido a la relativa levedad de los síntomas, existe un pequeño porcentaje de pacientes
adultos que puede no precisar un tratamiento específico. Mientras que más de la mitad de
pacientes llegan a requerir un tratamiento continuado, un tercio de los pacientes se pueden
controlar con la administración a demanda de glucocorticoides o agentes biológicos, como el
anakinra. Durante la evolución, algunos pacientes que en los que se inicia un tratamiento 49a
demanda, pueden llegar a prolongar los periodos sin tratamiento o incluso no precisarlo.
ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS MONOGÉNICAS EN ADULTOS
En los pacientes en los que la enfermedad autoinflamatoria monogénica se inicia en la edad adulta
se han identificado algunas diferencias clínicas y genéticas con respecto a la presentación de la
misma enfermedad en la edad pediátrica.

50
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS EN ADULTOS
FMF en pacientes adultos
➢ En los pacientes adultos, algunas manifestaciones clínicas, como las
musculoesqueléticas, el dolor abdominal y torácico, y las lesiones erisipeloides
distales en extremidades inferiores tienden a ocurrir con menor frecuencia que en
los pacientes pediátricos. Además, los pacientes que debutan en la edad adulta
suelen obtener una buena respuesta terapéutica con la colchicina y el desarrollo de
amiloidosis secundaria es muy poco frecuente.
➢ Con respecto a la genética, en los casos de inicio en la edad adulta predominan las
variantes genéticas en heterocigosis o heterocigotos compuestos (formados por
alguna mutación de penetrancia incompleta o polimorfismo), en lugar de
mutaciones patogénicas en homocigosis, que son las más comunes en los niños. 51
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS EN ADULTOS
TRAPS en pacientes adultos
➢ En los pacientes en los que el TRAPS se manifiesta en la edad adulta, comparado con los
que debutan en la infancia, las mialgias, la erupción cutánea dolorosa, el dolor abdominal,
el edema facial y periorbitario, la conjuntivitis y las poliadenopatías son menos frecuentes.
Sin embargo, el dolor torácico de origen pleuropericárdico parece ocurrir más a menudo en
los pacientes adultos que en los niños. Los adultos también experimentan un curso clínico
menos crónico y una menor probabilidad de desarrollar amiloidosis.
➢ A nivel genético, la mayoría de los pacientes en los que el TRAPS se manifiesta en la edad
adulta son portadores de mutaciones de penetrancia incompleta, entre las que predomina
la R92Q. En los casos que debutan en la infancia son más frecuentes las mutaciones
patogénicas (como la T50M o las formadas por residuos de cisteína). La agregación familiar
de casos afectos de TRAPS en los pacientes adultos es inferior a la que se observa en los
52
niños.
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS EN ADULTOS
CAPS en pacientes adultos
➢ Todas las formas de CAPS predominan en la infancia, y en concreto el síndrome
CINCA-NOMID (Síndrome crónico infantil neurológico, cutáneo y articular) es
exclusivo de la edad pediátrica.
➢ En pacientes adultos se ha descrito el debut de formas leves de CAPS,
principalmente FCAS (Síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío) y
MWS (Síndrome de Muckle-Wells), que se suelen asociar a la presencia de
mutaciones de penetrancia incompleta y polimorfismos, como Q703K y V198M.
➢ Comparado con los niños, en los pacientes adultos se manifiestan con menor
frecuencia exantemas cutáneos, mialgias, artralgias e hipoacusia
neurosensorial. Sin embargo, el edema periorbitario y facial, y el dolor abdominal 53
y torácico parecen predominar en los pacientes adultos.
 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS
MONOGÉNICAS EN ADULTOS
HIDS en pacientes adultos
➢ El inicio del HIDS en pacientes adultos se puede considerar excepcional. Sin
embargo, recientemente, se han descrito tres casos en los que los síntomas se
manifestaron en la edad adulta.
➢ Estos pacientes presentaron una erupción maculopapular y síntomas
abdominales en forma de dolor abdominal, náuseas y vómitos, y no
desarrollaron aftas orales ni adenopatías laterocervicales.
➢ Los resultados genéticos son controvertidos, ya que los tres casos presentaban
variantes de dudoso significado, que han sido consideradas recientemente
como probablemente benignas en el registro Infevers.
54
AUTOINMUNIDAD - AUTOINFLAMACIÓN

55
56
 DISREGULACION
RESPUESTA INMUNE INNATA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

57
 DISREGULACION
RESPUESTA INMUNE INNATA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
AUTOINFLAMACIÓN AUTOINMUNIDAD

58
POLIMORFISMOS ASOCIADOS CON AUTOINMUNIDAD Y CON AUTOINFLAMACIÓN

➢ En la parte superior y central se

muestran los grupos de genes
comunes que confieren
susceptibilidad a ambos tipos de
enfermedades.
➢ A la izquierda, enfermedades
autoinmune y el papel de MHC II.
➢ A la derecha, enfermedades
autoinflamatorias.
➢ Abajo, genes adicionales en
algunas enfermedades
autoinmune y factores exógenos
que disparan la autoinmunidad.
59
 GRACIAS

ORGULLOSAMENTE POLITÉCNICO
 INMUNODEFICIENCIAS
DR. PEDRO SÁNCHEZ CRUZ

MATERIAL PARA PROPÓSITOS EDUCATIVOS SIN FINES DE LUCRO

 3. INMUNOLOGÍA CLÍNICA

3.3 Inmunodeficiencias
3.3.1 Inmunodeficiencias primarias y secundarias
3.3.2 Inmunodeficiencias humorales
3.3.3 Inmunodeficiencias celulares
3.3.4 Inmunodeficiencias combinadas
3.3.5 Inmunodeficiencias fagocíticas
3.3.6 Inmunoterapia aplicada en inmunodeficiencias.
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (IDP)
➢ Las IDP son causadas por un defecto en el funcionamiento del sistema
inmune debido a una alteración genética. Las personas que tienen una IDP
tienen infecciones que con frecuencia son recurrentes, persistentes y crónicas
como otitis, faringitis, diarreas, neumonía, encefalitis, y que pueden llevar a daño
permanente en los tejidos afectados o incluso causar la muerte si no se
diagnostican y tratan de manera apropiada.

➢ Cada año en México nacen entre 8 mil y 10 mil niñas y niños con algún tipo
de IDP, enfermedades que provocan gravísimos daños a órganos vitales,
incapacidades e incluso la muerte de los pacientes. Lamentablemente hoy
por hoy sólo se diagnostica al 45% de esta población infantil y los tratamientos no
están 100% garantizados en el Sector Salud.

➢ En la actualidad existen más de 300 IDP con diagnóstico de certeza. Son

poco frecuentes, se tienen datos de incidencia de 1 por cada 10,ooo recién 3

nacidos vivos a nivel mundial.

INMUNODEFICIENCIAS CLASIFICACIÓN ANTERIOR

Combinadas

4
INMUNODEFICIENCIAS CLASIFICACIÓN ACTUAL

5
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Porcentaje de frecuencias de tipo de

inmunodeficiencia primaria con datos a 6

nivel mundial.
 IDP EN MÉXICO (1970-2000)
➢ En México se cuenta con una investigación realizada por el Instituto Nacional de
Pediatría para conocer la frecuencia de los diferentes grupos de inmunodeficiencia
primaria.
➢ La investigación realizada de 1970 a 2000, muestra la clasificación de IDP de ese
tiempo. Actualmente la clasificación divide las IDP en nueve grupos.

7
 INMUNODEFICIENCIAS
➢ Las manifestaciones clínicas suelen presentarse tempranamente, durante los
primeros años de vida.
➢ En México, actualmente solo se diagnostica al 45% de los pacientes que
padecen IDP.

> <1%

8
9
10
12 SEÑALES DE ALARMA EN INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

11
 INFECCIONES EN PACIENTES CON IDP

➢ Las IDP se manifiestan principalmente con infecciones, cuyas características pueden

hacer sospechar el diagnóstico:

➢ Recurrencia. No hay un evento aislado infeccioso, sino que las infecciones son
recurrentes y su cronicidad puede llevar a daño permanente de un órgano. El diagnóstico
diferencial de la neumonía recurrente relacionada con bronquiectasia incluye la
inmunodeficiencia humoral. De igual forma, la recurrencia de otitis o sinusitis debe hacer
pensar en inmunodeficiencia de antígenos polisacáridos específicos.

➢ Severidad. Algunos pacientes con IDP comienzan sus manifestaciones con infecciones
banales que posteriormente evolucionan a eventos severos por los que requieren
hospitalización, por ejemplo, por sepsis, meningitis o abscesos profundos (en hígado12 o
anal).
 INFECCIONES EN PACIENTES CON IDPP

➢ Agentes etiológicos. Las IDP pueden ser causadas por agentes etiológicos
oportunistas (micobacterias, Nocardia, Aspergillus o Pneumocystis, entre otros).

➢ El tipo de susceptibilidad infecciosa depende de la IDP, de ahí la importancia de

los aislamientos, por ejemplo:
▪ A bacterias y enterovirus, inmunodeficiencias humorales.
▪ A bacterias y hongos, enfermedad granulomatosa crónica.
▪ A virus, hongos y bacterias, inmunodeficiencia combinada severa.
▪ A micobacterias o Salmonella, inmunodeficiencia por defecto del receptor
IL12RB1.
13
 INFECCIONES EN PACIENTES CON IDP
➢ Cronicidad. La infección no mejora con los tratamientos ordinarios (por ejemplo, la
candidiasis que tiene su base en el defecto de la molécula CARD 9).

➢ Respuesta a agentes antimicrobianos. No hay mejoría satisfactoria con la

administración de antibióticos, y hay recaída cuando éstos se suspenden por haberse
completado el esquema o se tienen que emplear esquemas terapéuticos más agresivos,
largos o combinados (antibióticos más antimicóticos o antivirales).

➢ Reacciones adversas a vacunas. Las vacunas de agentes vivos atenuados pueden

causar infección en pacientes con IDP. La infección por la vacuna BCG se observa en
enfermedad granulomatosa crónica, inmunodeficiencia combinada severa y en pacientes
con defectos del eje IL12/IFNg. La infección por la vacuna de Sabin se observa en
pacientes con agammaglobulinemia. El antecedente de reacción adversa 14por
administración de agentes vivos debe ser un signo de alerta.
 INMUNODEFICIENCIAS
DEFINICIÓN DE INFECCIONES CLÍNICAMENTE RELEVANTES:

15
INMUNODEFICIENCIAS

16
HISTORIA DE INFECCIONES EN PACIENTES CON IDP

17
DEL NACIMIENTO A LOS 6 MESES

18
DE LOS 6 MESES A LOS 2 AÑOS

19
DE LOS 2 A LOS 6 AÑOS

20
DE LOS 6 A LOS 18 AÑOS

21
INMUNODEFICIENCIAS

22
GRUPO I DEFICIENCIAS COMBINADAS T/B

23
GRUPO II DEFICIENCIA ASOCIADA A DEFECTOS BIEN DEFINIDOS

24
GRUPO III DEFICIENCIAS PREDOMINANTE DE ANTICUERPOS

25
GRUPO IV ENFERMEDADES POR DISREGULACIÓN INMUNE

26
GRUPO V DEFECTO CONGÉNITO DEL NÚMERO Y FUNCIÓN DE LOS FAGOCITOS

27
GRUPO VI DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA

28
GRUPO VII DESORDENES ANTIINFLAMATORIOS

29
GRUPO VIII DEFICIENCIAS DE COMPLEMENTO

30
GRUPO IX DEFICIENCIAS POR FENOCOPIAS

31
 INMUNODEFICIENCIAS

32
ESTUDIOS BÁSICOS DE LABORATORIO DE RUTINA EN IDP

33
 ESTUDIOS BÁSICOS DE LABORATORIO DE RUTINA EN IDP
Hemograma o biometría hemática (BH): recuento con fórmula leucocitaria y recuento de
plaquetas
➢ Alteraciones de la BH y asociación con IDP
▪ Anemia: moderada o severa con características de cronicidad.
▪ Neutropenias: neutropenia congénita, cíclica, Disgenesia reticular.
▪ Persistente neutrofilia: Deficiencias de moléculas de adhesión.
▪ Linfopenia: Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
▪ Granulaciones citotóxicas anormales: Síndrome de Chediak-Higashi (SCHH)
▪ Eosinofilia: Síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA), Síndrome de Omenn.
▪ Trombocitopenia con plaquetas pequeñas: (SWA)

➢ Deficiencias humorales
▪ Determinación de inmunoglobulinas totales: Inmunodeficiencia común variables (IDCV),
▪ Agamma globulina ligada al cromosoma X (ALX)

➢ Proteinigrama electroforético.
34

▪ Hipogammaglobulinemias muy severas.

 ESTUDIOS BÁSICOS DE LABORATORIO DE RUTINA EN IDP
Estudio de la inmunidad mediada por anticuerpos
Determinación de Inmunoglobulinas séricas IgG, IgM,
IgA, IgE.
Determinación de subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4.

Estudio de la inmunidad celular

Hemograma: recuento linfocitario
Población linfocitaria: CD3, CD4, CD8, CD16, CD56,
CD19, CD20
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía: PPD,
candidina, etc.
Proliferación linfocitaria in vitro a mitógenos y/o
antígenos.
Producción de citocinas.
Estudios enzimáticos en estudios enzimáticos en los 35

déficit de ADA.
 INMUNODEFICIENCIAS
SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS

36
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS

37
CONDICIONES ASOCIADAS CON INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS

38
INMUNODEFICIENCIAS EN LOS EXTREMOS ETARIOS

39
 INMUNODEFICIENCIAS EN LOS EXTREMOS ETARIOS
➢ Las frecuencias de diferentes células B
y T innatas y adaptativas cambian en el
transcurso de la vida (tres paneles
superiores).
➢ El tamaño del compartimento y la
diversidad de receptores de antígeno es
esencial para la función inmune.
➢ Durante la infancia, la diversidad de las
poblaciones inmunes se expande y
luego se mantiene durante la edad
adulta (panel inferior).
➢ El envejecimiento se caracteriza por la
disminución general de la diversidad de
las poblaciones de células B y T.
➢ Las líneas punteadas indican que la
progresión de estas poblaciones es 40

controvertida o desconocida.
 INMUNODEFICIENCIAS EN LOS EXTREMOS ETARIOS

Funcionalidad celular inmune innata y adaptativa durante el envejecimiento.

➢ El entorno inmunitario del lactante es antiinflamatorio, caracterizado por una
señalización alterada del receptor Toll-like (TLR) a partir de monocitos,
señalización de células T y células B (TCR/BCR) y sesgo hacia las células T
reguladoras (Tregs).
➢ Los linfocitos B del lactante no pueden realizar la recombinación para el cambio
de clase o maduración de afinidad mediante hipermutación somática tras la
exposición al antígeno.
➢ La alteración de la señalización de TLR de monocitos y la función alterada de
las células inmunes adaptativas también se observan en adultos mayores, pero 41

con un resultado más proinflamatorio.

INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A DESNUTRICIÓN

42
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A DESNUTRICIÓN

43
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A DESNUTRICIÓN

44
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A DESNUTRICIÓN

45
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A DESNUTRICIÓN

46
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A DESNUTRICIÓN

47
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A
GLUCOCORTICOIDES

48
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A GLUCOCORTICOIDES

49
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A GLUCOCORTICOIDES

50
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A GLUCOCORTICOIDES

51
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A ANTIBIOTICOS

52
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A ANTIBIOTICOS

53
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A ANTIBIOTICOS

54
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A ANTIEPILÉPTICOS

55
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A ANTIEPILÉPTICOS

56
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A INFECCIÓN

57
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A HIV

58
INMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA A AGENTES CITOTÓXICOS

59
 GRACIAS

ORGULLOSAMENTE POLITÉCNICO
RESPUESTA INMUNE CONTRA
INFECCIONES
BACTERIAS Y VIRUS
DR. PEDRO SÁNCHEZ CRUZ

MATERIAL PARA PROPÓSITOS EDUCATIVOS SIN FINES DE LUCRO

 3. INMUNOLOGÍA CLÍNICA

3.4 Inmunidad contra organismos patógenos y cáncer

3.4.1 Respuesta inmune contra bacterias
3.4.2 Respuesta inmune contra virus
3.4.3 Respuesta inmune contra hongos
3.4.4 Respuesta inmune contra parásitos
3.4.5 Respuesta inmune contra cáncer
 INMUNIDAD CONTRA INFECCIONES BACTERIANAS

➢ La inmunidad a infecciones bacterianas se logra por medio de anticuerpos a

menos que la bacteria tenga capacidad de crecimiento intracelular, en cuyo caso la
respuesta celular desempeña un papel importante.
➢ Las bacterias entran al organismo sea por medio de diversas rutas naturales (p. ej.,
los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario), o por medio de rutas
normalmente inaccesibles abiertas por lesiones en mucosas o en la piel.
➢ Dependiendo del número de organismos que entran, y de su virulencia, se recurre
a diferentes niveles de defensa del huésped. Si el tamaño del inóculo y la
virulencia del mismo son bajos, fagocitos tisulares localizados quizá sean capaces
de eliminar las bacterias por medio de defensas innatas. Los inóculos más grandes
o los organismos con mayor virulencia tienden a inducir respuestas inmunitarias 3

adaptativas específicas para antígeno.

 BACTERIAS EXTRACELULARES
Características generales:
➢ Se replican fuera de las células del huésped, en la matriz
extracelular y en los fluidos orgánicos, así como en las
cavidades y luces de los diferentes tractos del organismo.
➢ Suelen provocar reacciones tisulares purulentas y
formación de abcesos.
➢ Crecen rápido y producen toxinas por lo que es necesaria
una respuesta muy rápida. Mecanismos de enfermedad:
toxinas e inducción de inflamación.
➢

➢ Evasión y resistencia a los mecanismos inmunes. Su

4
estrategia es eludir la fagocitosis y la síntesis de anticuerpos
frente a ellos.
 LA RESPUESTA INMUNE CONTRA BACTERIAS EXTRACELULARES
➢ Las infecciones de bacterias extracelulares
suelen estar controladas por mecanismos
de defensa innata, en especial la
fagocitosis por neutrófilos.
➢ La fagocitosis es facilitada mediante la
opsonización por Ac, siendo destruidas las
bacterias en los fagosomas. Por tanto, el
papel de la respuesta humoral es crítico
para su resolución.
➢ Sin embargo, las bacterias patógenas han
desarrollado mecanismos de escape del
sistema inmune.
➢ Mecanismos de la Inmunidad innata:
fagocitosis, inflamación y complemento.
➢ Mecanismos de la Inmunidad adaptativa:
los anticuerpos actúan como neutrolizantes 5

y opsonizantes.
FACTORES DE VIRULENCIA DE LAS BACTERIAS EXTRACELULARES

Moléculas bacterianas útiles para la

supervivencia y la proliferación en el huésped.
➢ Los genes bacterianos que los codifican suelen
encontrarse en PAIs (pathogenicity islands).
➢ Toxinas como la toxinas A-B. La subunidad B se
dirige a las dianas, la subunidad A daña.
➢ Receptores de nutrientes esenciales toman
hierro de transferrina, lactoferrina, grupos
hemo. Ejemplo sideroforos de E coli.
➢ Adherencia a receptores celulares del huésped:
pilis, hemaglutininas.
➢ Neutralizan defensas del huésped: proteasas
de complemento, de factores quimiotácticos C5,
6
de IgA.
FACTORES DE VIRULENCIA DE LAS BACTERIAS EXTRACELULARES
Toxinas.
Las respuestas inmunes frente a estas bacterias
pretenden eliminar y neutralizar sus toxinas.
➢ Exotoxinas
▪ Diftérica: Inhibe síntesis proteica
▪ Colérica: Estimula producción de AMPc,
bloquea toma de sodio, pérdida de agua y
diarrea
▪ Tetánica: Contracción muscular persistente
▪ Clostridium: provoca necrosis
➢ Endotoxinas·
▪ Activadores policlonales de células B.
▪ Lipopolisacáridos de bacterias gram-
negativas, inducen en macrófagos y células
7
endoteliales producción de citocinas. Colapso
vascular y shock endotóxico o séptico
 PRR
➢ Los PRR son los receptores que reconocen a los PAMP de grupos de microorganismos que lo
contienen, para que la respuesta inmune innata establezca mecanismos de eliminación contra las
infecciones.
➢ En la tabla se muestran PRR con el PAMP que reconocen y el patógeno que lo presenta.

8
 FUNCIÓN DE LOS ANTICUERPOS
➢ Favorecer la opsonización y lisis bacteriana.
▪ Favoreciendo la fagocitosis y la lisis mediada por complemento.
➢ Bloquear la evasión de la fagocitosis:
▪ La proteína M inhibe la fagocitosis: los efectos de la proteína M estreptocócica pueden
neutralizarse por Ac, lo que da una inmunidad tipo específica. Lo mismo ocurre con
muchas cápsulas, como la del meningococo.
▪ Neutralización de inmunorrepelentes liberados por las bacterias (linfotoxinas).
➢ Actividad neutralizante.
▪ Los estreptococos del grupo A y otros patógenos intestinales poseen receptores para la
superficie intestinal (fimbrias y ac. lipoteico) que pueden bloquearse con Ac.
➢ Bloqueo de la proliferación de las bacterias:
▪ Bloqueo del transporte y de receptores de sustancias necesarias para el crecimiento
como el hierro.
▪ Lesiones por el complemento de la membrana externa de los Gram negativos.
➢ Evitan el daño para el huésped:
9
▪ Ac que bloquean a las toxinas.
▪ Neutraliza los factores de la diseminación como enzimas e hialuronidasa.
 INTERACCIÓN CON LOS FAGOCITOS

➢ Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares

utilizando receptores:
▪ PRR de membrana (TLR, CLR).
▪ PRR solubles (PCR, lectinas).
▪ Receptores del complemento

➢ La destrucción se puede producir por especies reactivas

de O2, oxido nítrico, enzimas.

➢ Otras acciones:
▪ Secreción de citocinas
▪ Procesamiento del antígeno
▪ Presentación del antígeno
10
 INFLAMACIÓN (RESPUESTA LOCAL AGUDA)
Endotoxina. En infecciones por bacterias, algunos de sus PAMP´s (en especial el LPS de
las gram negativas), estimulan la producción de citocinas por macrófagos y células
endoteliales.

Citocinas: TNF, IL-1, IL-6 y quimiocinas inducen inflamación local, reclutamiento de células
fagocíticas, lesión tisular secundaria, respuesta sistémica de fase aguda (fiebre, síntesis de
proteínas reactantes de fase aguda).

Consecuencias sistémicas de la inflamación:

➢ Las citocinas (IL-1, IL-6) y los glucocorticoides inducen la respuesta de fase aguda.
➢ La IL-1β (pirógeno endógeno) provoca la fiebre.
➢ Los hepatocitos producen y liberan reactantes de fase aguda: factores de coagulación,
proteína amiloide sérica A, proteína C reactiva (PCR) y colectinas, como lectina de unión
a manosa (MBP).
➢ La PCR une fosfocolina y fija complemento lo que lisa bacterias, por ejemplo a
Haemofilus influenzae.
➢ Se produce transferrina y se aumenta el almacenamiento de hierro en tejidos con lo que 11

se reduce la concentración sérica de hierro disponible para las bacterias.

 RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICAS
La respuesta específica principal es la
humoral.

Los anticuerpos específicos contribuyen a la:

➢ Eliminación de los microorganismos.
➢ Neutralización de las toxinas.
➢ IgG1 transportada activamente a través de
placenta protegen a lactantes hasta 6-9
meses.
➢ Protección de mucosas (IgA).
➢ Control (principalmente IgG aunque también
IgM) en Staphylococcus y Streptococcus.
➢ Activación vía clásica del complemento (lisis
bacteriana y fagocitosis mediada por
receptores Fc). 12
 RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICAS
Las mecanismos efectores inducidos por los
anticuerpos frente a antígenos de superficie y
toxinas bacterianas:

➢ Neutralización de toxinas y bacterias: IgA e

IgG.

➢ Opsonización de las bacterias (promueven

la fagocitosis): IgG (IgG1 e IgG3) promueven
respuesta oxidativa frente a lo fagocitado.

➢ Activación de complemento: IgM e IgG

(extravasable).
13
MECANISMOS BACTERIANOS DE EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE
Del sistema de complemento (SC)
➢ Posesión de cápsulas o cubiertas externas que impiden la activación del SC por
la vía alternativa.
➢ Configuración de la superficie externa de tal forma que los receptores de C3b de
fagocitosis no lleguen a ponerse en contacto con C3b porque está oculto dentro
de la pared.
➢ Expresión de estructuras que desvían el MAC de la membrana externa (Gram
negativo). El Ag O del LPS activa el sistema de complemento y lo mantiene a
distancia de la bicapa lipídica.
➢ Enzimas que degradan el complemento.
➢ Membrana externa que resiste la inserción del MAC por poseer ácido siálico (por
ejemplo Neisseria meningitidis, E. coli y estreptococos).
➢ Secreción de proteínas señuelos que fijan el complemento en lugar de hacerlo 14

sobre la membrana de la bacteria.

 MECANISMOS BACTERIANOS DE EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE
Fagocitosis
➢ Cápsula de polisacáridos resistentes a la fagocitosis.
Resistencia a inmunidad especifica
➢ Modificación de los antígenos de superficie. Permite escapar de la acción de los
anticuerpos por modificación del LPS (H. influenzae) y variación de los polisacaridos
del Neumococo.
Superantígenos
➢ Incluyen enterotoxinas estafilocócicas, exotoxinas estreptocócicas, y exotoxinas del
micoplasma.
➢ Son mitógenos de células T muy potentes que mimetizan la estimulación del TCR
por el antígeno, que se unen a las cadenas β del TCR y estimulan gran cantidad de
linfocitos T (oligoclonalmente) que expresan un determinado Vβ.
➢ Efectos de los superantígenos son: producción masiva de citocinas (TNF-β),
síntomas sistémicos (shock tóxico), apoptosis de linfocitos T, e inmunosupresión.
Factores de virulencia como la proteasas de IgA. 15

➢ Factores de colonización que permite la entrada en las células (E. coli, gonococo).
 FACTORES DE RIESGO DEL HUÉSPED PARA
LA INVASION LOCAL Y SISTÉMICA POR
PATÓGENOS EXTRACELULARES
➢ Las bacterias que rompen las barreras de la mucosa y la piel y
alcanzan los tejidos submucosos de sitios, como los alvéolos
pulmonares o el oído medio y/o el torrente sanguíneo, inducen
respuestas inmunes.
➢ La supervivencia de las bacterias después de la colonización del
epitelio y el acceso al torrente sanguíneo depende de la
integridad de la respuesta inmune del huésped (incluida la
variabilidad causada por polimorfismos genéticos) y de la
capacidad de las bacterias para resistir esta respuesta inmune
del huésped.
➢ Los factores del huésped que aumentan el riesgo de desarrollar
enfermedades sistémicas como resultado de bacterias
extracelulares incluyen polimorfismos en los mecanismos
inmunes innatos, la ausencia de anticuerpos bactericidas u 16

opsonizantes, deficiencias en las vías del complemento y la

ausencia o reducción de la función o niveles de neutrófilos.
 ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA RESPUESTA INMUNE A
BACTERIAS EXTRACELULARES
Shock séptico
➢ Respuesta deletérea por mecanismos no antígenos específicos. Causada por una
producción masiva de citocinas en respuesta a exotoxinas (superantígenos, LPS). Hay
colapso circulatorio, fiebre, coagulación vascular diseminada y necrosis hemorrágica.
➢ La producción TNF-a, IL-1 en respuesta a endotoxina originan inflamación local (adecuada)
y shock séptico (inadecuada). El TNF activa las cascadas de complemento y coagulación.
➢ Estudios con ratones KO y transgénicos han permitido identificar moléculas críticas: TNF,
TNFR1, enzima conversora de IL-1b (inflamasoma), ICAM-1, TLR4 y CD14 en Gram+ y
CD28 en Gram-

Autoinmunidad
Los mecanismos de estimulación de la producción de auto-anticuerpos son:
➢ Activación de linfocitos con reactividad cruzada.
➢ Activación policlonal de los linfocitos T: superantígenos.
➢ Activación de la respuesta inmune por mimetismo molecular. Un ejemplo es en la infección
por S. pyogenes, la proteína M estimula producción de anticuerpos con reacción cruzada
17

con miosina cardiaca, se produce Fiebre reumática, Endocarditis post-estreptocócica.

SEPTICEMIA

18
 SEPTICEMIA

19
 BACTERIAS INTRACELULARES
Características generales:

➢ Afectan a especies específicas. El patógeno esta adaptado

para coexistir con el huésped enfermo.
➢ Vías de entrada:
▪ Mordiscos de insectos: Ritketsia.
▪ Mucosa respiratoria: Mycobacterium tuberculosis y
Legionella pneumophilla.
▪ Mucosa intestinal: Salmonella entérica y Listeria
monocytogenes.
➢ Incubación suele ser larga. 20
 EQUILIBRIO ENTRE LA PROTECCIÓN Y LA ENFERMEDAD
➢ Algunas bacterias, como Listeria monocytogenes, se erradican por completo una vez que la
respuesta inmune del huésped ha alcanzado su actividad máxima. Más a menudo, el hábitat
intracelular proporciona un nicho protector que promueve la infección persistente
frente a una respuesta inmune continua. Aquí, la bacteria puede persistir por largos
períodos sin causar signos clínicos de enfermedad, pero el crecimiento bacteriano puede
reactivarse para causar enfermedad si la respuesta inmune se ve comprometida. Esto ocurre
en la infección por M. tuberculosis, lo que resulta en una enfermedad años o décadas
después de la infección primaria.
➢ Varias bacterias intracelulares poseen componentes que pueden influir profundamente en el
curso de la enfermedad, por ejemplo, los lipopolisacáridos (LPS) de brucelas y
salmonelas. Sin embargo, la persistencia crónica dentro de las células huésped depende de
que la célula objetivo permanezca intacta y fisiológicamente activa.
➢ En consecuencia, muchas bacterias intracelulares son de baja toxicidad y no tienen
efectos directos dramáticos sobre su huésped. En cambio, la patogénesis está
determinada en gran medida por la respuesta inmune. El ejemplo clásico de este
concepto es la licuefacción del granuloma en la tuberculosis aguda, que afecta gravemente
21 la
función pulmonar.
 BACTERIAS INTRACELULARES
➢ La infección persiste frente a la respuesta inmune. Las bacterias intracelulares (BI) tienen
capacidad para sobrevivir y multiplicarse en el interior de los fagocitos. Las infecciones que suelen
causar son crónicas debido a mecanismos de escape que han desarrollado. La ausencia de
producción de toxinas justifica la falta de sintomatología por su presencia.
➢ Son poco tóxicas, las células infectadas sobreviven. El sistema inmune puede abortar infección
antes de que produzca enfermedad o eliminarla completamente, pero lo mas frecuente con las BI, es
que se produzcan infecciones crónicas por un equilibrio entre la proliferación del patógeno y su
eliminación.
➢ La patogénesis es fuertemente dependiente de la respuesta inmune. La enfermedad la causa la
interacción del sistema inmune y el patógeno. Estas infecciones estimulan hipersensibilidad de tipo
tardío por linfocitos T y macrófagos. Provocan reacciones tisulares granulomatosas, su ruptura
provoca la diseminación de las bacterias.
➢ Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagocitosis. Las BI evaden la fagocitosis,
permaneciendo vivas en su interior, protegiéndose de la acción extracelular de los anticuerpos y
complemento.
➢ Incubación larga y enfermedad persistente. La infección potencialmente puede producir daños
22

acumulativos y más severos en estadios tardíos.

 INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS INTRACELULARES

Inmunidad innata.
Fagocitosis por neutrófilos y macrófagos. Algunas
resisten degradación por macrófagos.

Inmunidad adaptativa.
Activación de células Th que reconocen antígenos
presentados en MHC II produciendo citocinas que
potencian la fagocitosis y la citotoxicidad.
➢ Las células T CD4 producen IFNg que potencia
a los macrófagos.
➢ La citotoxicidad se genera mediante los CTL
CD8+ y las células T gd.
23
CINÉTICA DE LA RESPUESTA INMUNE VS BACTERIAS INTRACELULARES
Estadio inicial:
➢ Atracción de fagocitos a lugares de replicación bacteriana
➢ Fagocitosis
➢ Activan a las células NK que producen IL-12 que activa células dendríticas y
macrófagos.
Estadio intermedio:
➢ Intervienen NK, NKT y células T gd que producen IFNg, potenciando al macrófago
para que destruya las bacterias fagocitadas.
➢ Lisis de las células infectadas por linfocitos T CD8+ TCR 2 (αβ) que reconocen
péptidos como TCR 1 gd que reconocen lipo-polisacaridos. Se ha demostrado que
ratones “KO” de perforina son susceptibles a Listeria.
Estadio tardío:
➢ Células T CD4 y CD8 antígeno especificas expandidas estimulan formación de
granulomas. 24

➢ Estas clonas expandidos son responsables de la memoria inmune.

 BACTERIAS INTRACELULARES
Existen dos grupos de bacterias intracelulares: facultativas y obligadas.
➢ Las bacterias intracelulares facultativas: pueden vivir tanto en el medio intra
como extracelular. Suelen preferir las células de la estirpe macrofágica como célula
huésped, ya que aprovechan la capacidad de fagocitosis para penetrar en ellas.
Ejemplos: Mycobacterium, Salmonella, Brucella, Legionella, Listeria, Francisella,
que pueden infectar fagocitos mononucleares pero también otras células.
➢ Las bacterias intracelulares obligadas: necesitan del medio interno celular para
sobrevivir y multiplicarse. No sobreviven fuera de células y prefieren fagocitos no
profesionales como las células endoteliales. Tienen moléculas de invasión que les
facilitan entrar en fagocitos no profesionales en los que es más fácil sobrevivir.
Ejemplos: Rickettsia y Chlamidiae. 25
BACTERIAS INTRACELULARES
NO GRANULOMATOSAS

26
 BACTERIAS INTRACELULARES
GRANULOMATOSAS
➢ El granuloma se forma por necesidad de
remodelación del tejido por parte del
huésped en el sitio de la infección. Los
granulomas son el resultado de la
incapacidad de eliminar del tejido del
huésped a las bacterias intracelulares y
representan un sitio de la interfaz
huésped-patógeno.

➢ La longevidad del granuloma depende

directamente de la presencia continua del
patógeno microbiano, y la lesión
generalmente desaparece después de su
erradicación estéril. 27
 BACTERIAS INTRACELULARES GRANULOMATOSAS

➢ Los granulomas forman el foco de la comunicación cruzada coordinada entre

diferentes tipos de células T, células B y fagocitos mononucleares y células
dendríticas infectadas y no infectadas. Incluso si el sistema inmunitario no
puede eliminar completamente las bacterias dentro del granuloma, este último
realiza una función protectora al contener microbios dentro de focos distintos y
evitar su diseminación.

➢ Al mismo tiempo, el granuloma puede ser perjudicial para el huésped

porque puede interferir con las funciones fisiológicas de los órganos.
28
 DESAROLLO DEL GRANULOMA
Tres etapas continuas de la patología del granuloma en el pulmón por la infección por M. tuberculosis.
Granuloma sólido: compuesto principalmente de células T y fagocitos mononucleares (MP) infectados y
no infectados. Estos granulomas se definen por la falta de necrosis central y probablemente son
representativos de la capacidad de controlar la replicación de M. tuberculosis.
Granulomas necróticos: estas estructuras contienen una región central de muerte celular necrótica
demarcada. Las bacterias a menudo se detectan dentro de la región necrótica caseosa y en las células
proximales, especialmente los MP.
Granulomasa caseoso: La región necrosada celular contiene un gran número de bacterias
extracelulares, aumenta de tamaño y puedes licuarse y vaciarse en las vías respiratorias pulmonares.

29
 INMUNIDAD INNATA
Reconocimiento de patógenos por PRR
➢ TLR: son los que discriminan entre los patógenos e inician los eventos de señalización
intracelular necesarios. Los PAMP de origen bacteriano comprenden lipoproteínas de di y
triacilo, LPS y flagelina, que son reconocidas por TLR-2/6, TLR-2/1, TLR-4/4 o TLR-5/5,
respectivamente. La amplia gama de lípidos de la pared celular micobacteriana, como
lipoarabinomanano (LAM), trehalosa dimilato (TDM) y fosfatos de fosfato de lisositol (PIM)
se unen a TLR-2 o TLR-4. TLR-2 reconoce el ácido lipoteicoico (LTA) de las bacterias
grampositivas. TLR-9 se une a ADN bacteriano poco metilado que contiene motivos CpG
dentro de los endosomas.
➢ CLR: se ha sugerido que se requieren receptores captadores y lectinas de tipo C para unir
e internalizar el bacilo.
➢ TLR y CLR: Los eventos de señalización intracelular también pueden desencadenarse por
otras interacciones, como la unión del ligando al receptor de manosa de macrófagos,
dectina 1 o DC-SIGN, se propone que los PRR a menudo colaboran para producir
complejos multiproteicos. CD14, MD2 y TLR4 colaboran para la detección y señalización
30

de LPS.
 INMUNIDAD INNATA
Reconocimiento de patógenos por PRR

➢ Los receptores Scavenger: se definieron por primera vez por su capacidad de transportar
formas modificadas de lipoproteínas de baja densidad dentro de las células, sin embargo,
los receptores, como SR-A, MARCO, CD36, LOX-1 y SREC, pueden unirse a una amplia
gama de moléculas bacterianas, como lípidos, ADN CpG y proteínas, por ejemplo SR-A es
importante para la eliminación de bacterias extracelulares del bazo y el hígado.

➢ NOD: las moléculas de este grupo que reconocen componentes bacterianos son las
proteínas que contienen el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD)
NOD1 y NOD2, el receptor P1 similar a NOD (NLRP1), NLRP3 y Naip5. Otros PRR
citosólicos incluyen la familia de receptores similares al melanoma-2 (ALR), monofosfato de
guanosina cíclico-monofosfato de adenosina (cGMP-AMP) cíclico (cGAS) y estimulador de
genes de interferón (STING), todos los cuales pueden ser activada por ADN bacteriano. La
participación de NLR y ALR conduce a la activación del complejo multiproteico
llamado inflamasoma, lo que conduce a la escisión de pro-IL-1 β y pro-IL-18 para producir
sus formas activas. Además, la activación de los NLR, NOD1 y NOD2 produce secreción 31

inflamatoria de citocinas.
32
 MECANISMOS DE PROTECCIÓN INDUCIDOS POR CITOCINAS

➢Moléculas efectoras: la activación de NADPH oxidasa mediante estimulación con IFN-g o

IgG, inicia un estallido oxidativo que genera los ROI. En los PMN y los monocitos que poseen
mieloperoxidasa, la actividad de ROI aumenta aún más por la formación de ácido
hipocloroso. La oxidación y/o la cloración de lípidos y proteínas bacterianas resultan en su
inactivación y posterior destrucción bacteriana.

➢Apoptosis y autofagía: el proceso de la apoptosis es activado por la señalización de TNF-

a y aumentado por IFN-g, lo que resulta en la activación de caspasas celulares,
permeabilidad de la membrana mitocondrial y liberación de citocromo c. Estos procesos
provocan la desintegración celular y la generación de cuerpos apoptóticos que son
absorbidos y digeridos por las células fagocíticas vecinas. La apoptosis es protectora
contra Salmonella spp y L. monocytogenes. Tras la señalización a través de IFN-g, la
autofagia, un proceso común a todas las células para la eliminación de orgánulos celulares
disfuncionales o dañados, puede aprovecharse para eliminar L. monocytogenes y M.
tuberculosis lo que se denomina xenofagia, formación de autofagosomas de doble
membrana que maduran de forma análoga a la vía fagosómica y se fusionan con lisosomas 33

que degradan las bacterias contenidas en su interior.

 ACTIVACIÓN MEDIADA POR LINFOCINAS
➢ L. monocytogenes experimenta una rápida destrucción por los niveles basales
de los mecanismos oxígeno-dependientes de monocitos y PMN. La atracción al
lugar de la infección, es el mecanismo más importante.
➢ M. tuberculosis necesita, para su destrucción, de fagocitos activados por IFN-g.
Ésta citocina favorece los mecanismos independientes y dependientes del
oxígeno.
➢ El IFN-g estimula mucho más a los macrófagos que a los monocitos frente a M.
tuberculosis. El IFN-g en humanos hace que se exprese la enzima 1-hidrolasa
que activa la vitamina D3 a 1,25-dihidroxicolcalciferol que activa los mecanismos
microbianos de macrófagos. El IFN-g en los macrófagos de activa la vía del NO.
34
MECANISMOS DE EVASION DE BACTERIAS INTRACELULARES

Para la fagocitosis:
➢ Secreción de sustancias repelentes para los fagocitos que inhiben la quimiotaxis.
➢ Cápsulas o cubiertas externas que inhiben la unión al fagocito.
➢ Secreción de moléculas que inhiben la acción de los lisosomas como las micobacterias
secretan amoniaco y suben el pH de la vesícula de endocitosis.
➢ Cubiertas externas altamente resistentes como la de M. leprae que se rodea de un
glucolípido fenólico que elimina radicales libres.
➢ Inhibición de la respuesta al IFNg como las micobacterias secretan un lipoarabinomano
que bloquea la capacidad de los macrófagos para responder al interferir.
➢ Lisis del fagosoma, diversos gérmenes escapan del fagosoma y se multiplican en el
citoplasma (M. leprae).

Otros:
➢ Las células infectadas pueden perder su capacidad de presentar los antígenos.
➢ El microorganismo puede destruir el fagocito (M. tuberculosis).
➢ Inhibición del estallido respiratorio por realizarse la fagocitosis por una vía
35

independiente de IgG.
INHIBICIÓN DEL FAGOLISOSOMA
➢ La inhibición de la fusión de fagolisosomas es una
importante estrategia de supervivencia para una serie
de bacterias intracelulares, que incluyen M.
tuberculosis, Francisella spp., Brucella spp. y L.
monocytogenes.
➢ El fagosoma que contiene micobacterias adquiere
Rab5 pero no los marcadores endosómicos tardíos
Lamp-1 y 2, lo que permite detener la maduración de
este compartimento en una etapa endosómica
temprana. Francisella spp. y Brucella spp. están
envueltos por fagosomas que adquieren los
marcadores endosómicos tempranos EEA1 y Rab5.
➢ La vacuola que contiene Francisella adquiere
marcadores endosómicos tardíos, pero escapa al
citosol perforando la membrana endosómica tardía. L.
monocytogenes usa una estrategia similar. Después de
una etapa fagosómica transitoria, las brucelas entran
36
en compartimentos encerrados por las membranas
del RE para escapar de los fagolisosomas.
 MECANISMOS DE EVASIÓN
➢ Las células fagocíticas, los macrófagos y los
PMN, también están presentes en las
superficies mucosas. Estas células expresan
PRR y migran a las superficies mucosas por
quimiotaxis y diapedesis entre las células
epiteliales.

➢ También hay macrófagos después de cruzar

la barrera epitelial. Las células M epiteliales
de las superficies mucosas son sitios clave
para el muestreo de antígenos, incluidos
virus y bacterias y macrófagos que rodean
estos sitios. Sin embargo, Shigella y otros
patógenos enteroinvasivos, pueden resistir a
los macrófagos. Shigella induce la muerte
apoptótica de los macrófagos por interacción
directa de la proteína bacteriana IpaB con la
enzima convertidora de IL-1 β. 37
 LINFOCITO T
➢ Los macrófagos activados actúan como ejecutores innatos, mientras que los
linfocitos T son los mediadores específicos de la resistencia adaptativa contra
las bacterias intracelulares.

➢ En el sitio de crecimiento microbiano, los linfocitos T no solo inician los

mecanismos de defensa más potentes disponibles, sino que también enfocan
esta respuesta al sitio de encuentro, minimizando así el daño colateral al
huésped.

➢ Aunque las respuestas protectoras de las células T son multi-factoriales,

pueden reducirse a unos pocos mecanismos principales.
38
 ESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T
DURANTE LA INFECCIÓN
1) Reconocimiento de antígeno bacteriano
por células T. Tanto de células T CD4 y
CD8 convencionales, como de las células
T no convencionales, (Tgd, MAIT).

2) Los linfocitos T CD4 se pueden subdividir

en diferentes linfocitos T cooperadores
(Th) según su patrón de expresión de
citocinas. Las células Th1 son críticas
para la protección contra bacterias
intracelulares. Los Th2 protección contra
bacterias extracelulares, por medio de la
respuesta humoral. Los Th17 y los T reg,
tambien se activan como respuesta a
infecciones bacterianas.

3) Moléculas como ICOS, PD-1 y otras

tambien son esenciales en respuesta
39 a
infecciones bacterianas.
 ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS CÉLULAS NO
FAGOCÍTICAS

➢ Contacto directo. Las bacterias Gram (-) pueden ser destruidas por las NK y LTc,
al actuar sobre la bicapa lipídica.
➢ Destrucción de células infectadas mediante LT citotóxicos. La citotoxicidad de
la célula infectada libera a las micobacterias para que así se pongan en contacto
con otros mecanismos de destrucción.
➢ Células T gd. Proliferan en respuesta a Ag bacterianos de tipo lipopolisacarídico
presentados en moléculas CD1. Son citotóxicas sobre células infectadas.
➢ Activación de los mecanismos protectores en las células hísticas. La
activación de los fibroblastos por el IFNg puede inhibir el crecimiento de
Mycobacterium, Shigella, Salmonella, Rhickettsia, Chlamydia. 40
 VIRUS
➢ Los virus como parásitos intracelulares obligados, requieren
que su huésped los replique y facilite su propagación a
otros. En los humanos, la mayoría de las infecciones
clínicamente relevantes se derivaron de otros animales, y
este proceso continúa. Ejemplos recientes incluyen el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus del Ébola, el
virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el virus
del Zika y el SARS COV-2.
➢ Las infecciones virales rara vez son letales, incluso si son
altamente citolíticas para las células individuales. La
mortalidad ocurre comúnmente cuando los virus saltan
especies, cuando el virus sufre un cambio antigénico
importante (es decir, virus de la influenza) o cuando la
inmunidad del huésped se ve comprometida. El VIH
41
representa uno de los ejemplos humanos más dramáticos de
un virus exótico que mata a su huésped.
 INFECCIONES VIRALES E INMUNIDAD
➢ En la mayoría de las situaciones, la defensa contra los virus involucra múltiples
componentes inmunes, y el impacto de un solo mecanismo varía mucho según el método
por el cual los virus individuales ingresan, se replican y se propagan dentro del huésped.
➢ La tabla presenta una visión general de los principales medios por los cuales el huésped
logra inmunidad después de la infección por virus.

42
 ENTRADA DEL VIRUS E INFECCIÓN
➢ El acceso a los tejidos objetivo presenta
numerosos obstáculos para la entrada y
la infección por la mayoría de los virus
humanos. Las más efectivas son las
barreras mecánicas proporcionadas por
la piel y las superficies mucosas, así
como el ambiente químicamente hostil
del intestino.
➢ La mayoría de los virus humanos se
replican solo en ciertos tejidos objetivo,
siendo esto principalmente la
consecuencia de la distribución del
receptor viral. Muchos virus usan dos
receptores, como el uso del co-
receptor CD4 y el receptor de
quimiocina CCR5 en las células T por 43

el VIH.
 ENTRADA DEL VIRUS E INFECCIÓN
➢ Después de la unión a un receptor celular, los
virus pueden fusionarse con la membrana
celular o ser endocitados y luego ingresar al
citoplasma o núcleo fusionándose con la
membrana vesicular (virus envueltos, como
HSV y VIH), o translocarse a través de la
membrana celular o inducir la lisis de la vesícula
endocítica una vez en el citoplasma.

➢ Luego, los virus utilizan maquinaria de la célula

huésped y proteínas especializadas codificadas
por virus para replicarse rápidamente dentro de
la célula. Una vez que se han multiplicado
dentro de la célula, muchos virus inducen la
citólisis para facilitar la liberación de nuevos
viriones infecciosos. Otros virus se liberan
de las células infectadas al brotar a través
de la membrana celular en ausencia de 44

muerte celular.
 RUTAS COMUNES DE INFECCIÓN PARA PATÓGENOS VIRALES HUMANOS
➢ La infección viral a través del tracto gastrointestinal se
transmiten por contacto de persona a persona o por
alimentos y agua contaminados, ejemplos: rotavirus,
adenovirus entéricos y virus de la hepatitis A .
➢ Las infecciones respiratorias se transmiten por
transmisión de aerosol o por contacto de persona a
persona, ejemplos: virus de la influenza, rinovirus,
coronavirus, virus del sarampión, VZV y VSR.
➢ El HSV puede infectar las mucosas orales y genitales y
la piel a través de pequeños cortes y abrasiones. El
CMV también puede propagarse de madre a bebé o a
través de transfusiones de sangre. El VPH causa
verrugas y puede transformar células, provocando
cáncer cervical. Otros infectan a través de insectos
vectores como el virus del dengue, y el virus del Zika.
CMV, citomegalovirus; VHB, virus de la hepatitis
B; VIH, virus de inmunodeficiencia humana; HSV, ➢ El VIH y el VHB se transmiten comúnmente por contacto
virus del herpes simple; VSR, virus sincitial sexual y también pueden infectar a los humanos
45

respiratorio; VZV, virus varicela-zoster. mediante la entrada directa al torrente sanguíneo a

través de transfusiones o agujas contaminadas.
INMUNIDAD INNATA A LOS VIRUS
➢Las defensas inmunes innatas se inician a través de
PRR, que reconocen los PAMP. Estos incluyen los
receptores transmembrana de la familia de receptores
Toll-like (TLR), dos familias de receptores intracelulares,
incluidos los receptores NOD-like (NLR) y las helicasas
tipo RIG-I (RLH), así como la molécula sensor ausente en
el melanoma-2 (AIM2). Además, las moléculas de
monofosfato de guanosina cíclico-monofosfato de
adenosina (GMP-AMP) sintasa (cGAS), DDX41, IFI16 y la
proteína de unión a Z-ADN 1 (ZBP1) pueden detectar el
ADN citosólico.
➢Estos sensores celulares promueven la expresión de
interleucina-1 (IL-1) e IL-18, interferón I (α/β) (IFN-I), y
una variedad de genes estimulados por IFN y
citocinas inflamatorias y quimiocinas. Los TLR son
proteínas unidas a la membrana celular o la superficie
endosómica expresadas por numerosas células, incluidas
46
las células dendríticas (DC), los macrófagos, los linfocitos
y las células parenquimatosas.
 INMUNIDAD INNATA A LOS VIRUS

➢ La expresión de TLR es inducible en gran

medida en la mayoría de los tipos de células,
aunque algunos (TLR7/8/9) se expresan
constitutivamente a niveles altos por DC
plasmacitoides especializadas para la
producción rápida de IFN. Las diferentes
moléculas de TLR reconocen productos
virales específicos, como el ARN
monocatenario y bicatenario (TLR3 y TLR7/8,
respectivamente) o el ADN bicatenario (TLR9).

➢ Los NLR son una segunda clase de sensores

citosólicos para PAMP que activan los
inflamasomas a través de la proteína
adaptadora ASC. Estos incluyen los receptores
NLRP (o NALP), NOD e IPAF/ NAIP. Se ha
demostrado que tres grandes inflamasomas
47
están involucrados en la inmunidad antiviral:
NLRP3, RIG-I y AIM2.
 SENSORES DE LA INFECCIÓN VÍRICA
Receptores tipo TOLL (TLR)

TLR3 dsRNA, MCMV, VSV, LCMV, HSV, EBV

AIM2, ausente en melanoma-2;
TLR7 y TLR8 ssRNA, virus de la influenza, VIH, VSV IFI16, proteína inducible por interferón gamma Ifi-16;
cGAS, sintasa cíclica de GMP-AMP;
TLR9 dsDNA, HSV, MCMV
ZBP1, proteína de unión a Z-ADN 1;
TLR2 MV proteína hemaglutinina, HSV, HCMV DAI, activador dependiente de ADN de IFN;
dsRNA, ARN de doble cadena;
TLR4 Proteína de envoltura MMTV, RSV
EBV, virus de Epstein-Barr;
Helicasas similares a RIG-I (RLH) HCMV, citomegalovirus humano;
VHC, virus de la hepatitis C;
RIG-I Virus de la influenza, VSV, HCV, JEV, MV, RSV, virus Sendai, EBV
VIH, virus de inmunodeficiencia humana;
HSV, virus del herpes simple 1/2;
MDA-5 Poli (I: C), MV, virus Sendai, VSV, MCMV, picornavirus
JEV, virus de la encefalitis japonesa;
Receptores similares a NOD (NLR) LCMV, virus de la coriomeningitis linfocítica;
MCMV, citomegalovirus murino;
NLRP3 Virus de la influenza, virus Sendai, adenovirus, virus vaccinia
MDA-5, gen asociado a diferenciación de melanoma;
NOD2 Virus de la influenza, VSV, RSV MMTV, virus de tumor mamario de ratón;
MV, virus del sarampión;
Otros sensores
NLR, receptor similar a NOD;
AIM2 Virus de la vacuna, MCMV RLH, helicasa similar a RIG-I;
VSR, virus sincitial respiratorio;
ZBP1 (DAI) ADNc citosólico, HSV
ssRNA, ARN monocatenario;
IFI16 ADNc citosólico, HSV TLR, receptor tipo Toll; 48
VSV, virus de la estomatitis vesicular.
cGAS ADNc citosólico, HSV
 INMUNIDAD INNATA A LOS VIRUS
➢ En la respuesta inmune innata, las proteínas
antivirales más conocidas y mejor estudiadas
son los IFN a/b, que actúan uniéndose al
receptor de IFN tipo I y activan la
transcripción de más de 100 genes
estimulados por IFN.
➢ Una consecuencia de este "estado antiviral" es la
inhibición de la síntesis de proteínas celulares y
la prevención de la replicación viral.
➢ El IFN-I es un enlace crítico entre el sistema
inmune innato y adaptativo, a través de la
activación de DC y células T, el IFN-I también
puede activar células NK e inducir otras citocinas
que promueven respuestas NK, como IFN-g e IL- 49

12.
 INMUNIDAD INNATA A LOS VIRUS
➢ Varios leucocitos están involucrados en la defensa innata, incluidos los macrófagos, DC,
neutrófilos, células NK, células NKT y Células Tgd. Además, las células tisulares, incluidos los
fibroblastos, las células epiteliales y endoteliales, expresan PRR y responden a la infección viral
a través de la producción de citocinas innatas, incluidos IFN-I e IL-1.
➢ Las células NK producen citocinas proinflamatorias; pueden matar células infectadas e
interactuar con DC, y son un componente importante de la defensa innata contra los virus. Las
células NK pueden proteger contra algunos virus del herpes, que regulan negativamente la
expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en las células que infectan. Las
células NK también son importantes en la resistencia al CMV y posiblemente al VIH, el virus de la
gripe y el virus del Ébola.

50
 INMUNIDAD INNATA A LOS VIRUS
➢ Las células NK están reguladas por una serie de receptores activadores e
inhibidores. Las células no infectadas generalmente están protegidas de la
citólisis de las células NK ya que entregan señales negativas, como la alta
expresión de las moléculas de MHC.
➢ Por el contrario, las células infectadas por virus se destruyen, ya sea porque
emiten señales positivas o porque carecen de señales negativas para MHC
adecuadas. Las células NKT pueden proporcionar cierta protección inmune
innata específica de antígeno contra ciertos virus, como el virus de la
gripe.

51
 INMUNIDAD INNATA A LOS VIRUS
➢ Varias citocinas proinflamatorias y quimiocinas
inducidas por la infección por virus también juegan
un papel clave en la defensa. El primero de ellos
es IL-1 y otros miembros de la familia IL-1,
incluidos IL-18 e IL-33. Estas citocinas influyen
tanto en las células inmunes innatas como en las
adaptativas y desempeñan papeles críticos en la
defensa antiviral.
➢ Otras citocinas antivirales se producen temprano
después de la infección, como TNF-a, IFN-g, IL-12,
IL-6 y quimiocinas, como MIP-1a. En particular,
IL-12 es un potente inductor de IFN-g de las
células NK. Las quimiocinas inflamatorias también
pueden desempeñar un papel importante en la
defensa antiviral innata al organizar las respuestas
de las células de macrófagos, neutrófilos, DC y NK 52

en el sitio de la infección.
 INMUNIDAD INNATA A LOS VIRUS
➢ Los componentes de la inmunidad innata no solo
intervienen en la mediación de la protección inicial
contra los virus; varios componentes (los PRR; las
citocinas IFN-I, IL-I, IL-33 e IL-12; y los fagocitos,
incluidos los macrófagos, monocitos y DC) sirven
para dar forma a la naturaleza y la eficacia de la
respuesta adaptativa posterior a los patógenos
virales.
➢

➢ Por ejemplo, las DC requieren señales innatas,

como IFN-I e IL-12, para la maduración y la
activación óptima de las células T. Además, las
células T CD8+ que responden a los virus
necesitan señales de IFN-I e IL-33 para la
expansión y la formación de la memoria. Por lo
tanto, tanto la magnitud como el tipo de respuesta
innata inducida por la infección por virus tienen una
53
influencia marcada en la generación de respuestas
inmunes adaptativas.
CONCEPTOS CLAVE

54
 INMUNIDAD ADAPTATIVA A LOS VIRUS
➢ La inmunidad innata generalmente solo disminuye, en lugar de detener, la infección
viral, lo que da tiempo a la respuesta inmune adaptativa. Las dos divisiones
principales de inmunidad adaptativa, mediada por anticuerpos y por células T, se
dirigen principalmente a diferentes objetivos.
➢ Los anticuerpos funcionan uniéndose a partículas virales libres y, al hacerlo,
bloquean la infección de la célula huésped. Las células T actúan
principalmente al reconocer y destruir las células infectadas por virus o al
organizar una respuesta inflamatoria que incluye varios componentes
antivirales.
➢ Los virus se replican dentro de las células y muchos se propagan directamente
entre las células sin volver a entrar en el entorno extracelular, la resolución de la
infección depende más de la función de las células T que de la función de los
anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos antivirales ampliamente neutralizantes
tienen el potencial de ser terapias efectivas contra muchas infecciones humanas 55

diferentes, incluidos el VIH, los virus de la influenza y el virus del Ébola.

 INMUNIDAD ADAPTATIVA A LOS VIRUS
➢ El inicio de la inmunidad adaptativa depende estrechamente de los mecanismos
innatos tempranos que activan las células presentadoras de antígeno (APC),
principalmente subconjuntos de células dendríticas (DC). Las APC y los linfocitos
se introducen en los tejidos linfoides mediante señales de quimiocinas y
citocinas y se retienen allí durante unos días para facilitar interacciones
intercelulares efectivas.
➢ La arquitectura de los tejidos linfoides secundarios apoya las interacciones
coordinadas entre las células del sistema inmunitario adaptativo a través de una red
de células estromales de soporte y gradientes de quimiocinas locales. Los eventos
de inducción ocurren en los ganglios linfáticos que drenan un sitio de infección o en
el bazo si el virus ingresa al torrente sanguíneo. El paso de antígenos virales a los
56

ganglios linfáticos generalmente ocurre en DC.

CONCEPTOS CLAVE

57
 MECANISMOS DE EVASION
VIRAL DE LA RESPUESTA
INMUNECONCEPTOS CLAVE

58
VIRUS Y AUTOINMUNIDAD

59
 GRACIAS

ORGULLOSAMENTE POLITÉCNICO
RESPUESTA INMUNE CONTRA
INFECCIONES
PARÁSITOS Y HONGOS
DR. PEDRO SÁNCHEZ CRUZ

MATERIAL PARA PROPÓSITOS EDUCATIVOS SIN FINES DE LUCRO

 3. INMUNOLOGÍA CLÍNICA

3.4 Inmunidad contra organismos patógenos y cáncer

3.4.1 Respuesta inmune contra bacterias
3.4.2 Respuesta inmune contra virus
3.4.3 Respuesta inmune contra hongos
3.4.4 Respuesta inmune contra parásitos
3.4.5 Respuesta inmune contra cáncer
 INFECCIONES PARASITARIAS
➢ El término parásito abarca un vasto número de organismos protozoos y helmintos
(gusanos). La diversidad del universo parasitario hace difícil generalizar, pero una
diferencia importante entre estos tipos de parásitos es que los protozoos son
eucariontes unicelulares que por lo general viven y se multiplican dentro de células
huésped durante al menos parte de su ciclo de vida, mientras que los helmintos son
organismos multicelulares que pueden ser bastante grandes y tienen la capacidad
de vivir y reproducirse fuera de su huésped humano.
➢ Casi todos los parásitos protozoos importantes en clínica también requieren un huésped
intermedio para una parte de su ciclo de vida y para su transmisión a huéspedes humanos.
Los parásitos pueden evadir el sistema inmunitario, lo que les permite infectar de manera
crónica a sus huéspedes humanos y hacer estragos durante toda la vida.
➢ El paludismo, la enfermedad del sueño africana, la enfermedad de Chagas, leishmaniasis y
toxoplasmosis figuran entre las enfermedades parasitarias más comunes. Sistemas
experimentales, en especial modelos de infección en ratones, han definido cómo se logra
la inmunidad a ciertos parásitos, pero la diversidad de los parásitos y la complejidad de las
infecciones que causan impiden hacer generalizaciones fáciles. 3
 INFECCIONES PARASITARIAS
➢ Las infecciones causadas por parásitos explican una enorme carga de enfermedad
en todo el mundo, especialmente en regiones tropicales y subtropicales, y en países
en desarrollo donde las condiciones de saneamiento y de vida son inadecuadas. La
presencia de agua contaminada con aguas negras promueve la diseminación de parásitos
y la transmisión a seres humanos. De igual modo, muchos de los parásitos protozoos
pasan parte de su tiempo en huéspedes artrópodos, como mosquitos, moscas y
garrapatas, que sirven como un microambiente esencial para que completen su ciclo de
vida, y como un vector para la transmisión a humanos.
➢ El tipo y la eficacia de la respuesta inmunitaria a infección por protozoos dependen
en parte de la ubicación del parásito dentro del huésped y de la etapa del ciclo de
vida del parásito. Muchos protozoos pasan parte de su tiempo libres en el torrente
sanguíneo; los anticuerpos humorales son más eficaces durante estas etapas. En otras
etapas pueden crecer dentro de la célula, lo cual hace que las reacciones inmunitarias
mediadas por células sean la defensa más eficaz del huésped. En el desarrollo de vacunas
para enfermedades por protozoos, es necesario considerar con sumo cuidado las etapas
del ciclo de vida de estos agentes patógenos, y la rama del sistema inmunitario que es más
4

probable que confiera protección.

 PROTOZOARIOS
➢ Las infecciones por protozoos son una causa importante de morbilidad y mortalidad
en todo el mundo.
➢ Los patógenos de protozoos tienen su mayor número de víctimas en los trópicos, pero la
infección por estos parásitos sigue siendo un problema importante en los países
desarrollados debido a: a) los viajes y la emigración de los países en desarrollo, b) la
susceptibilidad de los pacientes con inmunodeficiencias adquiridas a los protozoos
oportunistas y c) la transmisión episódica dentro de las comunidades.

5
PRINCIPALES PARASITOSIS POR PROTOZOARIOS

6
 PROTOZOARIOS

➢ Los patógenos de protozoos forman un grupo de organismos altamente

diversos que utilizan una amplia gama de mecanismos para la patogénesis y la
evasión inmune.
➢ Existen numerosos objetivos del huésped para los parásitos protozoarios
intracelulares, incluidos los eritrocitos (Plasmodium spp y Babesia spp),
los macrófagos (Leishmania spp y Toxoplasma gondii) o los tipos de
células múltiples (Trypanosoma cruzi ).
➢ El protozoo parasitario luminal puede ser extracelular, como las amebas y los
flagelados (Giardia y Trichomonas), o principalmente intracelular, como el
parásito coccidiano Cryptosporidium. 7
 PROTOZOARIOS
➢ Los sistemas inmunes innato y adaptativo responden de diversas maneras a los patógenos
de sangre y tejidos y protozoos intestinales. Los neutrófilos, los macrófagos y las células NK
son las células efectoras que median la respuesta innata contra los parásitos protozoarios
extracelulares.
➢ El sistema de macrófagos activado por células NK es fundamental para la respuesta
innata a los parásitos intracelulares. La respuesta innata a las citocinas activa los
fagocitos y es fundamental para la inducción de la respuesta inmune adaptativa a través de
la presentación del antígeno por las células dendríticas (DC).
➢ Para los patógenos intracelulares (p. ej., Leishmania spp, T. cruzi, T. gondii), la
producción temprana de interleucina-12 (IL-12) e interferón-g (IFN-g) impulsa la
diferenciación de las células T a un fenotipo protector Th 1. En la mayoría de los casos,
las células T CD4 tienen un papel principal en la inmunidad celular adaptativa, pero las
células T CD8 pueden ser de importancia crítica a través de la producción de citocinas (p.
ej., Plasmodium spp, T. cruzi, T. gondii) o actividad citotóxica directa (p. ej.,
Cryptosporidium). Para los parásitos que tienen una etapa extracelular (p. ej.,
8
Plasmodium spp, Trypanosoma spp, Giardia y Trichomona), los anticuerpos específicos
median la inmunidad adquirida.
PROTOZOARIOS

9
 PROTOZOARIOS
➢ Al ingresar al hospedero, el parásito se encuentra expuesto a células fagocíticas
(macrófagos tisulares, células dendríticas, neutrófilos y monocitos circulantes) capaces de
ingerir partículas o microorganismos.
➢ Los fagocitos migran a las zonas de infección en respuesta a sustancias quimiotácticas
donde reconocen PAMPs de los microorganismos través de receptores de membrana
como PRRs, receptores FcgR, receptores de complemento CR1/CR3 y receptores CD91
que, a su vez, reconocen a las opsoninas IgG, C3b/C3bi y colectinas.
➢ A pesar de la protección que ofrece la fagocitosis, algunos parásitos intracelulares
como Leishmania y Trypanosoma cruzi han desarrollado mecanismos que les
permiten penetrar en los fagocitos y sobrevivir al ambiente hidrolítico del
fagolisosoma. Esto genera un nicho que permite la proliferación de parásitos para,10
posteriormente, infectar a otras células del hospedero.
 PROTOZOARIOS
➢ Un ejemplo de evasión se ha descrito en T. cruzi, cuya interacción con
receptores del fagocito induce una elevación local de calcio que provoca el
reclutamiento de lisosomas, los cuales se fusionan con la invaginación de la
membrana plasmática y generan un compartimiento intracelular que el
parásito utiliza como un medio de entrada a la célula.
➢ En este medio, T. cruzi secreta transalidasa que hidroliza los residuos de ácido
siálico presentes en la cara interna de la membrana lisosomal, transfiriendo estos
azúcares a sus moléculas de superficie. Esto le confiere protección a la acción de
las enzimas del lisosoma y a los ROI y RNI. Posteriormente, el parásito secreta
hemolisina, una proteína formadora de poros con actividad óptima a pH ácido que
provoca la lisis de la membrana lisosomal, lo que libera al parásito en el citosol del
11

fagocito donde prolifera.

 PROTOZOARIOS
➢ Aunado a la fagocitosis, el contacto del parásito genera una inflamación por
la unión PAMPs con PRR como los TLR y NLR. Este reconocimiento estimula la
liberación de mediadores pro-inflamatorios como IL-1b e IL-18, producto de la
activación del inflamasoma, un complejo protéico multimérico que se induce en
respuesta a señales de daño y a infecciones microbianas.
➢ La activación del inflamasoma NLRP3 se genera en respuesta a la infección de
diversos microorganismos como Leishmania. La infección por Leishmania
major induce la activación de NLRP3, lo que promueve la producción de
citocinas IL-1b e IL-18. Esta última aumenta la secreción de IL-4, llevando a
una respuesta Th2. La inflamación temprana generada por estas citocinas facilita
la afluencia rápida de neutrófilos, que fagocitan al parásito, creándole un nicho
12
protegido contra la acción lítica de complemento.
 PROTOZOARIOS
➢ Según su actividad, los macrófagos se han clasificado en M1 y M2, donde los M1
son activados por exposición a IFN-g y TNF-a o por ligandos de receptores tipo Toll
que activan el factor de transcripción STAT-1.
➢ Los macrófagos M1 producen citocinas inflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18 y
TNF-a, generan mecanismos microbicidas efectivos contra los parásitos intracelulares
como la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS), generación de óxido nítrico
(NO) y, además, aumentan la expresión de MHC II y CD86.
➢ Los macrófagos M2 son activados por citocinas como IL-4 e IL-13 que activan el factor de
transcripción STAT-6. Comparten propiedades funcionales generalmente involucradas en
respuestas Th2, como son la inmunorregulación y remodelación del tejido. Los
macrófagos M2 aumentan su metabolismo de L-arginina, ya que estimulan la
expresión de la arginasa 1 (Arg1), con lo cual disminuyen el sustrato de la NOS13 e
inhiben la liberación de NO, llevando a un aumento en la producción de poliaminas.
 PROTOZOARIOS
➢ Los macrófagos M1 son capaces de destruir a la Leishmania por la producción
de NO, mientras que los macrófagos M2 promueven su proliferación por la
síntesis de poliaminas, necesarias en el metabolismo de parásito.

➢ L. donovani ha mostrado la capacidad de regular la activación de estas

subpoblaciones de macrófagos mediante la activación de STAT-6 con inducción del
metabolismo de la arginasa sin necesidad de la presencia de IL-4.

➢ También se ha observado que el parásito induce la expresión de la proteína-tirosina

fosfatasa (SHP-1), la cual previene la fosforilación de JAK2 en respuesta a IFN-g,
disminuyendo la translocación de STAT-1 al núcleo y, de esta forma, reduce la
14
producción de óxido nítrico (NO).
 PROTOZOARIOS
➢ La citotoxicidad celular es otra de las estrategias inmunes para eliminar a parásitos
intracelulares que han sobrevivido los mecanismos líticos dependientes e independientes de
oxígeno en células fagocíticas. Es mediada por células citotóxicas, tales como células NK
y linfocitos T CD8+. Ambas células se activan con IL-12 y ejercen su función lítica sobre
células infectadas a través de la degranulación y liberación de perforinas, granzimas y
granulisinas (péptidos antimicrobianos) tras la sinapsis inmunológica, induciendo su
muerte por apoptosis.
➢ Las células citotóxicas también pueden inducir apoptosis en las células infectadas mediante la
unión de receptores como el CD95L y el NKG2D, con sus ligandos respectivos CD95 y HSP, en
las células infectadas.
➢ Además de su actividad citotóxica, ambas células también producen IFN-g con capacidad de
activar al macrófago para la eliminación de los parásitos fagocitados mediante la producción15de
óxido nítrico y adicionalmente favorecen la diferenciación de linfocitos CD4 hacia una
respuesta Th1.
ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS NK Y TCD8+ Y SUS FUNCIONES EFECTORAS

16
 PROTOZOARIOS
➢ Las células citotóxicas de la respuesta inmune adaptativa, cruciales para la
protección contra parásitos intracelulares, son los linfocitos T CD8, que reconocen a
PROTOZOARIOS
células infectadas mediante la presentación de péptidos del parásito por moléculas
MHC-I. Sus mecanismos citotóxicos incluyen perforinas/granzimas y CD95/CD95L. Al igual
que células NK, los linfocitos CD8 también producen IFN-g promoviendo una respuesta
inmune tipo Th1.
➢ Otro grupo de linfocitos que participan durante la respuesta inmune adaptativa son los T
CD4. Estas células son importantes para eliminar parásitos intracelulares, ya que su
producción de citocinas IFN-g y TNF activan a células fagocíticas, incrementando sus
mecanismos microbicidas mediante un aumento en la producción de ROIs y RNIs, que
destruyen al parásito. Los linfocitos T CD4 reconocen péptidos de patógenos que se
encuentran en el fagolisosoma de células fagocíticas, donde son degradadas por proteasas
y cargados a moléculas MHCII.
➢ Los linfocitos CD4 tienen múltiples funciones dependiendo de su subtipo, que
incluyen generar un cambio de isotipo de inmunoglobulinas producidas por linfocitos
B, activar macrófagos y células dendríticas, reclutar diversas células inmunes y 17

regular la respuesta inflamatoria.

 PROTOZOARIOS
➢ Los linfocitos T CD4 cooperadores se pueden subdividir en Th1, Th2, Th17 y Treg (reguladoras). La
diferenciación de linfocitos CD4 Th1 se induce por las citocinas IL-12 e IL-18, las de células Th2 por
IL-4 e IL-13, las células Th17 por TGF-b, IL-6 e IL-23 y las células Treg por IL-10 y TGF-b.
➢ Los linfocitos CD4 Th1 son capaces de proteger contra infecciones intracelulares por su
producción de TNF-a e IFN-g que activa a células fagocíticas como macrófago. En contraste, los
linfocitos CD4 Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-6, que inducen cambio de isotipo de anticuerpos por
linfocitos B requeridos para la protección contra helmintos y patógenos extracelulares.
➢ Los linfocitos CD4 Th17 producen IL-17, una citocina que promueve la inflamación por el
reclutamiento de neutrófilos, mientras que los linfocitos Treg (CD4/FOXP3/CD25) regulan la
activación de todas las estirpes celulares de los linfocitos T.
➢ En leishmaniasis se ha demostrado que la resolución de la enfermedad se genera mediante la
activación de los linfocitos T CD4 Th1. El IFN-g y TNF-a producido por estas células activa a iNOS en
los macrófagos infectados, promoviendo la producción de óxido nítrico que elimina a los parásitos.
➢ En el polo opuesto se encuentra la respuesta celular tipo Th2, la cual favorece la progresión de la
enfermedad. La IL-4 e IL-13 reduce la producción de citocinas inflamatorias como el IFN-g, lo cual
impide la activación de la iNOS en los macrófagos infectados. Estas citocinas, adicionalmente,
18
generan macrófagos alternativamente activados (M2), incrementando el metabolismo de la arginasa
y la síntesis de poliaminas que favorecen la persistencia de Leishmania.
 EXOSOMAS
➢ Los exosomas son vesículas de 30 a 100 nm
que se encuentran en todos los fluidos
corporales como sangre, linfa y orina, y
participan en la señalización intercelular.
➢ Contienen proteínas, lípidos y RNA y participan
en la modulación de la respuesta inmune.
Pueden ayudar a la presentación de antígenos
y modulan las propiedades pro- y anti-
inflamatorias.
➢ Aunque los exosomas liberados por células
inmunes infectados por parásitos pueden
inducir mecanismos de protección, también 19
los parásitos producen exosomas que
utilizan como factores de virulencia.
 CARACTERÍSTICAS Y COMPOSICIÓN DE LOS EXOMAS
➢ Los exosomas se componen por una
bicapa lipídica enriquecida en diversos
lípidos, así como diferentes proteínas
transmembranales embebidas en dicha
estructura.
➢ En su interior, estas microvesículas
contienen diversas proteínas típicamente
citosólicas derivadas de la célula de
procedencia con funciones enzimáticas,
implicadas en transducción de señales,
adhesión, presentación de antígenos o
coestimulación y proteínas propias de la
génesis exosomal.
➢ De igual forma, dicho contenido exosomal
incluye usualmente diversos tipos de RNA,
incluyendo RNA mensajero (mRNA) así
como microRNA (miRNA) y RNA largos no
codificantes (lncRNA).
 LOS EXOMAS GENERADOS POR APC MODULAN LAS RESPUESTAS INMUNOLÓGICAS
➢ Exosomas derivados de DC maduras (mDC) pueden proveer estimulación antigénica a
linfocitos T, así como inducir respuestas de tipo innato en diversas células del sistema
inmunológico y de otros tipos, promoviendo una respuesta proinflamatoria.

➢ En contraparte, lo exosomas liberados

por DC inmaduras (iDC) poseen una
naturaleza inmunosupresora, siendo
capaces de inducir apoptosis en
células T efectoras o promover la
activación de células con fenotipo
regulador (Treg). M0, monocito; NK,
célula natural-killer; DP, presentación
antigénica directa; CP, presentación
antigénica cruzada o cross-presenta
tion; CD, cross-dressing; CIA, artritis
inducida por colágeno; DT4,
hipersensibilidad tipo 4.
 EXOSOMAS
➢ Toxoplasma, Leishmania, Trypanosoma y Plasmodium secretan exosomas con capacidad de alterar
las funciones de las células hospederas por la interferencia en sus vías de señalización celular.
➢ Un ejemplo de esto son exosomas liberados por las células infectadas con T. gondii, que pueden
inducir la producción de TNF-a y de otros mediadores proinflamatorios en monocitos no infectados.
➢ Los exosomas de Leishmania mexicana son capaces de modular vías de señalización en el
macrófago. Por ejemplo, activan las proteínas tirosinas fosfatasas (PTPs) como SHP-1 y PTP-1B,
inhibiendo los factores de transcripción AP-1 y NF-kB con reducción en la producción de óxido
nítrico.
➢ Los exosomas de L. major, L. donovani y L.
mexicana se han encontrado diferentes
factores de virulencia como la metaloproteasa
gp63, una metaloproteinasa que participa en la
degradación tisular por el parásito.
➢ Los exosomas que libera Trypanosoma
cruzi pueden inducir la polarización de una
respuesta Th2 por el incremento de IL-4 e IL-10 y
la disminución de óxido nítrico sintasa (iNOS), 22

favoreciendo así la sobrevida del parásito.

 PALUDISMO
➢ El paludismo es la principal causa de muertes de origen parasitario en todo el mundo. La
mitad de la población mundial vive en una zona endémica de paludismo, y cerca de 10% de
la población mundial está infectada por el agente causal del paludismo: una de varias
especies del género Plasmodium, del cual P. falciparum es el más virulento. El desarrollo
alarmante de resistencia a múltiples fármacos en Plasmodium, y la resistencia aumentada a
plaguicidas del mosquito Anopheles, el artrópodo vector de Plasmodium, subrayan la importancia
de desarrollar nuevas estrategias para obstaculizar la propagación del paludismo.

➢ En regiones donde el paludismo es endémico, la respuesta inmunitaria a la infección por

Plasmodium es inadecuada. Los niños de menos de 14 años de edad montan una
respuesta inmunitaria más débil, y en consecuencia tienen más probabilidades de
presentar paludismo. En algunas regiones, la tasa de mortalidad infantil por paludismo alcanza
50%. Incluso en adultos, el grado de inmunidad está lejos de ser completo. La mayoría de
quienes viven en regiones endémicas tiene infecciones por Plasmodium de bajo nivel durante
toda la vida.
 PALUDISMO
➢ Diversos factores pueden contribuir a estas cifras bajas de respuesta inmunitaria a Plasmodium.
Los cambios vinculados con la maduración permiten al organismo mantener cambiantes
sus moléculas de superficie, lo que da lugar a cambios continuos en los antígenos vistos
por el sistema inmunitario.
➢ Las fases intracelulares del ciclo de vida reducen el grado de activación inmunitaria generada por
el agente patógeno, y permiten al organismo multiplicarse protegido contra ataque. La etapa más
accesible, el esporozoíto, circula en la sangre durante un periodo tan corto antes de infectar
hepatocitos (aproximadamente 30 minutos) que es poco probable que ocurra activación
inmunitaria eficaz.
➢ Aun cuando se desarrolla una respuesta de anticuerpos a esporozoítos, Plasmodium
supera esa respuesta al desprender los antígenos de superficie CS, lo que hace ineficaces
a los anticuerpos. El desarrollo de resistencia farmacológica por Plasmodium ha complicado las
opciones de farmacoterapia para el paludismo, lo cual hace muy importante la búsqueda de una
vacuna.
 Plasmodium

25
Plasmodium

26
RESPUESTA INMUNE CONTRA PROTOZOARIOS

27
 HELMINTOS
➢ Los gusanos parasitarios, o helmintos, causan una amplia variedad de enfermedades en
humanos y animales. Las formas adultas son organismos multicelulares, grandes, que a
menudo pueden observarse a simple vista. Los gusanos parasitarios suelen clasificarse
con base en su estructura y sitio de infección: nematodos (gusanos redondos),
cestodos (tenias) y trematodos (duelas).
➢ Casi todos entran en sus huéspedes animales por medio del tracto intestinal; los huevos de
helmintos pueden contaminar alimentos, agua, heces y el suelo.
➢ Si bien los helmintos son exclusivamente extracelulares y, por ende, están más accesibles
al sistema inmunitario que los protozoos, la mayoría de los individuos infectados porta pocos
parásitos.
➢ A diferencia de los parásitos protozoos, los helmintos no se multiplican dentro de 28sus
huéspedes. Así, la respuesta inmunitaria no es fuertemente activada, y la inmunidad
generada puede ser muy baja.
 HELMINTOS
➢ Los helmintos son organismos parásitos eucarióticos complejos, caracterizados por su
capacidad para mantener infecciones crónicas de larga duración en huéspedes humanos,
que a veces duran décadas.

➢ Por lo tanto, los helmintos son un importante problema de atención médica en todo el mundo, que
infectan a más de 2 mil millones de personas, principalmente en países con recursos limitados.

➢ Las infecciones comunes por helmintos incluyen aquellas con helmintos intestinales, y las
infecciones por filarios y esquistosomas. Son una carga médica, social y económica importante
para los países en los que estas infecciones son endémicas.

➢ La quimioterapia, aunque altamente exitosa en algunas áreas, todavía sufre las desventajas de la
duración del tratamiento, la logística involucrada en la distribución de medicamentos y en algunos
casos, la aparición de resistencia a los medicamentos.

➢ Las medidas de control de vectores son, en el mejor de los casos, una medida complementaria en
el control de las infecciones por helmintos, pero también sufren los mismos obstáculos sociales,
logísticos y económicos que los de la quimioterapia masiva. 29
 ESPECTRO DE INTEGRACIÓN HUÉSPED-PARÁSITO
➢ Los helmintos tienen ciclos de vida complejos con varias etapas de desarrollo. Las diferencias
antigénicas entre las etapas del ciclo de vida pueden conducir a respuestas inmunes distintas
que evolucionan de manera diferencial en el transcurso de una infección por helmintos.

➢ Dependiendo de la ubicación del parásito, las respuestas son:

▪ compartimentadas (por ejemplo, mucosa intestinal y ganglios linfáticos drenantes en la infección
por nematodos intestinales, o piel/tejido subcutáneo y ganglios linfáticos drenantes en la
oncocercosis)
▪ sistémicas (por ejemplo, filariasis linfática o esquistosomiasis).

➢ Los patrones de migración del parásito provocan diversas patologías inflamatorias cutáneas,
pulmonares e intestinales, p. ej. Ascaris o Strongyloides, infección durante su fase migratoria.

➢ Esto se complica aún más por el hecho de que los huéspedes humanos a menudo están
expuestos a múltiples etapas del ciclo de vida del parásito al mismo tiempo. Por lo tanto, un
paciente con infección crónica con filariasis linfática que alberga gusanos adultos y microfilarias
podría estar expuesto a las picaduras de insectos, transmitiendo así el parásito en etapa
infecciosa. La respuesta inmune resultante no solo será una reacción al organismo invasor, sino30 que
también tendrá una impresión de las exposiciones previas y la infección concurrente.
 RESPUESTA INMUNE CONTRA HELMINTOS
➢ La respuesta inmune del huésped a todos los helmintos es predominantemente del tipo
Th2 e implica la producción IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13 y las inmunoglobulina IgG1, IgG4 e
IgE; y poblaciones expandidas de eosinófilos, basófilos, mastocitos, células linfoides
innatas tipo 2 y macrófagos activados alternativamente.

➢ La respuesta Th2 inducida por los parásitos helmintos es bastante estereotípica, pero su inicio,
progresión y culminación de esta respuesta requiere interacción con muchos tipos de células
diferentes, especialmente:
▪ células epiteliales / estromales
▪ células linfoides innatas (ILC)
▪ células dendríticas (DC) y macrófagos
▪ células T
▪ células B
▪ eosinófilos
▪ mastocitos / basófilos
▪ neutrófilos.
▪ células T reguladoras (Tregs)
▪ macrófagos activados alternativamente (AAM). 31
32
 HELMINTOS Y CÉLULAS LINFOIDES INNATAS
➢ La familia ILC incluye ILC1, que expresa predominantemente IFN-g; ILC2, que
expresa predominantemente IL-5 e IL-13; e ILC3; que expresan
predominantemente IL-22 y / o IL-17.
➢ ILC2 se definen por su expresión de IL-33R y los reguladores transcripcionales, ID2,
ROR α, GATA-3 y Bcl11b. Dependen de IL-2 e IL-7 para su desarrollo y activación.
➢ A diferencia de las células T, ILC2 depende de las citocinas para impulsar la
activación en lugar de las interacciones relacionadas mediadas por receptores
específicos de antígeno. ILC2 es una fuente innata crítica de citocinas tipo 2, que
incluyen cantidades moderadamente grandes de IL-5 e IL-13, pero también de IL-4,
IL-9, GM-CSF y amphiregulina. Estas citocinas inducen potentemente la eosinofilia,
la producción de moco de las células caliciformes y la reparación de tejidos.
➢ Aunque la función de las células ILC2 y Th2 parece superponerse en gran medida,
las diferencias cinéticas en la capacidad de secretar citocinas rápidamente y en
cantidades profusas permiten una interacción coordinada entre los dos tipos de 33

células.
 HELMINTOS Y CÉLULAS DENDRITICAS
➢ Aunque el papel de las DC en la inducción de respuestas Th1, Th17 y Treg está bien
establecido, su papel en la inducción de respuestas Th2 ha permanecido
relativamente poco claro. Sin embargo, una serie de estudios ha demostrado que se
requieren DC para respuestas Th2 óptimas in vivo. Por lo tanto, se ha demostrado
que la carencia in vivo de DC inhibe la inducción de respuestas Th2 a S.
mansoni o Heligmosomoides polygyrus.
➢ Los productos de helmintos pueden preparar DC para la inducción de
respuestas Th2 mediante la interacción los PRR, tanto TLR como CLR. Esta
interacción, que depende de la señalización de TLR y CLR, puede promover
las respuestas Th2 al suprimir la presentación de antígenos, la coestimulación
y o la expresión de citocinas promotoras de Th1 al interferir directamente con
estas vías.
➢ Las DC que dirigen las respuestas Th2 exhiben típicamente marcadores
especializados, como CD301b, PDL2 y CD11b, y varios receptores para las 34

citocinas relacionadas con Th2 IL-4R, IL-13R, IL-25R, TSLP-R e IL-33R.

 HELMINTOS Y MACRÓFAGOS
➢ La interacción de helmintos con macrófagos induce una población de células que expresan
preferentemente arginasa en lugar de óxido nítrico sintetasa como resultado de una mayor
activación de arginasa-1 por IL-4 e IL-13. Estos macrófagos activados de forma alternativa
(AAM) se caracterizan por su capacidad para aumentar la regulación de la arginasa-1, las
proteínas 3 y 4 similares a la quitinasa 3 y RELM- α.

➢ Se sabe que estos AAM son importantes en la curación de heridas y se ha postulado que
juegan un papel potencial en la reparación del daño de la herida que ocurre durante la
migración de tejidos de parásitos helmintos. De hecho, parece haber dos poblaciones distintas
de AAM, una derivada de la sangre y funcionando en un papel regulador inmunitario y la otra
derivada de macrófagos residentes en tejidos aparentemente responsables de gran parte de la
fibrosis observada en las infecciones crónicas por helmintos.

➢ En virtud de la expresión de moléculas reguladoras, como IL-10, TGF- β y la muerte celular

programada 1 ligando 2 (PDL2), estas AAM pueden tener un papel predominantemente
regulador en las infecciones por helmintos. Estos macrófagos antiinflamatorios funcionan a
través de la arginasa-1 , PDL2, que activa el receptor expresado en las células mieloides 2
(TREM2) y RELM-α para inhibir la inflamación y el reclutamiento de macrófagos clásicos y las
35

respuestas de células T.
 HELMINTOS Y LINFOCITOS T
➢ Las infecciones con helmintos inducen una respuesta Th2 manifestada por una expresión mejorada
de IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13 en respuesta a parásitos vivos o antígenos de parásitos.
➢ El papel en la inmunidad Th2 es la célula CD4+ Th2. El IL-4Ra, un componente de los receptores
IL-4 e IL-13, se encuentra en el epicentro de la inmunidad Th2, ya que IL-4 e IL-13, juntas o
individualmente, son críticas para la resistencia a la mayoría de los parásitos helmintos.
➢ Un trabajo reciente ha informado que la población de células Th2 es heterogénea, que
contiene Células Th2 IL-5+ y Th2 IL-5- que expresan IL-4 e IL-13. Además, la producción de IL-
4 e IL-13 se separa espacialmente, con la expresión de IL-13 marcada en los tejidos y la
expresión de IL-4 pronunciada en los ganglios linfáticos dentro del compartimento de células
Th2. Finalmente, se ha demostrado que la inducción de GATA-3 y la regulación por disminución de
la T-box expresada en las células T (T-bet) es un paso importante en la diferenciación de las células
de la molécula similar a la resistina T al fenotipo Th2 en las infecciones por helmintos.
➢ Las infecciones crónicas por helmintos están asociadas con la modulación descendente de las
respuestas proliferativas específicas de antígeno parásito, así como con IFN-g y producción de IL-2,
pero con respuestas intactas de IL-4 a los antígenos de parásitos y regulación negativa global de las
respuestas Th1 y Th2 a los parásitos vivos. Finalmente, se ha demostrado que el receptor NLRP3
36
es un factor de transcripción clave en la diferenciación de Th2.
 HELMINTOS Y LINFOCITOS B
➢ Las interacciones de helmintos con las células B ocurren tanto a nivel de citocinas
de células B como a nivel de producción de anticuerpos. Las interacciones a nivel
celular dan como resultado principalmente la activación de células B y la producción de
citocinas, especialmente por la inducción de IL-10.

➢ La IgG es un isotipo de anticuerpo que es importante para la protección contra los

helmintos intestinales, y la IgM (producida típicamente de manera independiente de
las células T) se ha relacionado con la eliminación oportuna de parásitos filariales.

➢ Uno de los hallazgos más consistentes en las infecciones por helmintos, es el nivel
elevado de IgE que se observa después de la exposición a los helmintos. La mayor parte
de la IgE producida no es específica de antígeno, quizás representa la potenciación
inespecífica de células B productoras de IgE o la desregulación de una respuesta
inmune normalmente bien controlada. Sin embargo, estos anticuerpos IgE persisten
muchos años después de que la infección ha sido tratada, lo que indica la presencia de
células B de memoria de larga duración o células plasmáticas en las infecciones 37por
helmintos.
 HELMINTOS Y EOSINÓFILOS
➢ La eosinofilia en sangre y tejidos es característica de la infección por helmintos y está
mediada por IL-5 (probablemente en concierto con IL-3 y GM-CSF). Los niveles basales
de eosinófilos y la acumulación de tejido durante la infección por helmintos parecen
estar bajo la influencia de ILC2.
➢ El reclutamiento de eosinófilos en el sitio de infección ocurre muy temprano en la infección
experimental por helmintos, tan pronto como 24 horas después de la exposición. La cinética
de la eosinofilia sanguínea en humanos es más difícil de determinar, pero se postula que
ocurre tan pronto como 2 a 3 semanas después de la infección, como se demostró en
infecciones experimentales de voluntarios.
➢ Los eosinófilos poseen una variedad de factores inmunomoduladores que se liberan
tras la activación celular, incluidas las citocinas, los factores de crecimiento y las
quimiocinas. A diferencia de las células T y B, los eosinófilos pueden liberar rápidamente
citocinas en cuestión de minutos en respuesta a la estimulación, ya que la mayoría de las
citocinas se almacenan de forma preformada en vesículas secretoras. Además, los eosinófilos
pueden participar en la regulación de la IgE y la producción de moco de células caliciformes;
también sirven como células reguladoras de la respuesta innata y adaptativa en 38las
infecciones por helmintos.
 HELMINTOS Y BASÓFILOS, MASTOCITOS
➢ Los basófilos son un componente importante de la respuesta inmune a las
infecciones por helmintos. Los basófilos son capaces de secretar una variedad
de mediadores, que incluyen histaminas, citocinas, quimiocinas y
mediadores de lípidos que promueven las respuestas Th2.

➢ Los basófilos generan fácilmente grandes cantidades de IL-4 de maneras

dependientes de IgE e independientes de IgE. Los basófilos parecen tener un
papel importante en la inmunidad protectora contra la infección secundaria (similar
a los eosinófilos) con N. brasiliensis, H. polygyrus bakeri y L. sigmodontis; También
tienen un papel activo en la resistencia a la infección primaria (a través de la
secreción de IL-4 e IL-13) con T. muris y T. spiralis.

➢ Los mastocitos pueden contribuir a reacciones inflamatorias dirigidas contra

parásitos helmintos invasivos. Estas células expresan receptores Fce de alta
afinidad que se sensibilizan con IgE específica de antígeno de parásito y 39

pueden ser activadas por antígenos de parásito.

 HELMINTOS Y NEUTRÓFILOS
➢ Los neutrófilos son componentes principales de los granulomas que se forman
alrededor de los parásitos filariales y los quistes que contienen larvas de helmintos
intestinales. Se ha demostrado que los neutrófilos colaboran con los macrófagos en la
inmovilización y muerte de larvas de S. stercoralis en un proceso que depende del
complemento y que involucra trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Del mismo
modo, los neutrófilos contribuyen en la respuesta antifilarial temprana a través del
estallido oxidativo, la desgranulación y la NET.
➢ Un estudio inicial informó que los neutrófilos adoptan un fenotipo "N2" durante
la infección experimental con N. brasiliensis en el pulmón y expresan los genes
para IL-13, IL-33, RELM-α y Ym1. Estos neutrófilos "N2" pueden entrenar a los
macrófagos para adquirir un fenotipo de “memoria” que protege contra la
infección secundaria.
➢ Finalmente, también se demostró que incluso durante la infección primaria, la ausencia
de neutrófilos resultó en una mayor carga de gusanos debido a la falta de inmunidad en
los pulmones. Por lo tanto, los neutrófilos parecen desempeñar un papel inesperado en
40
la inmunidad a los helmintos que sin duda merece una mayor investigación.
 HONGOS
➢ Aunque se estima que hay más de 5 millones de especies distintas de hongos,
solo unos pocos se consideran significativos para la salud humana.
➢ Las infecciones fúngicas invasivas representan una gran amenaza para los
pacientes críticos e inmunocomprometidos y se asocian con una morbilidad y
mortalidad significativas.
➢ Aspergillus, Candida y Cryptococcus son hongos oportunistas que causan la
mayoría de estas infecciones potencialmente mortales.
➢ Las células inmunes innatas fagocitan los hongos patógenos y
desencadenan eventos de transducción de señales que coordinan la
eliminación del organismo patógeno y activan el sistema inmunitario 41

adaptativo.
 INFECCIONES FÚNGICAS
➢ Las consecuencias clínicas de infecciones
con hongos patógenos incluyen
enfermedades superficiales, enfermedades
alérgicas e infecciones fúngicas invasivas
(IFI).
➢ Las IFI representan una causa significativa
de morbilidad y mortalidad entre los
pacientes inmunocomprometidos.
➢ Los pacientes con mayor riesgo de sufrir
IFI incluyen receptores de trasplante de
células madre hematopoyéticas o de
órganos sólidos (HSCT) en regímenes
inmunosupresores intensivos, pacientes
con neoplasias hematológicas y otros
pacientes inmunocomprometidos como
resultado de diversas afecciones clínicas y 42

tratamientos.
 INFECCIONES MICÓTICAS
➢ Las infecciones micóticas superficiales de la piel y las uñas afectan aproximadamente al 25% de
la población mundial y dan lugar a diversas afecciones, como el pie de atleta y la tiña del cuero
cabelludo.
➢ Los hongos también suelen causar infecciones de la mucosa de los tractos oral y genital. La
candidiasis vulvovaginal ocurre al menos una vez en 50 a 75% de las mujeres en edad de
procrear. Las infecciones micóticas superficiales de la piel y la mucosa pueden volverse crónicas,
pero rara vez son potencialmente mortales.
➢ Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) ocurren cuando los hongos patógenos invaden el torrente
sanguíneo, lo que resulta en una infección sistémica potencialmente mortal que afecta a
múltiples órganos. Se estima que las IFI causan 1.5 millones de muertes al año, con cuatro
géneros que representan la mayoría de las infecciones: Cryptococcus, Candida,
Aspergillus y Pneumocystis.

43
 ORGANISMOS FÚNGICOS CLÍNICAMENTE RELEVANTES
➢ Aspergillus fumigatus es un moho ubicuo en el aire que se
encuentra en el suelo, el aire, los alimentos y el material orgánico en
descomposición. Los humanos inhalan habitualmente los conidios
de A. fumigatus, pero el sistema inmunitario innato elimina
rápidamente el microorganismo en individuos inmunocompetentes.
➢ En pacientes inmunocomprometidos, A. fumigatus puede
causar una infección grave y generalmente mortal que ocurre
en 200,000 pacientes anualmente. En casos de infección
generalizada, las tasas de mortalidad por infección por Aspergillus
(IA) se acercan al 90%, con respuestas favorables a la terapia
antifúngica observadas en <30% de los pacientes.
➢ La infección por Aspergillus es causa importante de mortalidad entre
los pacientes que se han sometido a trasplante de células madre
hematopoyéticas y trasplantes de órganos sólidos.
➢ La edad avanzada, los virus respiratorios, la enfermedad de injerto
contra huésped, el uso prolongado de glucocorticosteroides, la
infección por citomegalovirus, también son factores de riesgo 44

comunes para la IA.

 ORGANISMOS FÚNGICOS CLÍNICAMENTE RELEVANTES
➢ Dado que las esporas de A. fumigatus se inhalan, la
infección por Aspergillus (IA) se manifiesta con mayor
frecuencia como una enfermedad pulmonar invasiva, pero
el patógeno puede ingresar al torrente sanguíneo e infectar
múltiples órganos.
➢ Con menos frecuencia, la IA afecta la piel, los senos
paranasales y el sistema nervioso central. Las características
clínicas de la IA varían según el órgano u órganos afectados.
➢ La aspergilosis pulmonar crónica (CPA), causa la destrucción
progresiva del tejido pulmonar. Es más común en pacientes
con enfermedad pulmonar subyacente y afecta a tres millones
de personas en todo el mundo. Se estima que el CPA tiene
una mortalidad del 15%, a menudo como resultado de una
hemorragia pulmonar masiva dentro de los primeros seis 45

meses de diagnóstico.
 ORGANISMOS FÚNGICOS CLÍNICAMENTE RELEVANTES

➢ Las especies de Candida son hongos comensales ubicuos que normalmente

colonizan la mucosa y la piel humanas. Hay más de 165 especies
de Candida, pero solo unas pocas causan enfermedades en los humanos.
➢ Candida albicans representa la mayoría de las infecciones, seguido de C.
glabrata y con menos frecuencia, C. parapsilosis, C. tropicalis, y C. krusei.
➢ En individuos inmunocomprometidos, la Candida puede volverse patógena e
infectar los tejidos del huésped. Por ejemplo, Candida se asocia con infecciones
de la piel, candidiasis oral y vaginal. Sin embargo, Candida puede volverse
invasivo (candidiasis invasiva), ingresar al torrente sanguíneo (candidemia) y
otros órganos (p. ej., vejiga/riñones, hígado, bazo, intestino, etc.), lo que resulta
46

en una infección potencialmente mortal.

 ORGANISMOS FÚNGICOS CLÍNICAMENTE RELEVANTES

➢ A pesar de la disponibilidad de terapia antimicótica, la tasa bruta de mortalidad por

candidemia supera el 50%, lo que indica que el sistema inmunitario es necesario para el
tratamiento exitoso de esta infección.
➢ Cada año, se estima que la candidiasis invasiva afecta a 250,000 personas en todo el
mundo y causa más de 50,000 muertes. Al igual que con otras infecciones micóticas
oportunistas, los pacientes con regímenes inmunosupresores y pacientes con
cánceres hematológicos tienen un alto riesgo de candidiasis invasiva. Otros
factores de riesgo importantes incluyen cirugía reciente, terapia con antibióticos de
amplio espectro y catéteres vasculares centrales.
➢ Las interrupciones en el equilibrio de C. albicans en el intestino se asocian con una
gravedad creciente de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Además, la
candidiasis diseminada puede originarse en el intestino. 47
 ORGANISMOS FÚNGICOS CLÍNICAMENTE RELEVANTES

➢ Durante las décadas de 1980 y 1990, la criptococosis surgió como una causa
importante de morbilidad y mortalidad entre las personas con VIH/SIDA. La mayoría
de los casos de criptococosis son causados por C. neoformans, un hongo que se
distribuye ampliamente en el suelo. La ruta principal de exposición a C.
neoformans es la inhalación de organismos en el aire hacia los pulmones.

➢ En individuos sanos, el sistema inmune es efectivo para eliminar el patógeno,

sin embargo, en individuos inmunocomprometidos (especialmente aquellos
con VIH/SIDA), C. neoformans puede causar infección. Cryptococcus
neoformans se dirige al SNC, causando meningoencefalitis, una afección
potencialmente mortal.
48
DEFENSA DEL HUÉSPED CONTRA HONGOS POR CÉLULAS EPITELIALES
➢ La piel y la mucosa epitelial de los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario
representan la primera línea de defensa contra los hongos patógenos, actuando como
una barrera física contra la infección. Pero las células epiteliales también pueden
desencadenar una respuesta inmune.
➢ Las células epiteliales orales infectadas con hongos producen citocinas y quimiocinas
proinflamatorias. La estimulación de células epiteliales corneales humanas con hifas
de A. fumigatus activa la señalización de Syk y conduce a la producción de citocinas
inflamatorias (IL-1 β e IL-6) y quimiocinas (IL-8 y CXCL1). La toxina fúngica
denominada candidalysin que es un péptido permeable a las células que induce una fuerte
respuesta inflamatoria dentro de las células epiteliales. La producción de candidalysin por C.
albicans es necesaria para las respuestas T-helper 17 (Th17).
➢ C. albicans es un hongo comensal en el tracto gastrointestinal humano, pero su abundancia
está limitada por las bacterias intestinales. Los antibióticos que alteran el equilibrio de la
microbiota bacteriana favorecen el crecimiento excesivo de especies de Candida. Se cree que
los pacientes con fiebre y neutropenia que desarrollan candidemia invasiva son el resultado de
la translocación de hongos del tracto gastrointestinal. Los datos emergentes conectan49 la
homeostasis intestinal y las respuestas inmunes a los hongos en el pulmón.
 LA RESPUESTA INMUNE INNATA A LOS PATÓGENOS
FÚNGICOS
➢ Una vez que un patógeno fúngico ha invadido el sistema huésped, las células
inmunes innatas, como los macrófagos/monocitos, los neutrófilos y las
células dendríticas (DC), fagocitan y degradan el organismo. En individuos
inmunocompetentes, las barreras físicas (p. ej., células epiteliales, mucosas, piel)
son efectivas para prevenir la infección. En el tracto respiratorio, los macrófagos
neutralizan rutinariamente los patógenos fúngicos que llegan a los alvéolos.
➢ El reconocimiento de patógenos fúngicos por las células inmunes innatas está
mediado por receptores de reconocimiento de patrones (PRR). La participación de
PRR y PAMP desencadena una cascada de eventos moleculares que coordina la
fagocitosis y la degradación del patógeno. Además, la liberación de citocinas, la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la presentación de 50

antígenos fúngicos al sistema inmunitario adaptativo ayuda a controlar la

infección.
 FUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS
➢ Los neutrófilos son las células más críticas en la defensa del huésped contra los
hongos patógenos. Los pacientes con neutropenia o defectos adquiridos en la muerte
mediada por neutrófilos tienen un mayor riesgo de desarrollar infección micótica invasiva (IMI).
➢ La fagocitosis de organismos fúngicos por neutrófilos desencadena la producción de ROS
antimicrobianos. La generación de ROS por el complejo NADPH oxidasa es el resultado del
compromiso de los receptores de superficie, incluida la dectina-1, y los adaptadores de
señalización, incluido el miembro 9 de la familia del dominio de reclutamiento de caspasa
(CARD9) y Syk. La pérdida de producción de ROS tiene un fenotipo claro en las infecciones
por Aspergillus. Los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica no logran controlar
las hifas de Aspergillus, lo que conduce a la invasión y propagación metastásica de la
enfermedad.
➢ Además de los gránulos citotóxicos y la producción de ROS, los neutrófilos son
capaces de formar la trampa extracelular de neutrófilos (NET). Este mecanismo
citotóxico relativamente recientemente descubierto ofrece una estructura similar a una
red compuesta de cromatina e histonas. Para Candida, parece que la formación de NET
contribuye a la eliminación de hongos. Sin embargo, en Aspergillus, los datos de51 los
estudios no respaldan un papel claro para los NET.
 PAPEL DE LOS MACROFAGOS
➢ Los macrófagos tienen un papel crítico en la neutralización de los hongos. Los
macrófagos son reclutados al sitio de infección por quimiotaxis. También son
responsables de patrullar las interfaces con el medio ambiente, incluido el pulmón
y el tracto gastrointestinal.
➢ A diferencia de los neutrófilos, los macrófagos expresan MHC de clase II y
pueden activar a las células T. Tras la activación por hongos a través de PRR
y PAMP, los macrófagos producen potentes citocinas inflamatorias, incluido
el TNFa e IL-6.
➢ El compromiso del inflamasoma dentro de estas células conduce a la producción
de IL-1β. Los macrófagos reciben asistencia de las células T activadas que
secretan interferón g (IFN-g), que puede activar una gran cantidad de genes para
52

mejorar la respuesta antifúngica de los macrófagos.

 PAPEL DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS
➢ Las células dendríticas (DC) son capaces de absorber tanto la levadura como los
conidios. Los subconjuntos DC plasmocitoides (pDC) incitan una respuesta inmune
mediante la liberación de citocinas proinflamatorias, incluidos IFN-a y TNF-a.
➢ Los pDC se encuentran típicamente en el bazo, pero migrarán a los pulmones
después de exponerse a los conidios de A. fumigatus. Se ha demostrado que la
disminución de los pDC da como resultado una mayor mortalidad, lo que
indica un papel no redundante para los pDC en la defensa del huésped
contra A. fumigatus.
➢ Las infecciones epiteliales de C. albicans parecen reclutar pDC. Estas células se
reorganizan y se concentran más en las zonas de células T de los ganglios
linfáticos. Los pDC están involucrados en la inducción de respuestas Th1 a la
53

infección vaginal por C. albicans.

 TLR E INMUNIDAD
CONTRA LOS HONGOS

Los TLR superficiales y

endosómicos reconocen los
patrones moleculares asociados a
patógenos de hongos (PAMP) que
dan como resultado una
señalización que promueve la
producción de citocinas.

54
 CLR E INMUNIDAD
CONTRA LOS
HONGOS

Los RCL reconocen los patrones

moleculares asociados a
patógenos de hongos (PAMP)
que dan como resultado una
señalización que promueve la
producción de citocinas.

55
 PAPEL COLABORACIÓN ENTRE TLR Y CLR
➢ Aunque la mayoría de los ligandos afines encontrados en la pared celular fúngica son
carbohidratos que desencadenan preferentemente CLR, la evidencia experimental indica
que los CLR pueden colaborar con TLR en la superficie celular para coordinar la producción
de citocinas.
➢ Dectin-1 puede colaborar con TLR2 y TLR4 para inducir citocinas sinérgicamente, incluyendo TNF-
α , IL-10 e IL-23. Esta colaboración se ha utilizado clínicamente para el tratamiento de la
enfermedad clínica. Fonsecaea pedrosoies el hongo que causa la cromoblastomicosis, una
infección de la piel que es difícil de tratar. El CLR Mincle reconoce este patógeno. Si la
coestimulación de las vías CLR y TLR no está activada, la respuesta inflamatoria es
defectuosa. La administración exógena de imiquimod, ligando TLR7 purificado, facilitó la
eliminación del patógeno en modelos humanos. Esta señalización requiere tanto Syk/CARD9
como MyD88.
➢ Imiquimod es un compuesto sintético con una potente actividad antiviral y antitumoral que
estimula el sistema inmune innato a través de la activación de TLR7. Cuando se aplicó a las
lesiones de cuatro pacientes con cromoblastomicosis, hubo una rápida resolución de la
infección. Esto proporciona una prueba clara de que son necesarias múltiples vías de
señalización para la activación óptima del sistema inmune innato contra los hongos 56

patógenos.
 MEMORIA DE CÉLULAS INMUNES INNATAS
➢ Históricamente, la respuesta inmune innata se consideraba un ataque rápido contra los
patógenos invasores. El dogma aceptado es que las células inmunes innatas no
confieren memoria inmunológica, a diferencia de las células inmunes adaptativas que
responden más lentamente pero ejecutan un ataque específico basado en la memoria.
➢ Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que el sistema inmune innato puede, de
hecho, formar memoria, desafiando el dogma histórico. Por ejemplo, la memoria inmune
innata se ha demostrado en organismos que carecen del sistema inmunitario adaptativo,
como las plantas y los invertebrados. Varios estudios han demostrado una mayor capacidad
de respuesta de las células inmunes innatas a encuentros secundarios con patógenos.
➢ La memoria inmunológica de las células inmunes innatas se ha descrito en el contexto de la
infección por C. albicans; en ratones, la exposición previa a una infección no letal o glucano β-
1,3 purificado confiere protección contra una infección letal secundaria en ausencia de células
B y células T funcionales. Las modificaciones epigenéticas sirven como mecanismo por el
cual las células inmunes innatas generan memoria inmunológica. Existen numerosas
preguntas persistentes sobre la memoria inmune innata, incluida la duración de esta
respuesta, su capacidad para proporcionar protección contra otros microbios y si este 57
tipo de respuesta puede ser provocada por la vacunación.
VINCULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA A LA ADAPTATIVA
➢ Una función secundaria, pero crítica, del sistema inmune innato es amplificar la
respuesta inmune activando y reclutando a los linfocitos T y B. Los eventos de
señalización inmune innata que desencadenan la activación de la inmunidad adaptativa
son complejos y pueden depender de patógenos. Además, las células presentadoras de
antígeno (APC) presentan antígenos derivados de patógenos a las células T CD4, lo que
resulta en la diferenciación en células T efectoras o reguladoras (Tregs).
➢ Las DC proporcionan el enlace crítico entre la respuesta innata y la adaptativa. Las
DC son capaces de reconocer hongos patógenos como lo hacen los
macrófagos. Las DC se activan mediante sus TLR y CLR, que reconocen
componentes de la pared celular fúngica.
➢ Las DC CD8 poseen la capacidad única de presentar antígenos cruzados. Se ha
demostrado la presentación cruzada de antígenos Histoplasma capsulatum. Las DC
extraen el H. capsulatum extracelular y luego son capaces de activar las células T CD8 a
través de moléculas de MHC de clase I cargadas con péptido específico de antígeno. Las
DC derivadas de monocitos tienen un papel no redundante en la inmunidad antifúngica, a
58
través de la inducción de células Th1.
 CÉLULAS T CD4
➢ Las células T CD4 son actores principales en la inmunidad fúngica del huésped. El papel
crítico de las células T CD4 se hizo evidente durante la epidemia de SIDA. Los pacientes con
VIH/SIDA experimentan pérdida de células T CD4 y son extremadamente susceptibles a los
patógenos fúngicos oportunistas, especialmente la infección por C. neoformans. Además, los
subconjuntos de células T CD4, incluidas las células Th1, Th2 y Th17, tienen funciones
especializadas en la defensa contra hongos.
➢ Las células Th1 tienen un papel crítico en el control de infecciones fúngicas. Después
de la exposición a hongos patógenos, las APC secretan IL-12, que es fundamental para
el mantenimiento y la expansión de los linfocitos Th1.
➢ Los linfocitos Th1 producen grandes cantidades de IFN-g y TNF-a, las cuales tienen un papel
crítico en la defensa antifúngica. Aunque IFN-g tiene múltiples efectos en diferentes tipos de
células, induce varios genes en los macrófagos que modifican de manera potente la
distribución de proteínas en el fagosoma. El resultado neto de estos efectos es la muerte
intracelular mejorada. Los macrófagos tratados con IFN- g tienen fagocitosis mejorada y son
más eficientes en la presentación de antígenos. TNF-a tiene efectos similares a los de IFN-g y
mejora la función de los macrófagos. Los pacientes con mutaciones en el receptor de TNF- 59

a tienen un mayor riesgo de infecciones fúngicas, incluido A. fumigatus.

 GRACIAS

ORGULLOSAMENTE POLITÉCNICO
RESPUESTA INMUNE CONTRA
EL CÁNCER
DR. PEDRO SÁNCHEZ CRUZ

MATERIAL PARA PROPÓSITOS EDUCATIVOS SIN FINES DE LUCRO

 3. INMUNOLOGÍA CLÍNICA

3.4 Inmunidad contra organismos patógenos y cáncer

3.4.1 Respuesta inmune contra bacterias
3.4.2 Respuesta inmune contra virus
3.4.3 Respuesta inmune contra hongos
3.4.4 Respuesta inmune contra parásitos
3.4.5 Respuesta inmune contra cáncer
 CÁNCER

➢ Bajo el término cáncer se agrupan más de 100 enfermedades que tienen en

común la proliferación descontrolada de células, que se multiplican de manera
autónoma y adquieren la capacidad de invadir otros tejidos.
➢ La carcinogénesis es causada por alteraciones genéticas y epigenéticas que
alteran la integridad del genoma, y que le permiten a la célula transformada
violentar mecanismos como la senescencia celular, la apoptosis, el control de la
proliferación, la estabilidad de la matriz extracelular, la dependencia de señales
tróficas específicas del tejido y la vigilancia mediada por los mecanismos
efectores del sistema inmune
 CÁNCER
➢ En la mayor parte de los órganos y tejidos de un animal maduro suele conservarse un
equilibrio entre la renovación y la muerte de las células.
➢ Los diversos tipos de células maduras tienen un tiempo de vida media determinado;
conforme mueren estas células se generan nuevas gracias a la proliferación y
diferenciación de diversos tipos de células progenitoras.
➢ Bajo condiciones normales, la producción de nuevas células se regula para que el
número de cualquier tipo de estas se conserve constante.
➢ Las células cancerosas pueden considerarse como células propias alteradas que han
escapado a los mecanismos de regulación normal del crecimiento
➢ Estás células dan lugar a clonas que pueden alcanzar un tamaño considerable con
producción de un tumor o neoplasia
 CÁNCER - TUMOR

➢ Tumor benigno. No es capaz

de crecer por tiempo indefinido
y no invade los tejidos
circundantes.
➢ Tumor maligno. Crece por
tiempo indefinido e invade
tejido de forma progresiva.
➢ El término cáncer se refiere de
manera específica a un tumor
maligno.
 CÁNCER
➢ Los tumores malignos o cánceres se clasifican de acuerdo al origen del tejido
embrionario del que deriva:
➢ Carcinoma. Tumoración que se origina en tejidos endodérmicos o ectodérmicos,
como la piel o el revestimiento epitelial de los órganos y glándulas internas. La
mayor parte de los cánceres de colón, mama, próstata y pulmón corresponden a
este tipo.
➢ Las leucemias y los linfomas son tumores malignos de las células
hematopoyéticas de la médula ósea. Las leucemias proliferan como células
independientes, en tanto que los linfomas tienden a crecer como masas tumorales.
➢ Los sarcomas. Son malformaciones menos frecuentes, derivan de tejidos
conjuntivos mesodérmicos, como hueso, grasa y cartílago.
 INVASIÓN Y METÁSTASIS

➢ El cáncer es capaz de diseminarse a través de todo el cuerpo mediante dos

mecanismos: invasión y metástasis.

➢ La invasión se refiere a la
migración y penetración directas
de las células cancerosas en los
tejidos vecinos.
➢ La metástasis se refiere a la
habilidad de las células
cancerosas para penetrar dentro
de los vasos linfáticos y
sanguíneos, circular a través del
torrente sanguíneo y después
invadir los tejidos normales en
otras partes del cuerpo.
 CÁNCER

➢ El cáncer muchas veces se percibe como una enfermedad que ataca sin razón
alguna. Aunque los científicos aún no conocen todas las razones de ello,
muchas de las causas del cáncer ya han sido identificadas.
➢ Además de los factores intrínsicos, tales como la herencia, dieta y hormonas,
los estudios científicos señalan hacia la existencia de factores extrínsecos
clave que contribuyen al desarrollo del cáncer: las substancias químicas (por
ejemplo, el fumar), la radiación y virus o bacterias
 RESPUESTA INMUNE Y CÁNCER

➢ El sistema inmunológico tiene por un lado la capacidad de detectar y eliminar

células tumorales y por el otro, puede proveer un microambiente favorable para
el crecimiento tumoral.

➢ Debido a la función dual de algunas citocinas y moléculas del sistema inmune,

aún no se ha podido distinguir con claridad la inmunidad inflamatoria promotora
de tumores de la inmunidad supresora de tumores.

➢ La inflamación crónica en el microambiente tumoral y la capacidad del tumor

para evadir la respuesta inmune son factores condicionantes para la
oncogénesis.
EL SISTEMA INMUNOLÓGICO NOS PROTEGE DE MODO
NATURAL FRENTE AL DESARROLLO DE CÁNCER
Inmunidad tumoral
IFN, TNF
Perf/gzms
Th
TRAIL NK
Ligandos
DAMPs Estrés Mac DC
Antigeno Tc
tumoral

ELIMINACIÓN INMUNOLOGICA

TRANSFORMACIÓN
TUMORAL

tumor Tejido sano

Respuesta intrínseca
-Reparación
-Apoptosis
 RESPUESTA INMUNE INNATA (NK Y MACRÓFAGOS)

➢ El reconocimiento de las células tumorales por las células NK no está restringido

por los MHC. En algunos casos, los receptores Fc que se hallan sobre las células
NK pueden fijarse a células tumorales cubiertas por anticuerpo, lo que tiene como
consecuencia ADCC.
➢ Númerosas observaciones indican que los macrófagos activados desempeñan
también una función importante contra los tumores.
➢ A menudo se observa que estas células se congregan alrededor de los tumores y
se correlaciona con regresión tumoral.
➢ Al igual que las células NK los macrófagos no sufren restricción por MHC y
expresan receptores Fc, lo que les permite fijar anticuerpo sobre las células
tumorales y mediar ADCC.
➢ La función antitumoral de los macrófagos activados es mediada, tal vez por
enzimas líticas y por especies de oxígeno reactivo y nitrógeno. Por consiguiente,
los macrófagos activados secretan TNF-a que presenta actividad antitumoral
potente.
 INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

Primera linea de defensa

Eficacia
Rapidez
Altamente especifico
Poca especificidad
Alta variabilidad
Poca variabilidad
Memoria inmunológica
No memoria
Presente en vertebrados
Presente en casi todas la
gnatóstomos (con mandíbula)
formas de vida
CICLO CÁNCER - INMUNIDAD
 CICLO CÁNCER – INMUNIDAD
ESTIMULADORES E INHIBIDORES
 TEORÍA DE LA VIGILANCIA INMUNOLÓGICA
➢ El papel del sistema inmune en la prevención y potencial erradicación de tumores
fue concebido por Paul Ehlich en 1909, quién sugirió que el cáncer sería más
frecuente si el sistema inmune no controlara la aparición continua de células
transformadas.
➢ Medio siglo más tarde, Burnet reactivo esta hipótesis, sugirió que los linfocitos T
funcionarían como mayores efectores de este sistema y acuño el término
“vigilancia inmunológica o inmunovigilancia”.
➢ La inmunovigilancia es un proceso que se desarrolla en cuatro etapas
principales, inicia con la detección de antígenos específicos o asociados al tumor
por parte de las células presentadoras de antígeno En esta etapa las células
dendríticas (DC, del inglés Dendritic Cells) son protagónicas, lo que se debe a su
localización, su perfil de expresión de receptores de antígenos y su capacidad
migratoria. Esta primera etapa concluye con la maduración de las DC y su
migración a los linfonodos adyacentes al tejido en carcinogénesis.
 TEORÍA DE LA VIGILANCIA INMUNOLÓGICA
➢ La segunda etapa implica la activación de la respuesta antitumoral específica mediada,
fundamentalmente, por linfocitos T auxiliadores CD4+ y citotóxicos CD8+.
➢ Estos reciben señales de activación, proliferación y diferenciación funcional tras la
interacción con las DC. La migración efectiva de los linfocitos activados al tejido alterado,
y su extravasación para interactuar con las células transformadas, constituye la tercera
etapa de este proceso.
➢ Por último, se ejecutan los mecanismos efectores de la inmunidad que deben conducir a
la eliminación de las células transformadas. En esta cuarta etapa se induce la muerte de
las células con la consecuente liberación de antígenos tumorales en un contexto
inflamatorio, lo que promueven la estimulación de las DC, reiniciando un proceso cíclico
virtuoso. La influencia de la inmunovigilancia en la progresión tumoral es tan relevante
que se ha demostrado el valor pronóstico y predictivo de la composición y localización del
infiltrado inmune en el microambiente tumoral.
ETAPAS PRINCIPALES EN QUE SE DESARROLLA Y EJECUTA LA
INMUNOVIGILANCIA AL CÁNCER
 TEORÍA DE LA VIGILANCIA INMUNOLÓGICA

➢ Sin embargo, la inestabilidad genética que caracteriza el proceso de

carcinogénesis favorece la aparición de clones celulares resistentes a la
actividad del SI, lo que es considerado un proceso de edición tumoral
estimulado por la inmunovigilancia.
➢ Esta resistencia al control del SI involucra diversos mecanismos, los que
limitan la efectividad de una o varias de las fases del ciclo de relación entre el
SI y los tumores
 INMUNOEDICIÓN

➢ El sistema inmunológico además de intervenir en el crecimiento cuantitativo,

tiene la capacidad de amoldar la calidad, en este caso la inmunogenicidad de
las neoplasias. Mediante la presión de la selección inmune, se puede favorecer
el crecimiento de tumores con una menor inmunogenicidad, que escapan al
reconocimiento en hospederos con un sistema inmunológico funcional.

➢ Para describir la capacidad del sistema inmunológico de amoldar la

inmunogenicidad de tumores se creó el concepto de inmunoedición, que se
considera un refinamiento de la hipótesis de vigilancia inmunológica. La
inmunoedición del cáncer es un proceso dinámico que consta de tres fases:
eliminación, equilibrio y escape.
 CONCEPTUALIZACIÓN GRÁFICA DE LA INMUNOEDICIÓN
➢ Células tumorales con alta inmunogenicidad en un hospedero inmunocompetente
probablemente serán eliminadas con éxito (fase eliminación).
INMUNOEDICIÓN
➢ Con el paso del tiempo, mediante la presión de selección inmune pueden surgir células
tumorales con una menor inmunogenicidad, capaces de eludir la respuesta inmunológica
del hospedero. (fase equilibrio).

➢ Conforme el tumor progresa, sus

células logran debilitar la
respuesta antitumoral del sistema
inmunológico.

➢ En la fase de escape, el equilibrio

entre eliminación y aparición de
nuevas células tumorales se
inclina hacía la proliferación
tumoral, con la consiguiente
aparición clínica del cáncer.
INMUNOEDICIÓN Y DESARROLLO
DEL CÁNCER
 INFLAMACIÓN PROMOTORA DE TUMORES E
INMUNOEDICIÓN
➢ Los procesos inflamatorios habitualmente tienen la función de mantener la homeostasia
tisular en respuesta a estresores como infecciones o daño tisular. Existe una estrecha
relación entre la inflamación y la generación de tumores. En el siglo XIX, Rudolf Virchow
fue el primero en postular la relación entre la inflamación y el cáncer al observar
infiltración leucocitaria en tumores. La inflamación aguda usualmente lleva a respuestas
inmunológicas adaptativas que suelen proteger contra patógenos o el cáncer.
➢ En cambio, la inflamación crónica contribuye a la tumorigénesis en todas sus etapas: a la
inducción mediante la generación de un estrés genotóxico, al crecimiento induciendo la
proliferación celular y a la progresión promoviendo la angiogénesis e invasión tisular. La
inflamación crónica es responsable del microambiente favorable para la tumorigénesis.
Sin embargo, existe abundante evidencia del desarrollo de una inmunidad antitumoral
que puede proteger al hospedero del desarrollo de tumores.
INMUNOEDICIÓN DEL TUMOR
INMUNOEDICIÓN DEL TUMOR

Inflamación aguda (Th1) Inmunogénico Inflamación crónica (Th2) No Inmunogénico

 RESPUESTA INMUNOLÓGICA
ANTE EL CRECIMIENTO TUMORAL
➢ El sistema inmunológico además de intervenir en el crecimiento cuantitativo,
tiene la capacidad de amoldar la calidad, en este caso la inmunogenicidad de
las neoplasias. Mediante la presión de la selección inmune, se puede favorecer
el crecimiento de tumores con una menor inmunogenicidad, que escapan al
reconocimiento en hospederos con un sistema inmunológico funcional.

➢ Para describir la capacidad del sistema inmunológico de amoldar la

inmunogenicidad de tumores se creó el concepto de inmunoedición, que se
considera un refinamiento de la hipótesis de vigilancia inmunológica. La
inmunoedición del cáncer es un proceso dinámico que consta de tres fases:
eliminación, equilibrio y escape.
 RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO
INNATO AL CÁNCER
➢ Las principales células efectoras del sistema inmunológico que atacan
directamente a las células tumorales incluyen a las células NK, células
dendríticas, macrófagos, leucocitos polimorfonucleares, mastocitos y linfocitos T
citotóxicos.

➢ Las células NK, células dendríticas, mastocitos y macrófagos son los efectores
de primera línea contra células dañadas y tumorales. Las células NK-T y Tgd
desempeñan una función del sistema inmune innato y adaptativo, a través de
interacciones estrechas con células del sistema inmune adaptativo como
linfocitos CD4+ y CD8+ con efectos citotóxicos y de memoria
 CÉLULAS NK
➢ Las células NK constituyen la primera respuesta innata celular responsable de
eliminar a las células cancerígenas que no expresan el MHC, liberando perforinas y
granzimas, que provocan apoptosis en las células diana.
➢ Existen dos tipos de receptores en su pared celular: receptores estimuladores y
receptores inhibidores. La molécula natural killer grupo 2D (NKG2D) es el receptor
estimulador mejor descrito.
➢ Los ligandos para dicho receptor incluyen las proteínas A y B del MHC tipo 1 (MICA
y MICB), la proteína de unión UL16 y la molécula H60 del complejo de
histocompatibilidad menor. Su unión provoca la secreción de IFN-g y perforina,
liberación de citocinas inflamatorias y la inducción de la apoptosis en las células
cancerígenas. Otros receptores estimuladores de las células NK son: NKp30, NKp44
y NKp46.
 CÉLULAS NK
➢ Los receptores inhibidores de las NK consisten en receptores KIR. La molécula no clásica
del MHC clase I, funciona también como ligando para los receptores KIR y puede inhibir la
citotoxicidad mediada por las células NK. La molécula no clásica del MHC tipo I, HLA-E es
el ligando para los receptores heterodímeros NKG2A/CD94.
➢ Los receptores de ligandos de la familia del factor de necrosis tumoral se expresan en la
superficie de las células NK. La unión de los ligandos y receptores del factor de necrosis
tumoral puede inducir de manera eficiente la muerte celular.
➢ Las células NK activadas por el ligando LIGHT, producen IFN-g, que promueve la
expansión y diferenciación de células T. Los tumores cubiertos con anticuerpos contra
moléculas de superficie celular pueden ser reconocidos directamente por las células del
sistema inmune innato mediante los receptores Fc de las inmunoglobulinas. Los FcgR
incluyen dos tipos funcionales: activadores e inhibidores. Los tumores marcados con
anticuerpos pueden ser eliminados por células NK o macrófagos al activar el CD16, procso
 LAS CÉLULAS NK ACTIVADAS ELIMINAN LAS CÉLULAS
TUMORALES NO RESTRINGIDO POR ANTÍGENOS
Mecanismos de citotoxicidad de células NK
NK
- +

Activating
KIR
Perf/gzmB Fas/FasL
Stress ligands IFNg
+ mAb TRAIL/DRs
HLA-I

Cancer
cell
Cell death
Survival Death
 MACRÓFAGOS

➢ Las células apoptóticas tumorales pueden ser eficientemente eliminadas por macrófagos
para evitar autoinmunidad. Estas células tumorales expresan moléculas en su superficie para
el reconocimiento y la fagocitosis por macrófagos. Dichas señales incluyen la fosfatidilserina
lipídica (PS), la lipropoteína de baja densidad oxidada (oxLDL) y la proteína calreticulina
multifuncional (CRT). Estas moléculas son traslocadas y redistribuidas para exponerse en la
superficie de las células tumorales durante la apoptosis.
➢ Bajo condiciones normales, la interacción entre las células tumorales apoptóticas y los
macrófagos lleva a una tolerancia inmune sin provocar aumento significativo de las citocinas
proinflamatorias.
➢ Contrario a las células NK, los macrófagos expresan tanto FcgR activadores e inhibitorios
simultáneamente. Los FcgR activadores estimulan la citotoxicidad de las células tumorales.
Por otro lado, específicamente el FcgRIIB es el único receptor responsable de los efectos
inhibitorios en macrófagos, incluyendo la inhibición de la fagocitosis, disminución de la
liberación de citocinas, de la producción de superóxido y el bloqueo de vía de los receptores
Toll-like tipo 4. En el ambiente del tumor, los macrófagos se consideran los mayores
contribuidores de la inflamación crónica, que promueve el crecimiento tumoral.
 CÉLULAS DENDRÍTICAS

➢ Las células dendríticas son probablemente las células presentadoras de

antígeno más potentes y el vínculo entre los sistemas inmunes adaptativo e
innato. Las células de Langerhans secretan IL-15 e inducen la actividad de las
células T CD4+ y CD8+.
➢ En cuanto a la interacción directa con las células cancerígenas, las células
dendríticas fagocitan células apoptóticas vía integrina avb5 y receptores CD36.
El marcador de células apoptóticas PS puede ser capturado por el receptor
TAM, que promueve la fagocitosis de las células apoptóticas e inhibe la
inflamación. El complejo integrina avb3 puede atrapar a las células
cancerígenas apoptóticas. Similar a los macrófagos, la fagocitosis de estas
células puede provocar tolerancia inmune. Las células dendríticas también
expresan FcgR activadores e inhibidores.
 POLIMORFONUCLEARES Y MASTOCITOS

➢ Los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y mastocitos pueden tener un papel

significativo en la tumorigénesis y metastasis. En los neutrófilos, los FcgR
activadores inducen la liberación de citocinas y quimioatrayentes que
promueven el reclutamiento y la activación de células dendríticas y macrófagos
en el ambiente tumoral.

➢ La activación de los receptores FcgRIIB inhibidores en los neutrófilos

disminuyen la producción de especies reactivas de oxígeno, que son citotóxicas
contra los tumores. En los mastocitos, la estimulación de los receptores FcγRIIB
puede disminuir la liberación de moléculas granulares mediadas por IgE, IL-4 e
histamina, lo que desencadena una respuesta inflamatoria en el ambiente
tumoral.
 Radiación epitelio
Carcinógeno
Inflamación
Mutación

ACTIVACIÓN DE INMUNIDAD
INNATA ANTI-TUMORAL

Señales
Señales
peligro
peligro
 RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO
ADAPTATIVO AL CÁNCER
➢ Las células tumorales expresan antígenos (TAA por sus siglas en inglés tumor
associated antigens) que pueden ser reconocidos por las células T a través de sus
TCR en el contexto del MHC-I y MHC-II en la superficie de células tumorales o de
las células presentadoras de antígenos.
➢ Los TAA pueden ser procesados por vía endógena o exógena. En la vía endógena,
las células tumorales degradan continuamente a las proteínas intracelulares en
fragmentos de péptidos que son ligados al MHC-I y transportados a la superficie
celular para la presentación a las células T CD8+ citotóxicas, que eliminan a las
células tumorales. En la vía exógena, las APC toman proteínas intracelulares, que
han sido liberadas por células dañadas, para unirlas al MHC y formar complejos en
la superficie celular, que son presentadas a las células Th CD4+que activan a las
células B que se diferencian en células plasmáticas, dando lugar a anticuerpos
específicos.
 RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO
ADAPTATIVO AL CÁNCER
➢ Las células del sistema inmune adaptivo, como los linfocitos B, linfocitos T
CD4+ colaboradores y linfocitos T CD8+ citotóxicos, se distinguen de los
leucocitos innatos por la expresión de diversos receptores específicos para
cada antígeno.

➢ Los complejos de MHC-II/péptido expresados en la superficie de las células

presentadoras de antígenos y presentadas a las células T CD4+ colaboradoras
vírgenes, permiten la transformación y maduración de Th1, Th2, Th17 y Treg,
que promueven la hipersensibilidad tardía, la producción de anticuerpos
mediante la interacción con linfocitos B, la inflamación o la inmunosupresión.
Las células T CD8+ citotóxicas reconocen el complejo MHC-I/péptido expresado
en las células tumorales, produciendo su lisis y apoptosis.
 DINAMICA DE LA RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL

➢ El establecimiento de una respuesta inmune antitumoral efectiva involucra la interacción

entre las DC y los linfocitos T cooperadores y citotóxicos, en los linfonodos. Durante este
contacto, las DC que han madurado después de reconocer antígenos tumorales en el
contexto de señales de peligro, presentan los antígenos a los linfocitos T en las moléculas
de MHC.
➢ Esta presentación antigénica constituye la llamada señal 1 que reciben los linfocitos a
través de su TCR, y determina la activación de aquellos clones de linfocitos T específicos
para los antígenos tumorales. El proceso de activación induce cambios en la expresión de
marcadores moleculares en los linfocitos y la producción de citocinas, entre las que
destaca la intercelucina 2 como principal factor de supervivencia y proliferación linfocitario.
➢ Sin embargo, para que ocurra la activación efectiva, la expansión clonal y la
diferenciación funcional de los linfocitos T se requieren otras dos señales: la señal 2,
basada en la interacción entre moléculas coestimulatorias; y la señal 3 mediada por
citocinas
Rol instructivo del SI innato sobre
el SI adaptativo para establecer la
respuesta inmune contra el cáncer
 MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

➢ La eliminación de células neoplásicas está determinada, en última instancia, por

los mecanismos efectores que logren acceder al microambiente donde estas se
desarrollan, e induzcan la muerte celular. El SI posee una gran diversidad de
mecanismos efectores, humorales y celulares, que involucran a componentes del
SI innato y adquirido. El éxito de la respuesta inmune en la restauración de la
homeostasis radica en la actividad coordinada de varios efectores de la inmunidad,
y el control de la magnitud y duración de su respuesta.
➢ Los llamados anticuerpos naturales, el sistema de complemento, las citosinas
proinflamatorias y los interferones tipo I son ejemplos de mediadores humorales de
la respuesta inmune innata. Por su parte, la actividad fagocítica de células como
los macrófagos y neutrófilos, y la citotoxicidad mediada por las células NK, son
relevantes en el control del cáncer por parte del SI innato
 MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

➢ En el caso del SI adaptativo, la presencia de linfocitos T CD8+ citotóxicos en el

microambiente tumoral se ha asociado con buen pronóstico de pacientes con diferentes
localizaciones tumorales. Tanto los linfocitos T CD8+ como las células NK, poseen
mecanismos similares para inducir la muerte celular.
➢ En ambos casos, gránulos con actividad citolítica que contienen diversos componentes
proteicos activos, incluyendo granzimas y perforinas, median la muerte por apoptosis. Sin
embargo, a diferencia de las NK, los gránulos citolíticos en los linfocitos T CD8+ requieren
del proceso de activación inducido por las DC para su estructuración.
➢ Además, los linfocitos T citotóxicos requieren que el antígeno que reconocen se exprese
en la membrana plasmática de la célula diana en el contexto de MHCI, mientras que las
células NK reconocen directamente una serie de señales de estrés celular que las
licencian para matar. Estas propiedades de ambas poblaciones son manipuladas por los
tumores para resistir la muerte medida por estas células.
 MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

➢ En el caso de las inmunoglobulinas, su capacidad de reconocer antígenos tumorales permite la

activación de mecanismos de muerte mediada por el complemento. La activación del complemento
por la vía clásica, depende de la formación de inmunocomplejos antígeno-anticuerpo, lo que
conduce a formar el complejo de ataque de membrana e induce la muerte celular por alteraciones
osmóticas. Por otra parte, la expresión en macrófagos y NK de receptores que reconocen la porción
Fc de las inmunoglobulinas, activa en estas células la actividad fagocítica y citotóxica,
respectivamente.
➢ Estos mecanismos efectores, junto a la muerte celular inducida por el IFN g y el par molecular
CD95-CD95L, son las estrategias más relevantes que utiliza el SI para eliminar las células
transformadas. El control de los mismos, por mediadores antiinflamatorios como las citosinas IL10 y
el TGFβ, la actividad de los tTregs e iTregs, los cambios en el metabolismo celular y las señales
negativas mediadas por los puntos de control de la inmunidad, contribuyen a limitar la magnitud y
duración de la respuesta inmune. Los mecanismos efectores del SI, constituyen presiones
selectivas que favorecen la evolución somática de los tumores a partir de la inestabilidad genética
de las células neoplásicas.
 ANTÍGENOS TUMORALES

➢ Los antígenos tumorales inducen reacciones inmunitarias humorales y mediadas

por células que tienen como resultado la destrucción de las células malignas.
➢ La reacción mediada por células desempaña al parecer una función de primer
orden en la destrucción. Se ha demostrado que diversos tumores inducen CTL
tumorales específicos que reconocen a antígenos tumorales presentados por
moléculas de MHC clase I sobre las células malignas. Sin embargo, en ciertos
tumores está disminuida la expresión de MHC de clase I y por tanto limitan la
función de los CTL específicos.
➢ Actualmente se sabe que el sistema inmune es capaz de reconocer
determinados antígenos tumorales y a veces responde frente a ellos
ANTÍGENOS TUMORALES
 MECANISMOS DE EVASIÓN DEL TUMOR
Reducción inmunogenicidad del tumor (invisible)
➢ Disminución la expresión de moléculas de HLA:
▪ disminución síntesis HLA, ß2 Microglobulina
▪ mecanismos de procesamiento antigenico alterados (LMP2/7, TAP1)
➢ Antígenos tumorales poco inmunogénicos.
➢ Modulación antigénica (anticuerpos).
➢ Ausencia de segunda señal coestimuladora (anergia) (CD80/86)
➢ Inhibición de migración al tumor (barrera inmunológica), CD95L,VEGF, quimiocinas
➢ Inhibición de la citotoxicidad mediada por células:
▪ regulación negativa de CD95
▪ inhibición de grancima-perforina
➢ Inhibición de la fagocitosis (aumento expresión CD47)
MECANISMOS DE EVASIÓN DEL TUMOR
 MECANISMOS DE EVASIÓN DEL TUMOR
Microambiente Inmunosupresor:
➢ MDSCs (Myeloid derived suppressor cells) CD33+,CD11b+:
▪ Inmunosupresión vía Arginasa1, iNOS, IL-10 y NO. Reversible a APC (IL-12 y IFNg)
▪ Activación de Tregs
▪ Secuestro de antígenos tumorales (impide presentación por otras DCs)
➢ Células dendríticas inmaduras: ausencia de señal coestimuladora, generación de
Treg (tolerancia)
➢ Treg CD4+CD25+FoxP3+ (actividad inmunosupresora). Inhiben proliferación y
secreción de citocinas de células T.
➢ Expresión de moléculas inhibidoras en tumor o estroma: PDL-1/PDL2 o CTLA-4
➢ Factores solubles:
▪ Citocinas supresoras:TGFb, IL-10 (secretados por Treg y MDSC)
▪ IDO, Prostaglandinas, ácido láctico entre otros
▪ Quimiocinas (atracción de células supresoras)
MECANISMOS DE EVASIÓN DEL TUMOR
 INMUNOTERAPIA

➢ Inmunoterapia: cualquier tratamiento que aumente o restaure la capacidad del

sistema inmune para luchar contra el cancer, infecciones y otras enfermedades.
➢ Para ser efectivo es necesario que incremente la calidad o cantidad de células
efectoras inmunes, exponer antigenos tumorales diana adicionales y/o inhibir los
mecanismos inmunosupresores inducidos por el tumor
➢ A diferencia de los antitumorales clásicos (quimioterapia y radioterapia), el objetivo
es el sistema inmune.
➢ La valoración de la respuesta no es comparable con los tratamientos antitumorales
clásicos.
➢ Desarrollo de memoria inmunológica frente al tumor
➢ Debe evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes
 INCREMENTAR LIBERACIÓN Y PRESENTACIÓN DE
ANTÍGENOS TUMORALES
➢ El proceso fisiológico de apoptósis no libera antígenos que induzcan una respuesta
inmune adaptatíva.
➢ Los procesos de muerte inmunogénicos (apoptosis inmunogénica, necrosis y piroptosis) si
contribuyen a la liberación de antígenos tumorales que induzcan una respuesta inmune)
➢ La radioterapia y la quimioterapia además de eliminar células tumorales, permiten la
liberación de antígenos tumorales. Tambien se desarrollan virus oncolíticos con la
intención de potenciar la respuesta inmune.
➢ Virus oncoliticos
▪ Virus modificados genéticamente para seleccionar la célula tumoral y expresar factores
inmunoestimuladores (citocinas etc).
▪ Específicos de tumor (natural o por diseño)
▪ aumenta la expresión de señales de peligro (HSP, calreticulina etc)
▪ activación de Células dendríticas y presentación de antigenos tumorales
Incrementar liberación y presentación
de antígenos tumorales a través de:
➢ Radioterapia
➢ Quimioterapia
➢ Virus oncolíticos
 INMUNOTERAPIA TUMORAL
Inmunidad Innata Antitumoral Inmunidad Adaptativa Antitumoral
➢ Los receptores Toll (TLRs) están ➢ La inmunoterapia adaptativa tiene más éxito,
involucrados en la activación de la aunque las bases moleculares y celulares que
inmunidad innata. intervienen son poco conocidas.
➢ Varias vacunas tienen adyuvantes ➢ Para generar una inmunidad adaptativa antimural
como el CpG e imiquimod, los cuales se ha desarrollado protocolos de vacunación
activan a los TLRs. utilizando la purificación de antígrnos tumorales.
➢ El estudio de las señales mediadas por
➢ La vacunación con antígenos específicos del tumor
TLR puede facilitar el desarrollo de
puede ser crítica para la supervivencia de otras
adyuvantes màs efectivos.
células, ya que pueden presentar estos antígenos.
➢ Sin embargo, la inmunización con
antígenos tumorales es más efectiva ➢ Las vacunas contra el cáncer muestran un efecto
para producir inmunidad tumoral. limitado, esto debido a las barreras que bloquean la
respuesta antitumoral.
 INMUNOTERAPIA TUMORAL

➢ Macrófagos. Los adyuvantes microbianos, como el bacilo BCG o el LPS, han sido
utilizados como activadores inespecíficos de los macrófagos, que sintetizarían más TNF-a
e IFN-a, y fagocitarían y presentarían mejor los antígenos tumorales a los linfocitos.
➢ Citocinas. La administración de citocinas in vivo ha tenido cierto éxito en algunos
tumores, como la leucemia de células pilosas o la mieloide crónica (IFN-a), ciertos
carcinomas ováricos (IFN-g).
➢ En algunos casos se ha utilizado G-CSF más para recuperar la inmunidad pérdida como
consecuencia de otros tratamientos convencionales, que para atacar al tumor.
➢ Linfocitos Tc y NK. Se ha ensayado con éxito la extracción de linfocitos periféricos o
infiltrantes (TIL), su proliferación y activación in vitro con IL-2 o PHA, y la reinfusión al
paciente de lo que suele llamarse células citolíticas activadas por linfocinas, en su
mayoría linfocitos Tc y NK.
 INMUNOTERAPIA TUMORAL

➢ Anticuerpos. Empleando anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra antígenos

especificos de tumores (CD20 en linfomas).
➢ Los mAb presentan tres limitaciones básicas: a) pobre accesibilidad a tumores sólidos, b)
escape tumoral y c) incompatibilidad interespecífica.
➢ Al último problema se le han dado varias soluciones. Por un lado se han humanizado,
generando quimeras con la porción Fc humana, lo cual facilita su tolerancia y función in
vivo, pero garantizando su especificidad.
➢ Se han acoplado a otros mAb (biespecíficos), que atraen y activan específicamente sobre
le tumor a células CD3+,CD2+ o CD16.
➢ También se acopla a los mAb a toxinas celulares modificadas (toxina diftérica o ricina), a
isótopos radioactivos o a enzimas para ayudar a la destrucción de las células tumorales.
 INMUNOTERAPIA TUMORAL
➢ Se ha utilizado como estrategia la síntesis de una proteína de fusión, en la que el
gen que codifica la proteína tumoral se funde en la estructura de una citocina (IL-2
o GM-CSF), con lo que se logra una vacuna protectora y terapéutica.
➢ Otra estrategia consiste en activar células dendríticas in vitro con antígenos
tumorales o incluso extractos crudos de tumores y reinyectar estas células en el
paciente.
➢ Los datos muestran la inmunidad en pacientes con tumores espontáneos y la
inducida por vacunación, así como la correlación entre la infiltración de células T
tumorales y el incremento en la sobrevivencia de los pacientes.
➢ A pesar de los resultados tan prósperos, muchos pacientes vacunados no
mostraron aumento en la respuesta antitumoral, en algunos casos se presento de
forma lenta y no relacionada con la progresión del tumor.
 INMUNOTERAPIA TUMORAL
Inmunización con células tumorales o antígenos purificados
➢ La identificación de antígenos tumorales compartidos por muchos tumores ha
proporcionado otros medios para originar respuestas antitumorales, sin embargo, no
tiene la eficacia necesaria o no es evidente.
➢ Se evalúan nuevos vectores inmunogénicos. En el cáncer de mama con péptidos de
mucina y en el melanoma con péptido MAGE se inmuniza utilizando un adyuvante.
➢ Vacunas. Otra manera de lograr que el tumor sea rechazado es potenciar su
inmunogenicidad.
➢ Se puede seguir estrategias de inmunización activa, como en el caso de las vacunas
contra patógenos, utilizando estrategias simples como identificar y purificar antígenos
tumorales, por ejemplo el propio BCR en ciertos linfomas, y utilizarlos como vacunas.
INMUNOTERAPIA TUMORAL
 INMUNOTERAPIA ANTI-TUMORAL BASADA EN
CITOTOXICIDAD
Anticuerpos frente Mecanismos de citotoxicidad de células Tc
puntos control
inhibitorios - + NK cell
KIR
NKG2A
PD1/PDL Activating
1 KIR
Perf/gzmB Fas/FasL
+ CD20 IFNg
HLA missmatch
Terapia celular TRAIL/DRs
HLA-I EGFR
Adoptiva
- NK alogénicas

Anticuerpos frente
antígenos tumorales

Muerte célula tumoral Cell death

CICLO CÁNCER – INMUNIDAD
INMUNOTERAPIA
 GRACIAS

ORGULLOSAMENTE POLITÉCNICO
 TRASPLANTES
INMUNOSUPRESORES
VACUNAS
DR. PEDRO SÁNCHEZ CRUZ

MATERIAL PARA PROPÓSITOS EDUCATIVOS SIN FINES DE LUCRO

 3. INMUNOLOGÍA CLÍNICA
3.5 Trasplante
3.5.1 Tipos de trasplante
3.5.2 Mecanismos inmunológicos de rechazo de trasplante

3.6 Inmunosupresores
3.6.1 Antiinflamatorios
3.6.2 Inmunosupresores locales
3.6.3 Inmunosupresores sistémicos

3.7 Vacunas
3.7.1 Vacunas contra enfermedades infecciosas
3.7.2 Vacunas contra enfermedades no infecciosas
3.7.3 Vía de administración y respuesta inmune
3.7.4 Revisión del cuadro básico de vacunación.
 TRASPLANTE CLÍNICO
Sustitución de un órgano o tejido enfermo por otro con funciones adecuadas

➢ Renal ➢ Cardiaco
➢ Hepático ➢ Pulmonar
➢ Páncreas ➢ Médula ósea
➢ De células de los islotes ➢ Óseo

3
TRASPLANTE DE DONADOR VIVO RELACIONADO Y NO
RELACIONADO

4
TRASPLANTE

5
TRASPLANTE CADAVÉRICO

6
MECANISMOS DE RECHAZO

7
TRASPLANTE RENAL

8
TRASPLANTE HEPÁTICO

9
TRASPLANTE DE PÁNCREAS

10
TRASPLANTE DE CÉLULAS DE LOS ISLOTES

11
TRASPLANTE CARDIACO

12
TRASPLANTE PULMONAR

13
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

14
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED

15
TRASPLANTE ÓSEO

16
 FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

AGENTES CITOTÓXICOS
➢ Destruyen células
➢ Tx en: enfermedades neoplásicas, inmunitarias y del rechazo de trasplante
➢ Efectos secundarios: infecciones y neoplasias

17
 ANTAGONISTAS DE FOLATO
METOTREXATO
➢ Artritis reumatoide, psoriasis, espóndiloartropatías, polimiositis, lupus sistémico,
esclerosis múltiple, enfermedad de Chron, vasculitis y enfermedad de trasplante
contra huésped.
➢ Efectos antiinflamatorios e inmuno supresores
➢ Inhibe reductasa de dihidrofolato (bloquea células en fase S provocando su muerte)
➢ Leucovorin evita el bloqueo de reductas de dihidrofolato para evitar muerte celular
➢ Vía oral

18
 ANÁLOGOS DE PURINA
AZATIOPRINA
➢ Derivado de 6- mercaptopurina (6-MP)
➢ Específico de la fase S, ahorrador de esteroides
➢ Causa linfopenia en células T y B, inhibe inmunidad humoral, bloquea respuesta
inmunitaria
➢ Tx para: artritis reumatoide, aloinjerto renal, lupus eritematoso sistémico, polimiositis,
enf. intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y pénfigo bulloso
➢ Vía oral

19
 FLUDARABINA Y CLADRIBINA

➢ Contra linfocitos.
➢ Tx para: leucemia de células vellosas, leucemia linfocítica
crónica y linfomas foliculares.
➢ El fármaco atraviesa la membrana mediante transporte
facilitado para romper cadenas de DNA.
➢ Producen linfopenia de linfocitos virgenes y de memoria in vivo

20
 AGENTES ALQUILANTES
CICLOFOSFAMIDA
➢ Se utiliza en casos graves de enfermedades inmunitarias
➢ Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
➢ Reduce principalmente la población de linfocitos B
➢ Deprime la inmunidad humoral e inhibe las respuestas inmunitarias
principales
➢ Tx para: nefropatías (lupus sistémico), fibrosis pulmonar, granulomatosis
de Wegener
➢ Vía de administración oral
➢ Supresión de la médula ósea en neutropenia 21
 MICOFENOLATO MOFETILO
➢ Inmunosupresor
➢ Prevención del rechazo después del trasplante
➢ Se convierte en ácido micofenólico inhibiendo a la deshidrogenasa de monofosfato de
inosina, bloqueando síntesis de purinas
➢ Afecta a linfocitos T y B
➢ Inhibe respuesta proliferativa de linfocitos a los mitógenos y aloantígenos
➢ Vía de administración oral e intravenosa

22
 LEFLUNOMIDA

➢ Tx para artritis reumatoide

➢ Vía de administración oral
➢ Se convierte en metabolito activo e inhibe a la deshidrogenasa
de dihidroorotato, fundamental en síntesis de pirimidas de novo,
las células T dependen de esta síntesis
➢ Efectos secundarios: trastornos gastrointestinales, exantema,
alopecia, alteraciones en pruebas de función hepática

23
 CLICLOSPORINA
➢ Polipéptido de 11 a.a., se une a ciclofilina inhibiendo calcineurina
➢ Vía de administración oral
➢ Metaboliza en hígado y se elimina por la bilis
➢ Tx para: enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, artritis
reumatoide, enfermedad de Behcet, polimiositis, glomerulonefritis
membranosa
➢ Efectos secundarios: hipertensión,anomalías en pruebas de función
hepáticas, temblor, convulsiones, hipertrofia gingival y trastornos
gastrointestinales
24
 TACROLIMO

➢ Macrólido e inhibidor de activación de células T

➢ Forma FKBP12 para inhibir a calcineurina evitando
desfosforilación de NF-AT e inhibe su trascripción
➢ Tx para: rechazo de aloinjerto hepático, psoriasis, artritis
reumatoide grave.

25
 SIROLIMO

➢ Se une a FKBP12 para inhibir a mTOR para regular síntesis proteica

➢ Actúa en etapa tardía de la activación de de células T para bloquear

progresión por IL-2 en fase G1 a S
➢ Combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevención del
rechazo agudo de aloinjerto renal

26
 FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
CORTICOSTEROIDES

➢ Hormonas esteroideas de 21 carbonos del metabolismo del colesterol

➢ Cortisona y prednisona, inactivos hasta convertirse en 11- hidroxilo de cortisol y
prednisolona
➢ Vía de administración oral
➢ 90% cortisol endógeno se une a globulina transportadora de corticoesteroides
➢ 5-8% se una a la albúmina
➢ Corticoesteroides metabolizados en hígado
27
➢ Dexametasona es el corticosteroide más potente
AINES

28
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINES

29
3
0
3
1
 VACUNAS

DEFINICIÓN ANTECEDENTES
TIPOS DE VACUNAS
TIPOS DE VACUNAS
COMPOSICIÓN DE LAS VACUNAS
ADYUVANTES
 CONSERVANTES

CONSERVANTE TIOMERSAL O TIMESORAL CONSERVACIÓN DE LAS VACUNAS

CONTRAINDICACIONES
ADMINISTRACIÓN
ESQUEMA NACIONAL DE VACUNACIÓN
 INMUNIZACIÓN
➢ La inmunización es el proceso de inducir un estado de inmunidad en un sujeto.

➢ La inmunización puede ser activa, en la cual la administración de un antígeno

(de ordinario un agente infeccioso o toxina modificada) origina como resultado
la producción activa de inmunidad o pasiva; en la cual la administración de
suero que contiene anticuerpos o células sensibilizadas proporciona protección
pasiva al receptor.

➢ En cada caso la inmunidad se adquiere por procesos naturales (por lo general

transferencia desde la madre hacia el feto o infección previa por el patógeno) o
por medios artificiales como inyección de anticuerpos o vacunas.
 INMUNIZACIÓN ACTIVA
➢ La inmunización activa confiere inmunidad protectora y memoria inmunitaria.
➢ Cuando la inmunización activa tiene buenos resultados, la exposición
subsecuente al agente patógeno desencadena una reacción inmunitaria
intensificada que lo elimina con eficacia o previene la enfermedad mediada por
sus productos.
➢ Puede lograrse mediante infección natural por un microorganismo, o adquirirse
de manera artificial mediante la administración de una vacuna.
➢ En la inmunización activa, el sistema inmunitaria participa de manera activa: la
proliferación de células T y B reactivas con antígeno da lugar a la formación de
células de memorias.
 INMUNIZACIÓN ACTIVA
➢ La inmunización activa con diversos tipos de vacunas ha desempeñado un
papel de primera importancia para reducir las defunciones por enfermedades
infecciosas, en especial entre niños.

➢ Los niños típicamente requieren refuerzos (inoculaciones repetidas) a

intervalos apropiados para lograr una inmunidad eficaz.

➢ Por ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos de manera pasiva se fijan a

epítopos contenidos en la vacuna DPT y bloquean la activación adecuada del
sistema inmunitario; por lo anterior, esta vacuna debe administrarse varias
veces después que el anticuerpo materno desaparece de la circulación del
lactante con objeto de lograr inmunidad adecuada.
 DISEÑO DE VACUNAS PARA INMUNIZACIÓN ACTIVA

➢ La vacunación “educa” al sistema inmunitario adaptativo, preparándolo para

enfrentar de manera eficaz y rápida a patógenos que no son eliminados
fácilmente por la inmunidad innata.

➢ Deben tenerse presentes algunos factores para llegar a una vacuna eficaz:
▪ El desarrollo de una inmunoreacción cuantificable no necesariamente
significa que se consigue un estado de inmunidad protectora.
▪ El desarrollo de memoria inmunitaria. Por ejemplo, una vacuna que induce
una reacción primaria protectora puede no inducir la formación de células de
memoria, lo que deja al hospedador desprotegido después de desaparecer
la reacción primaria a la vacuna.
VACUNAS CON MICROORGANISMOS VIVOS ATENUADOS

➢ Es posible atenuar los microorganismos de modo que pierdan su capacidad

de causar afección considerable, pero retienen su capacidad de reproducirse
de manera transitoria dentro de un hospedador inoculado.

➢ La primera vacuna usada por Jenner era de este tipo: la inoculación con el
virus de la viruela bovina (vaccinia) en seres humanos confería inmunidad
contra la viruela humana sin causar ésta.

➢ Muchas veces la atenuación se logra si se cultiva la bacteria o el virus

patógenos durante periodos prolongados bajo condiciones anormales de
cultivo. Por ejemplo la cepa atenuada de Mycobacterium bovis llamada bacilo
de Calmette-Guérin (BCG).
VACUNAS CON MICROORGANISMOS VIVOS ATENUADOS
 VACUNAS CON MICROORGANISMOS
DESACTIVADOS O MUERTOS
➢ La desactivación del agente patógeno mediante calor (insatisfactoria, ya que
alteran los epítopos) o sustancias químicas (formaldehído o diversos agentes
alquilantes), de tal modo que no se capaz de multiplicarse en el hospedador. Es
de importancia crítica conservar la estructura de los epítopos sobre los antígenos
de superficie durante la desactivación.
➢ La vacuna Salk de la poliomielitis se elabora mediante desactivación del virus de
la poliomielitis con formaldehído.
➢ Requieren a menudo refuerzos repetidos para conservar el estado de inmunidad
del hospedador. Además, inducen una reacción de anticuerpos de predominio
humoral; desencadenan una reacción secretoria de IgA.
VACUNAS CON MICROORGANISMOS
DESACTIVADOS O MUERTOS
 VACUNAS SUBUNITARIAS

➢ Vacunas constituidas por macromoléculas purificadas específicas que se derivan

de agentes patógenos.

➢ Se utilizan en la actualidad tres formas generales de estas vacunas:

A. Exotoxinas o toxoides desactivados
B. Polisacáridos capsulares
C. Antígenos proteicos recombinantes.
 A) EXOTOXINAS O TOXOIDES DESACTIVADOS

➢ Algunos patógenos bacterianos, incluidos lo que causan difteria y tétanos,

producen exotoxinas que explican muchos de los síntomas de su infección.

➢ Las vacunas para difteria y tétanos se producen purificando la exotoxina

bacteriana y luego desactivándola con formaldehído para formar un toxoide. La
vacunación con el toxoide induce anticuerpos antitoxina, que son capaces de
fijarse a la toxina y neutralizar sus efectos.

➢ Las condiciones para la producción de vacunas a base de toxoide deben

controlarse de manera estricta a fin de evitar la modificación excesiva de la
estructura del epítopo al tiempo que se logra la detoxificación completa.
 B) POLISACÁRIDOS CAPSULARES

➢ La virulencia de algunas bacterias patógenas dependen sobre todo de las

propias antifagocítivas de su cápsula de polisacárido hidrofila. Cubrir la cápsula
con anticuerpos, completamente o ambas cosas incrementa en grado notable
la capacidad de macrófagos y neutrófilos de fagocitar estos microorganismos
patógeno.

➢ La vacuna contra Streptococus pneumoniae (agente productor de la neumonía

neumocócica) y la vacuna contra Neisseria meningitidis (causa frecuente de
meningitis bacteriana).
 C) ANTÍGENOS PROTEÍCOS RECOMBINADOS

➢ El gen que codifica cualquier proteína inmunógena se puede clonar y expresar

en células bacterianas, de levaduras o mamíferos mediante tecnología del DNA
recombinante.

➢ La primera de estas vacunas de antígeno recombinante aprobada para su uso

en seres humanos fue la vacuna de la hepatitis B, que se desarrolló mediante
clonación del gen para el antígeno mayor de superficie del virus de la hepatitis
B (HBsAg) y su expresión en levadura.
 VACUNAS CONJUGADAS

➢ Se emplea la fusión de una proteína altamente

inmunogénica a un inmunógeno de vacuna débil
(un conjugado) o mezclar en proteínas extrañas
(multivalentes) para aumentar la inmunidad
contra el agente patógeno o complementarla.

➢ Por ejemplo, la vacuna para combatir

Haemophilus influenzae del tipo b (Hib), está
constituida por polisacáridos capsulares del tipo b
enlazado de manera covalente con una proteína
portadora, el toxoide tetánico.
 VACUNAS SUBUNITARIAS MULTIVALENTES
Confieren inmunidad celular y humoral.

a) Es posible diseñar complejos de matriz

sólida, anticuerpo y antígeno para que
contengan péptidos sintéticos que
representen epítopos de células T y B.
b) Pueden elaborarse micelas proteínicas,
liposomas y complejos inmunoestimulantes
(ISCOM) con antígenos extraídos o péptidos
antigénicos.
c) ISCOM y liposomas pueden descargar
antígenos dentro de las células, de modo
que imiten a los antígenos endógenos.
 VACUNAS DE DNA
➢ Se utiliza DNA de plásmido que codifica proteínas antigénicas, el cual se inyecta
directamente en el músculo receptor. Las células musculares captan el DNA y
expresan el antígeno proteico codificado, lo que precipita un reacción de
inmunidad humoral y otra mediada por células.

➢ El antígeno no vírico es expresado no sólo por las células musculares, sino

también por las células dendríticas en la zona de la inyección.

➢ Las celulares células musculares expresan concentraciones bajas de moléculas

MHC clase I y no moléculas coestimuladoras.

➢ Producen expresión prolongada del antígeno, lo que crea memoria inmunitaria.

VACUNAS DE DNA
 VACUNAS CON VECTORES RECOMBIANATES
➢ Se introducen en virus o bacterias atenuados genes que codifican antígenos
mayores de agentes patógenos especialmente virulentos.

➢ El microorganismo atenuado funciona como vector, se multiplica en el

hospedero y expresa el producto génico del agente patógeno.

➢ Las vacunas de virus quiméricas: Vacunas con virus atenuados vivos que se les
agregan genes que codifican antígenos presentes en patógenos.

➢ Se han utilizado diversos microorganismos como vectores para vacunas, por

ejemplo el virus de la viruela bovina, virus de la viruela de los canarios, virus de
la polio atenuados, adenovirus, cepas atenuados de Salmonella, etc.
 INMUNIZACIÓN PASIVA
➢ EmilVon Behring y Hidesaburo Kitasato fueron los primeros en
demostrar que la inmunidad desencadena en un animal podía
transferirse a otro si se le inyectaba suero del primero.

➢ Se transfieren anticuerpos preformados a un receptor, se

produce de manera natural con la transferencia de
anticuerpos maternos a través de la placenta hacia el feto en
desarrollo. Este adquiere pasivamente de los anticuerpos
maternos protección contra difteria, tétanos, estreptococos,
rubéola, sarampión, paperas y poliovirus.

➢ Puede lograrse al inyectar a un receptor anticuerpos

preformados, antisuero, provenientes de individuos inmunes.
 INMUNIZACIÓN PASIVA
➢ Padecimientos donde se justifica el uso de inmunización pasiva:
▪ Deficiencia inmunitaria, en especial defectos congénitos o adquiridos de
células B.
▪ Exposición a toxina o veneno con peligro inmediato para la vida.
▪ Exposición a agentes patógenos que pueden causar la muerte con
mayor rapidez que aquella con la cual puede desarrollarse una
respuesta inmunitaria eficaz.

➢ La inmunización pasiva, no activa la respuesta inmunitaria del huésped,

pues, no genera respuesta de memoria, y la protección es transitoria
 GRACIAS

ORGULLOSAMENTE POLITÉCNICO