Esclerosis Múltiple.
La esclerosis múltiple es una enfermedad del cerebro y la médula espinal
(sistema nervioso central) que puede provocar discapacidad.
Con la esclerosis múltiple, el sistema inmunitario ataca la vaina protectora
(mielina) que recubre las fibras nerviosas y causa problemas de comunicación
entre el cerebro y el resto del cuerpo. Con el tiempo, la enfermedad puede
causar el deterioro o daño permanente de los nervios.
Los signos y síntomas de la esclerosis múltiple varían mucho según la
magnitud de la lesión a los nervios y cuáles de ellos están afectados. Algunas
personas con esclerosis múltiple grave pueden perder la capacidad de caminar
sin ayuda o de caminar por completo, mientras que otras pueden experimentar
largos períodos de remisión sin que aparezca ningún síntoma nuevo.
La esclerosis múltiple no tiene cura. No obstante, algunos tratamientos ayudan
a acelerar la recuperación de los ataques, cambiar el curso de la enfermedad y
controlar los síntomas.
La esclerosis múltiple es la enfermedad inflamatoria, crónica y degenerativa
más frecuente del sistema nervioso central y representa la primera causa de
discapacidad en adultos jóvenes. En México, 11 a 20 de cada 100 000
habitantes padecen la enfermedad. Aún se desconocen las causas de su origen,
pero se han formulado varias teorías: la interacción de factores ambientales,
infecciosos virales y susceptibilidad genética e inmunológica propia de cada
paciente, que inducen una respuesta autoinmune y promueven la degeneración
neuronal/axonal. En esta revisión se analizan los principales componentes de
la respuesta inmune y la neurodegeneración presentes en la esclerosis
múltiple, así como la cascada inflamatoria asociada con la desmielinización.
Los tratamientos disponibles tienen como objetivo principal modular los
aspectos relacionados con la respuesta inmune adaptativa (células B y T). El
reto terapéutico será la inducción de tolerancia inmune antígeno-específica,
por ejemplo, mediante el uso de protocolos de tolerancia con péptidos,
vacunas de ADN o nanopartículas. Las futuras terapias deberán dirigirse a
controlar los componentes innatos del sistema inmune (microglías,
macrófagos, astrocitos) y a promover la remielinización. Para optimizar el
tratamiento será necesario un enfoque terapéutico combinado dirigido al
control de los componentes inflamatorios y neurodegenerativos de la
enfermedad y al monitoreo de biomarcadores.
ESTRÉS OXIDATIVO Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE
El estrés oxidativo constituye un estado celular, en el cual se encuentra
alterada la homeostasis de los mecanismos óxido-reducción intracelular, es
decir, el balance entre pro-oxidantes y antioxidantes. Este desbalance se
produce por una excesiva producción de especies reactivas del oxígeno (ERO)
o por deficiencia en los mecanismos antioxidantes endógenos. El daño celular
está dado por la capacidad que tienen estas especies de oxidar componentes
celulares, como lípidos, proteínas y ADN.
ANATOMIA PATOLÓGICA
Las lesiones suelen ser múltiples y están distribuidas por todo el sistema
nervioso central (SNC); característicamente tienen distribución perivenular y
se localizan más frecuentemente en la sustancia blanca periventricular y
subpial. Las placas de desmielinización son de dos tipos dependiendo de la
actividad de la enfermedad. En las que se reconoce la lesión aguda, el
fenómeno patológico fundamental es la inflamación. Por el contrario, la lesión
crónica destaca por una desmielinización franca que progresivamente se
acompaña de degeneración axonal y de gliosis2.
Las placas desmielinizadas son lesiones que se caracterizan por una pérdida de
mielina, con axones relativamente preservados y cicatrices en los astrocitos.
Tienen especial afinidad por los nervios ópticos, la sustancia blanca
periventricular del cerebro, cerebelo y de la médula espinal. Se presentan con
una morfología frecuentemente de tipo redondeado y oval, aunque a menudo
presentan formas alargadas (conocidas como dedos de Dawson) que llegan a
infiltrar vasos sanguíneos medianos y pequeños. Básicamente estas lesiones se
componen de linfocitos y macrófagos y la identificación de los productos de
degradación de la mielina en macrófagos es el método de mayor fiabilidad
para identificar lesiones activas. Incluso en lesiones crónicas se han llegado a
encontrar células precursoras de oligodendrocitos3,4.
Los síntomas precoces de la EM son producidos por la desmielinización. La
recuperación se basa en la resolución del edema inflamatorio lo que provoca
como consecuencia una remielinización parcial, que se ha dado en denominar
como "placas sombra", constituidas por finas vainas de mielina. En cuanto al
daño de los axones no se conoce realmente cómo ocurre
Fisiopatología
El desarrollo de la EM ha sido asociado a múltiples factores, desde estímulos
ambientales hasta desajustes inmunes, a pesar de su variada gama etiológica la
patología clásica consiste en 3 aspectos: inflamación perivenosa,
desmielinización y gliosis. La mielina posee múltiples proteínas (proteína
básica de la mielina, proteolípido de la mielina, glicoproteína
oligodendrocítica de la mielina o glicoproteína asociada a la mielina) que son
liberadas cuando la mielina es destruida, por ejemplo, en el curso de una
infección. Posteriormente, estas proteínas libres son reconocidas por el
complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (CMH II) que activa el
complejo receptor de células T.
Es necesario para la patogenia de la EM la presencia de linfocitos T
pertenecientes a una población anormal con disregulación inmunológica que
les permita reaccionar a autoantígenos, es decir que sean autorreactivos. Para
que los linfocitos T autorreactivos puedan accesar al sistema nervioso central
(SNC) requieren la expresión de integrinas, las cuales les permiten unirse a
moléculas de adhesión en la superficie endotelial, para luego degradar la
matriz extracelular, el colágeno y la fibronectina con ayuda de enzimas
llamadas metaloproteasas, mismas que realizarán la proteólisis de los
componentes de la mielina. Una vez en el interior del SNC las células T se
pueden generar 2 tipos de respuestas: TH1 y TH2, que producen diversas
citocinas y tienen diferentes mecanismos efectores. La respuesta tipo TH1
produce citocinas proinflamatorias como IL2, TNF e IFN, activa las células
presentadoras de antígenos (CPA), promueven la diferenciación hacia una
respuesta TH1 e inhiben la respuesta tipo TH2, en contraste con la respuesta
tipo TH2, que produce citocinas antiinflamatorias como la IL4, Il5, IL6, Il10 e
IL13 y regula así la inmunidad humoral, a la vez que reduce la inflamación
local, promueve la diferenciación hacia TH2 e inhibe la diferenciación hacia
TH1; por lo tanto, en la EM el tipo de respuesta observado es TH1.
La liberación de citoquinas proinflamatorias activa los macrófagos, que son
las células que dan inicio a las lesiones en la EM, fagocitan la mielina,
promueven la desmielinización activa por secreción de citoquinas, radicales
libres de oxígeno y enzimas proteolíticas. La mielina es importante para la
conducción y para la protección del axón, por lo que su destrucción provoca
enlentecimiento o bloqueo de la conducción nerviosa por desaparición de la
conducción saltatoria y exposición de K de la membrana axónica, lo que causa
prolongación del periodo refractario y explica la fatiga de los pacientes
durante el ejercicio. Los síntomas paroxísticos son producidos por la
desmielinización lateral del impulso nervioso por axones desmielinizados
vecinos. La recuperación rápida puede ser producida por resolución del edema
e inflamación, y una tardía puede ser debida a utilización de vías axonales
alternativas, remielinización o aumento de canales de Na internodales. El daño
axonal es producido por desmielinización y proliferación anormal de los
canales de Na en la membrana, con entrada de Na que se intercambia con Ca y
esto causa degeneración neural. El daño axonal acumulativo se correlaciona
con incapacidad irreversible.
Causas
Se desconoce la causa de la esclerosis múltiple. Se considera una enfermedad
autoinmunitaria en la cual el sistema inmunitario del cuerpo ataca a sus
propios tejidos. En el caso de la esclerosis múltiple, este mal funcionamiento
del sistema inmunitario destruye la sustancia grasa que recubre y protege las
fibras nerviosas del cerebro y la médula espinal (mielina).
La mielina se puede comparar con la capa aislante que recubre los cables
eléctricos. Cuando la mielina protectora se daña y la fibra nerviosa queda
expuesta, los mensajes enviados a través de esa fibra nerviosa son más lentos
o se interrumpen.
No está claro por qué la esclerosis múltiple se manifiesta en algunas personas
y en otras no. Parece deberse a una combinación de factores genéticos y
ambientales.
PATOGENIA
La hipótesis más aceptada actualmente postula que la EM es el resultado de
una determinada predisposición genética y de un factor ambiental no
conocido que provocarían células T autorreactivas que, tras un periodo de
latencia -10 a 20 años según algunos autores- serían activadas por un factor
sistémico o local. Esto originaría una reacción autoinmune que desencadenaría
la reacción de inflamación y desmielinización. No está clara la naturaleza de
este factor aunque se considera que estarían implicadas enfermedades virales y
autoinmunes, que serían las que inducirían la formación de placas5-7.
Al parecer los CD4+ activados se adhieren a la superficie de las células
endoteliales de los vasos del SNC y migran hacia el SNC atravesando la
barrera hemato-encefálica. Esto se continúa con una amplificación de la
respuesta inmune tras el reconocimiento de antígenos específicos en las
células presentadoras de antígenos que se acompaña de otros factores como
autoanticuerpos o citoquinas. Los anticuerpos contra los antígenos que se
encuentran en la sustancia blanca y oligodendrocitos pueden causar la
desmielinización directamente por inmunidad celular, bien por la activación
del complemento que induciría una citólisis, encontrándose fragmentos de
anticuerpos contra la proteína básica de la mielina en los pacientes afectos de
EM o bien indirectamente por inmunidad humoral induciendo la activación de
macrófagos y células de la microglia que por medio del complejo trimolecular
-formado por receptores de la célula T, antígenos y receptores de la molécula
HLA clase II - producirían citoquinas, como el factor α de necrosis tumoral y
el interferón γ que generarían reacciones de nitrooxigenación produciendo
aminoácidos, componentes del complemento o enzimas proteolíticos y
lipolíticos8,9. Otros factores también implicados en la toxicidad de los
oligodendrocitos serían productos solubles de las células T, como la perforina,
la interacción del antígeno Fas con su ligando, la interacción de CD8+ con el
complejo mayor de histocompatibilidad I, la infección viral persistente, siendo
de éstas la más frecuente la producida por el herpes virus tipo 6, que incluso
en sujetos normales puede dar una clínica que remeda la EM10,11.
Este modelo basado en la inmunidad celular es el que se acepta actualmente,
aunque se cree que pueden existir otros mecanismos patogénicos, lo que daría
lugar a otros patrones de la enfermedad; así el patrón I-Ia condicionaría una
desmielinización mediada por anticuerpos; el patrón II o dying-back, es decir,
la apoptosis o muerte de los oligodendrocitos; el patrón III es la pérdida
progresiva de oligodendrocitos unida a desmielinización; el patrón IV con
destrucción de los precursores de los oligodendrocitos; y por último el patrón
V, destrucción de la mielina con preservación de los oligodendrocitos
