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com

Surfactante
28

28.1 Terapia con surfactante 28.1.2 Composición del surfactante,

pulmonar y surfactante metabolismo, fisiología,
exógeno en recién nacidos y fisiopatología

Gautham Suresh y Roger F. Soll 28.1.2.1 Composición y metabolismo

del surfactante
Los alvéolos de todos los mamíferos maduros están
Objetivos educativos
revestidos con surfactante pulmonar, una
• Comprender la composición, el metabolismo y
lipoproteína que reduce la tensión superficial y
la fisiología del surfactante pulmonar.
previene el colapso alveolar. Los componentes del
• Comprender el efecto del surfactante en
surfactante son fosfolípidos (80%), lípidos neutros
bebés con deficiencia o disfunción del
(8%) y proteínas (20%). Entre los fosfolípidos, el
surfactante
predominante (60%) es dipalmitoilfosfatidilcolina
• Comprender el momento y los métodos
(DPPC), con menores cantidades de compuestos de
óptimos de administración de tensioactivos.
fosfatidilcolina insaturados, fosfatidilglicerol y
fosfatidilinositol. Las proteínas constan de cuatro
apoproteínas únicas asociadas a tensioactivos. Dos
de estas, SP-A y SP-D, son proteínas hidrófilas y
28.1.1 Introducción pertenecen a un subgrupo de lectinas de mamíferos
llamadas colectinas. Los otros dos, SP-B y SP-C, son
El surfactante pulmonar exógeno, ampliamente utilizado en proteínas hidrófobas.
la atención neonatal, es uno de los tratamientos mejor El surfactante se produce en las células tipo II de los
estudiados en neonatología, y su introducción en la década alvéolos (Fig. 28,1), que diferencian entre 24 y 34
de 1990 condujo a una mejora significativa en los semanas de gestación en el ser humano. Se ensambla y
resultados neonatales en los recién nacidos prematuros, almacena en los cuerpos lamelares, que son laminillas
incluida una disminución de la mortalidad. Este capítulo concéntricas o paralelas de bicapas de fosfolípidos. Los
proporciona una descripción general de la composición y cuerpos lamelares se extruyen en la capa de líquido
función de los tensioactivos en la salud y la enfermedad y que recubre los alvéolos por exocitosis y forman tubos
resume la evidencia para su uso clínico. largos apilados compuestos principalmente de

PC Rimensberger (ed.), Ventilación mecánica pediátrica y neonatal, DOI 761

10.1007 / 978-3-642-01219-8_28, © Springer-Verlag Berlín Heidelberg 2015
762 PC Rimensberger y col.

Alveolar
espacio
Película monocapa-multicapa

Adsorción
Surfactante
Tubular
mielina Vesícula lipídica

ABCA3 Secreción
proteína

Aire
Rotación
Laminar Líquido
cuerpo
Reciclaje

Golgi Multivesicular
complejo cuerpos
Autorización
Alveolar
macrófago

Alveolar
celda tipo II

Alveolar
celda tipo I

Figura 28.1 Surfactante pulmonar y cuerpo laminar. La composición mielina El agregado de surfactante, como la mielina tubular, es
del tensioactivo pulmonar es fundamental para la función pulmonar, el precursor del surfactante en la interfaz aire-agua (recuadro).
y el cuerpo laminar subcelular de la célula alveolar de tipo II tiene un Proteínas transmembrana catiónicas (proteína B del surfactante
papel importante en el mantenimiento de la composición del o proteína C del surfactante o ambas (no representadas en la
tensioactivo. La distribución del casete de unión a ATP (A B C) película monocapa-multicapa)) junto con fosfolípidos aniónicos
transportador A3 (ABCA3) se muestra en rojo. Es posible que ABCA3 (fosfatidilglicerol o fosfatidilinositol o ambos (verde)) facilitan la
dirija las vesículas que contienen surfactante a los cuerpos lamelares. entrada de dipalmitoilfosfatidilcolinas (azul) en la monocapa en
El cuerpo laminar se forma mediante la fusión de varios cuerpos la interfaz, manteniendo una tensión superficial baja. Durante la
multivesiculares, y sus bicapas lipídicas se convierten en mielina respiración de marea, el surfactante de mielina tubular se
tubular a medida que salen al espacio alveolar. La proteína convierte en agregados más pequeños que son absorbidos por
tensioactiva A, secretada principalmente por una vía constitutiva que las células de tipo II y los macrófagos alveolares.Flechas
no involucra al cuerpo laminar, es necesaria para la formación de representar la dirección del flujo de tensioactivo

bicapas de fosfolípidos llamadas mielina tubular. En la interfaz en los alvéolos. En esta monocapa, los grupos
sección transversal, la mielina tubular tiene una estructura acilo grasos hidrófobos de los fosfolípidos se extienden
similar a una rejilla porque las esquinas de los tubos hacia el aire, mientras que los grupos de cabeza polar
componentes aparecen fusionadas. La mielina tubular hidrófilos se unen al agua (Possmayer et al.1984).
ingresa rápidamente a la interfaz aire-agua por adsorción y El contenido total de tensioactivo pulmonar se
reduce en gran medida la tensión superficial de esa interfaz puede dividir en un conjunto intraalveolar e intracelular
(Hallman2004). Es la fuente principal de la película (Nkadi et al. 2009). Sin embargo, el tamaño total del
superficial monocapa que recubre el aire-líquido grupo de tensioactivos no es equivalente a la cantidad
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 763

de tensioactivo activo. Mantener una cantidad adecuada de (Nkadi et al. 2009). Las hormonas también juegan un papel en la
surfactante intraalveolar es esencial para la función pulmonar y secreción de surfactante. La tiroxina acelera la diferenciación de
depende del ciclo dinámico del metabolismo del surfactante las células de tipo II mientras actúa de forma sinérgica con los
(Nkadi et al.2009). El tamaño de la reserva de surfactante glucocorticoides para mejorar la distensibilidad pulmonar y la
aumenta al final del embarazo, seguido de una disminución síntesis de DPPC. Finalmente, tanto los glucocorticoides
gradual después del nacimiento hasta los valores adultos maternos administrados prenatalmente como la administración
(Zimmermann et al.2005). Durante y poco después del de surfactante exógeno después del nacimiento estimulan la
nacimiento, se liberan grandes cantidades de tensioactivo en el síntesis de surfactante endógeno.
espacio alveolar (Zimmermann et al.2005). Entre las diferentes
especies, los seres humanos tienen los tamaños de reserva 28.1.2.2 Fisiología del surfactante
alveolar más pequeños, mientras que la cantidad de 28.1.2.2.1 En el pulmón normal
fosfatidilcolina saturada en el tejido pulmonar es similar en Los alvéolos pulmonares tienen forma de burbuja, con
todas las especies. El tamaño del grupo de tensioactivo alveolar un alto grado de curvatura. La atracción entre las
inferior hace que el pulmón humano sea particularmente moléculas del líquido alveolar de la superficie interna
vulnerable a la disfunción del tensioactivo en caso de lesión húmeda de los alvéolos genera tensión superficial y
pulmonar. El tamaño del grupo de surfactante en los recién tiende a hacer colapsar los alvéolos. Si no se controla,
nacidos prematuros con síndrome de dificultad respiratoria esta tendencia daría lugar a un colapso pulmonar. El
(SDR) es de alrededor de 10 mg / kg o menos, mientras que los surfactante reduce en gran medida la tensión
niños sanos a término tienen un tamaño estimado del grupo de superficial en la interfaz aire-líquido en los alvéolos y
surfactante de 100 mg / kg (Nkadi et al.2009). La tasa de síntesis bronquiolos distales. Esto evita que los alvéolos
de surfactante en bebés prematuros también es baja colapsen durante la espiración y promueve la
(Zimmermann et al.2005). expansión pulmonar durante la inspiración.
El tensioactivo alveolar puede eliminarse por El principal componente responsable de disminuir la
diferentes vías. Todos los componentes principales del tensión superficial es el DPPC. Sin embargo, se adsorbe
surfactante (DPPC, PG, SP-A, SP-B y SP-C) se reciclan. El muy lentamente en las interfaces aire-líquido y, por lo
fosfolípido de la monocapa eventualmente vuelve a tanto, requiere proteínas tensioactivas u otros lípidos
entrar en las células de tipo II a través de endocitosis y para facilitar su adsorción. SP-B y SP-C mejoran la
forma cuerpos multivesiculares, que luego se propagación de fosfolípidos en los espacios aéreos. SP-
incorporan a cuerpos laminares ("reciclados") o se B promueve la adsorción de fosfolípidos e induce la
degradan en lisosomas. Los componentes tensioactivos inserción de fosfolípidos en la monocapa, mejorando
degradados también se utilizan para sintetizar nuevos así la formación de una película superficial estable
lípidos o proteínas tensioactivos. Finalmente, el (Creuwels et al.1997). SP-C mejora la adsorción de
surfactante se puede eliminar del pulmón, ya sea como fosfolípidos, estimula la inserción de fosfolípidos fuera
moléculas intactas o como productos degradados de la subfase en la interfaz aire-líquido y puede
(Zimmermann et al.2005; Jobe e Ikegami1993). aumentar la resistencia del surfactante a la inhibición
Control de la producción de tensioactivos: La secreción por proteínas séricas o por líquido edematoso
de tensioactivo puede estimularse mediante varios (Creuwels et al.1997; Griese1999).
mecanismos. Las células de tipo II tienen receptores beta-
adrenérgicos y responden a los beta-agonistas con una A medida que la superficie alveolar se expande
mayor secreción de tensioactivo (Nkadi et al.2009). Las durante la inspiración, los componentes tensioactivos
purinas, como el trifosfato de adenosina, son potentes se insertan desde la hipofase (líquido de revestimiento
estimuladores de la secreción de surfactante y pueden ser epitelial) en la monocapa. Al expirar, la superficie
importantes para su secreción al nacer. También se ha alveolar se reduce y la monocapa se comprime,
encontrado que el estiramiento mecánico, como la exprimiendo así algunas proteínas tensioactivas, PC
distensión pulmonar y la hiperventilación, está involucrado insaturada y otros lípidos. Mediante este mecanismo, la
en la estimulación de la secreción de surfactante. monocapa se compone principalmente de
764 PC Rimensberger y col.

DPPC, la lesión pulmonar por tensión superficial más importante en los recién nacidos, como el
componente reductor de meconio durante el síndrome de aspiración por compresión, hemorragia
pulmonar (Zimmermann et al. 2005). y neumonía.
El tensioactivo también tiene un papel en la defensa En el síndrome de aspiración de meconio, los
del huésped pulmonar. SP-A y SP-D pueden mecanismos subyacentes a la inactivación del
desempeñar papeles importantes en la defensa contra surfactante no se comprenden completamente, pero se
patógenos inhalados, y SP-A puede tener una función ha demostrado que el meconio destruye la estructura
reguladora en la formación de la monocapa que reduce fibrilar del surfactante y disminuye su tasa de adsorción
la tensión superficial (Creuwels et al.1997). superficial (Nkadi et al. 2009). Estudios in vitro (Moses et
al. 1991; Clark y col.1987) y estudios en animales (Sun et
28.1.2.2.2 En el pulmón prematuro al. 1993; Davey y col.1993) han demostrado que el
El lactante prematuro con síndrome de dificultad respiratoria meconio inhibe la función del surfactante y es probable
(SDR) tiene inmadurez de los pulmones, especialmente de las que sea parcialmente responsable del colapso alveolar
células de tipo II, y disminución de la síntesis de surfactante. en el síndrome de aspiración de meconio. Los
Esto da como resultado bajas cantidades de surfactante en los componentes del meconio que pueden contribuir a la
alvéolos (tamaño del grupo de surfactante de 2 a 10 mg / kg) función alterada del surfactante incluyen colesterol,
(Zimmermann et al.2005) que contiene un porcentaje más bajo ácidos grasos libres, sales biliares, bilirrubina y enzimas
de especies de fosfatidilcolina disaturadas, menos proteolíticas (Moses et al.1991; Clark y col. 1987; Sun y
fosfatidilglicerol y menos de todas las proteínas tensioactivas col.1993; Lieberman1966). En particular, se ha
que el tensioactivo de un pulmón maduro. Las tensiones descubierto que la fosfolipasa-A2 (PLA2) en el meconio
superficiales mínimas también son más altas para el surfactante inhibe la actividad del tensioactivo in vitro de una
de recién nacidos prematuros que para los nacidos a término manera dependiente de la dosis, mediante el
(Nkadi et al.2009). Sin embargo, los recién nacidos prematuros desplazamiento competitivo del tensioactivo de la
pueden tener un mayor reciclaje de surfactante en comparación película alveolar (Nkadi et al.2009). También se sabe
con los recién nacidos a término (Zimmermann et al.2005). que PLA2 induce la hidrólisis de DPPC, liberando ácidos
grasos libres y liso-PC que dañan la membrana alveolar-
Poco después del nacimiento, los bebés con SDR capilar e inducen el secuestro intrapulmonar de
desarrollan taquipnea, gruñidos, aleteo nasal, uso de neutrófilos (Nkadi et al.2009).
los músculos accesorios de la respiración, retracciones
intercostales o subcostales, cianosis, mala alimentación En la hemorragia pulmonar, el filtrado capilar se
y apnea. Una radiografía de tórax típicamente muestra acumula en el espacio intersticial y puede estallar a
una opacificación reticulogranular difusa en "vidrio través del epitelio pulmonar hacia los espacios
esmerilado" (resultado de atelectasia alveolar difusa) aéreos. Los neutrófilos se liberan después del daño
con broncogramas aéreos superpuestos (Nkadi et al. endotelial y, a su vez, expresan proteasas, radicales
2009). Los pulmones de los bebés que mueren de SDR libres de oxígeno y citocinas. Estas moléculas de
muestran atelectasia alveolar, edema alveolar e oxígeno libre dañan las células de tipo II que
intersticial y membranas hialinas difusas en las vías producen proteínas tensioactivas, inhibiendo así la
respiratorias pequeñas distorsionadas (Nkadi et al. producción de proteínas (Nkadi et al. 2009). La
2009). El SDR es una de las causas más comunes de elastasa, una de estas proteasas, daña y degrada la
muerte y morbilidad en los recién nacidos prematuros. SP-A, inhibiendo así la agregación y adsorción de
Ocurre en todo el mundo con un ligero predominio lípidos tensioactivos mediada por SP-A in vitro
masculino (Nkadi et al.2009). Los corticosteroides (Nkadi et al.2009).
prenatales reducen significativamente la incidencia, la El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
gravedad y la mortalidad asociadas con el SDR. es una causa importante de morbilidad y mortalidad en
todos los grupos de edad después de una infección (la
28.1.2.2.3 En el pulmón neonatal lesionado La disfunción del causa más común), hemorragia u otras formas de
surfactante puede desarrollarse como consecuencia de una lesión pulmonar. Se define como una forma grave de
variedad de otras condiciones que resultan en lesión pulmonar aguda (LPA) y un síndrome de
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 765

Inflamación pulmonar. La LPA / SDRA se caracteriza por un respuesta al tratamiento con surfactante (Wada et al.
inicio repentino, alteración del intercambio de gases, 1997).
disminución de la distensibilidad estática y un edema En los babuinos prematuros, la ventilación mecánica
pulmonar no hidrostático (Nkadi et al.2009). El SDRA se produce un metabolismo anormal del surfactante
caracteriza por un aumento de la permeabilidad de la (Seidner et al. 1998). En el pulmón normal, las matrices
barrera alveolar-capilar debido a la lesión del endotelio y / o de lípidos grandes o las formas de grandes agregados
las células del revestimiento alveolar. El daño a las células de tensioactivo son la fuente de la película superficial
alveolares de tipo I conduce a un influjo de líquido de (Wright 1990). Las vesículas pequeñas, que contienen
edema rico en proteínas hacia los alvéolos, así como a una principalmente lípidos, vuelven a entrar en la hipofase
disminución del aclaramiento de líquido del espacio para su reciclaje o catabolismo. La cantidad de formas
alveolar. Los neutrófilos son atraídos hacia las vías vesiculares inactivas aumenta con la lesión pulmonar y
respiratorias por factores bacterianos y quimiotácticos del este aumento se asocia con un deterioro de la
huésped y expresan enzimas y citocinas que dañan aún mecánica pulmonar.
más las células epiteliales alveolares (Nkadi et al.2009). La La ventilación a largo plazo de los pulmones en recién
lesión de las células epiteliales de tipo II conduce a una nacidos prematuros inmaduros con dificultad respiratoria
disminución en la producción de surfactante, con el colapso conduce a una lesión pulmonar inducida por el ventilador y a
alveolar resultante. una enfermedad pulmonar crónica. La ventilación de estos
bebés no solo interfiere con la alveolarización sino también con
28.1.2.2.4 Efecto de la ventilación mecánica el sistema tensioactivo. Los animales prematuros ventilados
sobre tensioactivo pulmonar acumularon grandes reservas de lípidos en el tejido, pero las
La ventilación mecánica en sí misma puede empeorar la reservas alveolares permanecen relativamente bajas, lo que
enfermedad pulmonar y afectar la función del surfactante. indica una disminución de la secreción de fosfatidilcolina
El daño causado por la ventilación mecánica puede hacer saturada recién sintetizada y un aumento del catabolismo. Estos
que el líquido, las proteínas y la sangre se filtren en las vías efectos de la ventilación tanto aguda como a largo plazo dejan
respiratorias, los alvéolos y el intersticio pulmonar, lo que al recién nacido prematuro particularmente susceptible a
interfiere con la mecánica pulmonar, inhibe la función del problemas asociados con la deficiencia y disfunción del
surfactante y promueve la inflamación pulmonar (Clark et surfactante.
al. 2001). Incluso un breve período de ventilación mecánica
puede provocar una disminución de la distensibilidad
pulmonar que se asocia con un gran influjo de proteínas en 28.1.3 Terapia con surfactante
el espacio alveolar y con alteraciones en el sistema exógeno
tensioactivo pulmonar (Veldhuizen et al. 2000). Los cambios
de surfactante en estos experimentos son diferentes de los 28.1.3.1 Tipos de exógenos
observados en la lesión pulmonar aguda, lo que indica que Surfactante
pueden representar una respuesta inicial a la ventilación Hay dos categorías amplias de tensioactivos exógenos
mecánica. disponibles para el tratamiento: tensioactivos de origen
En el pulmón adulto, las lesiones debidas a la animal y tensioactivos sintéticos.
ventilación mecánica se producen principalmente cuando la
suma de la capacidad residual funcional (CRF) y el volumen 28.1.3.1.1 Tensioactivos de origen animal
corriente se acercan o superan el volumen pulmonar Estos incluyen los siguientes:
máximo (Dreyfuss y Saumon). 1993). El pulmón prematuro Tensioactivo bovino obtenido a partir de carne picada de pulmón:
es particularmente susceptible a lesiones por ventilación Beractant (Survanta) y Surfactant-TA (Surfacten)
mecánica debido a la inmadurez estructural, y los son extractos lipídicos de carne picada de
volúmenes corrientes considerados seguros para el adulto pulmón bovino con DPPC, tripalmitoilglicerol y
pueden acercarse a los volúmenes pulmonares máximos en ácido palmítico añadidos.
el pulmón prematuro (Wada et al.1997). El inicio de la Tensioactivo bovino obtenido por lavado pulmonar: Ternero
ventilación en corderos prematuros con volúmenes altos extracto de surfactante pulmonar (CLSE,
provoca lesión pulmonar y disminuye la calfactant, Infasurf), SF-RI1 (Alveofact) y bovino
766 PC Rimensberger y col.

El surfactante de extracto de lípidos (BLES) son lavados El análogo sintético SP-B actualmente bajo prueba
de pulmón bovino sometidos a extracción con se llama dSP-B1-25, que se asemeja al segmento N-
cloroformo-metanol. terminal de SP-B y cuando se combina con
Tensioactivo porcino obtenido a partir de carne picada de pulmón: fosfolípidos sintéticos ha demostrado cierta eficacia
Poractant (Curosurf) es una carne picada de pulmón en estudios con animales.
porcino que se ha sometido a extracción con Otro tipo de tensioactivo que contiene proteínas
cloroformometanol y se ha purificado aún más sintéticas se llama tensioactivo rSP-C o lusupultida
mediante cromatografía en gel líquido. Consiste en (Venticute). Contiene DPPC, palmitoil
aproximadamente un 99% de lípidos polares oleoilfosfatidilglicerol, ácido palmítico y cloruro de
(principalmente fosfolípidos) y un 1% de proteínas calcio (Hafner y Germann2000; Spragg y col.2000)
hidrófobas de bajo peso molecular (SP-B y SP-C) combinado con un análogo de SP-C recombinante
(Wiseman y Bryson1994). (rSP-C), que es similar a la secuencia de SP-C
humana de 34 aminoácidos, excepto que contiene
28.1.3.1.2 Tensioactivos sintéticos cisteína (en lugar de fenilalanina) en las posiciones 4
Estos incluyen los siguientes: y 5 y contiene isoleucina ( en lugar de metionina) en
Tensioactivos sintéticos sin proteínas: Hay un la posición 32.
producto en esta categoría, palmitato de colfosceril, Durante la terapia de reemplazo de surfactante, los
alcohol cetílico, tiloxapol (Exosurf), y se compone de surfactantes exógenos se administran en dosis entre 10 y
85% de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), 9% de 20 veces el tamaño habitual de la piscina que se encuentra
hexadecanol y 6% de tiloxapol (un agente en los recién nacidos prematuros con SDR, que se aproxima
esparcidor). Otro producto de esta categoría, el al tamaño de la piscina en los recién nacidos a término
pumactant (también conocido como compuesto (Nkadi et al. 2009). La tabla resume las características
expansor de pulmón artificial, ALEC) ya no se fabrica individuales de cada uno de estos productos, incluida la
(Halliday2006) y era una mezcla de 7: 3 dosis, el volumen y la dosis repetida recomendada.
de DPPC y fosfatidil glicerol. Estos syn- val. Todos estos productos se administran mediante tensioactivos téticos
que carecen de muchos de los componentes de por vía intratraqueal con cada dosis dividida en
tensioactivo de origen animal, en particular las múltiples alícuotas y debe administrarse de acuerdo
proteínas tensioactivas hidrófobas B y C. con las recomendaciones de los fabricantes
Tensioactivos sintéticos que contienen proteínas: (Mesa
28,1). Estos tensioactivos contienen fosfolip-
ids junto con proteínas (producidas mediante 28.1.3.2 Administración de exógenos
síntesis de péptidos y tecnología recombinante) que Surfactante: cuestiones prácticas
intentan imitar la función de SP-B o SP-C. De estos, La dinámica de cómo el surfactante administrado de
el lucinactant (Surfaxin) contiene manera exógena podría extenderse a través de las vías
dipalmitoilfosfatidilcolina, palmitoil respiratorias hacia los alvéolos se ha estudiado bien en el
oleoilfosfatidilglicerol y ácido palmítico (Cochrane et laboratorio y se han creado modelos teóricos (Halpern et al.
al.1996, 1998) combinado con un imitador de SP-B 1998, 2008). Cuando se instila un bolo de tensioactivo y se
llamado sinapultide o péptido KL4. KL4 es un propaga por las vías respiratorias, deposita una capa
péptido de 21 residuos compuesto por unidades líquida que recubre las vías respiratorias. El bolo puede
repetidas de cuatro residuos de leucina (L) romperse porque es posible que no recoja tanto líquido
hidrófobos, unidos por lisina polar básica como se está depositando y, por lo tanto, es posible que no
(K) residuos dispuestos en el siguiente orden: llegue a los bronquiolos terminales y los alvéolos donde se
KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK. Esta estructura se necesita. Sin embargo, la capa líquida depositada que
asemeja al patrón repetido de residuos queda puede seguir avanzando debido a los efectos de la
hidrófobos e hidrófilos en la parte C-terminal de gravedad y la tensión superficial, especialmente a medida
SP-B y estabiliza la capa de fosfolípidos mediante que la capa líquida se adelgaza.
interacciones con las cabezas de lípidos y las La magnitud potencial de la distribución desigual
cadenas de acilo (Cochrane y Revak1991). Otro del tensioactivo administrado de forma exógena ha
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 767

Cuadro 28.1 Productos disponibles para la terapia con tensioactivos exógenos

Nombre de
producto Repetir
(farmacéutico Fosfolípido Dosis (volumen) Dosis (mg / kg de dosificacion

nombre) Fuente (mg / ml) (ml / kg) fosfolípido) intervalo (h)

Animal-productos derivados
Beractant Extracto lipídico de carne picada de pulmón 25 4 100 6
(Survanta) bovino con DPPC añadido,

tripalmitoilglicerol y ácido
palmítico
Calfactante Lavado de pulmón bovino sometido a 35 3 100 6-12
(Infasurf) extracción con cloroformo-metanol
SF-RI1 Lavado de pulmón bovino sometido a 50 1-2 50-100 8
(bovactante, extracción con cloroformo-metanol
Alveofact)
bLES (BLES) Lavado de pulmón bovino sometido a 27 5 135 6
extracción con cloroformo-metanol
Poractant Carne picada de pulmón porcino 80 1.25–2.5 para 100-200 12
(Curosurf) sometida a extracción con cloroformo- dosis inicial,
metanol y purificada mediante 1.25 para
cromatografía en gel líquido subsecuente
dosis
Proteína-tensioactivos sintéticos libres
Colfosceril 85% 13,5 5 67,5 12
Palmitato, dipalmitoilfosfatidilcolina (85%),
hexadecanol, hexadecanol (9%) y tiloxapol (un
tiloxapol agente esparcidor, 6%)
Proteína-que contiene tensioactivos sintéticos
Lucinante Fosfolípidos sintéticos y proteínas 30 5.8 175 6
(Surfaxina) producidos mediante síntesis de
(Moya y col. péptidos y recombinantes.
2005) tecnología. Contiene un imitador de
SP-B llamado sinapultide o péptido
KL4
Recombinante Fosfolípidos sintéticos y proteínas 50 1-2 50-100 4
Tensioactivo SP-C producidos mediante síntesis de
(Venticute)a péptidos y recombinantes.
tecnología. Contiene SP-C
recombinante (rSP-C) combinado
con DPPC, palmitoilo
oleoilfosfatidil glicerol,
ácido palmítico y cloruro de
calcio
No se disponía de estudios neonatales en el momento de la publicación; los detalles mostrados de la dosificación se obtuvieron de estudios en
a

animales y en pacientes adultos (Spragg et al.2004; Hilgendorff y col.2006)

ha sido enfatizado por Jobe (2006), quien señala que existen la falta de uniformidad en un punto de ramificación
20 generaciones de vías respiratorias que se ramifican proximal se amplificará en puntos de ramificación
desde la tráquea a los bronquiolos y sáculos respiratorios, posteriores. Cuando se administra surfactante exógeno en
con 250.000 puntos de ramificación binarios y 500.000 vías la práctica clínica, su distribución no es ideal, pero a
aéreas distales que conducen a los sáculos. Si la menudo es suficientemente buena debido a las
distribución no es proporcional al número de sáculos más propiedades biofísicas del surfactante y a la pequeña
allá de cada punto de ramificación, la distribución del cantidad que se necesita regionalmente en el pulmón para
tensioactivo no será uniforme. Ningún una respuesta al tratamiento (Jobe2006).
768 PC Rimensberger y col.

Hay varias variables que contribuyen a la distribución del ambos grupos. Se observó un aumento leve y transitorio de
surfactante en los pulmones (Jobe 2006): la actividad superficial la PaCO2 en el grupo de orificios laterales.
provoca una rápida adsorción y propagación, la gravedad Administración a través de un tubo endotraqueal de
contribuye a la distribución del tensioactivo en las vías doble lumen: La administración de poractante a través de
respiratorias grandes, un mayor volumen de tensioactivo y una un tubo endotraqueal de doble lumen sin un cambio de
administración más rápida provocan una mejor distribución, la posición o interrupción de la ventilación mecánica se
ventilación con presión positiva y la presión positiva al final de la comparó con la instilación en bolo en un ensayo
espiración ayudan a despejar las vías respiratorias de líquido y aleatorizado (Soler et al. 1998). El grupo de doble lumen
volúmenes más altos de líquido pulmonar fetal o líquido de tuvo menos episodios de hipoxia relacionada con la dosis,
edema mejoran la distribución. Por lo tanto, las técnicas para una disminución menor de la frecuencia cardíaca y la SaO2,
mejorar la distribución del surfactante incluyen colocar al bebé y un tiempo total más corto en oxígeno suplementario que
de manera que se minimice la gravedad, administrar el el grupo de bolo. El método de doble lumen también se ha
surfactante rápidamente en un volumen razonable y comparado con el método de administración de colfosceril
proporcionar al niño suficiente soporte de ventilación para por puerto lateral en un ensayo aleatorizado (Nelson et al.
limpiar rápidamente las vías respiratorias de líquido. 1997). No se encontraron diferencias entre los dos métodos
en la hipoxemia relacionada con la dosificación.
De acuerdo con las recomendaciones de los
fabricantes, beractant y poractant deben administrarse Infusión lenta versus administración de bolo: En un
a través de un catéter insertado en el tubo ensayo clínico aleatorizado (Sitler et al. 1993), la infusión
endotraqueal, colfosceril debe administrarse a través lenta de colfosceril utilizando una bomba de jeringa de
de un adaptador de puerto lateral adjunto al tubo microinfusión durante 10-20 min se comparó con la
endotraqueal, y el extracto de surfactante de pulmón instilación manual durante 2 min. La administración de la
de ternera puede administrarse a través de una bomba dio como resultado menos bebés con pérdida de
alimentación. catéter o mediante un adaptador de movimiento de la pared torácica durante la dosificación, así
puerto lateral. También se han probado otros métodos como un aumento menor de la presión inspiratoria máxima
de administración de tensioactivo en ensayos que con la administración manual. En otro pequeño ensayo
aleatorizados y se describen a continuación. clínico de bebés prematuros (Zola et al.1993b), no hubo
Administración a través de catéter, puerto lateral o diferencias en los resultados clínicos con la administración
válvula de succión: En un ensayo aleatorizado, se comparó en bolo versus infusión lenta. Sin embargo, en animales, la
la administración de beractant a través de un catéter infusión lenta de tensioactivo en el tubo endotraqueal da
insertado a través de una válvula de succión neonatal sin como resultado una distribución no homogénea del
desprendimiento del neonato del ventilador con la tensioactivo en el pulmón (Ueda et al.1994; Segerer y col.
administración de la dosis (con desprendimiento del 1993). Debido a que la evidencia sobre el mejor método de
ventilador) en dos alícuotas a través de un catéter y para la administración es escasa y debido a que es probable que la
técnica estándar de administración de la dosis en cuatro administración en bolo conduzca a una mejor distribución,
alícuotas a través de un catéter (Zola et al. 1993a). La se prefiere la administración en bolo de tensioactivo.
administración a través de la válvula de succión condujo a
una menor desaturación de oxígeno relacionada con la Otros metodos: Otros métodos de
dosificación pero a más reflujo de beractant que la técnica administración como nebulización o
del catéter de dos alícuotas. En otro estudio (Soler et al. aerosolización (Berggren et al. 2000; Dijk y col.
1997), la administración de poractant en forma de bolo se 1998; Ellyett y col.1996; Fok y col.1998; Jorch y
comparó en un ensayo aleatorio con la administración a col.1997) y administración en el útero al feto
través de un catéter introducido a través de un orificio humano (Cosmi et al. 1996; Petrikovsky y col.
lateral en el adaptador del tubo traqueal sin cambiar la 1995) también se han informado. Estos
posición de los recién nacidos ni interrumpir la ventilación. métodos requieren más pruebas clínicas y
El número de episodios de hipoxia y / o bradicardia, así actualmente no se recomiendan.
como otros resultados, fueron similares en Posición del pecho durante la administración de
surfactante: En un estudio en conejos, pulmonar
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 769

La distribución del tensioactivo instilado por vía intratraqueal Terapia con surfactante de rescate (o selectivo):
estuvo determinada en gran medida por la gravedad, y el Administración de tensioactivo exógeno a un
cambio de la posición del pecho después de la instilación no dio lactante que ya ha desarrollado características
como resultado ninguna redistribución del tensioactivo. Por lo clínicas de SDR.
tanto, para los recién nacidos que reciben surfactante, Muchos ensayos clínicos de finales de la década de 1980
mantener el tórax en posición horizontal puede resultar en la y principios de la de 1990 estudiaron los efectos de la
distribución más uniforme del surfactante en los dos pulmones terapia con surfactante profiláctico y de rescate en
(Broadbent et al.1995). comparación con placebo o ninguna terapia. Las revisiones
En resumen, según la evidencia disponible, el sistemáticas de estos ensayos muestran que, en
surfactante debe administrarse en el método comparación con placebo o ninguna terapia, el tratamiento
estándar de alícuotas instiladas en un tubo con surfactante o la profilaxis (con surfactante de origen
endotraqueal. Existe evidencia que sugiere que la animal o sintético) disminuye el riesgo de neumotórax y de
administración de surfactante usando un tubo mortalidad. Las estimaciones de los metanálisis indican que
endotraqueal de doble lumen o mediante un catéter hay una reducción relativa de 30 a 65% en el riesgo de
que pasa a través de una válvula de succión es neumotórax y una reducción relativa de hasta 40% en el
efectiva y puede causar menos eventos adversos riesgo de mortalidad. No hubo efectos consistentes sobre
relacionados con la dosificación que los métodos otros resultados clínicos como enfermedad pulmonar
estándar. El método de administración por vía crónica, conducto arterioso persistente y hemorragia
lateral y el método de administración por catéter intraventricular.
parecen ser equivalentes. Se requieren más Más evidencia de los beneficios de la terapia con
estudios antes de poder sacar conclusiones firmes surfactante se deriva de estudios que demuestran una
sobre el método óptimo de administración de disminución de la mortalidad y morbilidad en bebés de
tensioactivo y si el método óptimo es diferente para muy bajo peso al nacer luego de la introducción de la
diferentes tipos de tensioactivo. terapia con surfactante en la práctica (Schwartz et al.
1994; Lee y col.1999; Felipe1995; Doyle y col. 1999;
28.1.3.3 Uso clínico de surfactante Hamvas y col.1996; Horbar y col.1993a; Hoekstra y col.
Terapia en bebés prematuros 1994).
con SDR
La terapia con surfactante exógeno es una de las 28.1.3.3.1 Eficacia del tensioactivo
terapias mejor estudiadas en neonatología y se han Terapia en el RDS establecido
realizado numerosos ensayos controlados aleatorios (Terapia con surfactante de rescate)
que comparan varios regímenes y estrategias de Muchos de los primeros ensayos con surfactante estudiaron los
tratamiento. Los hallazgos de estos ensayos, muchos efectos del tratamiento con surfactante en bebés prematuros
de los cuales se resumen en múltiples revisiones con características clínicas y / o radiológicas de SDR (ensayos de
sistemáticas en la Base de datos Cochrane de revisiones rescate o tratamiento). Algunos de estos estudios utilizaron
sistemáticas (Sinclair et al.2003), se describen en las tensioactivos de origen animal y otros utilizaron tensioactivos
siguientes secciones. Los resultados del metanálisis en sintéticos sin proteínas.
estas revisiones se expresan como riesgo relativo típico Terapia de rescate con surfactante de origen animal:
(RR) y diferencia de riesgo absoluto típico (ARD), con En una revisión sistemática y metaanálisis de 13
intervalos de confianza (IC) del 95% para cada uno de ensayos aleatorizados de surfactante de origen animal
estos. (Seger y Soll 2009), los lactantes tratados con
Es útil aclarar la terminología utilizada para diversas surfactante tuvieron una rápida mejoría en el estado
estrategias de tratamiento con surfactante. respiratorio (mejor oxigenación y disminución de la
Terapia profiláctica con surfactante: Administración necesidad de asistencia respiratoria), así como una
de surfactante exógeno inmediatamente después del disminución significativa en el riesgo de (a) cualquier
nacimiento a un bebé que está en riesgo de desarrollar fuga de aire (RR típico 0,47; IC del 95%: 0,39– 0,58; ERA
SDR, pero que puede tener o no características clínicas típica −0,16; IC del 95%: −0,21 a −0,12), (b) neumotórax
de SDR. (RR típico 0,42; IC del 95%
770 PC Rimensberger y col.

0,34-0,52; ERA típica −0,17; IC del 95%: −0,21 a 28.1.3.3.2 Eficacia de la terapia con surfactante
−0,13) y (c) enfisema pulmonar intersticial (RR en bebés con riesgo de SDR
típico 0,45; IC del 95%: 0,37 a 0,55; DRA típica (tensioactivo profiláctico)
−0,20; IC del 95%: −0,25 a −0,15). También hubo Varios de los primeros ensayos de la terapia con surfactante
una disminución significativa en el riesgo de (a) también estudiaron los efectos del surfactante profiláctico en
mortalidad neonatal (RR típico 0,68; IC del 95%: bebés prematuros con riesgo de desarrollar SDR (es decir, antes
0,57 a 0,82; ERA típica −0,09; IC del 95%: −0,13 a de que tuvieran características clínicas evidentes de SDR).
−0,05), (b) mortalidad antes del alta hospitalaria Algunos de estos estudios utilizaron tensioactivos de origen
(RR típico 0,63; IC del 95%: 0,44 a 0,90; DRA típica animal y otros utilizaron tensioactivos sintéticos sin proteínas.
−0,10; IC del 95%: −0,18 a −0,03) y (c) displasia
broncopulmonar (DBP) o muerte a los 28 días de Profilaxis con surfactante de origen animal: Una
edad (RR típico 0,83, 95% IC 0,77-0,90; DRA típico revisión sistemática y un metanálisis de ocho ensayos
-0,11, IC 95 -0,16 a -0,06). aleatorizados (Soll y Özek 1997) encontraron que la
profilaxis con surfactante de origen animal conduce a
Terapia de rescate con tensioactivo sintético sin una mejora inicial en el estado respiratorio y una
proteínas: En una revisión sistemática similar y un disminución en el riesgo de síndrome de dificultad
metanálisis de seis ensayos aleatorizados de respiratoria en los bebés. También conduce a una
tratamiento con surfactante sintético sin proteínas disminución del riesgo de (a) neumotórax (RR típico
para el SDR establecido (Soll 1998), la terapia con 0,35; IC del 95%: 0,26 a 0,49; ERA típica
surfactante mejoró el intercambio de gases - 0,15; IC del 95%: −0,20 a −0,11), (b) enfisema
pulmonares y disminuyó la necesidad de soporte pulmonar intersticial (RR típico 0,46; IC del
ventilatorio. También disminuyó el riesgo de (a) 95%: 0,35 a 0,60; DRA típico −0,19; IC del 95%
neumotórax (RR típico 0,64; IC del 95%: 0,55 a 0,76; - 0,25 a -0,13), (c) mortalidad neonatal (RR
DRA típico −0,09; IC del 95%: −0,12 a −0,06), (b) típico 0,60; IC del 95%: 0,44 a 0,83; ERA típica
enfisema pulmonar intersticial (RR típico 0,62, 95% - 0,07; IC del 95%: −0,12 a −0,03) y (d) displasia
IC 0,54 a 0,71; ARD típico -0,12; IC del 95%: -0,16 a broncopulmonar o muerte (RR típico 0,84; IC
- 0,09), (c) conducto arterioso persistente (RR del 95%: 0,75 a 0,93; ERA típica −0,10; IC del
típico 0,90; IC del 95%: 0,84 a 0,97; DRA típico 95%: −0,16 a −0,04).
−0,06; IC del 95%: −0,10 a −0,02), (d) hemorragia Profilaxis con tensioactivo sintético sin proteínas:
intraventricular (RR típico 0,88, IC del 95% 0,77– En una revisión sistemática y metanálisis similar de
0,99; ARD típico −0,04, IC del 95%: −0,08 a siete ensayos aleatorizados (Soll y Özek 2010), la
- 0,00), (e) displasia broncopulmonar (RR típico profilaxis con surfactante sintético sin proteínas
0,75; IC del 95%: 0,61 a 0,92; ERA típica −0,04; IC conduce a una mejora variable del estado
del 95%: −0,06 a −0,01), (f) mortalidad neonatal respiratorio y a una disminución del síndrome de
(RR típico 0,73; IC del 95%: 0,61 –0,88; DRA típica dificultad respiratoria en los lactantes que reciben
-0,05; IC del 95%: -0,07 a -0,02), (g) displasia surfactante sintético profiláctico sin proteínas.
broncopulmonar o muerte a los 28 días (RR típico También conduce a una disminución del riesgo de
0,73; IC del 95%: 0,65-0,83; DRA típica (a) neumotórax (RR típico 0,67; IC del 95%: 0,50 a
- 0,06; IC del 95%: −0,11 a −0,05), (h) mortalidad 0,90), (b) enfisema pulmonar intersticial (RR típico
antes del alta hospitalaria (RR típico 0,79; IC del 95%: 0,68; IC del 95%: 0,50 a 0,93) y (c) mortalidad
0,68 a 0,92; DRA típica −0,05; IC del 95%: −0,07 a neonatal (RR típico 0,70; IC del 95%: 0,58 a 0,85). Sin
−0,02) y ( i) mortalidad durante el primer año de vida embargo, la administración profiláctica de
(RR típico 0,80; IC del 95%: 0,69 a 0,94; DRA típica surfactante sintético sin proteínas se asoció con un
−0,04; IC del 95%: −0,07 a −0,01). El tratamiento con aumento en el riesgo de conducto arterioso
surfactante sintético aumentó el riesgo de apnea persistente (RR típico 1,11, IC del 95%: 1,00-1,22) y
del prematuro (RR típico 1,20; IC del 95%: 1,09 a un aumento en el riesgo de hemorragia pulmonar
1,31; DRA típico 0,08; IC del 95%: 0,04 a 0,12). (RR típico 3,28, IC del 95% 1,50–7,16).
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 771

Típico
diferencia de riesgo
Disminuido Riesgo Aumentado
Resultado (n. ° de ensayos) (IC del 95%)
0,2 0,5 1.0 2,0 4,0

Neumotórax (6) - 0.02 (−0.04, −0.01)

Displasia broncopulmonar (8) - 0.01 (−0.03, 0.02)

Mortalidad (7) - 0.05 (−0.07; −0.02)

TLP o muerte (8) - 0.04 (−0.07; −0.01)

0,2 0,5 1.0 2.0 4.0

Riesgo relativo típico e IC del 95%

Figura 28.2 Metanálisis de ocho ensayos controlados aleatorios que comparan la profilaxis y el tratamiento con surfactantes (Soll
2001)

28.1.3.3.3 Profilaxis versus rescate Dunn y col. 1991; Egberts y col.1993; Kattwinkel y col.
Terapia con surfactante 1993; Kendig y col.1991; Merritt y col. 1991; Walti y col.
Muchos investigadores creían que la administración 1995). Todos estos ensayos utilizaron preparaciones de
profiláctica de tensioactivo sería la forma más eficaz de tensioactivos de origen animal. Los ensayos variaron si
administrar tensioactivo basándose en la observación el surfactante se administró antes o después del inicio
en estudios con animales de que el tensioactivo se de la respiración de aire (administración antes o
distribuye de manera más uniforme y homogénea después de la ventilación), pero todos administraron el
cuando se administra en un pulmón lleno de líquido surfactante antes de los 15 min de edad. El tiempo
(Jobe et al. 1984; Seidner y col.1995) y la creencia de que medio de administración de tensioactivo en los grupos
la administración de surfactante en un pulmón de tratamiento selectivo osciló entre 1,5 y 7,4 h. Los
previamente no ventilado o mínimamente ventilado resultados del metanálisis de los ocho ensayos de una
disminuirá la lesión pulmonar aguda. En modelos revisión sistemática (Soll y Morley2012) se resumen en
animales, se ha demostrado que incluso períodos la Fig. 28,2.
breves (15 a 30 min) de ventilación mecánica antes de la En comparación con el tratamiento con surfactante
administración de surfactante causan daño pulmonar del SDR establecido, la administración profiláctica de
agudo que da como resultado daño alveolar-capilar, surfactante resultó en una disminución del riesgo de
fuga de líquido proteico al espacio alveolar y liberación neumotórax (RR típico 0,62; IC del 95%: 0,42 a 0,89; DRA
de mediadores inflamatorios ( Ikegami y col.1998; Jobe típico −0,02; IC del 95%: −0,04 a
e Ikegami1998a, B) y disminuir la respuesta - 0,01), una disminución del riesgo de enfisema
subsiguiente al reemplazo de surfactante (Bjorklund et pulmonar intersticial (RR típico 0,54; IC del 95%: 0,36
al. 1997; Rider y col.1992). Los animales con deficiencia a 0,82; ERA típica −0,03; IC del 95%: −0,04 a −0,01),
de tensioactivo que reciben ventilación asistida una reducción en el riesgo de mortalidad neonatal
desarrollan necrosis y descamación del epitelio (típica RR 0,61; IC del 95%: 0,48 a 0,77; DRA típico
bronquiolar tan pronto como 5 minutos después del −0,05; IC del 95%: −0,07 a −0,02) y una tendencia
inicio de la ventilación (Nilsson et al.1980). hacia una disminución en el riesgo de hemorragia
Poco después de que se aprobara el surfactante intraventricular (RR típico 0,92; IC del 95%: 0,82 a
para uso clínico, ocho ensayos controlados aleatorios 1,03; típico DRA −0,03, IC del 95%
compararon los efectos de la administración profiláctica - 0.06 a 0.01). Debido al mayor riesgo de síndrome de
de surfactante con el tratamiento con surfactante del dificultad respiratoria y mortalidad con la disminución
SDR establecido (Bevilacqua et al. 1996, 1997; de la edad gestacional, los beneficios de
772 PC Rimensberger y col.

la administración profiláctica en comparación con la en estos ensayos podría no ser tan grande. Una
administración selectiva fueron de mayor magnitud. El estrategia de profilaxis con surfactante somete a los
metanálisis demuestra que, en comparación con la bebés sin SDR a intubación innecesaria y
administración selectiva, la administración profiláctica administración de surfactante y también al riesgo de
de tensioactivo de origen animal a lactantes de menos lesión pulmonar inducida por el ventilador (Clark et al.
de 30 semanas de gestación resultó en una mayor 2001) (aunque es cierto que algunos de estos lactantes
reducción de la mortalidad neonatal (RR típico 0,62; IC sin SDR aún pueden requerir intubación y ventilación
del 95%: 0,49 a 0,78; ERA típica −0,06; IC del 95% por insuficiencia respiratoria que no se deba a SDR). En
- 0,09 a −0,03) y una reducción en el resultado años recientes, la administración profiláctica de
combinado de displasia broncopulmonar o surfactante a bebés prematuros con riesgo de SDR se
muerte (RR típico 0,87; IC del 95%: 0,77 a 0,97; ha comparado con el uso de CPAP nasal (y el intento de
DRA típico −0,05; IC del 95%: −0,09 a −0,01). evitar la ventilación mecánica) como el método
Administración preventiva versus posventilatoria principal de manejo respiratorio al nacer. Estos
profiláctica de surfactante: Los estudios iniciales que estudios se analizan en la siguiente sección.
utilizaron surfactante profiláctico administraron el fármaco
como un bolo inmediato después de intubar a los bebés 28.1.3.3.4 Manejo respiratorio inicial
rápidamente después del nacimiento (es decir, "antes del de bebés prematuros: CPAP en
primer aliento"). Este enfoque retrasa el inicio de la comparación con la intubación
reanimación neonatal, incluida la ventilación con presión Seguido de surfactante
positiva, y se asocia con un riesgo de administración de Administración
surfactante en el bronquio principal derecho o el esófago. Cuatro grandes ensayos multicéntricos han evaluado el
Un ensayo aleatorizado demostró que la profilaxis se puede uso de la administración profiláctica o temprana de
administrar en pequeñas alícuotas poco después de la surfactante para la estabilización inmediata de la
reanimación y la confirmación de la posición del tubo presión de distensión continua (SUPPORT Study Group
endotraqueal, con el equivalente of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal
mayor o mayor eficacia (Kendig et al. 1998). Red de investigación2010; Vermont Oxford Basado en
este ensayo, el surfactante profiláctico debe Network DRM Study Group et al. 2010; Sandri y
administrarse después de la reanimación inicial del col.2010; Morley y col.2008).
bebé al nacer y la administración antes del "primer En el ensayo SUPPORT (SUPPORT Study Group of the
aliento" es innecesaria. Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network
Los ensayos mencionados anteriormente que comparan 2010), los lactantes de 24 a 27 semanas de gestación fueron
el uso de surfactante profiláctico con el tratamiento con asignados aleatoriamente a intubación y tratamiento con
surfactante del SDR establecido se realizaron en una era en surfactante (dentro de la primera hora después del
la que el uso de glucocorticoides prenatales maternos no nacimiento) o al tratamiento con CPAP iniciado en la sala de
era tan alto como en la era actual, donde el 90% o más de partos, con el uso posterior de una "estrategia de
las madres que dan a luz prematuramente reciben ventilación limitada impulsada por un protocolo". El
glucocorticoides prenatales. Además, en estos ensayos, el resultado primario, muerte o displasia broncopulmonar
surfactante en el grupo de "rescate" se administró (definida como el requerimiento de oxígeno suplementario
relativamente tarde, entre 1,5 y 7,4 h, después del a las 36 semanas de edad posmenstrual) no difirió
nacimiento. No hay ensayos que comparen los efectos de la significativamente entre el grupo de CPAP y el grupo de
intubación profiláctica y la administración de surfactante surfactante (47,8 y 51,0%, respectivamente; RR con CPAP,
poco después del nacimiento en lactantes con alto riesgo 0,95; 95 % IC, 0,85-1,05) después del ajuste por edad
de SDR (con intubación realizada principalmente para gestacional, centro y agrupación familiar. Los resultados
administrar surfactante) con la administración selectiva fueron similares cuando se definió la displasia
muy temprana (p. Ej., A los 30-60 min de vida) en pacientes broncopulmonar según la necesidad de oxígeno
intubados. bebés con SDR temprano o insuficiencia suplementario a las 36 semanas (tasas de resultado
respiratoria. Por lo tanto, en la práctica actual, primario, 48,7 y 54,1%, respectivamente; RR con CPAP, 0,91;
95%
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 773

CI, 0,83-1,01). Los lactantes que recibieron tratamiento 28 días de vida, muerte a las 36 semanas de edad
con CPAP, en comparación con los lactantes que posmenstrual y las principales morbilidades del prematuro.
recibieron tratamiento con surfactante, requirieron En el ensayo COIN (Morley et al. 2008), los lactantes de
intubación o corticosteroides posnatales con menos 25 a 28 semanas de gestación que respiraban
frecuencia para la displasia broncopulmonar (PAGS espontáneamente pero que habían desarrollado dificultad
<0,001), requirió menos días de ventilación mecánica ( respiratoria fueron asignados aleatoriamente a CPAP o
PAGS= 0.03), y tenían más probabilidades de estar vivos intubación y ventilación 5 min después del nacimiento. Se
y libres de la necesidad de ventilación mecánica el día 7 excluyeron los lactantes intubados antes de la
(PAGS= 0,01). En análisis secundarios, entre los bebés aleatorización y los que no requirieron asistencia
de 24 y 25 semanas de gestación, hubo una reducción respiratoria u oxígeno. El resultado primario de muerte o
significativa en el riesgo de muerte en el grupo de enfermedad pulmonar crónica (definida como la necesidad
CPAP, en comparación con el grupo de intubación de tratamiento con oxígeno a las 36 semanas de edad
temprana. La tasa de muerte durante la hospitalización gestacional) no fue estadísticamente diferente en los bebés
fue del 24%.versus 32%, RR con CPAP, 0,74; IC del 95%: asignados para recibir intubación (39%) en comparación
0,57 a 0,98. La tasa de muerte a las 36 semanas fue del con los bebés asignados para recibir CPAP (34%, razón de
20%. versus 29%, RR, 0,68; IC del 95%: 0,5–0,92. probabilidades a favor de la CPAP, 0,80; IC del 95%:
En el ensayo aleatorizado de Delivery Room 0,58-1,12). A los 28 días, hubo un menor riesgo de muerte o
Management realizado por Vermont Oxford necesidad de oxigenoterapia en el grupo de CPAP que en el
Network (Vermont Oxford Network DRM Study grupo de intubación (razón de posibilidades, 0,63; IC del
Group et al.2010), se compararon tres 95%: 0,46 a 0,88;PAGS = 0,006). Hubo poca diferencia en la
estrategias en lactantes con riesgo de SDR mortalidad general. En el grupo de CPAP, el 46% de los
(lactantes prematuros de 26 a 29 semanas): bebés fueron intubados durante los primeros 5 días y el
surfactante profiláctico seguido de un período de uso de surfactante se redujo a la mitad. Sin embargo, la
ventilación asistida, intubación con tratamiento incidencia de neumotórax fue del 9% en el grupo de CPAP,
con surfactante inmediato y extubación rápida a en comparación con el 3% en el grupo de intubación (PAGS
CPAP nasal (ISX) y estabilización temprana en < 0,001). No hubo otros eventos adversos graves. El grupo
CPAP nasal (NCPAP). El estudio finalizó antes de de CPAP tuvo menos días de ventilación.
alcanzar el tamaño de muestra deseado. Había
más de 200 bebés en cada uno de los tres brazos Los resultados de estos ensayos sugieren que en los
del estudio. No se encontraron diferencias recién nacidos prematuros con alto riesgo de SDR, en
estadísticamente significativas entre los tres lugar de intubar y administrar de forma rutinaria
brazos del ensayo en el resultado primario de surfactante profiláctico inmediatamente después del
muerte o enfermedad pulmonar crónica nacimiento, es razonable intentar estabilizar
(definida como el requerimiento de oxígeno inicialmente a dichos recién nacidos con CPAP nasal.
suplementario a las 36 semanas de edad Este enfoque puede evitar la intubación innecesaria, la
posmenstrual). La incidencia del resultado administración innecesaria de surfactante y minimizar
primario fue 37% en el grupo de surfactante la lesión pulmonar inducida por el ventilador, al tiempo
profiláctico, 29% en el grupo ISX (RR con ISX que reduce los costos de atención médica y la
comparado con surfactante profiláctico 0,78; IC utilización de recursos. Sin embargo, los médicos deben
del 95%: 0,59-1,03). monitorear de cerca a los bebés inicialmente
En el ensayo CURPAP (Sandri et al. 2010), los estabilizados con CPAP para identificar a los bebés que
lactantes de 25 a 28 semanas de gestación que no tienen insuficiencia respiratoria progresiva, de modo
fueron intubados al nacer fueron asignados al azar a un que los bebés que requieran surfactante puedan
surfactante profiláctico o CPAP nasal dentro de los 30 intubarse y administrarse el surfactante lo antes
min posteriores al nacimiento. No hubo diferencias posible. Los médicos también deben usar la
estadísticamente significativas entre los dos grupos en información disponible antes del nacimiento del bebé
los resultados estudiados: necesidad de ventilación para identificar a los bebés que no es probable que les
mecánica en los primeros 5 días de vida, muerte al vaya bien con la estabilización inicial con CPAP nasal.
774 PC Rimensberger y col.

28.1.3.3.5 El recién nacido prematuro con y TLP (RR típico 0,51; IC del 95%: 0,26 a 0,99; DRA típico
Síndrome de dificultad -0,08; IC del 95%: -0,15 a -0,01). Una mayor proporción de
respiratoria que no utiliza lactantes en el grupo de surfactante temprano recibió
ventilación mecánica surfactante que en el grupo de surfactante selectivo (RR
Cuando un bebé prematuro tiene un síndrome de típico 1,62; IC del 95%: 1,41 a 1,86; DRA típico 0,38; IC del
dificultad respiratoria que se trata inicialmente con 95%: 0,30 a 0,47). El número de dosis de surfactante por
CPAP o con oxígeno suplementario a través de una paciente fue significativamente mayor entre los pacientes
capucha, es mejor intubarlo temprano, administrar asignados al azar al grupo de surfactante temprano (DMP
surfactante y extubar dentro de una hora después de la 0,57 dosis por paciente, IC del 95%: 0,44 a 0,69). En análisis
ventilación mecánica breve, o esperar y ver si el bebé estratificado por FiO2 al ingreso al estudio, un umbral más
desarrolla una insuficiencia respiratoria significativa, y bajo para el tratamiento (FiO2 ≤0,45) dio lugar a una menor
si lo hace, ¿solo intubar, administrar surfactante y incidencia de fugas de aire (RR típico 0,46 e IC del 95%: 0,23
desconectarlo gradualmente del ventilador? a 0,93;
Seis ensayos clínicos controlados aleatorios (ARD típico -0,05; IC del 95%: -0,10 a -0,01) y
abordaron esta cuestión y se resumen en un DBP (RR típico 0,43; IC del 95%: 0,20 a 0,92; DRA típico
revisión sistemática (Stevens Timothy et al. 2007). La −0,10; IC del 95%: −0,19 a −0,02). Un umbral de
extubación rápida (en una hora) que se intentó en estos tratamiento más alto (FiO2 > 0,45) al inicio del estudio se
ensayos contrasta con el enfoque tradicional, asoció con una mayor incidencia de conducto arterioso
desarrollado cuando se utilizó por primera vez la persistente que requirió tratamiento (RR típico 2,15; IC
terapia con surfactante, de mantener a un lactante con del 95%: 1,09 a 4,13; DRA típico 0,12; IC del 95%: 0,02 a
ventilación mecánica después de la administración de 0,21). En otro ensayo aleatorizado reciente (Rojas et al.
surfactante, retirar gradualmente el soporte del 2009), los lactantes de 27 a 31 semanas de gestación
ventilador a medida que mejoraba el estado pulmonar con SDR que fueron asignados aleatoriamente dentro
y extubación del paciente. lactante desde ajustes de de la primera hora de vida a intubación, surfactante
ventilador bajos. Este enfoque de extubación rápida muy temprano, extubación y presión nasal continua
seguida inmediatamente por el uso de CPAP nasal se ha positiva en las vías respiratorias requirieron menos
llamado "INSURE" (INtubate, SURfactant, Extubate to ventilación y tuvieron una menor incidencia de
CPAP) y está destinado a prevenir la lesión pulmonar mortalidad y fugas de aire ( neumotórax y enfisema
inducida por el ventilador que puede resultar de pulmonar intersticial) que los lactantes asignados a la
períodos breves de ventilación mecánica (Donn y Sinha presión nasal continua en las vías respiratorias sola.
2006; Schmolzer y col.2008). Los seis ensayos Estos datos sugieren que para un recién nacido
aleatorizados, todos los cuales son ensayos de prematuro con SDR que no recibe ventilación mecánica
administración de surfactante de "rescate", se resumen (y está siendo manejado con CPAP o una campana de
en una revisión sistemática (Stevens Timothy et al.2007 oxígeno), la intubación temprana a una FiO baja2
). La mayoría de estos estudios incluyeron bebés con umbral (FiO2 <0,45), la administración de surfactante
una gestación de 35 semanas o menos y un peso al y la extubación rápida a CPAP disminuye el riesgo
nacer de 2500 gy menos. Muchos de los bebés en estos de necesitar ventilación mecánica, DBP y síndrome
estudios tenían entre 32 y 35 semanas (pocos eran de fuga de aire, aunque resulta en un mayor uso de
extremadamente prematuros). En estos estudios de surfactante. No está claro si se debe seguir el
lactantes con signos y síntomas de SDR, la intubación y mismo enfoque INSURE cuando se usa terapia
la terapia temprana con surfactante seguida de profiláctica con surfactante debido a la falta de
extubación a CPAP nasal (NCPAP) en comparación con evidencia.
la administración selectiva posterior de surfactante se
asoció con una menor incidencia de ventilación 28.1.3.3.6 Tratamiento temprano versus tratamiento tardío

mecánica (RR típico 0,67; IC del 95%: 0,57 –0,79; DRA de RDS establecido
típico -0,19; IC del 95%: -0,26 a -0,11), síndromes de Los bebés prematuros que no reciben profilaxis y
fuga de aire (RR típico 0,52; IC del 95%: 0,28 a 0,96; DRA posteriormente desarrollan SDR deben ser tratados
típico -0,04; IC del 95%: -0,08 a 0,00), con surfactante lo antes posible. Esta estrategia
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 775

Típico
diferencia de riesgo
Disminuido Riesgo Aumentado
Resultado (n. ° de ensayos) (IC del 95%)
0,2 0,5 1.0 2.0 4.0

Neumotórax (3) - 0.05 (−0.08, −0.03)

Displasia broncopulmonar (3) - 0,01 (−0,05; 0,02)

Mortalidad (4) - 0.03 (−0.06, 0.00)

TLP o muerte (3) - 0.04 (−0.07, 0.00)

0,2 0,5 1.0 2.0 4.0

Riesgo relativo típico e IC del 95%

Figura 28.3 Metanálisis de cuatro ensayos controlados aleatorios que comparan el tratamiento con surfactante temprano y tardío
(Yost y Soll 2000)

está respaldado por muchos de los mismos ARD típico −0,03; IC del 95%: −0,06 a 0,00). Por lo tanto, los
argumentos que respaldan la administración bebés prematuros que no reciben surfactante profiláctico y
profiláctica de surfactante, así como por los ensayos posteriormente desarrollan características clínicas de SDR
clínicos. Cuatro ensayos controlados aleatorios deben recibir la primera dosis de surfactante lo antes
(European Exosurf Study Group 1992; Gortner y col. posible. Los lactantes que nacen tienen mayor riesgo de
1998; Konishi y col.1992; El grupo colaborativo OSIRIS retraso en la administración. Las unidades de derivación
1992), incluido el ensayo aleatorizado más grande terciarias que aceptan niños nacidos no nacidos deben
realizado en neonatología (el ensayo OSIRIS), ha intentar desarrollar sistemas para garantizar que el
evaluado versus Retrasa la administración selectiva de surfactante se administre lo antes posible a estos niños, ya
tensioactivos. Los resultados de estos ensayos se sea por el equipo de transporte o, si corresponde, por el
resumen en una revisión sistemática (Yost y Soll2000). hospital de derivación. En los bebés innatos, se producen
En estos ensayos, la administración temprana de retrasos en la administración de surfactante si se permite
surfactante consistió en la administración de la primera que otros procedimientos de admisión, como colocación de
dosis dentro de los primeros 30 minutos a las primeras vías, radiografías y procedimientos de lactancia, tengan
2 horas de vida. Dos de estos estudios utilizaron prioridad sobre la dosificación de surfactante poco después
tensioactivos de origen animal y dos utilizaron del nacimiento. Se debe dar prioridad a la administración
tensioactivos sintéticos sin proteínas. Los resultados del de surfactante sobre tales procedimientos de admisión.
metanálisis de estos estudios se resumen en la Fig.28,3.
El tratamiento selectivo temprano resultó en una
disminución en el riesgo de neumotórax (RR típico 0,70; 28.1.3.3.7 Único versus múltiple
IC del 95%: 0,59 a 0,82; DRA típica -0,05, IC del 95% Dosis de tensioactivo
- 0,08 a −0,03), una disminución en el riesgo de Muchos de los ensayos iniciales de terapia con surfactante
enfisema pulmonar intersticial (RR típico 0,63; IC del probaron una sola dosis de surfactante. Sin embargo, el
95%: 0,43 a 0,93; DRA típico −0,06, IC del 95% surfactante puede metabolizarse rápidamente y la
- 0,10 a −0,01), una disminución en el riesgo de enfermedad inactivación funcional del surfactante puede resultar de la
pulmonar crónica (necesidad de oxígeno suplementario a acción de proteínas solubles y otros factores en las vías
las 36 semanas de gestación, RR típico 0,70, IC del 95%: 0,55 respiratorias pequeñas y los alvéolos (Jobe e Ikegami1993).
a 0,88; DRA típica −0,03, IC del 95%: −0,05 a −0,01 ) y una La administración de dosis repetidas de tensioactivo puede
disminución del riesgo de mortalidad neonatal (RR típico superar dicha inactivación. Los resultados de dos ensayos
0,87; IC del 95%: 0,77 a 0,99; controlados aleatorios
776 PC Rimensberger y col.

que compararon regímenes de dosis múltiples con costos de la droga. Los criterios para la administración
regímenes de dosis única de extracto de surfactante de de dosis repetidas de tensioactivo se investigaron en
origen animal para el tratamiento del síndrome de dos estudios que utilizaron tensioactivos de origen
dificultad respiratoria establecido (Dunn et al. 1990; animal. En un estudio (Dunn et al.1991), los criterios de
Speer y col.1992) han sido evaluados en una revisión retratamiento comparados fueron un aumento en la
sistemática (Soll y Özek 2009). En un estudio (Dunn et fracción de oxígeno inspirado en 0,1 sobre el valor
al.1990), después de la dosis inicial de surfactante de inicial más bajo (retratamiento estándar) versus un
extracto de lípidos bovinos, los lactantes asignados al aumento sostenido de solo 0,01 (retratamiento liberal).
grupo de dosis múltiples podrían recibir hasta tres No hubo diferencias en las complicaciones de la
dosis adicionales durante las primeras 72 h de vida si prematuridad o la duración del soporte respiratorio. Sin
tuvieran un deterioro respiratorio, siempre que embargo, se observaron beneficios a corto plazo en el
hubieran mostrado una respuesta positiva a la Se había requerimiento de oxígeno y el grado de soporte del
eliminado la primera dosis y un neumotórax como ventilador en el grupo de retratamiento liberal.
causa del deterioro respiratorio. En el otro estudio En otro estudio (Kattwinkel et al. 2000), retratamiento a
(Speer et al.1992), los lactantes del grupo de dosis un umbral bajo (FiO2 > 30%, aún requiriendo intubación
múltiples recibieron dosis adicionales de poractant a las endotraqueal) se comparó con retratamiento en un umbral
12 y 24 h después de la dosis inicial si aún necesitaban alto (FiO2 > 40%, presión media de las vías respiratorias> 7
oxígeno suplementario y ventilación mecánica. cm H2O). Nuevamente, hubo beneficios menores a corto
Aproximadamente el 70% de los bebés plazo al usar un bajo
asignados al azar al umbral del régimen de dosis múltiples sin diferencias en las principales
dosis clínicas recibidas. resultados. Sin embargo, en un subgrupo de lactantes con
El metanálisis respalda una disminución del riesgo síndrome de dificultad respiratoria complicado por
de neumotórax asociado con el tratamiento con compromiso o infección perinatal, los lactantes del grupo
tensioactivos de dosis múltiples (RR típico 0,51; IC del de umbral alto tenían una tendencia hacia una mortalidad
95%: 0,30 a 0,88; DRA típica −0,09; IC del 95%: −0,15 a más alta que el grupo de umbral bajo. Con base en la
- 0,02). También hubo una tendencia hacia una disminución evidencia actual, parece apropiado utilizar signos
de la mortalidad (RR típico 0,63; IC del 95%: 0,39 a 1,02; DRA persistentes o que empeoran del síndrome de dificultad
típica −0,07; IC del 95%: −0,14 a 0,00). No se detectaron respiratoria como criterio para el retratamiento con
diferencias en otros resultados clínicos. surfactante. Un umbral bajo para repetir la dosificación.
llega. En estos
depresión o infección perinatal.
ensayos. En un tercer estudio, en el que se utilizó un
tensioactivo sintético sin proteínas de manera profiláctica, 28.1.3.3.9 Comparaciones entre
el uso de dos dosis de tensioactivo además de una dosis Productos tensioactivos
profiláctica condujo a una disminución de la mor- Comparación de derivados de animales y proteínas
talidad, soporte respiratorio, enterocolitis necrosante Tensioactivos sintéticos libres: Aunque tanto tis como
otros resultados en comparación con un Los tensioactivos sintéticos y de origen animal sin
dosis profiláctica única (Corbet et al. 1995). En proteínas son eficaces, su composición es diferente.
el ensayo OSIRIS, que utilizó extractos de surfactante de origen animal sin proteínas, contiene surfactante
tético, un programa de tratamiento de dos dosis proteínas específicas del surfactante que ayudan en
resultó ser equivalente a un programa de tratamiento la adsorción del surfactante y resisten la inactivación
que permite hasta cuatro dosis de tensioactivo. del surfactante (Kuroki y Voelker 1994; Possmayer
1990). Once ensayos aleatorizados han comparado
28.1.3.3.8 Umbral de administración los efectos de los tensioactivos sintéticos de origen
de dosis repetidas de surfactante animal y sin proteínas en el tratamiento o la
El uso de un umbral más alto para el retratamiento con prevención del SDR (Ainsworth et al.2000; Alvarado
surfactante parece ser tan efectivo como un umbral et al. 1993; da Costa y col.1999; Horbar y col.1993b;
bajo y puede conducir a ahorros significativos en Hudak y col.1996, 1997; Kukkonen y col.2000;
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 777

Típico
diferencia de riesgo
Disminuido Riesgo Aumentado
Resultado (n. ° de ensayos) (IC del 95%) 0,2 0,5 1.0 2,0 4,0

Neumotórax (9) - 0.05 (−0.07, −0.03)

Displasia broncopulmonar (8) 0,01 (−0,02; 0,04)

Mortalidad (10) - 0.02 (−0.05, 0.00)

TLP o muerte (5) - 0.03 (−0.06, 0.00)

0,2 0,5 1.0 2.0 4.0

Riesgo relativo típico e IC del 95%

Figura 28.4 Metanálisis de 11 ensayos controlados aleatorios que comparan tensioactivos sintéticos y de origen animal
(Soll 2001)

Modanlou y col. 1997; Pearlman y col.1993; Sehgal y con tensioactivo sintético sin proteínas (Horbar et al.
col.1994; Neonatal1996). En estos ensayos se 1993b; Hudak y col.1996; Modanlou y col. 1997; Rollins y
estudió un total de más de 4500 lactantes. Está col.1993; Choukroun y col.1994). Una comparación de
disponible una revisión sistemática de estos las propiedades físicas y los resultados de estudios en
ensayos (Soll y Blanco2001). Los resultados del animales también sugiere que los tensioactivos de
metaanálisis se resumen en la Fig.28,4. origen animal tienen ventajas sobre los tensioactivos
En comparación con el tensioactivo sintético sin sintéticos sin proteínas (Halliday1996). Estas
proteínas, el tratamiento con extractos de tensioactivo de propiedades se atribuyen a la presencia de las
origen animal dio como resultado una reducción proteínas tensioactivas SP-B y SP-C en tensioactivos de
significativa del riesgo de neumotórax (RR típico 0,63; IC del origen animal (Hall et al.1992a).
95%: 0,53 a 0,75; DRA típico −0,04; IC del 95%: −0,06 a El uso de preparaciones de tensioactivos de origen
- 0,03) y el riesgo de mortalidad (RR típico 0,87; IC animal debe favorecerse en la mayoría de situaciones
del 95%: 0,76 a 0,98; ERA típica −0,02, IC del 95% clínicas, ya que su uso da como resultado mayores
- 0,05 a 0,00). El extracto de tensioactivo natural se beneficios clínicos que los tensioactivos sintéticos sin
asocia con un aumento marginal en el riesgo de proteínas. Sin embargo, todos los tensioactivos de origen
hemorragia intraventricular (RR típico 1,09; IC del 95%: animal deben refrigerarse para su almacenamiento. El
1,00-1,19; DRA típico 0,03; IC del 95% 0,00-0,06), pero tensioactivo sintético sin proteínas colfosceril está
ningún aumento en la hemorragia intraventricular de disponible como un polvo liofilizado que debe almacenarse
grado 3 a 4 ( RR típico 1,08; IC del 95%: 0,92 a 1,28; DRA a menos de 30 ° C en un lugar seco (no congelar) y
típico 0,01; IC del 95%: −0,01 a 0,03). El metanálisis reconstituirse con agua esterilizada antes de su uso. Por lo
también respalda una disminución marginal en el tanto, en situaciones en las que la refrigeración es un
riesgo de displasia broncopulmonar o mortalidad problema (como en los países en desarrollo), puede ser
asociada con el uso de preparaciones de surfactantes más práctico utilizar colfosceril que los tensioactivos de
naturales (RR típico 0,95; IC del 95%: 0,90-1,01; DRA origen animal.
típico -0,03; IC del 95% Comparación de tensioactivos sintéticos de origen
- 0,06 a 0,00). animal y que contienen proteínas: Los ensayos clínicos han
Además de estos beneficios, los tensioactivos de origen comparado los efectos de los tensioactivos sintéticos que
animal tienen un inicio de acción más rápido, lo que contienen péptidos con las preparaciones de tensioactivos
permite que los ajustes del ventilador y las concentraciones de origen animal. Estos tensioactivos sintéticos no tienen
de oxígeno inspirado se reduzcan más rápidamente que las preocupaciones teóricas
778 PC Rimensberger y col.

asociado con tensioactivos de origen animal, 9,4%, RR 0,50, IC del 95%: 0,32 a 0,80). Todas las causas, a
saber, transmisión de microorganismos, exposición la mortalidad a las 36 semanas de edad posmenstrual no
seguro de proteínas animales y mediadores fue significativamente diferente (21% para lucinactant vs
inflamatorios, susceptibilidad a la inactivación y 24% para colfosceril). Una tendencia hacia una reducción de
contenido inconsistente (Engle y Committee on Fetus la DBP o la muerte a las 36 semanas de edad posmenstrual
and Newborn 2008). Lucinactant, el surfactante se asoció con el tratamiento con lucinactantes en
sintético que contiene un análogo de SP-B, sinapultide, comparación con colfosceril (RR 0,88; IC del 95%: 0,77 a
se comparó con beractant en SELECT, un ensayo 1,01).
aleatorio multicéntrico enmascarado de profilaxis con Comparación de diferentes tipos de tensioactivos bovinos:
surfactante en bebés de 24 a 32 semanas de gestación Dos ensayos aleatorizados, ambos del mismo grupo de
(Moya et al.2005). Lucinactant también se comparó con investigadores, han comparado la eficacia y los efectos adversos
poractant en STAR, un ensayo aleatorizado de diferentes productos tensioactivos bovinos. En una
multicéntrico de profilaxis con surfactante en bebés de comparación de beractant (Survanta) y extracto de surfactante
24 a 28 semanas de gestación que se estructuró como de pulmón de ternera (Infasurf) (Bloom et al.1997), no se
un ensayo de no inferioridad (Sinha et al.2005). Un detectaron diferencias entre los dos grupos en la frecuencia de
metanálisis de estos dos estudios (Pfister et al.2007) no las fugas de aire, las complicaciones asociadas a la dosificación,
encontraron diferencias significativas en los resultados las complicaciones de la prematuridad, la mortalidad o la
entre el lucinactante y el surfactante de origen animal supervivencia sin enfermedad pulmonar crónica. Sin embargo,
de comparación en la mortalidad a las 36 semanas de se observaron algunas diferencias entre subgrupos de
edad posmenstrual (RR típico 0,81; IC del 95%: lactantes. Entre los bebés tratados por síndrome de dificultad
0,64-1,03), enfermedad pulmonar crónica a las 36 respiratoria establecido, los que recibieron extracto de
semanas de edad posmenstrual (típico RR 0,99; IC del surfactante de pulmón de ternera tuvieron un intervalo
95%: 0,84 a 1,18), el resultado combinado de significativamente más largo entre dosis, una concentración de
mortalidad o enfermedad pulmonar crónica a las 36 oxígeno inspirado más baja y una presión media de las vías
semanas de edad posmenstrual (RR típico 0,96, IC del respiratorias más baja en las primeras 48 h de vida que los
95%: 0,82 a 1,12) o en otros resultados respiratorios. Se bebés tratados con beractant. Entre los lactantes a los que se
observó una disminución del riesgo de enterocolitis administraron estos tensioactivos de manera preventiva, la
necrotizante, un resultado secundario, en los lactantes mortalidad en los lactantes con un peso al nacer <600 g fue
que recibieron lucinactant (RR típico 0,60; IC del 95%: significativamente mayor con el extracto de tensioactivo de
0,42 a 0,86; DR típica −0,06; IC del 95%: −0,10 a −0,01). pulmón de ternera que con el beractant. En un segundo informe
Sin embargo, ambos ensayos de lucinactant descritos (Bloom et al.2005) que incluyó dos ensayos separados, un
anteriormente tuvieron múltiples problemas metodológicos ensayo de profilaxis y un ensayo de tratamiento, los ensayos se
(Kattwinkel 2005) que socavan su validez, y en la actualidad detuvieron prematuramente debido a problemas de
no hay evidencia clara de la equivalencia o superioridad del reclutamiento y, por lo tanto, tuvieron resultados no
lucinactant sobre cualquier producto surfactante de origen concluyentes sin diferencias demostradas en los resultados
animal (Halliday 2006). Si bien estos nuevos tensioactivos entre los dos productos. Por lo tanto, no hay evidencia de la
son prometedores, se requiere más investigación para superioridad de una preparación bovina sobre la otra.
dilucidar su papel en la prevención o el tratamiento del
SDR.
Comparación de que contienen proteínas versus Comparación de porcino y bovino
Tensioactivos sintéticos sin proteínas: En el Tensioactivos: Cinco estudios que comparan el ensayo SELECT
tratamiento
de surfactante (Moya et al. 2005; Pfister Robert y col.2009), del SDR moderado
el ensayo aleatorizado a grave
de lucinactant
mencionado anteriormente donde se comparó con establecido con poractant versus beractant
(Baroutis et al. 2003; Speer y col.1995;
beractant, también se comparó con colfosceril. Malloy y col.2005; Halahakoon1999; En comparación con los
lactantes que recibieron colfosceril, los lactantes Ramanathan y col. 2004).
que recibieron lucinactant tuvieron menos SDR (39% vs. Un metaanálisis de estos estudios (Halliday
47%) y menor mortalidad relacionada con SDR (4,7% vs. 2005) encontraron que en comparación con beractant,
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 779

El tratamiento con poractantes condujo a una reducción Además, se ha informado que la respuesta inmediata a la
significativa de la mortalidad neonatal (RR típico 0,57; IC del terapia con surfactante en sí misma es un indicador
95%: 0,34 a 0,96). La dosis de beractant fue uniformemente pronóstico significativo de mortalidad y morbilidad (Kuint et
de 100 mg / kg en los cinco estudios. Cuando solo se al. 1994). En estudios con animales, la mala respuesta al
consideraron los estudios que utilizaron una dosis de 100 surfactante se ha asociado con una administración tardía
mg / kg de poractant, la reducción de la mortalidad no fue (Seidner et al.1995) y la fuga de líquido proteico hacia los
estadísticamente significativa (RR típico 0,82; IC del 95%: espacios alveolares. En algunos ensayos multicéntricos, se
0,44-1,58), enfatizando el hecho de que el efecto más han observado diferencias significativas en los resultados
significativo sobre la mortalidad se observó con una dosis de los lactantes tratados con surfactante entre los
de 200 mg / kg de poractant (RR típico 0,29, participantes
IC del 95%: 0,10 a 0,79). Dos de estos cinco estudios pating (Speer hospitales (Colaborativo europeo
et al.1995; Ramanathan y col.2004) también informaron una
Grupo de estudio multicéntrico 1991; Herting y col. 1992), lo que
mejoría más rápida de la oxigenación con poractant en sugiere que las variaciones en las prácticas de atención al
comparación con beractant. La diferencia en los resultadospaciente tienen una influencia importante en los resultados de
descritos anteriormente entre poractant y beractant bien puede
los bebés tratados con surfactante.
estar relacionada con la dosis de fosfolípidos y no con otras Como se señaló anteriormente, los estudios
características de los productos. No hay estudios para determinar
observacionales han demostrado una disminución de la
si el poractant, especialmente en una dosis de 100 mg / kg,mortalidad
es y la morbilidad de estos bebés después de la
superior al beractant cuando se dosifica el surfactante paraintroducción
la de la terapia con surfactante. Sin embargo, se
profilaxis. han informado diferencias raciales en esta disminución de
la mortalidad. En un estudio, la mortalidad neonatal
general de los lactantes negros de muy bajo peso al nacer
28.1.3.3.10 Factores que afectan la no cambió después de la introducción de la terapia con
Respuesta al surfactante surfactante (Hamvas et al.1996), y en otro estudio, la
Terapia disminución de los riesgos de mortalidad neonatal causada
Varios autores han informado que varios factores se por el síndrome de dificultad respiratoria y todas las causas
asocian con una mala respuesta al tratamiento con respiratorias fue mayor para los niños de MBPN blancos no
surfactante, ya sea en términos de respuesta pulmonar hispanos que para los niños de MBPN negros (Ranganathan
inmediata o en términos de morbilidad y mortalidad et al. 2000). Si bien se han observado tales diferencias
posteriores. Estos factores incluyen una alta ingesta raciales a nivel de población, se desconoce el papel de los
total de líquidos y coloides en los primeros días de vida factores raciales en el patrón de respuesta de los bebés
(Hallman et al.1993), una presión media baja en las vías individuales con síndrome de dificultad respiratoria a la
respiratorias en relación con la FiO2 (Hallman y col. 1993 terapia con surfactante exógeno.
), la presencia de un trastorno pulmonar adicional como
una infección (Segerer et al. 1991) y asfixia perinatal, 28.1.3.4 Efectos adversos del surfactante
otras complicaciones de la prematuridad (Konishi et al. Terapia
1992), alta fracción del requerimiento de oxígeno Puede ocurrir hipoxia y bradicardia transitorias debido a la
inspirado al ingreso (tuvo un impacto negativo en a / obstrucción aguda de las vías respiratorias inmediatamente
APO2 6 y 24 h después del tratamiento), menor peso al después de la instilación de surfactante (Zola et al. 1993a;
nacer, sexo masculino, estado de nacimiento y alta Liechty y col.1991). Otros efectos adversos agudos de la
necesidad de presión en las vías respiratorias al ingreso administración de surfactante incluyen reflujo de
(Estudio colaborativo multicéntrico europeo con factor en la faringe del grupo endotraqueal 1991). El bajo peso al
nacer, la puntuación de Apgar baja y la gravedad inicial de tubo,
la enfermedad
aumento dese
la asociaron con undeaumento
tensión de dióxido carbono de la
mortalidad (Herting et al.1992). transcutáneo, taquicardia, arcadas y taponamiento mucoso del
tubo endotraqueal. Estas complicaciones de la administración
Una alta resistencia pulmonar antes de la terapia de surfactante generalmente responden a una velocidad más
se asoció con una mala respuesta a la terapia a las lenta de administración de surfactante oa un aumento de la
24 y 48 h (Wallenbrock et al. 1992). En presión de las vías respiratorias o FiO.2
780 PC Rimensberger y col.

durante la administración. Mejora rápida de la morbilidad a largo plazo (Pandit et al.1999La

oxigenación después de la administración de surfactante, la aparición de hemorragia pulmonar
puede ser necesaria una vigilancia estrecha y adecuada
relacionado con la presencia de un conducto arterioso
reducción de los parámetros ventilatorios. persistente hemodinámicamente significativo (Garland
Varios autores han informado de una disminución et al. 1994). Seppanen y col. estudió la asociación de
transitoria de la presión arterial (Hellstrom-Westas complicaciones neonatales con el Doppler-
et al. 1992; Skov y col.1992a, B), una disminución transitoria derivada del gradiente de presión aortopulmonar en
la velocidad del flujo sanguíneo cerebral (Cowan (APPG) a través del conducto arterioso, que refleja la
et al. 1991; Murdoch y Kempley1998; Edwards y col. presión de la arteria pulmonar durante el primer día de
1992), una disminución transitoria de la concentración vida. Los bebés en los que la APPG disminuyó después del
de oxihemoglobina cerebral (Edwards et al. 1992), y una nacimiento tuvieron una frecuencia más baja de conducto
disminución transitoria de la actividad cerebral en la arterioso persistente y hemorragia pulmonar que aquellos
electroencefalia integrada de amplitud cuya APPG permaneció baja (Seppanen et al.
lografía (Hellstrom-Westas et al. 1992) 1995). Otro mecanismo para el pulmón inmediatamente
después de la administración de surfactante. El La hemorragia puede ser una citotoxicidad directa,
La depresión del EEG observada después de la que se ha demostrado en estudios in vitro y parece
instilación de surfactante no es causada por isquemia ser diferente para diferentes tensioactivos y
cerebral (Bell et al. 1994), y la supresión del EEG no está diferentes dosis (Findlay et al. 1995).
directamente relacionada con alteraciones en la Cuando el surfactante estuvo inicialmente
gasometría o la circulación sistémica (Lundstrom y disponible para pruebas clínicas, existía la
Greisen 1996). La importancia clínica de estos hallazgos preocupación de que la introducción de proteínas
es incierta. Un estudio (Horbar et al.1990) reportaron extrañas de surfactantes pulmonares de origen animal
un aumento en la incidencia de hemorragia en los pulmones de los bebés prematuros pudiera dar
intraventricular y un reporte de caso documenta una lugar a respuestas inmunológicas. Dos estudios no
asociación temporal entre el desarrollo de hemorragia encontraron anticuerpos específicos para la proteína
intraventricular y la administración de surfactante-TA surfactante en el suero de recién nacidos prematuros
para mejorar la insuficiencia respiratoria causada por tratados con surfactante bovino (Bartmann et al. 1992;
hemorragia pulmonar (Funato et al. 1992). Sin Whitsett y col.1991). En otros estudios, se han
embargo, los metanálisis de múltiples ensayos no identificado complejos inmunes o anticuerpos a la
muestran un aumento en el riesgo de hemorragia proteína en tensioactivos porcinos, bovinos o humanos
intraventricular con la terapia con surfactante en exógenos en el suero de neonatos con síndrome de
comparación con el placebo (Seger y Soll2009; Soll1998; dificultad respiratoria. Sin embargo, también se
Soll y Özek1997, 2010). observaron complejos inmunes o anticuerpos similares
Existe un aumento bien descrito en el riesgo de en los niños de control que no recibieron surfactante, y
hemorragia pulmonar con la terapia con surfactante no se observaron diferencias significativas entre los
(Raju y Langenberg 1993; Tomaszewska y col. 1999). niños tratados con surfactante y los niños de control
Aunque los ensayos en los que se utilizaron (Chida et al.1991; Strayer y col.1989; Robertson y col.
surfactantes de origen animal informaron una mayor 1992). La presencia de anticuerpos en los lactantes de
incidencia (5-6%) de hemorragia pulmonar que los control puede ser el resultado de la fuga de proteínas
ensayos de surfactante sintético sin proteínas (1-3%), la tensioactivas a la circulación (Chida et al.1991).
comparación directa no demuestra diferencias en el Con los tensioactivos de origen animal, existe un
riesgo de hemorragia pulmonar. La incidencia global de riesgo teórico de transmisión de agentes infecciosos,
hemorragia pulmonar fue baja y la magnitud absoluta incluida la encefalitis espongiforme bovina con
del aumento del riesgo es pequeña (Raju y Langenberg tensioactivos de origen bovino y otras infecciones
1993). Sin embargo, la hemorragia pulmonar moderada virales en los cerdos. Se ha utilizado el procesamiento
y grave se asocia con un mayor riesgo de muerte y de fosfolípidos con disolventes orgánicos, las técnicas
morbilidad a corto plazo. No está asociado con un de esterilización terminal y la detección de fuentes
aumento animales para minimizar este riesgo.
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 781

28.1.3.5 Resultados a largo plazo después pruebas de función pulmonar. Algunos estudios han
Terapia con surfactante informado de una menor frecuencia de trastornos
Los resultados a largo plazo después de la terapia con respiratorios clínicos posteriores en los lactantes tratados
surfactante se han estudiado bien para el surfactante con surfactante en comparación con el placebo (Vaucher et
sintético sin proteínas. Los estudios de seguimiento de los al.1988; Sell y col.1995), mientras que otros no han
resultados a largo plazo después de la terapia con informado diferencias (Robertson et al. 1992; Morley y
tensioactivos de origen animal han consistido en un Morley 1990; Dunn y col.1988; Abbasi y col.1993) o una
pequeño número de pacientes, con una proporción variable tendencia hacia un aumento de las manifestaciones
de supervivientes sometidos a prueba. Tanto para el alérgicas (Ware et al. 1990).
tensioactivo sintético libre de proteínas como para el
derivado de animales, los resultados a "largo plazo" 28.1.3.5.3 Crecimiento físico
informados consisten principalmente en los resultados en No se han informado diferencias significativas en los
los primeros 3 años de vida, con muy pocos informes de resultados de peso o altura entre los lactantes tratados
resultados en la edad escolar o superior. Dadas estas con surfactante y con placebo durante el seguimiento
limitaciones, la evidencia sugiere que no solo sobreviven (Corbet et al. 1995; Robertson y col.1992; Courtney y
más bebés a la terapia con surfactante, sino que tampoco col.1995; Ware y col.1990; Abbasi y col.1993; Pelkonen y
tienen una desventaja selectiva para las secuelas del col.1998; Gappa y col.1999; Sell y col.1995).
desarrollo neurológico debido a la terapia con surfactante.
La mayoría de las comparaciones de resultados a largo 28.1.3.5.4 Resultados de la profilaxis
plazo se han realizado entre lactantes tratados con Versus estrategias de
surfactante y placebo. Hay pocas o ninguna comparación tratamiento de rescate
de los resultados a largo plazo entre los lactantes tratados Dos estudios compararon los resultados a largo plazo de
con diferentes tipos de tensioactivo o diferentes regímenes los lactantes tratados con surfactante profiláctico con los
del mismo tensioactivo. Las siguientes secciones abordan tratados con una estrategia de "rescate". En uno, no hubo
principalmente las comparaciones entre los lactantes diferencias en la edad escolar en el resultado del desarrollo
tratados con surfactante y placebo. neurológico o en los resultados de las pruebas de función
pulmonar entre los dos grupos, aunque los bebés que
28.1.3.5.1 Neurodesarrollo habían recibido surfactante profiláctico mostraron menos
Resultados problemas pulmonares clínicos que los que recibieron
No se han informado diferencias significativas en los tratamiento de rescate (Sinkin et al.1998). En otro estudio,
resultados del desarrollo neurológico a largo plazo de en el que hubo una pérdida significativa de bebés durante
los bebés tratados con surfactante en comparación con el seguimiento (y, por lo tanto, una alta probabilidad de
los tratados con placebo, ya sea con surfactante sesgo de deserción), las puntuaciones medias en las escalas
sintético sin proteínas (Corbet et al. 1995; Morley y de Bayley de desarrollo infantil a la edad ajustada de 12
Morley1990; Courtney y col.1995) o animal- meses
tensioactivo derivado (Hoekstra et al. 1994; fueron mayores en el grupo de rescate que en el grupo pro-
grupo
Robertson et al.1992; Dunn y col.1988; Ferrara y col.1991; filactico
Vaucher (Vaucher
y col.1988; et al. y1993).
Wagner col. 1995; Ware y
col.1990).
28.1.3.6 Surfactante exógeno
Terapia para condiciones
28.1.3.5.2 Respiratorio a largo plazo Aparte de RDS
Resultados 28.1.3.6.1 Aspiración de meconio
En comparación con los bebés tratados con placebo, Síndrome
se ha informado que los bebés tratados con En estudios no controlados de bebés humanos con
surfactante en el período neonatal han mejorado síndrome de aspiración de meconio, se ha
(Abbasi et al. 1993; Pelkonen y col.1998; Yuksel y col. informado una mejor oxigenación con la terapia con
1993) o equivalente (Couser et al. 1993; Gappa y col. surfactante exógeno (Auten et al. 1991; Halliday y
1999; Walti y col.1992) resultados en col. 1996; Khammash y col.1993). Un aleatorizado
782 PC Rimensberger y col.

El ensayo en lactantes de más de 34 semanas de gestación 2002; Hung y col.2006; Lista y col.2006; Gadzinowski
(incluidos lactantes con MAS) con insuficiencia respiratoria y col.2008). Cuando se probó este enfoque en un
grave con oxigenación por membrana extracorpórea ensayo aleatorizado con una pequeña cantidad de
(ECMO) mostró que los lactantes tratados con beractant bebés, no hubo diferencias estadísticamente
tenían una función pulmonar mejorada, una duración más significativas en los resultados clínicos, aunque
corta de la ECMO y menos complicaciones después de la hubo una tendencia hacia la reducción en el
ECMO (Lotze et al. Alabama. 1993). resultado combinado de muerte o necesidad de
Cuatro ensayos aleatorizados (Lotze et al. 1998; Findlay ECMO (Dargaville et al.2010).
y col.1996; Grupo de estudio colaborativo chino para
enfermedades respiratorias neonatales2005; Maturana y 28.1.3.6.2 Dificultad respiratoria aguda
col.2005) han estudiado el efecto del surfactante de origen Síndrome
animal en recién nacidos a término con síndrome de La disfunción del surfactante está bien descrita en la
aspiración de meconio y se incluyen en una revisión lesión pulmonar aguda (Willson et al. 2008). Por lo
sistemática. En estos ensayos, la terapia con surfactante se tanto, se ha propuesto el reemplazo de surfactante
administró como una infusión continua durante 20 minutos como tratamiento para pacientes con lesión pulmonar
(Findlay et al.1996) o en forma de bolo. El metanálisis de aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda
estos cuatro ensayos (El Shahed et al.2007) mostraron una (SDRA), que, aunque es más común en adultos y niños
menor necesidad de oxigenación por membrana mayores, puede ocurrir en recién nacidos a término
extracorpórea con la terapia con surfactante (RR típico 0,64; (Faix et al.1989; Pfenninger y col.1991). Se ha intentado
IC del 95%: 0,46 a 0,91; DRA típico −0,17; IC del 95%: −0,30 a la terapia con surfactante exógeno en el SDRA en
adultos, pero los resultados de los ensayos clínicos no
- 0,04). Un ensayo informó una reducción en la han sido prometedores (Anzueto et al.1996; Gregory y
duración de la estancia hospitalaria (diferencia de col.1997a). No hay ensayos aleatorios de la terapia con
medias -8 días (IC del 95%: -14 a -3 días)). No hubo surfactante exógeno específicamente para el SDRA en
efectos estadísticamente significativos sobre la recién nacidos, pero en niños mayores con insuficiencia
mortalidad (RR típico 0,98 (IC del 95%: 0,41 a 2,39), respiratoria aguda, el uso de surfactante disminuyó la
ARD típico 0,00 (IC del 95%: -0,05 a 0,05)) u otros mortalidad y la duración de la ventilación (Willson et al.
resultados (duración de la ventilación asistida, 1999; Duffett y col.2007). Debido a esto, y en base a las
duración del oxígeno suplementario, neumotórax, similitudes fisiopatológicas, clínicas y radiológicas entre
enfisema pulmonar intersticial, fugas de aire, el SDR y el SDRA, es razonable proporcionar terapia con
enfermedad pulmonar crónica, necesidad de surfactante exógeno a los recién nacidos a término con
oxígeno al alta o hemorragia intraventricular). características clínicas y radiológicas de SDRA
En resumen, es probable que los lactantes con (insuficiencia respiratoria grave con opacificación
síndrome de aspiración de meconio grave se beneficien de pulmonar y
tratamiento con tensioactivos de origen animal. broncogramas en radiografías de tórax). Generalmente se
requiere el uso de dosis múltiples en tales tensioactivo en SDRA se analiza en detalle en la
infantes. Solo se han probado tensioactivos de origen animal en Sect. 28,2.
ensayos clínicos en humanos en este entorno. Cada dosis debe
administrarse con precaución, con una estrecha monitorización 28.1.3.6.3 Otras condiciones
cardíaca, respiratoria y de saturación de oxígeno, ya que el Existen informes (informes de casos únicos o series de
tensioactivo puede agravar casos) del uso de terapia con surfactante exógeno
Evitar la obstrucción preexistente de las vías respiratorias en los bebés humanos para el manejo del
pulmomeconio y la desaturación transitoria de oxígeno y hemorragia naria (Pandit et al. 1995; Amizuka y col.
Se ha informado de obstrucción del tubo endotraqueal 2003) y neumonía neonatal (Auten et al. 1991;
con la administración de bolo en casi un tercio de los Robertson1996; Herting y col.2000; Fetter y col.1995
lactantes (Lotze et al. 1998). ). Sin embargo, la eficacia del surfactante en estas
Los investigadores también han intentado tratar condiciones es incierta y no se puede recomendar
MAS lavando las vías respiratorias con soluciones de su uso rutinario en estas condiciones. También se
tensioactivo diluido para eliminar el meconio ha intentado la terapia con surfactantes para bebés
residual (Dargaville et al. 2007; Wiswell y col. con hernia diafragmática congénita
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 783

(Bos et al. 1991; Lotze y col.1994; Glick y col. 1992 evaluado en un estudio multicéntrico llamado
; Lally y col.2004; Grupo de estudio de Van Meurs ensayo AMV (Evite la ventilación mecánica).
y hernia diafragmática congénita2004) pero en Por último, es probable que la investigación futura
realidad tuvo peores resultados y, por lo tanto, aborde (o deba) abordar métodos para identificar
no se recomienda. mejor a los bebés con trastornos respiratorios que se
beneficiarían de la terapia con surfactantes. Los
métodos actuales para seleccionar a los bebés para la
28.1.4 Desarrollos futuros terapia con surfactantes son principalmente
demográficos (p. Ej., Bebés por debajo de cierta
Es probable que la investigación futura en la terapia con gestación), clínicos (signos de dificultad respiratoria con
surfactantes neonatales intente comprender el funcionamiento requerimiento de oxígeno) o radiográficos
y los efectos clínicos de los surfactantes sintéticos que contienen (características radiográficas del SDR). El desarrollo de
proteínas. La investigación emergente también está abordando pruebas más sofisticadas y altamente precisas para
diferentes métodos de administración de surfactante a los identificar a los bebés que se beneficiarán del
pulmones. surfactante y aquellos en quienes no se requiere
La administración de surfactante a través de una vía terapia con surfactante será muy útil para los médicos.
aérea con mascarilla laríngea no es invasiva, evita la
intubación endotraqueal y se ha informado en una
serie de ocho recién nacidos prematuros con SDR
tratados con CPAP nasal (Trevisanuto et al. 2005). La Esenciales para recordar
relación media de la tensión de oxígeno arterial a • La terapia con surfactante exógeno es ahora una
alveolar mejoró significativamente después del terapia estándar para el síndrome de dificultad
tratamiento y no se informaron complicaciones. Este respiratoria. Numerosos ensayos controlados
método de administración es prometedor, ya que aleatorios han demostrado su eficacia y han
potencialmente evita las complicaciones asociadas con comparado diferentes productos y estrategias
la intubación, pero requiere pruebas en un gran ensayo de tratamiento.
aleatorizado antes de que pueda recomendarse. • En bebés con SDR, el surfactante debe
Otro método no invasivo de administración de administrarse lo antes posible después de
surfactante es la instilación de surfactante en la que se identifique su necesidad.
nasofaringe durante o inmediatamente después del parto y • Los productos tensioactivos de origen animal son
antes de la primera respiración. Se cree que dicha superiores a los tensioactivos sintéticos sin
instilación hace que el tensioactivo se aspire hacia las vías proteínas. Se está probando la eficacia de una
respiratorias llenas de líquido a medida que se establece nueva clase de tensioactivos sintéticos que
una interfaz aire-líquido. Una serie de casos (Kattwinkel et contienen proteínas y, en el futuro, podría tener
al.2004) de 23 recién nacidos prematuros de 27 a 30 un papel importante en la terapia con
semanas que recibieron tal instilación nasofaríngea tensioactivos exógenos.
intraparto de surfactante seguida de la colocación de CPAP • Si bien la administración profiláctica de surfactante a
inmediatamente después del nacimiento (CPAP con bebés prematuros con riesgo de SDR era
máscara inicialmente seguida de CPAP nasal) demostraron anteriormente la práctica preferida en comparación
la viabilidad de tal administración. Sin embargo, se con la administración de surfactante de "rescate", la
requieren más pruebas para demostrar la eficacia de este nueva evidencia emergente sugiere que la
enfoque antes de que pueda usarse o recomendarse. estabilización inicial de los bebés prematuros con
Se ha informado de la administración de surfactante presión nasal positiva continua en las vías
a bebés que respiran espontáneamente con CPAP nasal respiratorias podría ser igualmente efectiva,
al pasar un catéter delgado en la tráquea, inicialmente requiere menos recursos, y evita la lesión pulmonar
desde un solo centro (Kribs et al. 2008) y inducida por el ventilador.
posteriormente de un estudio multicéntrico no • La terapia con surfactante exógeno tiene
aleatorizado (Kribs et al. 2010). Si bien este método es beneficios potenciales en los recién nacidos a
prometedor, requiere una evaluación rigurosa en término con síndrome de aspiración de meconio.
ensayos aleatorizados. Ahora esta siendo
784 PC Rimensberger y col.

28.2 Surfactante exógeno 1973 demostró que el surfactante completo aislado de

en el Paciente Pediátrico conejos adultos podía inducir un intercambio de gases
casi normal cuando se instilaba en la tráquea de crías
Douglas Willson de conejo prematuras, documentando que su
insuficiencia respiratoria fue causada por una
deficiencia de surfactante. Además, no fue hasta 1981
Objetivos educativos que Fujiwara et al. (Fujiwara1981) informaron de
• Revisar brevemente la historia de la terapia con respuestas positivas en la función respiratoria en
surfactantes en recién nacidos y en niños lactantes humanos tratados con un tensioactivo
mayores y adultos. pulmonar exógeno de origen bovino. Ahora
• Revisar la fisiología subyacente al valor entendemos que el surfactante pulmonar es más que
potencial de la terapia con surfactante solo DPPC, y que se requieren múltiples componentes
exógeno en la ALI / SDRA de lípidos y péptidos para una actividad completa.
• Describir los diferentes tipos de También se aprecia ahora que los intentos de Robillard
tensioactivos farmacéuticos. et al. (1964) y Chu et al. (1967) para aerosolizar DPPC no
• Detallar los estudios en animales y humanos fueron efectivos para entregar cantidades adecuadas
que examinan los efectos del surfactante de material a los alvéolos. La instilación intratraqueal
exógeno en ALI / SDRA de tensioactivos exógenos en suspensión acuosa es el
• Especular sobre el papel futuro del surfactante estándar actual de atención para el tratamiento y la
exógeno como componente de la terapia prevención del IRDS.
para la ALI / SDRA. El desarrollo continuo de la terapia con surfactante para
la lesión pulmonar aguda clínica (ALI) y el síndrome de
dificultad respiratoria aguda (anteriormente "adulto")
(SDRA) ha estado sujeto a algunos de los mismos
28.2.1 Introducción problemas que ocurrieron durante los primeros intentos de
esta intervención en bebés prematuros con IRDS. Se sabe
Con la identificación de la deficiencia de surfactante desde hace algún tiempo que el tensioactivo endógeno se
como la supuesta causa del síndrome de dificultad vuelve disfuncional en muchas formas de lesión pulmonar
respiratoria infantil (IRDS) por Avery y Mead en 1959 inflamatoria aguda, lo que proporciona una justificación
(Avery y Mead 1959) y el reconocimiento que siguió de conceptual directa para la suplementación con tensioactivo
cerca de la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) como un exógeno. A pesar de esta justificación, los estudios
componente lipídico tensioactivo principal (Brown 1962, controlados iniciales que intentaron tratar a adultos con
1964), no pasó mucho tiempo antes de que se intentara SDRA con tensioactivos exógenos no tuvieron éxito
el tratamiento con este compuesto como un (Anzueto et al.1996; Gregory y col. 1997b) y provocó
"tensioactivo pulmonar" sustituto. Los estudios de llamadas para abandonar más ensayos clínicos (Matthay
Robillard et al. en 19641964) y Chu et al. en 19671967) 1996). Sin embargo, los tensioactivos exógenos utilizados
intentaron sin éxito tratar a bebés con IRDS establecido en estos estudios (Anzueto et al.1996; Gregory y col.1997b)
(llamado enfermedad de la membrana hialina en ese carecían de uno o más componentes altamente activos que
momento) usando DPPC en aerosol. El fracaso de esta se encuentran en el surfactante nativo, y los pacientes
"terapia de reemplazo de surfactante" inicial, junto con tenían SDRA inducido por sepsis que involucraba patología
una respuesta fisiológica pequeña pero aparentemente extrapulmonar sustancial. Otros estudios de la terapia con
positiva a la vasodilatación pulmonar, llevó a la surfactantes exógenos en pacientes con ALI / SDRA dan
conclusión errónea de que el IRDS se debía a isquemia motivos para un optimismo cauteloso sobre el uso de esta
y que la deficiencia de surfactante era el resultado y no intervención, particularmente en el caso de formas
la causa de esta enfermedad ( Chu y col.1965, 1967). pulmonares directas de estos síndromes. Este capítulo
Esta mala interpretación fue ampliamente aceptada revisa brevemente la historia y la justificación del
hasta que Enhorning y sus colegas (Enhorning et al. tratamiento con surfactantes en la ALI / SDRA.
1973a, B) en
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 785

Iniciador de lesión pulmonar

Lesión de la membrana alveolocapilar Inflamación pulmonar con

y disfunción vascular múltiples mediadores inducidos

Macromolecular Alteraciones en Enzimas líticas

edema pulmonar células de tipo II o y reactivo
conteniendo proteínas sanguíneas tensioactivo intraalveolar oxígeno / nitrógeno
u otros inhibidores procesamiento agregado especies liberadas

Biofísico Gran surfactante Alteraciones químicas

inactivación de agregados agotados o en tensioactivo activo
tensioactivo alveolar alterado en la actividad componentes

Reducido
función de superficie activa
de surfactante pulmonar

Figura 28.5 Diagrama esquemático que ilustra las vías que pueden vasoconstricción o disfunción vascular relacionada. La disfunción del
contribuir a la disfunción del surfactante en la lesión pulmonar surfactante puede ocurrir por múltiples mecanismos en los pulmones
inflamatoria aguda. Los iniciadores de la lesión pulmonar pueden lesionados, como se muestra en la figura y se describe en el texto. La
actuar inicialmente desde el lado alveolar (lesión pulmonar "directa") pérdida resultante de la función tensoactiva contribuye a la
o desde el lado vascular (lesión pulmonar "indirecta" o insuficiencia respiratoria aguda con disminución de los volúmenes
"extrapulmonar"). Sin embargo, las etiologías directas e indirectas de pulmonares, disminución de la distensibilidad y desajuste grave de
la lesión inducen inflamación pulmonar, lesión de la membrana ventilación / perfusión (Adaptado de Wang et al. (2005a))
alveolocapilar, edema de permeabilidad y reacciones reactivas.

28.2.2 Evidencia de disfunción del mecanismos (Fig. 28,5) (Jobe e Ikegami 1998b;
surfactante en ALI / SDRA Notter y Wang1997; Wang y col.2005a; Notter
2000):
A diferencia del IRDS, la deficiencia de surfactante 1. Inhibición de la función biofísica del surfactante por
no es un factor importante en la mayoría de las las proteínas plasmáticas (Holm et al. 1985; Seeger y
formas de ALI / ARDS. En cambio, la disfunción del col.1985a, B, 1993; Holm y Notter1987; Holm y col.
surfactante (inactivación, inhibición) inducida por 1988; Fuchimukai y col.1987; Keough y col.1989;
una lesión pulmonar inflamatoria es un Wang y Notter1998; ) u otros componentes
contribuyente importante a la fisiopatología. En sanguíneos como los ácidos grasos (Wang y Notter
ALI / SDRA, un sistema de surfactante pulmonar 1998; Seeger y col.1985b; Hall y col.1990, 1992b,
inicialmente funcional se convierte en "daño 1994; Holm y col. 1999) que se filtran al espacio
colateral" durante cualquier proceso primario que alveolar como resultado de una lesión de la
lesione el pulmón. La disfunción del surfactante membrana alveolocapilar y una disminución de la
puede ocurrir si la causa de la lesión pulmonar se integridad de la barrera
origina en el lado alveolar del epitelio (la llamada 2. Alteraciones en los agregados de tensioactivo alveolar
lesión pulmonar directa, como por aspiración, mediante las cuales las formas de tensioactivo de
infección pulmonar bacteriana o viral, toxicidad "agregado grande" más activas se reducen en actividad
pulmonar por oxígeno) o en el lado vascular y / o contenido porcentual, mientras que las formas de
("indirecta" o Lesión pulmonar "extrapulmonar", tensioactivo de "agregado pequeño" menos activas se
como en asociación con sepsis, choque, liberación vuelven más prevalentes (Wang et al. 2005a; Hall y col.
de ácidos grasos por fractura de huesos largos o 1994; Davidson y col.2005; Russo y col.2002, 2007;
pancreatitis, lesión por quemadura, múltiples Wright y col.2001; Hickman-Davis y col.2007;
transfusiones de sangre). Raghavendran y col.2008a; Luis
786 PC Rimensberger y col.

et al. 1990; Günther y col.1996; Veldhuizen y Ware y Matthay 2000; Caballero y Rotta2005;
col.1995) Artigas y col.1998; Krafft y col.1996; Rubenfeld y
3. Inhibición y / o alteración química de col.2005; Raghavendran y col.2008b; DeBruin y
componentes en la película de surfactante col.1992; Flori y col.2005).
alveolar inducida por lípidos de la membrana Al considerar la disfunción del surfactante y la
celular (Holm y Notter 1987; Wang y Notter1998; terapia en ALI / SDRA, también es importante tener la
Holm y col. 1999; Cockshutt y Possmayer1991; perspectiva de que la lesión pulmonar no es un
Wang y col.2005b, 2008), meconio (Moses et al. fenómeno estático. La disfunción del tensioactivo y, por
1991), u otras sustancias presentes durante la tanto, la sustitución del tensioactivo, es más importante
respuesta inflamatoria pulmonar innata como desde el punto de vista mecánico en la fase exudativa
las proteasas (Pison et al. 1989a), fosfolipasas aguda de ALI / SDRA. Sin embargo, la lesión pulmonar
(Holm et al. 1991; Enhorning y col. 1992; Wang y puede progresar a etapas fibroproliferativas y fibróticas
col.2007), o especies reactivas de oxígeno / más crónicas, incluidos los efectos superpuestos de
nitrógeno (Seeger et al. 1985b; Hickman-Davis y barotrauma iatrogénico, volutrauma o atelectrauma
col.2001; Haddad y col. 1993; Amirkhanian y inducido por ventilación mecánica ("lesión pulmonar
Merritt1998) inducida por ventilador", VILI) (Dos Santos y Slutsky
4. Una síntesis, secreción o composición alterada de 2000; Ricard y col.2001; Red del síndrome de dificultad
surfactante activo debido a cambios inducidos respiratoria aguda2000; Pelosi y Negrini2008). La
por lesiones en los neumocitos alveolares tipo II, presencia de lesión pulmonar en evolución, junto con la
que son células madre del epitelio alveolar inflamación y otros factores no tensioactivos en la
además de ser las células primarias del fisiopatología de la ALI / SDRA, complica las
metabolismo del surfactante pulmonar evaluaciones de la eficacia a largo plazo de la terapia
(Finkelstein 1990; Finkelstein y col.1992; Mason y con tensioactivos exógenos. Incluso si la disfunción
col.1977; Mason y Williams1997) aguda del surfactante es
Las anomalías en la composición del tensioactivo y / revertidas eficazmente, la terapéutica o la actividad a largo
plazo han sido bien documentadas en bron- los beneficios pueden no ser evidentes debido a la
lavado coalveolar (BAL) de pacientes con muchas formas de presencia de otros aspectos de la enfermedad. La
ALI / SDRA, por ejemplo, (Günther et al. 1996; Veldhuizen y eficacia a largo plazo de la terapia con tensioactivos
col.1995; Seeger y col.1990; Pison y col.1989b; Gregory y también depende de la actividad específica del
col.1991; Griese 1999; Schmidt y col.2007; Greene y col.1999 tensioactivo exógeno utilizado, el método de
). Independientemente de la etiología, las consecuencias administración del tensioactivo y casi con certeza otras
prácticas de la disfunción del surfactante en ALI / SDRA no variables que quedan por dilucidar.
son diferentes a las encontradas en IRDS. Como resultado
de la disminución de la actividad tensioactiva, los pulmones
se vuelven menos dóciles, con una pérdida progresiva de 28.2.3 Estudios in vitro de tensioactivos
volumen aireado y un mayor desajuste de la ventilación con Inhibición
la perfusión. A continuación, se produce hipoxia,
insuficiencia respiratoria y la necesidad de asistencia Como se señaló anteriormente, múltiples estudios biofísicos in
respiratoria. Además de la disfunción del surfactante, ALI / vitro han demostrado que la actividad del surfactante se reduce
ARDS también involucra inflamación pulmonar y disfunción por la exposición a albúmina, hemoglobina, lisofosfolípidos,
vascular que pueden afectar significativamente los ácidos grasos y otras sustancias químicas asociadas con la
resultados generales del paciente y las respuestas a la lesión pulmonar ((Notter y Wang 1997; Wang y col.2005a; Notter
terapia. Además, la inflamación sistémica y 2000) para una revisión detallada). Es importante destacar que
estos estudios también
La patología multiorgánica (extrapulmonar) documenta que la inactivación inducida por inhibidores es
prominente en las formas "indirectas" de ALI / SDRA. El puede superarse aumentando la concentración de
La fisiopatología compleja de ALI / SDRA se tensioactivo. La capacidad de la suplementación con
revisa en otro lugar (p. ej., Bernard et al. 1994; tensioactivo exógeno para superar la inhibición in vitro es
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 787

a o no SP-B (Exosurf®) (Anzueto et al. 1996) o

Curosurf
40 niveles mínimos de SP-B (Survanta®) (Gregory
Tensión superficial mínima,

et al. 1997b).
30 Survanta
mN / m

20 28.2.4 Estudios en animales de la terapia con

CLSE tensioactivos exógenos in vivo
10

Alveofacto Los efectos del reemplazo de surfactante exógeno

0 se han estudiado en un gran número de modelos
0 2 4 6 8
animales de lesión pulmonar aguda (ALI / SDRA).
Fibrinógeno, mg / ml
Los estudios en animales de lesión aguda examinan

B con mayor frecuencia las respuestas a la terapia

40
durante un período de horas, aunque algunos (p.
Ej., Hiperoxia) pueden abordar los efectos durante
Tensión superficial mínima,

30 Survanta períodos más prolongados. Los estudios en

animales de la lesión pulmonar aguda ofrecen
mN / m

20 información limitada sobre la eficacia a largo plazo y

Curosurf la mitigación de la patología crónica, pero son
10 esenciales para proporcionar una medida directa de
CLSE, Alveofact la efectividad de los tensioactivos exógenos para
0 mitigar la disfunción del tensioactivo inducida por
0 2 4 6 8 lesiones y la insuficiencia respiratoria aguda
Hemoglobina, mg / ml
asociada. Los datos de experimentos con animales
Figura 28.6 Resistencia de diferentes tensioactivos clínicos a la sobre la terapia con tensioactivos han dado una
inhibición por proteínas sanguíneas. El gráfico muestra la tensión idea de las preparaciones óptimas y los métodos de
superficial mínima alcanzada por diferentes tensioactivos clínicos
administración y son tranquilizadores con respecto
después de 5 min de pulsación en un tensiómetro de burbujas (37 ° C,
20 ciclos / min, 50% de compresión del área) en presencia de
a la seguridad.2005a; Notter2000) para una revisión
diferentes concentraciones de proteínas sanguíneas inhibidoras adicional de los estudios en animales de la terapia
(fibrinógeno) (a) y hemoglobina (B). Los tensioactivos exógenos que con surfactantes en ALI / SDRA):
imitan más de cerca al tensioactivo natural (CLSE / Infasurf® y
Alveofact®) son más capaces de resistir la inhibición y alcanzar
Tipo de lesión pulmonar: Lesiones pulmonares "directas" en animales
tensiones superficiales bajas a pesar de los altos niveles de proteínas
inhibidoras. Los tensioactivos exógenos clínicos se describen y modelos de mal como el lavado con solución
categorizan con más detalle en una sección posterior. La salina (Lachmann et al. 1983; Kobayashi y col.
concentración de tensioactivo para todas las preparaciones
1984; Berggren y col.1986; Lewis y col.1996;
mostradas fue uniforme a 2 mg / ml (los datos son de Seeger et al. (
1993) adaptado por Notter (2000))
Walther y col. 1997, 1998), aspiración de ácido
(Kobayashi et al. 1990; Zucker y col.1992;
Schlag y Strohmaier1993), infección viral (van
no solo es una función de la concentración de tensioactivo, Daal et al. 1991, 1992) o lesión hiperóxica
sino que también depende del contenido de apoproteínas (Matalon et al. 1987, 1988; Loewen y col. 1989;
esenciales, en particular la proteína tensioactiva (SP) -B. Los Engstrom y col.1989; Novotny y col. 1995)
tensioactivos exógenos con mayor contenido de SP-B responden bien a la instilación de
generalmente tienen mayor actividad y mejor resistencia a tensioactivos exógenos activos. Por el
la inhibición que aquellos con poco o ningún SP-B (Fig.28,6). contrario, no se han documentado beneficios
Esto es particularmente relevante clínicamente, porque los significativos del reemplazo de surfactante en
dos principales fármacos tensioactivos estudiados sin éxito modelos animales de lesiones pulmonares
en la década de 1990 en ensayos controlados en adultos "indirectas" por sepsis sistémica o
con SDRA contenían administración de ácido oleico intravenoso.
788 PC Rimensberger y col.

Tipo de tensioactivo: Preparaciones tensioactivas Cuadro 28.2 Composición bioquímica aproximada del
tensioactivo pulmonar endógeno
que contienen altos niveles de las proteínas
tensioactivas hidrófobas SP-B y SP-C son 85 a 90% de fosfolípidos

fisiológicamente más eficaces que los 80% de fosfatidilcolina (PC)

40–50% de DPPC
tensioactivos sintéticos sin proteínas. Además, se
10-15% de otros PC insaturados
sabe que SP-B tiene mayor eficacia que SP-C para
35–45% de PC insaturadas
mejorar la actividad biofísica y fisiológica en
15% de fosfolípidos aniónicos (PG, PI, PS)
mezclas de tensioactivos exógenos (Curstedt et
5% otras clases de fosfolípidos (PE, Sph)
al.1987; Oosterlaken-Dijksterhuis y col.1991a, B,
7-10% de apoproteínas
1992; Revak y col.1988; Seeger y col.1992; Wang
SPA
y col.1996, 2002; Yu y Possmayer1988; Notter y
SP-B
col.2002), y la suplementación con SP-B SP-C
purificado o péptidos SP-B sintéticos aumenta la SP-D (no participa en la función biofísica)
actividad de los tensioactivos que contienen SP-C 4-7% de lípidos neutros
en modelos animales de sustitución de Colesterol
tensioactivos (Walther et al. 1997; Notter y col. Ésteres de colesterol
2002; Mizuno y col.1995). Momento de la Glicéridos
administración: Temprano en lugar de Adaptado del texto de investigación de Notter (2000) Los valores son
la administración tardía de tensioactivo exógeno promedios representativos en porcentaje en peso para surfactante
lavado (lavado) de los pulmones de animales normales de diferentes
tiene la mayor eficacia potencial en ALI / SDRA por
especies y edades.
varias razones: (a) es posible una mejor distribución Abreviaturas: ordenador personal fosfatidilcolina, PG
del tensioactivo exógeno porque la lesión pulmonar fosfatidilglicerol, Pi fosfatidilinositol, PD fosfatidilserina,
es más homogénea al principio; (b) la EDUCACIÓN FÍSICA fosfatidiletanolamina, Sph
esfingomielina, SP proteína tensioactiva
administración temprana de surfactante puede
ayudar a moderar la posterior lesión pulmonar
inducida por el ventilador; y (c) la deficiencia / o modo de ventilación mecánica (Van Kaam et al.
disfunción del tensioactivo es más pronunciada, y 2004), cantidad y concentración de la dosis,
puede ser el objetivo más específico, al principio del viscosidad del tensioactivo (King et al. 2002), tasa
curso de la lesión pulmonar. Los beneficios de la de entrega y otras variables físicas. Sin embargo,
terapia temprana con surfactante exógeno se han son necesarios más estudios en animales para
documentado previamente clínicamente en bebés estudiar estas variables de forma sistemática.
prematuros (Bevilacqua et al.1996; Kattwinkel y col.
1993; Kendig y col.1998, 1991; Grupo colaborativo En última instancia, aunque los estudios en animales
OSIRIS1992). han sido (y son) indispensables para evaluar los
Método de entrega: Entrega de exógenos tensioactivos exógenos y sus efectos fisiológicos y
Se ha descubierto que los tensioactivos por instilación actividad, la eficacia terapéutica debe determinarse en
directa en las vías respiratorias son más eficaces que la estudios clínicos en los que se evalúen directamente en los
aerosolización (Notter 2000; Lewis y col.1991, 1993a, B). pacientes importantes variables de resultado.
A pesar de las ventajas teóricas de la aerosolización, se
ha demostrado que es difícil administrar cantidades
adecuadas de tensioactivo a los alvéolos utilizando la 28.2.5 Tensioactivos farmacéuticos
tecnología actual. Además, el tensioactivo en aerosol
tiende a ir donde va el gas inspirado y, en consecuencia, Los tensioactivos farmacéuticos y el tensioactivo pulmonar
es posible que no alcance ni reclute regiones nativo no son idénticos. El tensioactivo pulmonar endógeno
pulmonares poco aireadas de manera eficaz (Lewis et es una mezcla compleja de lípidos (principalmente
al.1993a, B). fosfolípidos) y apoproteínas específicas que está altamente
Otras variables: La eficacia de exógenos conservada en las especies de mamíferos (tabla28,2). El
Los tensioactivos también pueden verse afectados por el método. grado de semejanza de los nativos
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 789

de tensioactivo a tensioactivo farmacéutico es muy El desarrollo de tensioactivos totalmente sintéticos más

variable, y este último se puede dividir en tres óptimos con un componente peptídico SP-B altamente
grupos funcionalmente relevantes (Notter 2000; activo con o sin nuevos lípidos añadidos que puedan
Notter y Wang2008; Chess et al.2005): resistir la degradación inducida por fosfolipasa en la
I. Extractos de disolventes orgánicos de pulmón lavado. lesión pulmonar es un área activa de investigación.
surfactante de animalesAlveofacto®, ción (Notter 2000; Wang y col.2003, 2007; Notter
BLES®; Infasurf®) y Wang 2008; Notter y col.2007). Los tensioactivos pulmonares
II. Extractos de disolventes orgánicos de tejido pulmonar sintéticos tienen ventajas potenciales significativas en cuanto a
animal procesado con o sin aditivos sintéticos pureza, fabricación, control de calidad, ampliación y costo en
adicionales (Curosurf®; Survanta® o surfactante- relación con las preparaciones derivadas de animales (Notter y
ejército de reserva®) Wang2008; Notter y col.
III. Preparaciones sintéticas que no contengan2007). Los tensioactivos sintéticos también están libres de material
tensioactivo de los pulmones de los animales. patógenos animales como los priones, y no están
(ALEC; Exosurf®; Surfaxina®; Venticute®) Los sujetos a cuestiones culturales o religiosas que puedan
tensioactivos de las Categorías I y II a veces se afectar a las preparaciones derivadas de bovinos o
clasifican juntos como "derivados de animales" o porcinos. Cálculos de dosis simples ilustran el potencial
Preparaciones de tensioactivos "naturales". Sin embargo, la importancia práctica tial de los tensioactivos sintéticos, los
tensioactivos clínicos en la Categoría I tienen la más cercana en ALI / SDRA, ya que en adultos y niños mayores se requieren
analogía composicional con el tensioactivo endógeno cantidades de fármaco de 50 a 100 veces mayores que las que
porque se obtienen directamente del líquido de lavado se usan en bebés prematuros para lograr una dosis equivalente
alveolar recuperado. Las preparaciones de tensioactivo normalizada por el peso corporal. El gasto en dólares de la
de categoría I contienen en principio todos los terapia con surfactantes en pacientes adultos será
fosfolípidos de tensioactivo más las dos proteínas de extremadamente alto, a menos que los costos de los
tensioactivo hidrófobo SP-B y SP-C en una aproximación medicamentos por unidad de peso puedan reducirse
cercana a la proporción natural (las proteínas de sustancialmente con respecto al precio actual de viales infantiles
tensioactivo hidrófilo SP-A y SP-D se eliminan mediante de 100 a 200 mg de surfactantes de origen animal. La
extracción con disolvente orgánico en todos los producción de tensioactivos sintéticos no implica costes para los
tensioactivos de Categoría I y II). Las preparaciones de animales y, en teoría, los métodos de fabricación de productos
tensioactivo de la Categoría II también contienen químicos pueden ampliarse y controlarse la calidad de forma
fosfolípidos de tensioactivo y una o ambas proteínas de mucho más eficiente para permitir una terapia más rentable de
tensioactivo hidrófobo, pero además contienen ALI / SDRA.
potencialmente constituyentes como lípidos celulares Independientemente de la categoría (de origen
y / o fragmentos hidrófobos de proteínas celulares animal o sintético), los requisitos para un surfactante
porque se derivan de tejido pulmonar procesado. terapéutico eficaz en ALI / SDRA son más estrictos que
en el caso de IRDS. Para tratar la lesión pulmonar
Además de los tensioactivos de origen animal, existe inflamatoria aguda grave, los tensioactivos exógenos
un interés actual significativo en desarrollar fármacos deben tener la mayor actividad y resistencia posibles a
tensioactivos sintéticos mejorados (tensioactivos de la inhibición o inactivación. Las diferencias específicas
categoría III anteriores). Dos de los primeros en la composición entre los tensioactivos pulmonares
tensioactivos sintéticos libres de proteínas (ALEC y clínicos exógenos son un factor importante para
Exosurf®) ya no se utilizan porque su actividad es predecir e interpretar su eficacia clínica. Por ejemplo, el
significativamente menor que la de los tensioactivos de tensioactivo exógeno exento de proteínas Exosurf®
origen animal existentes. Dos nuevos tensioactivos tiene alguna actividad en el tratamiento de IRDS (Bose
sintéticos son Surfaxin® (KL4) y Venticute® (tensioactivo et al. 1990; Corbet y col.1991; Long y col.1991a, B), pero
SP-C recombinante). Sin embargo, el péptido KL4 de 21 es significativamente menos eficaz en bebés
aminoácidos en Surfaxin® tiene solo una analogía prematuros que los tensioactivos animales que
molecular muy aproximada con el SP-B nativo, y contienen apoproteínas como Infasurf®
Venticute® no contiene péptido SP-B. Por lo tanto, la (Hudak y col. 1996, 1997; Notter2000), y tiene
790 PC Rimensberger y col.

ningún beneficio clínico en adultos con SDRA (Anzueto niños o adultos con ALI / SDRA o insuficiencia
et al. 1996). Del mismo modo, Survanta® se ha respiratoria aguda relacionada con lesión pulmonar
encontrado que tiene beneficios mínimos en adultos (Auten et al. 1991; Khammash y col.1993; Lotze y col.
con SDRA inducido por sepsis (Gregory et al. 1997b), 1993, 1998; Findlay y col.1996; Willson y col. 1996, 1999,
que se correlaciona con su muy bajo contenido de SP-B 2005; Gunther y col.2002; Walmrath y col.1996, 2002;
activo (Seeger et al. 1993; Mizuno y col.1995; Hamvas y Spragg y col.1994; Wiswell y col.1999; Lopez-Herce y col.
col.1994). Al mismo tiempo, Survanta® 1999; Hermon y col.2002; Herting y col.2002; Luchetti y
tiene actividad significativa debido a su contenido de col. 1998, 2002; Moller y col.2003; Amital y col. 2008)
SP-C (Notter et al. 2002), y es eficaz en el tratamiento de (Mesa 28,3). Sin embargo, aunque varios de estos han
bebés prematuros con IRDS, así como de bebés a sido ensayos controlados, muchos han sido estudios
término con insuficiencia respiratoria aguda por lesión piloto no controlados o series de casos que informaron
pulmonar por aspiración de meconio, como se detalla mejoras significativas principalmente en la función
más adelante (Khammash et al. 1993; Lotze y col.1993, pulmonar aguda (oxigenación arterial). Además, como
1998; Findlay y col.1996). se señaló anteriormente, dos grandes ensayos
SP-B, el más grande y biofísicamente activo controlados no incluidos en los estudios positivos en la
(Curstedt et al. 1987; Oosterlaken-Dijksterhuis y col. Tabla28,3 tampoco mostraron ningún beneficio
1991a, B, 1992; Revak y col.1988; Seeger y col.1992; (Anzueto et al. 1996) o beneficios mínimos (Gregory et
Wang y col.1996, 2002; Yu y Possmayer1988; Notter y al. 1997b) de la terapia con surfactante en adultos con
col.2002) de las dos proteínas tensioactivas hidrófobas, SDRA inducido por sepsis. A continuación se incluye un
es un componente particularmente esencial para una resumen más detallado de la experiencia clínica con la
función tensioactiva óptima in vivo. Los ratones knock- terapia con surfactantes en bebés a término, niños y
out con deficiencia aislada de SP-B mueren poco adultos con ALI / SDRA.
después del nacimiento de una insuficiencia
respiratoria (Clark et al.1995), y los bebés humanos con Quizás la aplicación mejor estudiada de la terapia
mutaciones en SP-B no sobreviven más allá de los con surfactante para una indicación distinta a la IRDS
primeros días de vida sin reemplazo de surfactante (y sea en bebés a término con síndrome de aspiración de
finalmente trasplante de pulmón) (Hamvas et al. 1994, meconio (MAS) (Auten et al. 1991; Khammash y col.1993
1995, 1997; Whitsett y col.1995). Una elegante serie de ; Lotze y col.1993, 1998; Findlay y col. 1996). El meconio
experimentos de Ikegami et al. (2005) utilizando un es una mezcla espesa y alquitranada de ácidos biliares y
modelo de ratón knock-out condicional demostró que glicoproteínas mucosas que llena el colon fetal durante
los ratones adultos con deficiencia aguda de SP-B la gestación, y la defecación prenatal asociada con el
desarrollan respiración severa estrés materno / fetal puede provocar
angustia afectiva con evidencia de disfunción de la aspiración de meconio del surfactante al nacer. Meconio
e inflamación pulmonar. Ratones a la izquierda obstruye mecánicamente las vías respiratorias, provoca
La deficiencia de SP-B murió con una patología similar inflamación (Holopainen et al. 1999) e inhibe la
al ARDS, pero las anomalías se revirtieron y los ratones actividad biofísica del surfactante pulmonar (Moses et
sobrevivieron si se restablecía la síntesis de SP-B. al. 1991; Clark y col.1987). Auten y col. (1991),
Curiosamente, estos ratones mantuvieron niveles Khammash y col. (1993) y Findlay et al. (1996) han
normales de la proteína SP-C durante el estudio informado de importantes mejoras funcionales
(Ikegami et al.2005). pulmonares tras la administración de tensioactivo
exógeno (Infasurf®, Survanta®) a los lactantes con MAS.
El estudio aleatorizado de Findlay et al. (1996) también
28.2.6 Estudios en humanos de la terapia con encontraron reducciones significativas en la incidencia
surfactantes para ALI / SDRA de neumotórax, la duración de la ventilación mecánica
y la oxigenoterapia, el tiempo de hospitalización y los
Múltiples estudios clínicos han reportado beneficios requisitos de ECMO en 20 recién nacidos a término con
medibles luego de la instilación de activos MAS tratados con
tensioactivos exógenos para recién nacidos a término, Survanta® en comparación con un número similar de
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 791

Cuadro 28.3 Estudios clínicos controlados y no controlados seleccionados que informan sobre los beneficios de la terapia con surfactante exógeno en la
insuficiencia respiratoria aguda (ALI / SDRA)

Estudio Pacientes (norte) Enfermedad Surfactante Resultados

Günther et al (2002). Adultos (27) SDRA Alveofacto® Tensioactivo mejorado
función
Walmrath y col. (2002) Adultos (10) SDRA, sepsis Alveofacto® Oxigenación mejorada
Spragg y col. (1994) Adultos (6) SDRA, múltiple Curosurf® Oxigenación mejorada
causas y biofísico
función
Wiswell y col. (1999) Adultos (12) SDRA, múltiple Surfaxina® Oxigenación mejorada
causas
Amital et al (2008). Adultos (42) Trasplante de pulmón Infasurf® Oxigenación mejorada,
mejor función del injerto

Willson y col. (1996, 1999) Niños (29 y 42) SDRA, múltiple Infasurf® Oxigenación mejorada
causas
Willson y col. (2005) Niños (152) SDRA, múltiple Infasurf® Mejora de la supervivencia y
causas ventilación mejorada
Lopez-Herce y col. (1999) Niños (20) ARDS + posoperatorio Curosurf® Oxigenación mejorada
cardíaco
Hermon y col. (2002) Niños (19) ARDS + posoperatorio Curosurf® o Oxigenación mejorada
cardíaco Alveofacto®
Herting y col. (2002) Niños (8) Neumonía Curosurf® Oxigenación mejorada
Moller y col. (2003) Niños (35) SDRA, múltiple Alveofacto Oxigenación mejorada
causas
Auten y col. (1991) Infantes (14) MAS o neumonía Infasurf® (CLSE) Oxigenación mejorada
Lotze y col. (1993, 1998) Bebés (28 y 328) ECMO, múltiple Survanta® Oxigenación mejorada,
indicaciones ECMO disminuido
Khammash y col. (1993) Infantes (20) MAS bLES® Oxigenación mejorada
en el 75% de los pacientes

Findlay y col. (1996) Infantes (40) MAS Survanta® Oxigenación mejorada,

disminuido
neumotórax, y
Ventilacion mecanica
Luchetti y col. (1998; 2002) Bebés (20 y 40) Bronquiolitis por VSR Curosurf® Oxigenación mejorada
Los estudios tabulados de Willson et al. (1999; 2005), Findlay et al. (1996), Moller y col. (2003), Lotze et al. (1993, 1998), Luchetti et al.
(1998, 2002) y Amital et al. (2008) fueron ensayos controlados, mientras que los estudios restantes fueron ensayos piloto no
controlados, como se detalla en el texto
MAS síndrome de aspiración de meconio, RSV virus sincitial respiratorio

control S. Lotze y col. (1993, 1998) también han informado y la necesidad de ECMO después del tratamiento con
resultados favorables con Survanta® en un ensayo surfactante (Lotze et al. 1998). El surfactante exógeno se
controlado en recién nacidos a término remitidos para usa ahora en muchas instituciones para tratar a los recién
ECMO debido a insuficiencia respiratoria grave (la nacidos con MAS. La terapia con surfactantes también se
aspiración de meconio fue un diagnóstico prevalente). usa con frecuencia en las salas de cuidados intensivos para
Veintiocho bebés tratados con cuatro dosis de Survanta® tratar a los recién nacidos con insuficiencia respiratoria por
(150 mg / kg) mejoró la mecánica pulmonar, disminuyó la neumonía, aunque no se han realizado estudios
duración del tratamiento con ECMO y una menor incidencia controlados en el entorno de la UCIN.
general de complicaciones después de la ECMO en La experiencia con la terapia clínica con surfactantes
comparación con los niños de control (Lotze et al. 1993). Un en adultos con ALI / SDRA es mucho menos positiva que
ensayo controlado multicéntrico posterior más grande en en bebés. Varios estudios pequeños no controlados en
328 recién nacidos a término informó de manera similar adultos con ALI / SDRA han informado mejoras
mejoras significativas en el estado respiratorio funcionales agudas del pulmón después del surfactante
792 PC Rimensberger y col.

tratamiento (Gunther et al. 2002; Walmrath y col. 1996, SDRA por lesión pulmonar "directa". Sin embargo, un
2002; Spragg y col.1994; Wiswell y col. 1999) (Mesa 28,3 ensayo aleatorizado de seguimiento de Venticute®
). Por el contrario, el influyente gran ensayo controlado limitado a pacientes con lesión pulmonar directa se
de Anzueto et al. (1996) administrado Exosurf detuvo recientemente después de 900 pacientes debido
nebulizado® versus placebo en 725 adultos con SDRA a que no se demostraron beneficios clínicos (Spragg R,
secundario a sepsis y no encontró mejoría en ninguna 2009, comunicación personal).
medida de oxigenación ni efecto sobre la morbilidad o Los estudios controlados de la terapia con
la mortalidad. Como se señaló anteriormente, ahora se surfactantes en niños con ALI / SDRA han sido mucho
reconoce que este estudio tiene varios defectos: (1) el más alentadores en comparación con los estudios en
surfactante sintético libre de proteínas Exosurf® tiene adultos. Luchetti y col. (1998, 2002) han informado de
una actividad significativamente menor que los dos pequeños estudios controlados que muestran que
tensioactivos de origen animal; (2) no se ha encontrado el tratamiento con tensioactivo porcino (Curosurf®, 50
que la tecnología actual de aerosoles sea tan eficaz mg / kg) mejoró el intercambio gaseoso y redujo el
como la instilación en las vías respiratorias en la tiempo de ventilación mecánica y en la unidad de
administración de surfactante (la dosis de surfactante cuidados intensivos pediátricos (UCIP) para los
administrada se estimó en 5 mg / kg / día en lactantes con bronquiolitis por VSR. Un ensayo
comparación con la dosis instilada estándar de 100 aleatorizado no ciego de ocho centros realizado por
mg / kg utilizada en bebés con IRDS); y (3) datos Willson et al. (1999) en 42 niños en la UCIP con ALI /
recientes indican que el surfactante es menos efectivo SDRA mostró que aquellos que recibieron Infasurf® (70
en el tratamiento de ALI / ARDS por sepsis u otras mg / kg) tuvo mejoras inmediatas en la oxigenación y
causas "indirectas" de lesión pulmonar en comparación menos días de ventilación y días en cuidados intensivos.
con ALI / ARDS pulmonar "directo". Este ensayo siguió a un estudio de tratamiento inicial
Otros dos ensayos clínicos controlados que informaron no controlado realizado por el mismo grupo que indicó
resultados decepcionantes en adultos con ALI / SDRA son una mejor oxigenación en 24 niños (0,1-16 años) con
los de Gregory et al. (1997b) con Survanta® ALI / SDRA tratados con Infasurf instilado.®
y Spragg et al. (2003) con surfactante SP-C (Willson y col. 1996). Un estudio de Moller et al. (2003)
recombinante (Venticute®). Estos resultados refuerzan también ha informado que los niños con SDRA mostraron
la importancia de incluir SP-B altamente activo en los una mejora inmediata en la oxigenación y una menor
tensioactivos exógenos utilizados para tratar la LPA / necesidad de terapia de rescate después del tratamiento
SDRA en adultos, ya que Survanta® contiene solo niveles con Survanta®, pero no tuvo el poder estadístico suficiente
mínimos de esta apoproteína (Seeger et al. 1993; para evaluar resultados más definitivos a más largo plazo.
Mizuno y col.1995; Hamvas y col.1994) y Venticute® no Un estudio controlado ciego más grande y más reciente
contiene ninguno. El juicio de Gregory et al. (1997b) realizado en 2005 por Willson et al. (2005) en pacientes de
encontraron pequeños beneficios en la oxigenación UCIP con ALI / SDRA mostró que el tratamiento con Infasurf
para pacientes con ALI / SDRA inducida por sepsis ® (calfactante) en relación con el placebo fue
que recibieron dosis de tamaño intermedio de ambos asociados con beneficios inmediatos de oxy-Survanta® (100
mg / kg), pero sin beneficios en otros grupos de dosificación
generación,
de tensioactivos.
así comoNouna
hubo
ventaja
beneficios
de supervivencia
generales a
largo plazo de la terapia con surfactante medido por la duración
significativa
de la ventilación
(Tabla 28,4).
mecánica
En un análisis
o la supervivencia
post hoc, todos
en el
total de 43 pacientes tratados con surfactante estudiados (Gregory
los beneficios
et al.1997b).
de la terapia
El estudio
con surfactante
de Spragg et
seal.
dieron
(2003)en
mostró un aumento agudo de la oxigenación después de laelinstilación
subgrupode deVenticute
98 pacientes
® con formas pulmonares
"directas" de ALI / SDRA (tabla28,5). El subgrupo de 54
pacientes con formas "indirectas" de ALI / SDRA no
mostró beneficios agudos o a largo plazo con el
calfactant. Los beneficios significativos del calfactant en
en adultos con SDRA, pero no mejorías a más largo el tratamiento de la ALI / SDRA pulmonar directa en
plazo (duración de la ventilación mecánica, duración niños hallados por Willson et al. (2005) han impulsado
de la estadía o mortalidad). Un análisis post hoc un ensayo prospectivo aún mayor en adultos y niños
sugirió posibles beneficios de la terapia con con lesión pulmonar directa (CARDS, Calfactant in ARDS
surfactante en el subgrupo de pacientes con trial, NCT00682500).
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 793

Cuadro 28.4 Los resultados clínicos del ensayo controlado aleatorio por lesión pulmonar "directa" en más de 30 centros
de la terapia con surfactante exógeno (calfactant) en la lesión
en los EE. UU., Canadá, Corea, Israel, Australia y
pulmonar aguda pediátrica de Willson et al. (2005)
Nueva Zelanda.
Calfactante Placebo PAGS
El tensioactivo exógeno también se ha utilizado
(norte = 77) (norte = 75) valor
recientemente con éxito después del trasplante de
Mortalidad
pulmón tanto en adultos como en niños. Un ensayo
Murió (en el hospital) 15 (19%) 27 (36%) 0,03
Murió sin extubación 12 (16%) 24 (32%) 0,02 controlado aleatorio de Amital et al. (2008) en 42

CMV fallidoa 13 (21%) 26 (42%) 0,02 pacientes adultos después de un trasplante de pulmón
ECMO 3 3 ns mostró que los pacientes tratados con tensioactivo
Uso de óxido nítrico 9 10 0,80 calfactante tenían mejor oxigenación, menos disfunción
HFOV después de la entrada 7 15 0,07 post-injerto, estancia más corta en la UCI y mejoría de
Medidas de resultado secundariasB la función pulmonar al mes. Este estudio siguió a
PICU LOS 15,2 ± 13,3 13,6 ± 11,6 0,85 múltiples informes de casos que mostraban mejoras
Hospital LOS 26,8 ± 26 25,3 ± 32,2 0,91 clínicas de la terapia con surfactante exógeno después
Días de O2 terapia 17,3 ± 16 18,5 ± 31 0,93 del trasplante de pulmón (Kermeen et al.2007; Della
Cargos hospitalariosC $ 205 ± 220 $ 213 ± 226 0,83 Rocca y col.2002; Struber y col.1999, 2007).
Gastos hospitalarios / díaC $ 7.5 ± 7.6 $ 7,9 ± 7,5 0,74 Ninguno de los estudios de terapia con surfactante en
Los datos de Willson et al. (2005) ALI / SDRA descritos en este capítulo ha identificado efectos
Calfactante Infasurf®, CMV ventilación mecánica convencional,
secundarios adversos a largo plazo en pacientes,
ECMO oxigenación por membrana extracorpórea, HFOV
ventilación oscilatoria de alta frecuencia, NO terapia de óxido particularmente aquellos con formas pulmonares directas
nítrico, UCIP unidad de cuidados intensivos pediátricos, LOS de lesión pulmonar. La hipoxia transitoria y la inestabilidad
duración de la estancia en días hemodinámica que típicamente rodean la instilación de
a El CMV fallido se definió como la necesidad de una terapia no
surfactante en pacientes gravemente enfermos se han
convencional como ECMO, NO o HFOV (tenga en cuenta que algunos
pacientes recibieron más de una terapia no convencional) descrito previamente en recién nacidos con IRDS y se ha
Los datos de los resultados secundarios son la media ± DE
B demostrado repetidamente que no tienen un impacto
C Cargos en miles de dólares adverso en los resultados a largo plazo. El riesgo de
transmisión de agentes infecciosos como los priones por el
Cuadro 28.5 Análisis post hoc de los resultados de los pacientes uso de tensioactivos de origen animal no puede
en función de la lesión pulmonar directa frente a la indirecta en
descartarse por completo, aunque se reduce en gran
el Infasurf® (calfactante) estudio de Willson et al. (2005) en niños
con ALI / SDRA medida con los métodos de extracción con disolventes
orgánicos utilizados para preparar dichos fármacos (los
Placebo Calfactante PAGS valor
tensioactivos sintéticos no tienen riesgo de transmisión de
Lesión pulmonar directa 48 50
(# pacientes) priones). . No se han identificado toxicidades sistémicas
OI ↓ 25% 31% 66% 0,0006 significativas o efectos secundarios de los tensioactivos
Días de ventilación 17 ± 10 13 ± 9 0,05 exógenos sintéticos o animales en un cuarto de siglo de
Murió 38% 8% 0,0005 uso en recién nacidos. Los componentes químicos
Lesión pulmonar indirecta 27 27 exógenos del surfactante (fosfolípidos y proteínas) se
(# pacientes)
reciclan en gran medida en los pulmones, y es poco
OI ↓ 25% + 41% 37% 0,79
probable que el estado de riesgo actual de la FDA de "sin
Días de ventilación 17 ± 10 18 ± 10 0,75
contraindicaciones" para el uso de surfactantes en recién
Murió 33% 41% 0,65
nacidos deba cambiar para aplicaciones en pacientes
Los datos de Lopez-Herce et al. (1999)
mayores con ALI / SDRA.
OI ↓ 25% = una disminución del 25% o más en el índice de
oxigenación como medida de mejora en la gravedad de la En ausencia de datos definitivos de ensayos clínicos
insuficiencia respiratoria; días de ventilador = días con controlados, la terapia con surfactante exógeno se usa a
ventilación mecánica menudo en la práctica como una intervención de "rescate"
cuando fallan las terapias convencionales. Sin embargo, la
Este estudio en curso es un ensayo controlado experiencia de los estudios de la terapia con surfactantes
aleatorio prospectivo, enmascarado de calfactant en recién nacidos indica que la terapia de rescate será
versus placebo en niños y adultos con ALI / SDRA menos útil que el tratamiento anterior en el
794 PC Rimensberger y col.

curso clínico (por ejemplo, Bevilacqua et al. 1996; Kattwinkel Las modalidades de ventilación o las estrategias de
y col.1993; Kendig y col.1991, 1998; Grupo colaborativo ventilación que reducen la lesión pulmonar iatrogénica
OSIRIS1992). Un beneficio conceptual importante de la pueden ser igualmente importantes de considerar junto
terapia con surfactantes en la ALI / SDRA es mejorar la con la terapia con surfactante (Raghavendran et al. 2008b;
función pulmonar y reducir la necesidad de ventilación Notter y col.2000; Pryhuber y col.2005).
mecánica con presión positiva que, de lo contrario, puede
empeorar la inflamación y causar una lesión pulmonar Conclusiones
iatrogénica. La administración de surfactante al final de la Aunque el reemplazo de surfactante exógeno
evolución de la insuficiencia respiratoria después de que ya en bebés prematuros con IRDS (enfermedad
se haya producido una ventilación mecánica prolongada de la membrana hialina) se intentó por
excluye este beneficio potencial. Es de esperar que la primera vez a mediados de la década de 1960
evolución de la evidencia que documente los beneficios de (Robillard et al. 1964; Chu y col. 1967) poco
los tensioactivos exógenos más activos en pacientes después de que se identificara el papel
pediátricos y / o adultos con ALI / SDRA pulmonar directa putativo de la deficiencia de surfactante en
permita un uso más temprano y mejor dirigido de esta esta enfermedad, la FDA tardó una
intervención en el futuro. generación más en aprobar esta terapia para
Por último, una cuestión importante con respecto al uso su uso en bebés prematuros. Hoy en día, la
más óptimo de la terapia con tensioactivos en la ALI / SDRA terapia de reemplazo de surfactante que salva
implica su combinación con agentes añadidos o vidas en bebés prematuros es un elemento
intervenciones que se dirigen a otros aspectos de la fundamental de los cuidados intensivos
compleja fisiopatología de la lesión pulmonar inflamatoria neonatales. El desarrollo de la terapia de
aguda. Los enfoques de terapia combinada pueden ser reemplazo de surfactante para la insuficiencia
particularmente importantes en adultos con ALI / SDRA, respiratoria aguda asociada con lesión
donde las respuestas al surfactante exógeno hasta ahora pulmonar (ALI / ARDS) ha compartido algunos
han sido decepcionantes en términos de mejorar los de los mismos dolores de crecimiento
resultados a largo plazo. Las terapias combinadas encontrados en el caso de IRDS, incluido el
diseñadas para aprovechar la sinergia mecanicista uso de surfactantes exógenos no óptimos y
potencial entre el surfactante y los agentes dirigidos a métodos de administración en ensayos
diferentes facetas de la lesión pulmonar pueden tener un clínicos controlados iniciales. Además, la
impacto más sustancial en los resultados a largo plazo en patología compleja y multifacética de ALI /
pacientes con ALI / SDRA. El fundamento del uso de la ARDS presenta claramente un desafío mayor
terapia con surfactante exógeno en intervenciones para la terapia con surfactante en
específicas de modalidad combinada para ALI / SDRA se comparación con el IRDS deficiente en
describe con más detalle en otra parte (Raghavendran et al. surfactante.
2008b; Notter y col.2000; Pryhuber y col.2005). Entre los Se requiere una película de surfactante pulmonar
ejemplos de agentes que pueden ser sinérgicos con el activo que funcione para una respiración exitosa en
tensioactivo exógeno en la ALI / SDRA se incluyen fármacos humanos y otros animales que respiran aire. La
vasoactivos como el óxido nítrico inhalado, que tiene el evidencia es clara de que el surfactante endógeno se
potencial de mejorar selectivamente la perfusión en las vuelve disfuncional en formas directas de lesión
regiones pulmonares recién ventiladas reclutadas por el pulmonar inflamatoria aguda, y se ha demostrado que
tensioactivo exógeno (Raghavendran et al.2008b; Notter y la terapia con surfactante exógeno mitiga la gravedad
col.2000; Pryhuber y col.2005). Otros fármacos para su de la lesión pulmonar en múltiples modelos animales de
posible uso en combinación con tensioactivo exógeno ALI / ARDS. El tratamiento de seres humanos con ALI /
incluyen anticuerpos antiinflamatorios o antagonistas de SDRA con tensioactivos exógenos en estudios clínicos se
receptores, antioxidantes y enzimas antioxidantes ha asociado con una mejor oxigenación y pocos efectos
(Raghavendran et al.2008b; Notter y col.2000; Pryhuber y secundarios y ha llevado a mejores resultados a más
col.2005). Específico largo plazo en varias poblaciones de pacientes. En
particular, tensioactivo
Ventilación mecánica pediátrica y neonatal 795

Se ha documentado que la terapia es beneficiosa en no se han probado en detalle en adultos. Otra área
recién nacidos a término con lesión pulmonar por importante que ha recibido relativamente poco estudio
aspiración de meconio, y también se utiliza para en ensayos clínicos hasta la fecha es el uso de terapia
tratar la insuficiencia respiratoria aguda en la con surfactante exógeno en combinación con agentes o
neumonía neonatal. Los estudios sobre la terapia intervenciones potencialmente sinérgicas que se dirigen
con surfactantes en niños con ALI / ARDS pulmonar a aspectos adicionales de la fisiopatología compleja de
directa también son prometedores, con mejoras la lesión pulmonar inflamatoria aguda. Este último
encontradas no solo en la función pulmonar sino enfoque puede, en última instancia, ser particularmente
también en variables a más largo plazo (incluida la importante para obtener las reducciones más
supervivencia en un estudio reciente (Willson et al. sustanciales en la mortalidad y la morbilidad a largo
2005)). Un número sustancial de estudios en adultos plazo para pacientes pediátricos y adultos con
con ALI / SDRA también ha informado mejoras insuficiencia respiratoria aguda grave relacionada con
agudas en la función pulmonar (oxigenación) de la ALI / SDRA.
terapia con surfactante (Tabla28,3). En principio, las
mejoras funcionales pulmonares tienen el potencial
de reducir las presiones de distensión del ventilador
necesarias y reducir la lesión pulmonar inducida por Esenciales para recordar
el ventilador y la producción de citocinas • El surfactante pulmonar es una mezcla compleja
inflamatorias que pueden empeorar los resultados de fosfolípidos y proteínas. Es poco probable
del paciente. Se han demostrado correlaciones que los tensioactivos farmacéuticos deficientes
estadísticas significativas entre las mejoras agudas en cualquiera de estos componentes, en
en la función pulmonar y las mejoras en los particular en las proteínas B y C asociadas a
resultados a largo plazo clínicamente significativos tensioactivos, sean eficaces en la ALI / SDRA.
en los bebés tratados con surfactante con IRDS • Los datos en animales y humanos respaldan
(Segerer et al.1991; Kuint y col.1994). que el surfactante exógeno mejora la función
Sin embargo, la demostración de pulmonar inmediata en la ALI / SDRA, pero la
mejores resultados a largo plazo de la prueba de la eficacia a largo plazo requiere
terapia con surfactante exógeno en más estudios.
pacientes con ALI / SDRA se complica por • La disfunción e inhibición del surfactante ocurre
varios factores. Estos síndromes de lesión temprano en la ALI / ARDS y es probable que gran
pulmonar tienen una fisiopatología parte de la lesión posterior sea consecuencia de la
compleja y multifacética que incluye no solo ventilación con presión positiva del pulmón con
la disfunción del surfactante, sino también deficiencia de surfactante. En consecuencia, al igual
elementos prominentes de inflamación, que en el tratamiento del síndrome de dificultad
disfunción vascular y daño oxidativo. respiratoria infantil, para que el tratamiento sea
Además, puede estar presente una lesión eficaz, debe administrarse temprano.
pulmonar fibroproliferativa progresiva, así • Los efectos secundarios de la terapia con
como una patología multiorgánica, surfactante se limitan a hipoxia e hipotensión
particularmente en pacientes con ALI / transitorias asociadas con la instilación, ya que el
SDRA “indirecta” o “extrapulmonar”. Esta fármaco no se absorbe sistémicamente. En el
patología multifacética reduce el poder de futuro, mejores métodos de administración de
resolución de los estudios clínicos para aerosoles pueden evitar estos efectos
demostrar efectos beneficiosos sobre los secundarios y permitir la administración en el
resultados a largo plazo de la terapia con paciente no intubado.
surfactante, incluso si la intervención en sí • En la actualidad, el tratamiento de ALI /
es efectiva para mitigar su aspecto objetivo SDRA con surfactante exógeno sigue
de la lesión pulmonar (es decir, disfunción siendo experimental.
del surfactante).