Actualización Arch Argent Pediatr 2009; 107(4):340-346 / 340

Colestasis genéticas
Genetic cholestasis

Dra. Mirta Cioccaa y Dr. Fernando Álvarezb

Resumen La ictericia colestática durante el

Los avances en genética molecular han cambiado
período neonatal es la exteriorización
nuestro abordaje de los pacientes con colestasis
intrahepática. La identificación de mutaciones en clínica de entidades diferentes: infec-
ciertos genes nos permite hoy arribar al diagnós- ciones, enfermedades genético-meta-
tico genético de varias formas de colestasis, agru- bólicas, atresia de vías biliares, causas
padas previamente como colestasis intrahepática
idiopáticas. Antes de 1970, la etiología
familiar progresiva. Las tres formas descriptas:
tipos 1, 2 y 3, son el resultado de mutaciones en de la colestasis neonatal presentaba la
los genes ATP8B1, ABCB11 y ABCB4. Hallazgos siguiente distribución: 7%, causas he-
clínicos, bioquímicos e histológicos nos orientan reditarias (incluyendo galactosemia,
en el diagnóstico. El tratamiento tiene como ob-
tirosinemia y fibrosis quística); 3%,
jetivos aliviar los síntomas y mejorar la calidad
de vida. Los errores congénitos en la síntesis de infecciones; 25%, atresia de vías bilia-
ácidos biliares representan un subgupo de las co- res y, la mayoría (65%), idiopáticas.1,2
lestasis familiares. El tratamiento de reemplazo A fines de la década de 1980, sur-
con ácido ursodesoxicólico y ácido cólico evitan
gió el concepto de colestasis fisiológica
la progresión de la lesión hepática.
Palabras clave: colestasis, genética, errores con- durante los primeros meses de vida,
génitos, niños. originada por inmadurez de los me-
canismos de secreción biliar. En este
summary
contexto, numerosas causas de coles-
During the last 11 years, advances in molecular
genetics have changed our approach to children tasis neonatal transitoria o hepatitis
with intrahepatic cholestasis. Progress in iden- neonatal esporádica, fueron adjudi-
tification of mutated genes now allows genetic cadas a causa viral u otro factor am-
diagnosis for several forms of cholestasis pre-
biental que actuaría sobre un hígado
viously grouped into PFIC (progressive familial
intrahepatic cholestasis). Three distinct forms: vulnerable (hipoxia, isquemia).3-5 En
PFIC1, PFIC2, and PFIC3 are the result of muta- la última década, además, se ha re-
tions in the ATP8B1, ABCB11, and ABCB4 genes. volucionado nuestro abordaje de los
The diagnosis is supported on clinical, bioche-
pacientes con colestasis neonatal, en
mical and histological features. The therapeutic
goals in theses diseases are alleviate symptoms relación a los nuevos diagnósticos de
and improve quality of life. Inborn errors of bile causas genéticas, facilitados por los
acid synthesis represent a subset of familial in- avances en bioquímica y biología mo-
trahepatic cholestasis. Replacement therapy with
lecular. Estos hechos han permitido
ursodeoxycholic acid and cholic acid avoids pro-
a. Hospital Nacional gression of the liver injury. esclarecer la mayoría de los casos de
de Pediatría Key words: cholestasis, genetics, inborn errors, colestasis neonatal de causa idiopáti-
“Prof. Dr. Juan P. children. ca, grupo que en el año 2008 ha experi-
Garrahan”, Buenos
Aires. mentado una notable reducción (15%)
b. Departamento de a expensas del incremento franco de
Pediatría. CHU- INTRODUCCIÓN las causas genéticas (55%). La Tabla 1
Sainte Justine. La colestasis se define como la altera- muestra las causas genéticas de coles-
Universidad de
Montreal. Canadá.
ción del flujo biliar normal, secundaria tasis neonatal, dentro de las cuales se
a anomalías estructurales y moleculares identifican dos grupos de colestasis in-
Correspondencia: del hígado o del tracto biliar. trahepáticas familiares, separados se-
Dra. Mirta Ciocca La bilis es un compuesto formado gún los mecanismos involucrados en
[email protected]
por ácidos biliares, aniones orgánicos, su generación:
Conflicto de intereses: fosfolípidos, colesterol y otros iones; 1. Por alteración del transporte canali-
Nada que declarar. cada componente tiene mecanismos cular de los componentes normales
de transporte específicos y los defec- de la bilis: debido a mutaciones en
Recibido: 26-1-09 tos genéticos de estos sistemas causan los genes que codifican los trans-
Aceptado: 15-5-09 enfermedades hepáticas hereditarias. portadores canaliculares.
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2. Por defectos en la síntesis de ácidos biliares: a Colestasis intrahepática familiar

consecuencia de diferentes deficiencias enzi- progresiva de tipo 1 (CIFP1,
máticas específicas, debidas a mutaciones. defecto de FIC1 o enfermedad FIC1)
Estos dos grupos de colestasis genéticas cons- La primera descripción de esta enfermedad se
tituyen el objeto de esta actualización.1,2,6-9 realizó en una población de niños Amish de Pen-
silvania, descendientes de Jacobo Byler. Esta va-
Colestasis intrahepática riante fue denominada Enfermedad de Byler, hoy
familiar progresiva (CIFP) conocida como CIFP1.11,12
Este término se emplea para describir un gru- El gen ATP8B1 se localiza en el cromosoma
po de enfermedades de distribución universal, 18q21-q22 y codifica una ATPasa de tipo P, lla-
con colestasis intrahepática familiar, producto mada FIC1. La FIC1 es una proteína integral de
de mutaciones en los genes ATP8B1, ABCB11 y membrana; es el primer miembro de las ATPasas
ABCB4.10 Las dos últimas entidades están bien de tipo P, subfamilia P4. Se piensa que desempe-
caracterizadas desde el punto de vista fisiopato- ñan un papel importante en el transporte de ami-
lógico; se deben a anormalidades en la excreción nofosfolípidos a través de la membrana celular,
canalicular de ácidos biliares y fosfatidilcolina, expresándose en los siguientes tejidos: hígado,
respectivamente. La fisiopatología molecular de intestino, riñones y páncreas. Llama la atención
la enfermedad sistémica asociada con mutaciones que el hígado, comparativamente, lo exprese me-
en el ATP8B1, resta ser definida, aunque se sabe nos que el intestino.7-9,13-16
que la proteína es responsable del pasaje de los La colestasis se presenta en estos pacientes
aminofosfolípidos de la capa interna a la externa durante el primer año de vida, con un curso fluc-
de la membrana plasmática del hepatocito. Esto tuante y se hace persistente entre 1 y 4 años de
podría aumentar la sensibilidad de la membrana edad. Se acompaña de prurito, retraso del cre-
al efecto detergente de los componentes de la bi- cimiento, hepatoesplenomegalia y síntomas ex-
lis, en particular los ácidos biliares. trahepáticos (diarrea, pancreatitis recurrente y
En la última década, la identificación, clona- síntomas respiratorios). Al progresar la enferme-
ción y caracterización funcional de las proteínas dad hepática, los pacientes desarrollan cirrosis
de transporte, han permitido caracterizar los 3 ti- con insuficiencia hepática en la infancia o ado-
pos de síndromes de CIFP: de tipo 1 (PFIC1 es la lescencia temprana. Los parámetros bioquímicos
sigla en inglés), que se vincula a mutaciones en la acompañantes consisten en: hiperbilirrubinemia
proteína FIC1 (familial intrahepatic cholestasis pro- y aumento de transaminasas moderados, elevada
tein-1), la cual se expresa en el canalículo, pero concentración de ácidos biliares séricos y, caracte-
con función todavía indefinida y las de tipos 2 y rísticamente, nivel de gamma glutamil transpepti-
3 (CIFP2 y CIFP3) (PFIC2 y PFIC3, en inglés), que dasa (GGT) normal o bajo. La histología hepática
resultan de mutaciones en los transportadores muestra colestasis canalicular anodina, fibrosis
que alteran directamente la formación de bilis y la portal, leve proliferación de conductos biliares y,
consecuente producción de flujo biliar.6-9 a medida que avanza la edad, formación de puen-
tes de fibrosis entre los espacios porta o el espacio
porta y la vena centrolobulillar. A la microscopia
electrónica se observa dilatación canalicular, con
Tabla 1. Causas genéticas de colestasis neonatal material amorfo y granular en su interior.1,2,6,9,17
• Deficiencia de Alfa 1 Antitripsina Se han identificado mutaciones del gen FIC1
• Enfermedad fibroquística del páncreas en la colestasis intahepática recurrente benigna
• Galactosemia de tipo 1 (CIRB1) (BRIC1, en inglés), enfermedad
• Fructosemia
no progresiva, caracterizada por episodios auto-
limitados de ictericia y prurito que se resuelven
• Tirosinemia
sin afectación hepática.7-9,14
• Enfermedad de Niemann Pick
• Glucogenosis de tipo IV Colestasis intrahepática familiar
• Enfermedades mitocondriales progresiva de tipo 2 (CIFP2 defecto
• Defectos de la b-oxidación de BSEP o enfermedad BSEP)
• Colestasis intrahepática familiar progresiva Los ácidos biliares sintetizados y reciclados
• Defectos de la síntesis de ácidos biliares son transportados desde los hepatocitos a través
de la membrana canalicular, contra un gradiente
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de concentración, por intermedio de una bomba a la disponibilidad del estudio genético o inmu-
dependiente de ATP. Este transportador depen- nohistoquímico, eran casos con defecto de BSEP.
diente de ATP es codificado por el gen ABCB11 Estos pacientes, a diferencia de los que presentan
y se conoce como bomba exportadora de sales bi- defecto de FIC1, tienen transaminasas más eleva-
liares (BSEP, del inglés). Las mutaciones del gen das, alfafetoproteína alta, una imagen histológica
ABCB11 conducen a un defecto del transporta- inicial en la que se destacan células gigantes mul-
dor BSEP, el cual es responsable de la CIFP de tinucleadas y un curso clínico más rápido hacia la
tipo 2.9,18-21 cirrosis e insuficiencia hepática.1,2,9,22-24
Los pacientes con deficiencia de la proteína Es muy importante el diagnóstico diferencial
BSEP se presentan con colestasis durante la infan- entre la CIFP de tipos 1 y 2, debido a la asociación
cia. De acuerdo al curso clínico, se han descripto de carcinoma hepatocelular y colangiocarcino-
dos entidades diferentes: una forma leve, denomi- ma con la de tipo 2, descriptos recientemente. La
nada colestasis intrahepática recurrente benigna mayoría de los carcinomas hepatocelulares des-
de tipo 2 (CIRB2) (BRIC2, en inglés) y una forma criptos, se presentaron antes de los 24 meses de
grave, conocida como CIFP2. vida (7 de 10 pacientes con deficiencia de BSEP),
Los pacientes con CIRB2 presentan episodios lo cual nos alerta sobre el necesario seguimiento
de ictericia, prurito intenso, esteatorrea, náuseas, de estos pacientes con alfafetopoteína y ecogra-
vómitos, anorexia, dolor en hipocondrio derecho fía, desde etapas tempranas de la enfermedad.25,26
y pérdida de peso. Puede haber hepatomegalia,
frecuentemente aislada. Los episodios de colesta- Coletasis intrahepática familiar
sis pueden observarse durante meses, con perío- progresiva de tipo 3 (CIFP3, deficiencia
dos interepisodios asintomáticos, acompañados de MDR3 o enfermedad MDR3)
de laboratorio hepatológico normal. Esta enfer- Este tercer tipo de CIFP es ocasionada por un
medad, a diferencia de la CIRB1 (relacionada con defecto en el gen ABCB4, localizado en el cromo-
defectos en FIC1), puede presentar colelitiasis con soma 7q21, que codifica a la MDR3. La MDR3 es
relativa frecuencia (podría estar relacionada a la una glucoproteína que funciona como un trans-
supersaturación de la bilis con colesterol) y au- portador de fosfolípidos y está presente en la
sencia de manifestaciones extrahepáticas. Desde membrana canalicular. La presencia de fosfolí-
el punto de vista bioquímico, durante los episo- pidos en la bilis tiene una función citoprotectora
dios de colestasis los pacientes presentan hiperbi- contra la lesión de hepatocitos y células biliares
lirrubinemia directa, incremento de FAL y ácidos inducida por los ácidos biliares.1,2,7-9,27
biliares séricos. Las transaminasas y gamma glu- La expresión clínica de esta enfermedad es
tamil transpeptidasa son normales o discretamen- variable, según la mutación ABCB4 conduzca a
te elevadas. Los defectos en BSEP más graves, una proteína truncada o a una mutación sin sen-
asociados a la CIFP2, presentan enfermedad pro- tido (missence) con actividad residual. Esta última
gresiva, caracterizada por ictericia de comienzo situación conduce a una enfermedad relativa-
temprano, prurito, retraso estatural con relativa mente menos grave, de comienzo más tardío, de
conservación del estado de nutrición (peso con- progresión más lenta y buena respuesta al ácido
servado en relación a la talla), hepatomegalia y ursodesoxicólico, lo cual podría demorar o pre-
esplenomegalia. La cirrosis se ha diagnosticado venir la necesidad de un trasplante hepático. Los
tan precozmente como el período neonatal. La pacientes se presentan con cuadros de colestasis
ictericia puede ser intermitente durante el curso neonatal transitoria, litiasis intrahepática y vesi-
temprano de la enfermedad y luego hacerse per- cular de colesterol en jóvenes, cirrosis en adultos,
sistente. El prurito suele ser intenso y resistente colestasis del embarazo y CIFP de tipo 3.9,28,29 La
al tratamiento médico. La presentación como he- colelitiasis se produce por el desequilibrio de los
morragia secundaria a déficit de vitamina K pue- componentes de la bilis, debido a la reducción de
de ser espectacular. Los hallazgos bioquímicos fosfolípidos, lo cual conduce a una disminución
incluyen hiperbilirrubinemia directa, transami- de la solubilización del colesterol.
nasas elevadas, gamma glutamil transpeptidasa La patogenia de la colestasis intrahepática del
normal, ácidos biliares elevados y sales biliares embarazo es multifactorial, pero existen fuertes
disminuidas. Los estudios de imágenes muestran indicios acerca de su predisposición genética. Re-
un tracto biliar normal. cientes estudios han demostrado que las muta-
Probablemente, la mayoría de los niños con ciones en la MDR3 pueden encontrarse en el 20%
síndrome de Byler descriptos en épocas previas de los casos.
 Colestasis genéticas / 343

El espectro de la CIFP de tipo 3 es muy amplio Actualmente, los errores congénitos en la sín-
y, aproximadamente, la mitad de los pacientes se tesis de ácidos biliares se consideran causas im-
presentan durante la infancia con ictericia, hipoco- portantes de colestasis neonatal. Se asocian a
lia, prurito, hepatomegalia y esplenomegalia (cla- defectos moleculares específicos que conducen a
ra evidencia de hipertensión portal). Un tercio de la ausencia de ácidos biliares primarios y concen-
los casos se manifiesta durante el primer año de tración de precursores metabólicos hepatotóxi-
vida y la mayoría son identificados por hepatoes- cos. En los pacientes afectados, el nivel sérico de
plenomegalia o por complicaciones de la cirrosis ácidos biliares primarios es normal o está dismi-
durante la infancia y adolescencia. Las pruebas nuido y el daño hepático obedece al efecto tóxico
de función hepática se caracterizan por hiperbi- de los metabolitos intermedios y a la ausencia de
lirrubinemia conjugada, aumento de transami- función trófica y colerética de los ácidos biliares
nasas, gamma glutamil transpeptidasa, fosfatasa primarios. La reducción en la concentración in-
alcalina y ácidos biliares séricos. La enfermedad traluminal de ácidos biliares causa, además, ma-
puede progresar a cirrosis, hipertensión portal e labsorción de lípidos y vitaminas liposolubles,
insuficiencia hepática, por lo cual muchos de es- pudiendo ocasionar desnutrición y síntomas se-
tos pacientes requerirán un trasplante hepático. cundarios.32,33
La evolución a cirrosis precoz en la primera déca- Durante los últimos 20 años, se implementó
da de la vida se observa en pacientes con ausencia un programa internacional de tamizaje de coles-
completa de función de la proteína MDR3.27-29 La tasis genéticas, en el Hospital de Niños de Cincin-
biopsia hepática varía con la edad al diagnóstico. nati, Ohio. Se identificaron 6 defectos de síntesis
En etapas tempranas de la enfermedad se carac- de ácidos biliares, los dos más frecuentes son los
teriza por colestasis, con áreas portales levemente siguientes:
ensanchadas y proliferación ductular. Al progre- • Deficiencia de 3b-Hidroxi D5 C27 esteroide des-
sar la enfermedad, la imagen histológica es la de hidrogenada/isomerasa: comparte caracterís-
una cirrosis biliar.2,9 ticas clínicas de las CIFP, pero sin prurito y
Los individuos heterocigotas pueden también con un bajo nivel sérico de ácidos biliares, a
sufrir colestasis en la edad adulta y progresar a la pesar de la hiperbilirrubinemia conjugada. La
fibrosis hepática. Los mismos pacientes sufren de histología hepática es variable, va desde la he-
litiasis recurrente, incluida la posibilidad de litia- patitis gigantocelular hasta la hepatitis crónica.
sis intrahepáticas consecutivas a una colecistec- • Deficiencia de d4 3-Oxosterol 5b-reductasa: se
tomía. Las mujeres pueden desarrollar colestasis presenta como colestasis grave e insuficiencia
durante el embarazo, antecedente importante a hepática, poco tiempo luego del nacimiento.
tener en cuenta en la historia de un niño en el que La histología hepática muestra alteración lobu-
se sospecha esta enfermedad.30,31 lillar y transformación gigantocelular, forma-
ción pseudoacinar y éstasis biliar canalicular.34
Defectos en la síntesis de ácidos biliares
Los ácidos biliares, unos de los mayores com- DIAGNÓSTICO
ponentes de la bilis, se clasifican en primarios y El primer paso diagnóstico es reconocer al pa-
secundarios. Los ácidos biliares primarios son los ciente con colestasis, que se presenta con hiper-
ácidos cólico y quenodesoxicólico y los secunda- bilirrubinemia directa; pero, en ocasiones, ésta
rios son los ácidos desoxicólico y litocólico. La puede ser subclínica y manifestarse con coagu-
síntesis de ácidos biliares se realiza a partir del lopatía o enfermedad ósea originadas por defi-
colesterol, como núcleo principal. Se trata de un ciencias de vitaminas liposolubles. Frente a un
proceso complejo, de múltiples pasos, que requie- neonato con colestasis es fundamental conside-
ren 17 enzimas que se expresan en el hígado.1,2 rar, en primer lugar, las enfermedades tratables
En 1988, Ken Setchell y William Balistreri in- que la causan, como: sepsis, galactosemia, tirosi-
corporaron un nueva espectrometría de masa, nemia, endocrinopatías y la rápida exclusión de
denominada, por su sigla en inglés FAB-MS (Fast atresia de vías biliares. El laboratorio desempeña
atom bombardment ionization mass spectrometry: es- un papel muy importante en el diagnóstico de los
pectrometría de masa por ionización rápida me- síndromes genéticos que nos ocupan. Inicialmen-
diante bombardeo atómico). Esta técnica, que te, debemos cuantificar el grado de lesión o daño
revolucionó la determinación de ácidos biliares hepáticos (nivel de transaminasas), disminución
en muestras biológicas, permite confirmar el diag- del flujo biliar (bilirrubina) y la función sintética
nóstico de defectos en la síntesis de ácidos biliares. hepática (albúmina y factores de coagulación).
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Las valores de gamma glutamil transpeptidasa y Tratamiento

ácidos biliares séricos permiten orientarse hacia El primer gesto terapéutico tendrá como obje-
alguno de los dos grupos mencionados: defectos tivo mejorar los síntomas y la calidad de vida de
en la síntesis o del transporte canalicular de áci- estos pacientes. Es menester tener en cuenta, que
dos biliares (Tablas 2 y 3). La ecografía hepática las siguientes medidas aconsejadas hasta el mo-
mostrará la integridad anatómica del hígado y mento son empíricas:
del sistema biliar. Finalmente, la documentación • Ácido ursodesoxicólico: es un ácido hidrofó-
histológica hepática, incluidas las microscopias bico, hepatoprotector, aumenta el flujo biliar
óptica y electrónica, permitirán considerar el diag- y modifica el “pool” de ácidos biliares, redu-
nóstico final y evaluar la extensión e intensidad ciendo la proporción de ácidos biliares tóxicos.
de la lesión hepática.1-3,9,34 Los mecanismos de acción en el ser humano

Tabla 2. Tipos de colestasis intrahepática familiar progresiva. Diagnóstico diferencial

de Tipo 1 de Tipo 2 de Tipo 3

Genética
Gen ATP8B1 ABCB11 ABCB4
Cromosoma 18q21-22 2q 24 7q 21
Proteína FIC1 BSEP MDR3
Clínica
Ictericia Progresiva Rápidamente progresiva Aparición tardía
Diarrea ++++ - -
Prurito ++++ ++++ ++
Crecimiento Detención Detención -
Litiasis - - +
Pancreatitis + - -
Sordera +
Laboratorio
GGT N N Aumentada
AB suero Aumentado Aumentado Aumentado
AB bilis Disminuido Disminuido Normal
Histología
Transformación Proliferación ductular
Microscopia óptica Inespecífica
gigantocelular Cirrosis biliar
Microscopia electrónica Bilis granulosa Bilis amorfa Normal

AB: ácidos biliares. GGT: gamma glutamil transpeptidasa.

Tabla 3. Colestasis intrahepática familiar progresiva y defectos de la síntesis de ácidos biliares: diagnóstico diferencial

Características CIFP Síntesis de AB

Edad de presentación Menores de 1 año Variable
Clínica Hepatoesplenomegalia Hepatoesplenomegalia
Prurito Presente Ausente
Ictericia Grave +/-
Crecimiento Marcada detención Detención
ALT/AST Muy aumentadas Aumentadas
GGT Normal Normal
Colesterol Disminuido Normal o disminuido
AB primarios Presentes Ausentes
 Colestasis genéticas / 345

no han sido claramente definidos, pero se ha 2. Balistreri WF, Bezerra JA. Whatever happened to “neona-
tal hepatitis”? Clin Liver Dis 2006;10:27-53.
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En conclusión, el conocimiento de este grupo de
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Todo el mundo sabe que algo es imposible hasta que aparece alguien que no lo sabe
y lo inventa.
Albert Einstein