PATOGÉNESIS VIRAL
Nineth Rossi de Meza, PhD
Facultad de Medicina
Extensión Táchira
Marzo, 2016
Microbiología y parasitología humana : bases etiológicas de las
enfermedades infecciosas y parasitarias / Raúl Romero Cabello
Autor: Romero Cabello, Raúl
Cota: RC111 R65 2007
Jawetz, Melnick y Adelberg. Microbiología médica, 25/e
Geo. F. Brooks, Karen C. Carroll , Janet S. Butel, Stephen A.
Morse, Timothy A. Mietzner
ISBN: 6071505033
2011
Tori Shors
EAN: 9789500618793 ISBN: 9789500618793
Especialidad: Microbiología, Virología y Parasitología
PATOGÉNESIS VIRAL
Proceso mediante el cual un organismo
causa una enfermedad en otro
2 componentes de la enfermedad viral:
Efecto de la replicación viral
Efecto de la Respuesta inmunológica
La meta de los estudios de patogénesis es
identificar los genes virales y del huésped que
influyen en la producción de la enfermedad
Modelos animales
Tipos de respuestas del hospedador a la
infección por virus
(Modificada con autorización de Evans AS: Epidemiological concepts. En: Evans AS, Brachman
PS [editors]: Bacterial Infections of Humans, 2nd ed. Plenum, 1991.)
PATOGÉNESIS VIRAL
Interacción entre los FACTORES VIRALES y del
HOSPEDADOR conducen a una:
INFECCIÓN VIRAL
PATRONES GENERALES DE LA
INFECCIÓN VIRAL
INTERACCIÓN HUÉSPED-VIRUS
INFECCIONES AGUDAS
1.-Infecciones rápidas localizadas: período corto
de incubación
36 a 48 horas, síntomas duran de 5 a 7 días. Ej: virus
del resfriado común
2.-Infecciones lentas sistémicas: período de
incubación largo, de 14 a 21 días. Dos fases de
viremia primaria y secundaria. Ej: varicela,
sarampión, paperas y rubéola.
INTERACCIÓN HUÉSPED-VIRUS
INFECCIONES PERSISTENTES
1.-Infecciones latentes: después de una etapa
aguda de destrucción celular el virus se torna
latente. Ej: virus del Herpes simple I y II,Varicela
2.-Infecciones crónicas: persistencia del virus
después de una fase aguda. Ej: virus del Epstein
Barr
3.-Infección crónica con neoplasia: transformación
de las células infectadas después de años de
persistencia viral. Ej Virus de la hepatitis B
EVENTOS DE LA PATOGÉNESIS VIRAL
DEPURACIÓN DEL VIRUS / PERSISTENCIA
– INFECCIONES VIRALES LENTAS: por virus lentos, tiene un
período de incubación largo que dura meses a años, durante el
cual el virus continúa multiplicándose, y es asintomático.
– INFECCIÓN SUBCLÍNICA O INAPARENTE: se refiere a las
numerosas infecciones que no dan signos manifiestos de su
presencia a nivel huésped - parásito.
En la enfermedades virales de
producen las siguientes ETAPAS DE
LA PATOGÉNESIS VIRAL
ENTRADA DEL VIRUS A LOS TEJIDOS
DISEMINACIÓN EN EL HUÉSPED
(CAPACIDAD DE PROPAGACIÓN)
EXCRECIÓN Y TRANSMISIÓN A OTRO
HUESPED
Entrada del virus a los tejidos
Tracto Respiratorio (inhalación)
Tracto GI (ingestión)
Membranas mucosas o heridas
abiertas (contacto directo con
material contaminado)
Introducción directa a través de
vectores o por pinchazos con agujas
Contacto sexual
Tracto respiratorio.
Aerosoles respiratorios (estornudo, tos), contacto
de la saliva
Entrada de reovirus en la placas
de Peyer del intestino
Tracto gastrointestinal.
Ingestión de alimentos y bebidas
Ambiente extremadamente hostil:
estómago es ácido, intestino es
alcalino, presencia de enzimas
digestivas, sales biliares, moco,
anticuerpos y células fagocíticas
Virus resistentes desnudos:
enterovirus, reovirus (requieren de
proteasas), coronavirus entéricos
(envuelto)
Mecanismo de
diseminación de
virus a través del
cuerpo en
infecciones
virales en seres
humanos.
+ indica sitios de posible
replicación viral; las flechas
grandes indican sitios de
diseminación viral, con ejemplos
de enfermedades en las cuales es
importante la vía de excreción. La
transferencia a partir de la sangre
ocurre por transfusión en el caso
de la hepatitis B y por picadura de
mosquito en ciertas infecciones por
arbovirus. SSPE, panencefalitis
esclerosante subaguda.
(Modificada y reproducida con
autorización de Mims CA, White DO:
Viral Pathogenesis and
Immunology. Blackwell, 1984.)
PATOGÉNESIS VIRAL
1.- DIRECTA
INTERACCIÓN VIRUS - CÉLULA HUESPED
Acción directa del virus sobre la célula producto de
la replicación del virus
2.- INDIRECTA
INTERACCIÓN HOSPEDADOR - VIRUS
El huésped responde con sus mecanismos de
defensas con el fin de eliminar el agente infeccioso
PATOGÉNESIS VIRAL DIRECTA
FACTORES IMPORTANTES
VIRALES:
Ruta de entrada
Dósis (número de viriones infectantes)
Porcentaje de multiplicación y propagación viral
Efectos del virus sobre la función celular
Estado intracelular del genoma viral
Presencia de células susceptibles (receptores
celulares)
PATOGÉNESIS VIRAL DIRECTA
• Efectos Citopáticos Característicos (ECC)
• Latencia Viral (Persistencia)
• Activación policlonal
• Efectos Hiperplásicos (Transformación
celular)
– Inmortalización celular
PATOGÉNESIS VIRAL DIRECTA
PROCESO CITOLÍTICO
CARACTERÍSTICAS
– Inhibición proteica producto de una alteración en la síntesis de
ADNc y ARNc
– Acumulación de macromoléculas virales que causan cambios
morfológicos y funcionales:
• Aumento de la permeabilidad
• Formación de cuerpos de inclusión intranucleares-
intracitoplasmáticos
• Fusión celular
• Marginación de la cromatina
• Ruptura de lisosomas (autólisis celular)
• Alteración del citoesqueleto
EFECTOS CITOPATOGÉNICOS VIRALES
• Efectos Citopáticos Característicos (ECC):
Forma: esférica
Formación de sincitias
Destrucción celular
Hemadsorción
Vacuolización intracitoplasmática
Cuerpos de Inclusión intra-citoplasma-nuclear
Fusión celular
por el HIV
EFECTO CITOPÁTICO
• Algunos virus destruyen
la células una vez que se
replican, y las células
pueden liberarse del
sustrato formado en la
superficie de la placa de
cultivo celular.
• En las células infectadas,
los cambios
permanecen visibles y
se denominan: efecto
citopático
Examples of Cytopathic Effects of
Viral Infection
• Nuclear shrinking • Margination and
(pyknosis) breaking of
• Proliferation of nuclear chromosomes
membrane • Rounding up and
• Vacuoles in cytoplasm detachment of cultured
• Syncytia (cell fusion) cells
• Inclusion bodies
Shell vial culture positive for HSV-1. Note the presence of
HSV-1 infected cells (stained dark brown). Uninfected cells
appear bluish purple due to counterstaining with
haematoxylin. Indirect immunoperoxidase assay, × 500.
Rabia (médula y
cordones espinales)
PATOGÉNESIS VIRAL DIRECTA
• Efectos Citopáticos Característicos (ECC)
• Latencia Viral (Persistencia)
• Activación policlonal
• Efectos Hiperplásicos (Transformación
celular)
– Inmortalización celular
PATOGÉNESIS VIRAL DIRECTA
PROCESO PERSISTENTE:
Las funciones celulares no son alteradas a pesar de la
producción continua o nó de partículas virales
CONDUCE:
• INFECCIONES CRÓNICAS (PERSISTENTES)
• INFECCIONES LATENTES
CARACTERÍSTICAS:
– Mantenimiento a largo plazo del genoma viral
– Falla en la RI para eliminar el virus por desencadenar mecanismos
de evasión de la RI
Infecciones latentes por herpesvirus
Los ejemplos que se muestran son por virus del herpes simple y varicela zoster. Las infecciones primarias ocurren
en la infancia o adolescencia, seguidas por el establecimiento de virus latentes en tejido cerebral o en los ganglios
espinales. La activación tardía causa herpes simple o herpes zoster recurrentes. Las recurrencias son poco
comunes para herpes zoster. CMI, inmunidad celular. (Reproducida con autorización de Mims CA, White DO: Viral
Pathogenesis and Immunology. Blackwell, 1984.)
PATOGÉNESIS VIRAL DIRECTA
• Efectos Citopáticos Característicos (ECC)
• Latencia Viral (Persistencia)
• Activación policlonal
• Efectos Hiperplásicos (Transformación
celular)
– Inmortalización celular
Los superantígenos se unen
directamente a los receptores T y a las
moléculas de MHC
Los superantígenos pueden unirse
independientemente a las moléculas de MHC de clase
II y a los receptores T, ligándose al dominio Vβ del TCR,
lejos de las regiones determinantes de
complementariedad, y a la cara externa de la molécula
de clase II, fuera del sitio de unión al péptido
(ilustraciones superiores). La ilustración inferior
muestra una reconstrucción de la interacción
entre un receptor T, una molécula de MHC de clase II y
el superantígeno enterotoxina estafilocócica (SE),
producida por superposición de las estructuras
separadas de un complejo enterotoxina: MHC de clase
II sobre un complejo enterotoxina:receptor T. Las dos
moléculas de enterotoxina (SEC3 y SEB) se muestran
en turquesa y azul, uniéndose a la cadena α de la
molécula de clase II (amarillo) y a la cadena β del
receptor T, con un dominio Vβ (gris) y un dominio Cβ
(rosa). Modelo molecular cortesía de H. M. Li, B. A.
Fields y R. A. Mariuzza.
PATOGÉNESIS VIRAL DIRECTA
• Efectos Citopáticos Característicos (ECC)
• Latencia Viral (Persistencia)
• Activación policlonal
• Efectos Hiperplásicos (Transformación
celular)
– Inmortalización celular
Transformación Celular
• La introducción de cambios hereditarios en una
célula que alteran el fenotipo y puede conllevar
a la inmortalización
– Material genético viral se incorpora parcialmente al
ADN cromosómico o extra-cromosómico
– Transmisión desde la célula progenitora hacia la
progenie
– Alteración en los mecanismos regulatorios y
transformación en células neoplásicas
Transformación Celular
Go : Células en reposo o fase
estacionaria
G1 : Célula preparada para dividirse
S : Síntesis del ácido nucleico
G2 : Fase previa a la mitosis
M : División mitótica
Transformación Celular
• VÍAS DE TRANSFORMACIÓN ATÍPICA DE LAS
CÉLULAS:
– CRECIMIENTO:
• Formación de tumores
– SUPERFICIE:
• Cambios en las glicoproteínas y glicolípidos
• Pérdida del espacio intercelular
• Expresión de antígenos fetales
• Incremento de secreción de proteasas
– INTRACELULAR:
• Alteración del citoesqueleto
• Alteración de la señalización celular
Transformación Celular
MECANISMOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR:
GENES CELULARES QUE PROMUEVEN LA REPLICACIÓN CELULAR:
Oncogenes
Proto-oncogenes
c- oncogenes
GENES CELULARES QUE SUPRIMEN LA REPLICACIÓN CELULAR:
P53 GEN SUPRESOR DEL TUMOR
Transformación Celular
¿ COMO OCURRE LA TRANSFORMACIÓN VIRAL ?
SEÑALES INTERNAS - EXTERNAS
ALTERACIÓN DE LAS SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN
EXPRESIÓN ANORMAL DE GENES
Expresión
Oncogen
celular
Transducción
PROCESOS MULTIFACTORIALES
INDUCTORES DEL TUMOR
• GEN v-onc
– Sintetiza un factor de crecimiento
– Gen v-onc se integra corriente arriba del gen c-onc
– Translocación del gen c-onc corriente abajo de un
promotor fuerte
• GENES REGULATORIOS VIRALES
– Codifica una proteína trans-activadora del gen c-onc
– Induce mutación del gen c-onc (regulación
ascendente permanente)
• VIRUS CODIFICA UNA PROTEÍNA QUE
INACTIVAN AL GEN p53
Insertional Activation
PATOGÉNESIS VIRAL INDIRECTA
FACTORES IMPORTANTES
HOSPEDADOR:
• Respuesta secundaria al daño celular
- Edema, inflamación
• Respuesta inmunológica del hospedador (RI)
- Muchas veces por sí sola contribuye a la formación de
una [Link]:
Fiebre Hemorrágica por Dengue
Enf. severa por Rinovirus en niños inmunizados
• MECANISMOS:
- Incremento de respuesta 2aria
- Citotoxicidad dependiente de anticuerpos
- Lisis celular mediada por complemento
- Complejos Ag virales - Ac
Proporción normal
de WBC “Leucocitos”
Éstos son los datos
NORMALES de 40-75 %
20-50 %
una Hematología 2-10 %
1-6 %
completa según un <1%
instrumento
automatizado,
incluyendo una
cuenta diferenciada
automatizada de
WBC.
Éstos son los datos
ANORMALES de una
Hematología completa
EVENTOS DE LA PATOGÉNESIS VIRAL
RESPUESTA INMUNITARIA DEL HUÉSPED
• Inmunidad inespecífica / natural:
– Producción de IFNs tipo I por las células infectadas
(inhibe la replicación viral y síntesis de proteínas por
inducir a la síntesis de 2 PROTEÍNAS ANTIVIRALES:
sintetasa 2,5-oligo-A y la cinasa p68)
– Participación de las células NK
– Activación del Complemento
– Fagocitosis
• Respuesta secundaria al daño celular:
- Edema, inflamación
EVENTOS DE LA PATOGÉNESIS VIRAL
RESPUESTA INMUNITARIA DEL HUÉSPED
• Inmunidad específica (RI específica)
• Humoral
- Ac. neutralizantes protectivos en algunas enf.
Ej. Sarampión, polio, paperas y viruela
- Restringir la diseminación de algunos virus
Ej. Poliovirus y Togavirus
• Celular
- Linfocitos (CD4+ - CD8+)
Diferenciación de las
células TH (CD4+):
TH1 (t-bet): IL-2, IFN-γ
TH2 (GATA-3): IL-4, IL-5,
IL-13
TH3: IL-10, TGF-β
Cel T reguladoras
CD4+CD25+:
producen IL-10, TGF-β
INMUNIDAD INNATA: LOS
INTERFERONES
Citotoxicidad dependiente de anticuerpos
Las células asesinas naturales (células NK) pueden matar células diana
recubiertas con anticuerpo mediante citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpo (ADCC)
Las células T citotóxicas matan células
diana que llevan antígenos específicos,
pero no atacan a células vecinas no
infectadas.
Lisis celular mediada por complemento
PATOGÉNESIS VIRAL INDIRECTA
FACTORES IMPORTANTES
HOSPEDADOR (Estado gral del individuo):
• Nutrición
• Genéticos
• Edad
• Permisividad de las células para la replicación
• Estado inmune
• Inmunidad previa frente al virus
• Factores solubles inespecíficos:
- Hormonas
•Temperatura
EVENTOS DE LA PATOGÉNESIS VIRAL
EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
• Hábitat intracelular
• Variación antigénica
– Casos de pandemias por virus influenza, rinovirus,VIH
• Supresión de la respuesta inmunológica
– VEB, codifica una proteína similar a la IL-10,
interleuquina que inhibe las funciones accesorias de
los macrófagos y la producción de citoquinas (INHIBE
RESPUESTA Th1)
INMUNOPATOGENIA (INFECCIÓN VIH)
– Estado de activación de la célula del SI es proporcional
con la evolución de la enfermedad
– Efecto Patogénico:
• Efecto Citopático del Virus sobre la célula TH
– Lisis celular por gemación explosiva
– Fusión de una célula infectada con otro no infectada a través de la
gp120 SINCITIA
• Muerte Celular
– Acumulación en el citoplasma de ADNc viral no integrado al genoma
humano
– Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (NK CD16+, LTC CD8+)
– Incremento de apoptosis
INMUNOPATOGENIA (INFECCIÓN VIH)
– Alteración funcional de las células del SI
• Disminución de la proliferación en respuesta a mitógenos
• Disminución de la producción de IL-2, IFNs, IL-12
• Hipergammaglobulinemia por acción de la gp120 como
superantígeno
• Autoanticuerpos contra los eritrocitos, linfocitos
CD4+
CD8+
