Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

ENCUENTRO CON EL EXPERTO 10.3266/[Link].160

Osteogénesis imperfecta: nuevas perspectivas

Mª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez, Luis Prieto Tato , José I. Parra
García , Ana M. Bueno Sánchez
Unidad Osteogénesis Imperfecta. Hospital Universitario de Getafe. Madrid

Resumen espectro en cuanto a su gravedad clínica: desde

La osteogénesis imperfecta (OI) o “enfermedad de sujetos con huesos casi rectos y muy pocas frac-
los huesos de cristal”, es un trastorno hereditario turas a otros con múltiples fracturas incluso intraú-
del tejido conectivo que comprende un amplio es- tero. Esta amplia variabilidad clínica 1 sería la base
pectro de presentaciones fenotípicas. Se trata de para clasificar a estos pacientes en leves, mode-
un trastorno genéticamente heterogéneo, el 90% rados y graves, dado que muchas veces, es difícil
de los casos se deben a mutaciones autosómicas incluirlos en un tipo determinado de los descritos
dominantes, mientras que el restante 10% se deben por Sillence 2 (Tabla 1) bien porque tienen síntomas
a mutaciones autosómicas recesivas o de causa de tipos diferentes o bien porque su afectación clí-
desconocida. nica es diferente aún dentro del mismo tipo de OI,
incluso dentro de una misma familia.
El manejo clínico de la OI es multidisciplinar, y com-
prende desde la rehabilitación física y los proce- El síndrome de OI comprende un conjunto de en-
dimientos quirúrgicos, al manejo de la audición, fermedades producidas por un desorden heterogé-
anomalías dentales y pulmonares, así como medi- neo del tejido conectivo, con carácter hereditario,
camentos tales como los bifosfonatos. Sin embar- que afecta a la producción del colágeno, principal-
go los tratamientos médicos actuales son exclusi- mente del tipo 1. Estos desordenes incluyen: ano-
vamente sintomáticos y no alteran el curso de las malías en la estructura o cantidad de colágeno, así
mutaciones de colágeno. como modificaciones postranscripcionales bien del
plegamiento, del transporte intracelular o de su in-
Introducción corporación en la matriz ósea.

La Osteogénesis Imperfecta (OI), por su baja inci- El colágeno tipo-1 es un componente estructural de
dencia, de 1/15.000 a 1/ 20.000 recién nacidos (RN) la matriz extracelular del tejido conectivo, cuya fun-
pertenece al grupo de enfermedades raras y afecta ción es proporcionar soporte y resistencia a la trac-
por igual ambos sexos, razas y grupos étnicos. El ción a los tejidos. Esta proteína, la más abundante
número de afectados en nuestro país es descono- en hueso y piel, es sintetizada en el retículo endo-
cido, dado que muchos de ellos desconocen pa- plasmático en forma de molécula precursora tras
decer la enfermedad, al tener una sintomatología el ensamblaje de dos cadenas peptídicas de pro-
leve, por este motivo la cifra de 2.700 que se baraja colágeno α1 (codificada por COL1A1) y otra de
en algunas publicaciones no es real. Ninguna de pro-colágeno α2 (codificada por COL1A2), en una
las dos Asociaciones Españolas de OI (AHUCE y triple hélice. La glicina se sitúa cada 3 residuos
AMOI) poseen un registro del total de afectados de helicoidales (Gly-X-Y secuencia) [Link] este proceso
ahí la dificultad para poder aproximarnos al número intervienen chaperonas moleculares y enzimas del
total de casos. retículo endoplasmático, las cuáles proporcionan
las modificaciones postraducionales (la hidroxila-
Cada vez se tiende más, por diferentes investiga- ción de residuos específicos de prolina y lisina y
dores de esta enfermedad, a referirse a ella como la glicosilacion de determinadas hidroxilisinas) ne-
“Síndrome de Osteogenesis Imperfecta” caracteri- cesarias para el correcto plegamiento de los tríme-
zado por: baja masa ósea, fragilidad ósea, y amplio ros de colágeno y su posterior crosslinking en la

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 Mª Pilar Gutiérrez-Díez, Miguel A. Molina Gutiérrez , Luis Prieto Tato , José I. Parra García, Ana M. Bueno Sánchez

matriz extracelular. Una vez formada la triple hélice, herencia dominante, lo que ha puesto de manifiesto
las moléculas de procolágeno I son exportadas al que, excepcionalmente, este modo de transmisión
espacio extracelular vía Golgi y transformadas en de la enfermedad también puede ser causado por
moléculas de colágeno I funcionalmente competen- defectos en genes distintos a COL1A1/2.
tes y aptas para su ensamblaje en fibrillas y fibras
mediante el corte proteolítico de los pro-péptidos Los restantes casos de OI (10%) son autosómico-
de los extremos amino y carboxilo 4. recesivos (A-R) y se caracterizan por una elevada
heterogeneidad genética. Entre los genes de OI-AR
La mayoría de los casos de OI (90%) se origi- descritos hasta la fecha se encuentran las tres enzi-
nan por mutaciones heterocigotas (descritas más mas que forman el complejo de hidroxilación de la
1.500) bien autosomico dominantes (AD) o bien de Prolina 986 de la cadena de procolágeno a1 (CR-
novo, en uno de los dos genes que codifican las TAP, LEPRE1 y PPIB) 9, 10, 11; las chaperonas FKBP65
cadenas pépticas de pro-colágeno I (COL1A1 y (codificada por FKBP10) y HSP47 (codificada por
COL1A2). Las anomalías genéticas más frecuentes SERPINH1), que intervienen en el plegamiento y se-
encontradas en la OI-AD son mutaciones puntua- creción del procolágeno I 12, 13; SERPINF1, un factor
les que afectan al residuo de glicina produciendo secretable que interacciona con la matriz extrace-
alteraciones en la estructura o en la cantidad de co- lular y con función anti-angiogénica 14; y TMEM38B,
lágeno tipo 1, con un fenotipo esquelético y clínico un canal específico de cationes monovalentes invo-
que va desde subclínico a letal, dependiendo de la lucrado en liberar Ca(2+) de los reservorios intra-
cadena que se vea afectada, en qué posición de celulares 15.
la triple hélice se produce la sustitución y del ami-
noácido que sustituye a la glicina. Las mutaciones Clasificación
que crean un codón de parada prematuro en el CO-
L1A1 en la mayoría de los casos se corresponden La primitiva clasificación de Sillence 2 (1979) dividía
fenotípicamente con la OI Tipo I [Link] productos la OI en 4 tipos en base a criterios clínicos, radio-
de transcripción de los genes que albergan dicha gráficos y genéticos, siendo el grupo IV el que pre-
mutación suelen ser inestables, siendo destruidos sentaba mayor diversidad clínica. Aunque los crite-
por un proceso llamado non-sense-mediated decay rios de Sillence fueron propuestos antes de que se
(NMD), lo que se traduce en un defecto cuantitati- identificasen los defectos del colágeno, todavía si-
vo en la producción de colágeno tipo I 6, [Link]- guen siendo útiles cuando se adaptan a los nuevos
temente Semler y et al han hallado una mutación conocimientos respecto a los defectos genéticos y
recurrente en IFITM5 8 en unas pocas familias con a las distintas histomorfometrías. Sin embargo los
Tabla 1.

TIPO I TIPO II TIPOIII TIPO IV TIPO V TIPO VI

Herencia AD AD AD AD AD Incierta
Sustituciones Sustituciones Sustituciones
Codón de
de la glicina de la glicina de la glicina
Mutaciones parada Se desco- Se desco-
en en en
asociadas prematuro nocen nocen
COL1A1 o COL1A1 o COL1A1 o
en COL1A1
COL1A2 COL1A2 COL1A2
Severidad Leve Letal Grave Media Moderada Media
Pocas a Graves inclu-
Fracturas Múltiples Múltiples Múltiples Múltiples
múltiples so costales
Moderada. Moderada Mode-
Variable radas a
Deformidades Escoliosis Callos
Raras Severas Escoliosis
oseas
grave
moderada- hipertrófi- graves
leve cos Escoliosis
Normal o Muy baja Baja de Ligera-
Ligeramente
Estatura ligeramente Baja Facies leve a mente
baja
baja triangular moderada baja
Dentinogénesis Rara Si Si 50% No No
Blancas a Grises o
Escleróticas Azules Azul oscuro Normales Normales
grisácea blancas
Sordera 50% - < 50% 100% No No
Sillence classification expanded with OI V-VI

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Tabla 2. Subclasificación de OI tipo II (1984). Tabla 3. Clasificación de F. S. Van Dijk et al. (2010).

Costillas anchas con múltiples fracturas TIPO OI SUBTIPO GEN

IIA Rosario costal continuo I COL1 A1/COL1A2
Afectación grave del desarrollo del fémur
II A, B, C COL1A1/COL1A2 aso-
Costillas normales ó adelgazadas con III ciado
algunas fracturas
IIB IV CRTAP asociado
Rosario costal discontínuo
LEPRE 1 asociado
Escaso desarrollo del fémur
PPIB asociado
Diversos espesores de las costillas
Rosario costal discontínuo V Desconocidos
IIC VI
Escápulas e isqueón malformados
Rotación de huesos largos
la insuficiencia produce una clínica moderada. Los
casos, en los que la mutación estructural del co-
pacientes no siempre encajaban en un grupo deter- lágeno se asocia a un fenotipo muy leve deberían
minado de Sillence, por otra parte la histología ósea designarse como OI tipo IV. Esta clasificación ase-
puso de manifiesto que pacientes con presentación gura que la OI tipo I es un grupo homogéneo clínica
clínica similar, podían presentar cambios muy dife- y bioquímicamente, así como la única forma de OI
rentes en la organización del tejido óseo lo que llevo dominante en la cual no hay colágeno anormal. Las
a Glorieux et al. a la definición de 2 tipos nuevos formas recesivas de OI son diferenciadas también,
de OI (V y VI) (Tabla1), basándose en sus distintas según el gen en el que se produce la mutación o el
características clínicas e histológicas y que previa- producto genético afectado. Esta clasificación hace
mente se habían incluido en el grupo IV de Sillen- referencia de forma general al defecto genético y
ce 16, 17. En 1984 se realizó una subclasificación del a la severidad del fenotipo, permitiendo generar
Tipo II en virtud de criterios radiológicos. (Tabla 2). grupos homogéneos para aproximaciones terapéu-
ticas e investigaciones básicas del mecanismo de
En 2006 Morello et al. describen el tipo VII produci- la enfermedad.
da por mutaciones en el gen CRTAP (proteína aso-
ciada al cartílago), cuya característica clínica es la La clasificación de los pacientes, basada única-
rizomielia 9. En 2007 Cabral et al. describen el tipo mente en criterios clínicos puede llevar a errores
VIII 10, asociada a mutaciones en el gen LEPRE1 , en el consejo genético, dado que pacientes con
con fenotipo y sintomatología similares a los tipos OI-AR y OI-AD pueden ser clínicamente semejan-
II y III de Sillence (escleras blancas, severo retra- tes, de ahí la importancia de la identificación del
so del crecimiento y extremada desmineralización gen afectado.
del esqueleto). En 2010, Aileen et al. describen el
tipo IX en 2 casos de OI 11, con herencia AR, debida En el 2012, Semler et al. han descubierto, como ya
a una mutación homocigota en el codón de inicio se ha comentado con anterioridad, que mutaciones
de PPIB, gen que codifica la CyPB (peptidil-propil del gen IFITM5 8 (se ha incluido en la Tabla 4) son
cis-trans isomerasa). Clínicamente estos pacientes las responsables de la OI tipo V.
presentaban una OI de gravedad moderada, sin
rizomielia, asociada a una hidroxilación normal de Características Clínicas
prolina 986 α1 y modificación normal de la hélice
del colágeno. 1. Con herencia AD (tipos I al V) (Tablas 1 y 2)

En 2010, Van Dijk et al. efectúan una revisión de En el tipo I, las fracturas con frecuencia aparecen
la clasificación de OI 18, y concluyen que si a cada con el inicio de la deambulación y disminuyen des-
nuevo gen que se va descubriendo, relacionado pués de la pubertad. El tipo II es letal en el periodo
con la OI, se le asociase un nuevo tipo de OI, se neonatal, los lactantes afectos tienen huesos largos
crearía una clasificación ilimitada, basada en el gen incurvados y cortos con múltiples fracturas intrau-
afectado y no en las características clínicas del pa- tero, las escleras son azules o grisáceas, tienen un
ciente, por lo que proponen una modificación de la cráneo grande y débil. Las radiografías muestran
clasificación, mencionando el gen causal y el cua- huesos largos no bien tubulados. La causa más fre-
dro clínico (Tabla 3). En 2011, Forlino et al. 19 propo- cuente de muerte son fallos respiratorios asociados
nen una nueva clasificación (Tabla 4) que atribuye a un tórax pequeño con fracturas costales, neumo-
los originales 4 tipos de Sillence a mutaciones en nías y quizás alteraciones pulmonares a causa de
COL1A1 y COL1A2. La OI tipo I debería limitarse a anormalidades relacionadas con el colágeno. La
los casos con alteración cuantitativa del colágeno tipo III, progresivamente deformante, es la forma no
tipo 1, incluyendo aquellos individuos en los cuales letal más grave. Los afectados pueden tener hasta

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Tabla 4. Clasificación A . Forlino Modificada.

Osteogenesis imperfecta Inheritance Phenotype Gene defect

type
Classical Sillence types
I AD Mild Null COL1A1 allele
II AD Lethal COL1A1 or COL1A2
III AD Progressive deforming COL1A1 or COL1A2
IV AD Moderate COL1A1 or COL1A2
Unknown etiology
V AD Distinctive histology IFITM5
Mineralization defect
Mineralization defect,
VI AR SERPINF1
distinctive histology
3-hydroxylation defects
Severe (hypomorphic)
VII AR CRTAP
Lethal (null)
VIII AR Severe to lethal LEPRE1
IX AR Moderate to lethal PPIB
Chaperone defects
X AR Severe to lethal SERPINH1
Progressive deforming
XI AR FKBP10
(Bruck syndrome 1)
Unclassified osteogenesis imperfecta-like or collagen-based disorders
Bruck syndrome 2 AR Joint contractures PLOD2
Caffey disease AD Cortical hyperostosis COL1A1
Osteoblast maturation
AR Moderate SP7
defects
Abbreviations: AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive.

cientos de fracturas. La mayoría tienen facies trian- la diferenciación de los osteoclastos y, por lo tanto,
gular con frente abombada, escleras azules o gri- la osteoclastogénesis a través de osteoprotegerina
sáceas, dentinogénesis imperfecta, compresiones (OPG) y RANKL (el ligando de receptor activador
vertebrales y escoliosis. Muchos tienen platibasia o para el factor nuclear k B). El activador del receptor
impresión basilar. Tienen una talla muy baja y en la de NF-kB (RANK), su ligando RANKL y el receptor
mitad de los casos tienen malformaciones en palo- señuelo OPG son reguladores centrales del desa-
mitas de maíz (Figura 1). La tipo IV con afectación rrollo y la función de los osteoclastos 17. Clínica-
de moderada a grave, y un espectro clínico que mente se parece a otras formas de OI (moderada a
se solapa con las formas I y III. La tipo V, presenta severa), sin embargo presenta hallazgos distintivos
como característica clínica la formación de callos en la histología ósea, como un peculiar trastorno de
hipertróficos . las capas óseas (patrón de escama de pescado)
y abundante osteoide no mineralizado, existiendo
2. Con herencia AR (tipos VI - XI) (Tabla 4) evidencias de un defecto grave de la mineraliza-
ción.
a) Tipo VI, causada por mutaciones en el gen SER-
PINF1, que codifica el factor derivado del epitelio b) Defectos en el complejo colágeno 3- hidroxila-
pigmentado o PEDF 14,15. En los pacientes con OI-VI ción:
y mutaciones truncantes de SERPINF1, el PEDF no
se puede detectar en la sangre periférica, pudién- La propyl 3-hidroxilasa 1 (P3H1), la proteína asocia-
dose utilizar como parámetro de diagnóstico 16. Los da al cartílago (CRTAP) y el peptidil-propil cis-trans-
experimentos con cultivos de células y en modelo in isomerasa B (PPIB) se unen en un complejo 1.1.1
vivo proporcionaron pruebas de que el PEDF inhibe en el retículo endoplásmico, que postransducional-

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Osteogénesis Imperfecta: Nuevas Perspectivas

Figura 1. Imágenes en palomitas de maíz (líneas escleróticas que se ven en las radiografías y que representan los platillos de
crecimiento fragmentados).

mente modifica los residuos específicos de prolina c) Defectos de las chaperonas del colágeno:
en las cadenas α del colágeno no plegado. Este
complejo tiene también una función chaperona. Los chaperonas son proteínas que ayudan al plega-
miento/desplegamiento no covalente y ensamblaje/
Tipo VII, se presenta con fenotipo moderado a letal, desensamblaje de otras estructuras macromolecu-
déficit de crecimiento, rizomielia, escleras blancas, lares. Las chaperonas no forman parte de la macro-
severa osteoporosis, fracturas neonatales, huesos molécula cuando ésta realiza su función biológica,
largos anchos y poco tubulados. Casi todas las mu- únicamente facilitan su ensamblaje o desensambla-
taciones de CRTAP publicadas se corresponden a je. La ausencia o disfunción de las chaperonas del
cuadros que resultan en NMD y una ausencia de colágeno SERPINH1 y FKB10 han sido descritos
la proteína CRTAP con pérdida también de la α1 3 como los causantes de la OI tipos X y XI respecti-
hidroxilación. vamente.

Tipo VIII, presentan una enfermedad grave y en Tipo X, el gen SERPINH1 codifica un chaperón de
ocasiones mortal, con escleras blancas, rizomielia la molécula del colágeno llamado HSP47 (también
y disminución de la tubulación de los huesos lar- conocida como proteína SERPINH1), que podría
gos. Aquellos que llegan a la infancia, tienen una ser la responsable de monitorizar la parte final de la
densidad mineral ósea muy baja, así como déficit integración de la triple hélice del colágeno, se alo-
grave de crecimiento y metáfisis en forma de bulbo. ja en el retículo endoplásmico. Su función es la de
Se deben a mutaciones en LEPRE1. actuar como un chaperón molecular específico de
la molécula del colágeno (es el chaperón molecu-
Tipo IX, se parecen a los tipos VII y VIII, pero no tie- lar del colágeno mejor conocido) 26. Sin embargo el
nen rizomielia. Se debe a mutaciones en PPIB que mecanismo molecular de su acción aún es contro-
producen un codón de parada prematuro o una al- vertido; concretamente parece que HPS47 se une
teración de la proteína. directamente a la triple hélice, a diferencia de los

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otros chaperones descritos que se unen a las cade- 2. Enfermedad de Caffey (Hiperostosis Cortical In-
nas alfa antes de formar la triple hélice. fantil) AD, es un síndrome diferente, presentan
sustituciones en el COL1A1 (p.Arg1014Cys) cu-
El caso publicado con deficiencia de SERPINH1, yos efectos sobre la matriz del colágeno causan
describe a un niño con fenotipo grave, escleras síntomas de OI o de síndrome de Enlers-Danlos.
azules y dentinogénesis imperfecta. Otros hallaz-
gos presencia de bullas en la piel, estenosis de pí- 3. Un defecto genético homocigoto en SP7 (factor
loro y litiasis renal que requirió nefrectomía 13. de transcripción dedo de Zinc) 29,30, también co-
nocido como OSTERIX, se ha descrito en un niño
Tipo XI, el gen FKBP10, codifica un chaperón de con OI leve-moderada, disminución de la masa
la molécula del colágeno: la proteína inmunofilina ósea vertebral, huesos wormianos, incurvación
FKBP65, localizada en el retículo endoplásmico. de los huesos largos, retraso en la dentición (no
Alanay et al. 12, describen 5 familias procedentes dentinogénesis), y deambulación, leve escolio-
de la región norte de Turquía que padecían una sis, retraso de talla e hiperlaxitud de los dedos 30.
forma severa y progresiva de OI. Se pudo esta- Es un gen necesario para la diferenciación y ma-
blecer líneas comunes de descendencia en 2 de duración de los osteoblatos. La clasificación de
las familias, pero no en las otras 3; además de OI, este defecto, como causa de OI, es prematura
estas familias padecían epidermolisis bullosa sim- en ausencia de datos bioquímicos, óseos y celu-
ple AR, resultante de un defecto en la keratina 14. lares dado que el SP7 no tiene un efecto directo
Todos los individuos afectos presentaron: LRN y selectivo en el colágeno tipo 1.
PRN normal, ampollas cutáneas al nacimiento en
manos y pies, que con el tiempo evolucionaron a e) Nuevos genes asociados a OI - AR:
lesiones bullosas generalizadas, fracturas óseas
recurrentes desde su infancia, osteopenia severa, Gen TMEM38B (un canal específico de cationes
deformidades en los huesos largos secundarias a monovalentes involucrado en liberar Ca(2+) de los
las fracturas y cifoescoliosis con aplanamiento y reservorios intracelulares) 18, se encontro una muta-
acuñamiento vertebral. Ninguno de los pacientes ción en 11 pacientes de los 27 estudiados en Ara-
presentó dentinogénesis imperfecta ni escleras bia Saudi (11 familias y 2 aislados; pero con pa-
azules (escleras blanco-grisáceas) y su audición rentesco entre los padres) que tenian el estudio de
era normal. Algunos pacientes presentaron hiper- COL1A1/A2 normal.
laxitud ligamentosa de los dedos de manos y pies,
así como niveles elevados de fosfatasa alcalina Gen BMP1/ mTLD, codifica la proteasa encargada
(entre 300 y 400 UI). de llevar a cabo el corte proteolítico del propéptido
C-terminal del procolágeno I en el exterior celular,
El espectro fenotípico de las mutaciones en FKBP10 un proceso que es necesario para el correcto en-
se solapan con el síndrome de Bruck tipo 1. Viljoen samblaje de las moléculas de colágeno en fibrillas
et al. 27 describieron 5 niños con contracturas si- y fibras. En 2012 mediante análisis de homocigo-
métricas de rodillas, tobillos y pies, presencia de sidad Martinez-Glez et al. encontraron una sustitu-
huesos wormianos y fracturas secundarias a trau- ción de la Fenilalanina 249 por Leucina en una fa-
matismos mínimos, dada la similitud con el caso milia egipcia con dos niños diagnosticados de una
publicado por Bruck en una revista médica alema- forma recesiva y grave de OI; los dos presentan nu-
na de 1897, propusieron denominar este trastorno merosas fracturas, malformaciones óseas y hernias
Síndrome de Bruck. (enfermedad AR caracterizada umbilicales. 28 Asharani et al. 29 identificaron la sus-
por osteoporosis, contracturas de las articulaciones titución de la Glicina 12 por Arginina en una familia
al nacimiento, huesos frágiles y corta estatura), lo turca, este cambio altera la composición del pépti-
que a menudo es descrito como OI, con contractu- do señal requerido para que esta proteína pueda
ras congénitas de las articulaciones 28. ser secretada al exterior de la célula. Es interesante
que mientras la mutación Gly12Arg parece estar
d) Desórdenes del colágeno tipo 1 no clasificados: asociada a huesos con masa ósea anormalmente
elevada, los dos hermanos egipcios con la muta-
1. Sindrome de Bruck tipo 2 , AR, causado por una ción Phe249Leu presentan un fenotipo aparente-
mutación en PLOD2 , que codifica para una hi- mente más grave y baja densidad ósea. Se podría
droxilasa lisyl-telopéptido colágeno específica pensar que la diferente posición de las mutaciones,
ósea (TLH). Los individuos afectos son clínica- localizadas en distintos dominios de la proteína po-
mente indistinguibles de aquellos con el síndro- dría explicar los diferentes fenotipos en lo relativo a
me de Bruck tipo1. La deficiencia de PLOD2 se densidad ósea, si bien podría simplemente tratar-
traduce en una disminución de la hidroxilación se de variaciones del fenotipo independientes del
de las lisinas del telopéptido de colágeno; pero tipo de mutación, por lo que son necesarios más
no de la triple hélice lo que conlleva a un entre- pacientes con mutaciones en este gen para poder
cruzamiento de las fibras de colágeno anormal. llegar a una conclusión.

112 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Osteogénesis Imperfecta: Nuevas Perspectivas

Gen WNT1, codifica un ligando de la ruta de Beta-

catenina, una vía de señalización celular que desde
hace tiempo se sabe es fundamental para la dife-
renciación y actividad de los osteoblastos. En 2013,
varios investigadores Fahiminiya et al. 30 y Keupp et
al. 31, han descrito mutaciones en el gen WNT1 (win-
gless-type MMTV integration site family, member 1)
en familias con OI recesiva con múltiples fracturas
y baja densidad ósea. Keupp et al. también des-
criben mutaciones en este gen en una familia con
osteoporosis dominante de aparición temprana.

TRATAMIENTO DE LA OI

1º. -Rehabilitación y terapia física.

Su principal objetivo es maximizar la función mo-

tora, especialmente importante durante la infancia.
Los resultados de la rehabilitación mejor documen- Figura 2. Antes y después del enclavamiento intramedular.
tados, han sido en una serie pediátrica de OI holan-
desa 32 durante un seguimiento de 4 años de niños Sheffield que son una nueva versión de los clavos
de 5-19 años; observaron que el rango de movili- de Dubow-Baile también conocidos como los cla-
dad de la articulación disminuía significativamen- vos que no se elongan y que permiten la inmovili-
te a lo largo del tiempo en aquellos con OI tipo I, zación de los clavos largos, tras los procedimien-
especialmente en los miembros inferiores, mientras tos de osteotomía. Los clavos de Fassier-Dubal
que los tipos III y IV tenían limitaciones motoras más tienen la ventaja de su colocación percutánea,
graves que no cambiaban con el tiempo. Los niños minimizando el trauma, permitiendo la reparación
con OI tipo I no tenían manifestaciones cardiacas o de varios huesos en la misma sesión y realización
pulmonares en reposo, mientras que aquellos con posterior de una rehabilitación precoz.
Tipo III o IV tenían reducida la tolerancia al ejerci-
cio así como la fuerza muscular, lo que contribuía 3º.-Tratamiento farmacológico
a la mayor fatiga durante las actividades de la vida
diaria. Los niños con OI tipo I y IV que participaban Basándose en que en la OI está incrementado el
en programas de entrenamiento físico de baja re- turnover óseo 33, Devogelaer et al. 34 tratan por pri-
sistencia, tenían un aumento del consumo pico de mera vez a un niño con OI con pamidronato disó-
O2, mayor fuerza muscular y capacidad después de dico (potente antiresortivo óseo) por vía oral. Años
3 meses; pero estas mejorías disminuían 6 meses más tarde los estudios histomorfométricos realiza-
después de finalizado el programa, lo que sugiere dos por Glorieux et al. 35 demostraron que en la OI
que el ejercicio regular con la intensidad correcta se asocia al aumento de la actividad osteoclástica,
es importante para mejorar sus capacidades. Para una reducción en la formación de hueso, hecho
los niños inmovilizados un estudio Pilate de vibra- posteriormente confirmado por otros autores. De
ción de cuerpo entero usando una Tabla inclinada estos hallazgos se deducirían dos opciones tera-
en 4 niños tipo III – IV permitió sentarse a 2 niños péuticas: reducir la actividad osteoclástica y favo-
y caminar con mínimo apoyo a otros 2, los cuales recer la formación ósea.
nunca habían mejorado durante varios años de tra-
tamiento con bisfosfonatos. a) Reducir la actividad osteoclástica:

2º.-Cirugía ortopédica • Bisfosfonatos.

• Inhibidores del RANKL.
Continúa siendo una piedra angular del tratamien- • Otros futuros tratamientos: Inhibidores de Catk.
to a largo plazo de la OI y es complementaria de
la rehabilitación física. Las osteotomías de los Bisfosfonatos
huesos largos con colocación de clavos intrame-
dulares, corrigen la deformidad ósea que impide Desde 1987, en que se publica el primer tratamien-
una función adecuada (Figura 2). La cirugía co- to a un niño con OI 32 hasta la aparición de la pu-
rrectiva es a veces fundamental para conseguir la blicación por Glorieux et al. 36 en 1998, que sienta
deambulación. Actualmente los cirujanos tienen a la recomendación de la terapia con bisfosfonatos,
su disposición 2 tipos de clavos telescópicos, los este tratamiento estaba muy limitado a pequeños
sistemas intramedulares telescópicos de Fassier- grupos de pacientes. A partir de esta publicación
Dubal y los clavos intramedulares telescópicos de varios autores han descrito su experiencia en el tra-

35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica 113

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tamiento con pamidronato IV de pacientes con OI, 3 días con más dosis o con el protocolo actual) y
y más recientemente el tratamiento oral con bisfos- una disminución del calcio sérico en todos, el iónico
fonatos. En los últimos años se está utilizando en solo en 2 casos.
los niños zolendronato IV 37, 38, 39, bisfosfonato con
ventajas sobre el pamidronato: al ser más potente Efectos secundarios del tratamiento con pamidro-
se necesita menos cantidad y dura más el efecto, nato: en general son leves y pasajeros, el más fre-
lo que permite alargar el intervalo de tiempo entre cuente un cuadro pseudogripal en el primer ciclo.
los ciclos, se administra en única dosis por ciclo y En los bebes se puede añadir un componente de
en menor tiempo. broncoespasmo. La hipocalcemia asintomática es
también frecuente en cualquiera de los ciclos. Otros
Los bisfosfonatos son fármacos antirresortivos, am- efectos: dolor en la zona de la administración por fle-
pliamente administrados a los niños con OI. Se han bitis y gastroenteritis, sobre todo en el primer ciclo.
observado efectos positivos en la histología del hue-
so que incluyen un aumento del número de trabécu- Un inconveniente de los fármacos antiresortivos es
las y engrosamiento cortical, así como un aumento que disminuyen la actividad de la modelación y re-
de los Z Scores vertebrales en el DXA. Los estudios modelación ósea, un descenso sostenido durante
en niños han demostrado que las ganancias son el crecimiento de la remodelación ósea, puede re-
máximas en los 2-4 primeros años del tratamiento. sultar perjudicial, al poderse acumular residuos de
Los estudios controlados demuestran que los bisfos- cartílago de crecimiento en el tejido óseo trabecu-
fonatos mejoran la geometría vertebral; pero no se ha lar, este cartílago calcificado tiene una alta densi-
demostrado disminución de fracturas en los huesos dad mineral (aumenta el valor de la densitometría)
largos ,incluso en ensayos con más de 125 niños. pero es menos resistente y se puede fracturar; por
otra parte la baja actividad remodeladora puede
Estudios en ratones y en humanos han mostrado retrasar la regeneración ósea tras la realización de
cierta preocupación por las altas dosis acumuladas osteotomías en los enclavamientos intramedulares,
en el hueso, la alteración de la remodelación ósea, esto hace que se recomiende retrasar el ciclo de
la disminución de la calidad material del hueso, la tratamiento en 4-6 meses tras estas intervenciones;
mineralización y la alteración de las células óseas, pero no tras una fractura. En nuestra unidad no he-
sin embargo la osteonecrosis de la mandíbula no mos observado este retraso en las osteotomias 40.
ha sido demostrada en pacientes con OI. Debido La aparición de fracturas en las zonas de unión del
a que los bisfosfonatos tienen una vida media de hueso tratado y no tratado las hemos observado en
más de diez años en el hueso, es crucial determi- los tratamientos interrumpidos con bisfosfonatos.
nar la menor dosis acumulada efectiva para mejorar
la geometría vertebral. Por este motivo en nuestra Inhibidores del RANKL: Denosumab (DMAB) Prolia
unidad desde el 2005 lo ponemos a menor dosis
y en 27 horas, siendo los resultados obtenidos si- El Denosumab es un anticuerpo monoclonal que se
milares a cuando poníamos más dosis y durante 3 une al RANKL, impidiendo la activación de su re-
días. Desde hace 2 años hemos cambiado el tra- ceptor RANKL, presente en la superficie de los os-
tamiento a zolendronato a nuestros niños mayores teoclastos y otras células inmunitarias, esta unión
de 5 años (47 niños), que habían recibido pamidro- inhibe la formación, función y supervivencia del
nato previamente y hemos iniciado directamente el osteoclasto, lo que lleva a una disminución de la
tratamiento con zolendronato (Zometa) a otro de 5 resorción ósea en el hueso cortical y trabecular. De-
años con aplastamientos vertebrales. La dosis que nosumab demostró por primera vez su efectividad
utilizamos es de 0,05 mg/Kg/dosis (máximo 4 mg) para reducir la actividad osteoclástica y aumentar la
y disminuyendo la dosis a la mitad si en el ciclo an- masa muscular en mujeres posmenopáusicas 41, 42, y
terior tuvo hipocalcemia severa, se disuelve en 50 en el año 2010 se autorizó su uso para el tratamiento
c.c de suero salino, y se administra IV en 45 minu- de la osteoporosis. Los nuevos conocimientos acer-
tos, en dosis única que se repite cada 6 meses. La ca de la fisiopatología de OI-VI, obtenidos mediante
administración de calcio y vitamina D se inicia 1 se- la identificación del defecto genético subyacente,
mana antes del ciclo y la prolongación después de alentaron al grupo del Dr. Semler a abordar terapéu-
él, depende de los controles de calcio iónico. Tras ticamente el bloqueo de RANKL en pacientes con
64 ciclos administrados, hemos observado que los este grave tipo de OI 43. Han iniciado el tratamiento
que ya habían recibido tratamiento previamente en 4 niños con OI-VI que habían mostrado continua-
con pamidronato no tuvieron ningún efecto secun- mente niveles elevados en orina de los marcadores
dario en el primer ciclo y el que no lo había tenido, de osteoclasia (resorción ósea) durante un anterior
tuvo un pico febril de 41ºC a las 24 horas del primer tratamiento con bisfosfonatos. Se administró deno-
ciclo. A las 48 horas de administrar el ciclo presen- sumab por vía subcutánea a dosis de 1 mg/kg, cada
tan una elevación de la PTH que duplica o triplica 3 meses, tal y como se describió para adultos trata-
la previa al ciclo (lo cual no habíamos observado dos con denosumab 44. 36 horas después de las in-
con pamidronato ni cuando lo administrábamos en yecciones, se comenzó a suministrar VO suplemen-

114 Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl)

Osteogénesis Imperfecta: Nuevas Perspectivas

tos de calcio (750 mg/día) y vitamina D (500 u.i./día), mos determinado IGF1 e IGFBP3 a los 105 niños
que se prolongo durante 2 semanas. Ninguno tuvo y adolescentes que controlamos y en todos han
síntomas de hipocalcemia. No obstante reseñan sido normales. Otros posibles fármacos:
que un intervalo de 3 meses podría ser demasia-
do largo para pacientes con OI-VI. Un intervalo de - Inhibidores de la serotonina
8 semanas parece más adecuado para garantizar - Inhibidores de la esclerostina
una supresión constante de la resorción ósea. Los
motivos de la no respuesta a bisfosfonatos, todavía • Tratamiento futuros:
no se han investigado de forma experimental, pero
podrían estar relacionados con el hecho de que los - Terapia génica
bisfosfonatos están ligados a la superficie ósea mi-
neralizada e inducen la apoptosis de los osteoclas- - Trasplante de médula, en fase experimental.
tos en el momento de la resorción. El aumento de
la cantidad de osteoides no mineralizados en pa- - Inhibir la expresión del gen mutado: Introdu-
cientes con OI-VI posiblemente dificulte la capa- ciendo ribozimas o nucleótidos antisentido que
cidad de los bisfosfonatos para ligarse al hueso y, anulen el producto del gen mutado, dejando
por ello, reduce su toxicidad para los osteoclastos. intacto el producto del gen normal (se conver-
Denosumab al actuar de forma diferente evita la ma- tirían los tipos graves en formas leves, con me-
duración y la activación de los osteoclastos, antes nos colágeno pero normal).
de que esas células se adhieran a la matriz ósea.
Ofrece potencialmente otra ventaja importante, en Los nuevos conocimientos acerca de la fisio-
comparación a la terapia estándar actual que se uti- patología de OI, obtenidos mediante la identi-
liza para OI: el anticuerpo humanizado se degrada ficación del defecto genético subyacente, per-
dentro de los 3-4 meses siguientes a la inyección y, mitirán en un futuro disponer de más opciones
por lo tanto, no permanece en el organismo 45, los terapéuticas para estos niños.
bisfosfonatos se almacenan en los huesos durante
años, un hecho que ha dado lugar a un debate to-
davía vigente acerca de su seguridad a largo plazo
cuando se suministra a niños 46, 47. En el futuro, de- Bibliografía
nosumab podría utilizarse también como tratamiento
alternativo para niños con otros subtipos de OI o en 1. Rauch F & Glorieux FH. Osteogenesis Imperfec-
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sobre la superficie ósea. La catepsina K tiene una
función esencial en el remodelado óseo, y la inhibi- 5. Willing MC, Deschenes SP, Slayton RL & Ro-
ción farmacológica de esta enzima puede ser una berts EJ. Premature chain termination is a unifying
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• GH, incrementa el remodelado óseo, ya incre- 8. Semler O, Garbes L, Keupp K, Swan D, Zimmer-
mentado en estos niños. En nuestra Unidad he- mann K, Becker J, Iden S, Wirth B, Eysel P, Koerber

35 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica 115

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