COMPUESTOS NITROGENADOS

I. AMINOÁCIDOS.

Las proteínas están formadas por unidades monoméricas llamadas aminoácidos

(a.a.). Los aminoácidos contienen un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre
en el átomo de carbono . Difieren entre sí en la estructura de sus cadenas laterales
distintivas, llamadas grupos R.

R
|
grupo amino  H2N - C - COOH  grupo carboxilo
|
H

L--aminoácido

Clasificación de los aminoácidos.

I. Aminoácidos alifáticos.
a) Aminoácidos neutros.
 Aminoácidos simples (glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina).
 Aminoácidos que contienen azufre (cisteína, cistina, metionina).
 Aminoácidos que contienen hidroxilo (serina, treonina).
b) Aminoácidos ácidos.
 Ácido aspártico.
 Ácido glutámico.
c) Aminoácidos básicos.
 Arginina.
 Lisina.
 Hidroxilisina.
II. Aminoácidos aromáticos.
 Fenilalanina.
 Tirosina.
III. Aminoácidos heterocíclicos.
 Prolina.
 Hidroxiprolina.
 Histidina.
 Triptófano.

Algunos aminoácidos no pueden ser biosintetizados y deben ser ingeridos con la

alimentación, son llamados aminoácidos nutricionalmente esenciales, y son
fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano y valina (F, I,
L, L, M, T, T, V). Los aminoácidos arginina e histidina son llamados aminoácidos
nutricionalmente semiesenciales. Estudios nutricionales indican que los
aminoácidos arginina e histidina son necesarios en la dieta de mujeres
embarazadas y durante el crecimiento de niños y jóvenes.

Aquellos aminoácidos que pueden biosintetizarse son llamados aminoácidos

nutricionalmente no esenciales y son alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido
glutámico, cisteína, glutamina, glicina, prolina, serina y tirosina.

1
Los aminoácidos pueden unirse de modo covalente por formación de un enlace
amida entre el grupo -amino de un aminoácido y grupo carboxilo de otro
aminoácido. Este enlace suele denominarse enlace peptídico, y los productos que
se forman a partir de esta unión se llaman péptidos. El producto de la combinación
de dos aminoácidos se llama dipéptido. Las cadenas de aminoácidos que
contienen de 2 a 10 residuos se denominan oligopéptidos y los polipéptidos como
polímeros con más de 10 residuos de aminoácidos. Las proteínas constan de una o
de varias cadenas polipeptídicas.

El balance de nitrógeno se refiere a la diferencia entre la ingestión total de

nitrógeno del alimento (proteínas) y la pérdida total de nitrógeno en orina, heces y
transpiración.
 El balance nitrogenado positivo, esto es, mayor ingestión de nitrógeno que
excreción, es característico de niños y jóvenes en crecimiento y mujeres
embarazadas.
 Los adultos normales se encuentran en equilibrio nitrogenado, es decir, la
ingestión de nitrógeno es igual a la excreción de nitrógeno.
 El balance nitrogenado negativo, esto es, donde la excreción de nitrógeno
supera al consumo, puede presentarse en insuficiencia hepática,
insuficiencia renal y a una ingesta inadecuada o insuficiente de proteínas
de alta calidad.

PROTEÍNAS DEL ALIMENTO. La ingesta diaria de proteínas aporta del 10 al 15 % de

las calorías totales de la dieta. Aunque los requerimientos nutricionales suelen
establecerse en gramos de proteína, la necesidad verdadera es de 8 aminoácidos
esenciales y 2 aminoácidos semiesenciales.

Las proteínas abundan en productos cárnicos (carne roja y carne blanca), huevo,
leche, productos lácteos y legumbres secas. Las proteínas del huevo y de la leche
contienen una proporción casi óptima de los 8 aminoácidos esenciales y los 11
aminoácidos no esenciales y, por lo tanto, tienen el mayor valor biológico de la
dieta.

Las proteínas de los vegetales poseen un valor biológico bajo debido a que tienen
deficiencia de uno o más aminoácidos esenciales. Por lo tanto, las mezclas de
proteínas vegetales son complementarias y poseen así, un mayor valor biológico.
Al mezclar cereales (arroz, maíz) y leguminosas (frijol) se obtiene un valor biológico
satisfactorio.

PANORAMA GENERAL DE LA DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS. Las proteínas de la dieta

son de origen animal y vegetal. La digestión de las proteínas se inicia en el
estómago, donde la pepsina hidroliza los enlaces peptídicos en el interior de la
estructura proteica, dando origen a polipéptidos (proteosas y peptonas). En el
intestino delgado los polipéptidos formados por la digestión en el estómago,
completan su digestión por las enzimas proteolíticas del páncreas (tripsina,
quimotripsina, elastasa y carboxipeptidasa) y las enzimas proteolíticas de la
mucosa intestinal (aminopeptidasa y dipeptidasa), dando origen a aminoácidos.

2
PANORAMA GENERAL DE LA ABSORCIÓN DE LAS PROTEÍNAS. Las proteínas del
alimento son digeridas hasta sus aminoácidos constituyentes, estos productos se
absorben desde el intestino (yeyuno) a la sangre de la vena porta. El isómero
natural (L), de un aminoácido, es transportado activamente a través del intestino
desde la mucosa hasta la serosa, proceso en el que participa la vitamina B6-P
(fosfato de piridoxal).

CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS. Los aminoácidos que exceden las

necesidades para la biosíntesis de proteínas no pueden ser almacenados, ni son
excretados como tales. Los radicales aminos de los aminoácidos excedentes son
eliminados por transaminación o desaminación oxidativa.

Algunos organismos excretan amonio como producto final del catabolismo del
nitrógeno y se les conoce amonotélicos, otros organismos excretan ácido úrico y se
les conoce como uricotélicos. El hombre excreta urea como producto final del
catabolismo del nitrógeno y se le conoce como ureotélico.

La biosíntesis de la urea se efectúa en cuatro etapas:

1. Transaminación.
2. Desaminación oxidativa.
3. Transporte de amoniaco.
4. Reacciones del ciclo de la urea.

TRANSAMINACIÓN. Consiste en la transferencia de los grupos amino (-NH2) de los

-aminoácidos a los -cetoácidos. La transaminación es catalizada por enzimas
llamadas transaminasas o aminotransferasas e implica la interconversión de un par
de -aminoácidos y un par de -cetoácidos. El fosfato de piridoxal (B6-P) forma
parte esencial del sitio activo de las transaminasas (aminotransferasas). Dado que
las transaminaciones son libremente reversibles, pueden funcionar tanto en el
catabolismo de aminoácidos con en la biosíntesis de aminoácidos.

B6-P
-aminoácido1 + -cetoácido2  -cetoácido1 + -aminoácido2

3
Transferencia del grupo amino del -a.a. al -c.a.

COOH COOH COOH COOH

| | | |
CH2 C=O B6–P CH2 H2N – C – H
| + |  | + |
CH2 CH2 CH2 CH2
| | | |
H2N – C – H COOH C=O COOH
| |
COOH COOH
oxalacetato L- aspartato
L-glutamato -cetoglutarato

enzima = glutamato:oxalacetato aminotransferasa (GOT, TGO)

aspartato transaminasa (AST)
1. molécula donadora de grupo.
2. molécula aceptora de grupo.
3. grupo transferido adyacente a transferasa.

La nomenclatura para las transaminasas puede basarse en el aminoácido y en el

-cetoácido, o sólo en un aminoácido bajo el sobreentendido de que el otro
aminoácido es el ácido glutámico. Por ejemplo, aspartato transaminasa (AST) o
alanina transaminasa (ALT), presentes en la mayor parte de los tejidos y catalizan la
transferencia de grupos amino de la mayor parte de los aminoácidos para formar
aspartato a partir de oxalacetato y alanina a partir del piruvato. Los niveles séricos
de las transaminasas se incrementan en algunos estados patológicos.

B6-P
-aminoácido1 + -cetoácido2  -cetoácido1 + -aminoácido2

Transferencia del grupo amino del -a.a. al -c.a.

COOH COOH COOH COOH

| | | |
CH2 C=O B6–P CH2 H2N – C – H
| + |  | + |
CH2 CH3 CH2 CH3
| |
H2N – C – H piruvato C=O L-alanina
| |
COOH COOH

L-glutamato -cetoglutarato

enzima = glutamato : piruvato aminotransferasa (GPT, TGP)

alanina transaminasa (ALT)
1. molécula donadora de grupo.
2. molécula aceptora de grupo.
3. grupo transferido adyacente a transferasa.

4
Estas enzimas son abundantes en el corazón y en el hígado, se liberan por las células
durante la lesión que se produce en el infarto de miocardio y en lesiones
hepatocelulares. Las determinaciones de estas actividades enzimáticas en el
plasma sanguíneo pueden utilizarse tanto para el diagnóstico como para el
seguimiento de la evolución de un paciente durante el tratamiento.

DESAMINACIÓN OXIDATIVA. La conversión de muchos aminoácidos en sus

correspondientes -cetoácidos ocurre en el hígado y el riñón, debido a la acción
de la L-aminoácido oxidasa y flavoproteínas.
 Las flavoproteínas son autooxidables (Fp), son reoxidadas directamente por
el oxígeno molecular, formando peróxido de hidrógeno (H2O2) sin
participación de los citocromos o de otros transportadores de electrones. El
producto tóxico H2O2 es desdoblado entonces en H2O y ½ O2 por la catalasa
(peroxidasa) que existe ampliamente en los tejidos, especialmente en el
hígado.
 En las reacciones de desaminación oxidativa, el -aminoácido es
deshidrogenado primero formando un -iminoácido y después se le
adiciona agua espontáneamente dando origen a su correspondiente
-cetoácido con pérdida del grupo amino como amonio.

Fp H 2O
-aminoácido  -iminoácido + FpH2  -cetoácido + NH4+

enzima = L-aminoácido oxidasa

FpH2 + O2  Fp + H2O2  H 2 O + ½ O2

enzima = catalasa (peroxidasa)

COOH COOH COOH

| Fp | H2O |
H2N – C – H HN = C + FpH2 O=C + NH4+
| | |
R R R
-aminoácido -iminoácido -cetoácido

enzima = L-aminoácido oxidasa

FpH2 + O2  Fp + H2O2  H 2 O + ½ O2

enzima = catalasa (peroxidasa)

5
L-GLUTAMATO DESHIDROGENASA. La liberación del grupo amino (desaminación) es
catalizada por la L-glutamato deshidrogenasa, una enzima de gran actividad,
ampliamente distribuida en los tejidos. La L-glutamato deshidrogenasa usa ya sea
NAD+ o NADP+ como oxidante. La reacción es reversible y funciona tanto en el
catabolismo de los aminoácidos como en su biosíntesis. Por consiguiente, ella
funciona no sólo canalizando el nitrógeno del glutamato hacia la formación de
urea (catabolismo), sino también catalizando la aminación del -cetoglutarato por
el amonio libre (anabolismo).

NAD+
(NADP+) H2O
-aminoácido -iminoácido + NADH + H+ (NADPH + H+) -cetoácido + NH3+

enzima = aminoácido deshidrogenasa

COOH NADP+ COOH COOH

| NAD+ | H2O |
H2N – C – H HN = C + NADH + H+ O=C + NH3
| | (NADPH + H+) |
R R R

-aminoácido -iminoácido -cetoácido

Producto de la desaminación de aminoácidos por el NAD+ (NADP+):

NH3 (amoniaco) + H+ NH4+ (amonio)

FORMACIÓN DE AMONIACO. El amoniaco generado por las bacterias entéricas se

absorbe en la sangre de la vena porta, por lo tanto, ésta contiene niveles más altos
de amoniaco que la sangre sistémica. Ya que un hígado sano capta y cataboliza
rápidamente el amoniaco de la sangre portal, la sangre periférica se encuentra
virtualmente libre de amoniaco; esto resulta esencial, puesto que aún cantidades
mínimas de amoniaco son tóxicas para el sistema nervioso central.

En caso de que la sangre portal no pase por el hígado, el amoniaco en la sangre

sistémica puede elevarse a niveles tóxicos. Esto puede ser consecuencia de una
disminución pronunciada en la función hepática, o al desarrollo de
comunicaciones colaterales entre las venas porta y sistémicas, como puede
suceder en la cirrosis. Los síntomas de la intoxicación por amoniaco incluyen
temblor peculiar (aleteo), lenguaje poco entendible (farfullado, balbuceos o
cercenado), visión borrosa y, en los casos graves, coma y muerte. Estos síntomas se
asemejan a los del coma hepático, que se presenta cuando los niveles de
amoniaco en sangre y cerebro se elevan en forma significativa. El tratamiento se
orienta a la reducción de los niveles sanguíneos de amoniaco.

TRANSPORTE DE AMONIACO. El amoniaco es producido constantemente en los

tejidos, pero en la sangre sólo se encuentra como vestigios puesto que es
rápidamente eliminado de la circulación y convertido en glutamina y, por último,

6
en urea. Por lo tanto, en condiciones normales, el amoniaco existe sólo en
pequeñas cantidades en la sangre periférica (10 - 20 g/dL).

GLUTAMATO  GLUTAMINA. La formación de glutamina es catalizada por la

glutamina sintetasa, una enzima mitocondrial presente en máxima cantidad en el
tejido renal. La síntesis de la glutamina se lleva a cabo a expensas de la hidrólisis de
ATP en AMP + PPi. La reacción es así fuertemente favorecida en la dirección de la
síntesis de glutamina.

ATP-Mg
L-glutamato + NH3  L-glutamina

enzima = glutamina sintetasa

O O
|| ||
C - OH C - NH2
| ATP-Mg |
CH2 CH2
| + NH3 |
CH2 amoniaco CH2 + ADP-Mg + H2O
| |
H2N – C – H H2N – C – H
| |
COOH COOH

L-glutamato L-glutamima

enzima = glutamina sintetasa (producto sintetasa)

L-glutamato : NH3 ligasa (AMP)
sustrato A : sustrato B ligasa (AMP)

GLUTAMINA  GLUTAMATO. La liberación del nitrógeno amídico de la glutamina

como amoniaco sucede no por reversión de la reacción de la glutamina sintetasa,
sino por remoción hidrolítica del amoniaco catalizada por la enzima glutaminasa.

H2O
L-glutamina  L-glutamato + NH3 (NH4+)

Enzima = glutaminasa

7
 O O
|| ||
C – NH2 C - OH
| |
CH2 CH2
| + H2O |
CH2 CH2 + NH3 (NH4+)
| |
H2N – C – H H 2N – C – H
| |
COOH COOH

L-glutamina L-glutamato

enzima = glutaminasa (sustrato con terminación)

Mientras que en el cerebro el mecanismo principal para la eliminación del

amoniaco es la formación de glutamina, en el hígado la vía más importante es la
formación de urea.
SÍNTESIS DE UREA. La principal ruta para la excreción de nitrógeno en el humano es
la de la urea sintetizada en el hígado, vertida a la sangre y eliminada por el riñón.
Un individuo moderadamente activo que consume cerca de 300 g de
carbohidratos, 100 g de grasa y 100 g de proteínas diariamente, deben excretar
aproximadamente 16.5 g nitrógeno al día, 95 % en la orina y 5 % en las heces.

REACCIONES DEL CICLO DE LA UREA.

 La biosíntesis de la urea empieza con la condensación de bióxido de

carbono (CO2), ion amonio (NH4+) o amoniaco (NH3) y ATP para formar
carbamoil fosfato, reacción catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I.

 Los tejidos humanos contienen dos variantes de carbamoil fosfato sintetasa.

La carbamoil fosfato sintetasa I, enzima funcional en la síntesis de urea, es
una enzima mitocondrial hepática, mientras que la carbamoil fosfato
sintetasa II, es una enzima citosólica que utiliza glutamina en lugar de
amoniaco como donador de nitrógeno y funciona en la biosíntesis de
pirimidinas.

 El proceso global requiere de 3 mol de ATP y la participación sucesiva de 5

etapas. Las cuatro primeras etapas del ciclo de la urea están catalizadas
por enzimas que se encuentran en el hígado, riñón y mucosa intestinal. Sin
embargo, la arginasa es exclusiva del hígado.

 De los 6 aminoácidos que intervienen en la síntesis de la urea, uno, el

N-acetilglutamato, funciona como activador enzimático y no como un
intermediario.

8
  Los 5 aminoácidos restantes -aspartato, arginina, ornitina, citrulina y
argininosuccinato- funcionan todos como transportadores de átomos que
en último término se vuelven urea.

 Dos de ellos -aspartato y arginina- existen en las proteínas, mientras que los
3 restantes -ornitina, citrulina y argininosuccinato- no. No hay pérdida ni
ganancia neta de ornitina, citrulina, argininosuccinato o arginina durante la
síntesis de la urea.

 Sin embargo, el ion amonio (amoniaco), el bióxido de carbono, el ATP y el

aspartato si son consumidos.

 La biosíntesis de la urea empieza con la condensación de bióxido de

carbono (CO2), ion amonio (NH4+) o amoniaco (NH3) y ATP.

CO2 + NH3 (NH4+) + ATP  carbamoil-fosfato

carbamoil-fosfato + L-ornitina  L-citrulina

L-citrulina + L-aspartato  argininosuccinato

argininosuccinato  L-arginina + fumarato

L-arginina + H2O  L-ornitina + UREA

La regulación de la biosíntesis de urea comprende cambios en las concentraciones

enzimáticas. Los cambios significativos en la dieta pueden alterar la concentración
de las enzimas del ciclo de la urea. La urea es soluble en agua y atóxica, se
distribuye en todos los líquidos del cuerpo por simple difusión. Un individuo de 70 Kg
tiene un total de 7 g de urea en su organismo. Su vida media es de nueve horas. La
cantidad de urea eliminada cada 24 horas es muy variable dependiendo de la
masa corporal, la dieta, el anabolismo y catabolismo proteico. Una persona de 70
Kg con una dieta baja en proteínas, elimina 5 g de urea en 24 horas; una dieta rica
en proteínas puede elevar esta cifra hasta 60 g en 24 horas. La inanición, por
ejemplo, eleva los niveles enzimáticos, probablemente para contrarrestar el
incremento en la producción de amoniaco que acompaña la degradación
acelerada de proteínas tisulares.

CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS. Los esqueletos de carbono de los

aminoácidos comunes son interconvertidos a intermediarios anfibólicos. El
concepto de la interconvertibilidad recíproca de los carbonos de carbohidratos,
lípidos y proteínas, estableció que cada aminoácido se puede convertir ya sea en
carbohidratos (aminoácidos glucogénicos), en lípidos (aminoácidos cetogénicos)
o en carbohidratos y lípidos (aminoácidos glucogénicos y cetogénicos).

9
CONVERSIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS A PRODUCTOS ESPECIALIZADOS.

- GLICINA.
a) Se conjuga con fármacos y metabolitos que contienen grupos carboxilo se
excretan en la orina como conjugados de glicina hidrosolubles.
- La molécula entera de glicina es utilizada para formar el esqueleto de las
purinas.
- La glicina se conjuga con colil-CoA y quenodesoxicolil-CoA formando los
ácidos biliares primarios (glicocólico y glicoquenodesoxicólico).
- La glicina interviene en la síntesis de creatina.
- La glicina se conjuga con el benzoato aditivo alimentario para formar ácido
hipúrico.
- Los átomos de glicina son usados en la síntesis de la fracción porfirínica (hem)
de la hemoglobina.

b) CREATINA Y CREATININA. La creatina existe en músculo, cerebro y sangre,

en estado libre (creatina) y como fosfocreatina. También normalmente
aparecen huellas de creatinina en la orina. La creatinina, es formada en
gran parte en el músculo por hidratación irreversible no enzimática del
fosfato de la fosfocreatina. La excreción de 24 horas de la creatinina en la
orina de un, sujeto dado es notablemente constante de un día a otro y es
proporcional a la masa muscular. En la síntesis de creatina intervienen tres
aminoácidos: glicina, arginina, metionina. La fosfocreatina interviene en la
contracción muscular. En la contracción muscular hay una interacción entre
la fibra muscular y el ATP, acortándose la fibra muscular y transformándose
el ATP en ADP.

Cuando el músculo funciona en condiciones anaerobias, y no puede

generarse suficiente ATP, la fosfocreatina reacciona con el ADP para volver
a producir ATP, reacción catalizada por la enzima creatina-fosfocinasa
(CPK). Cuando el músculo está en reposo, se restablecen las condiciones
aerobias y la cadena respiratoria produce más ATP y permite reconstituir la
reserva de fosfocreatina. La fosfocreatina es una fuente de energía para
reconstituir el ATP.

glicina + L-arginina + L- metionina  creatina

creatina + ATP  FOSFOCREATINA

FOSFOCREATINA + ADP  ATP + CREATININA

ATP + FIBRA MUSCULAR  acorta la fibra muscular + ADP

Condiciones aerobias  la cadena respiratoria  ATP y FOSFOCREATINA

10
 II. PURINAS.

Los ácidos nucleicos son moléculas que contienen bases púricas (adenina y
guanina), bases pirimídicas (citosina, uracilo, timina), una pentosa (ribosa y
desoxirribosa) y ácido fosfórico (Pi, H3PO4) combinado en una forma polimérica.

La unidad base del polímero DNA o RNA, es el nucleótido.

 El nucleótido está formado por una base púrica o una base pirimídica unida
a una pentosa, que a su vez se une a un grupo fosfato.

 La combinación de una base puríca o una base pirimídica con una pentosa,
se llama nucleósido.

Los ácidos nucleicos se dividen en función del tipo de pentosa que contiene la
molécula. Los ácidos nucleicos que contienen ribosa se llaman ácidos
ribonucleicos (RNA); los ácidos nucleicos que contiene desoxirribosa se llaman
ácidos desoxirribonucleicos (DNA). Los componentes del DNA y el RNA son:

RNA DNA
- adenina (purina) - adenina (purina)
- guanina (purina) - guanina (purina)
- citosina (pirimidina) - citosina (pirimidina)
- uracilo (pirimidina) - timina (pirimidina)
- ribosa (pentosa) - desoxirribosa (pentosa)
- ácido fosfórico (Pi, H3PO4) - ácido fosfórico (Pi, H3PO4)

BASE NITROGENADA + PENTOSA (RIBOSA) = NUCLEÓSIDO DEL RNA

Adenina + ribosa = adenosina
Guanina + ribosa = guanosina
Citosina + ribosa = citidina
Uracilo + ribosa = uridina

NUCLEÓSIDO + FOSFATO (Pi, H3PO4) = NUCLEÓTIDO DEL RNA

Adenosina + fosfato = ácido adenílico, adenilato o adenosina monofosfato (AMP)
Guanosina + fosfato = ácido guanílico, guanilato o guanosina monofosfato (GMP)
Citidina + fosfato = ácido citidílico, citidilato o citidina monofosfato (CMP)
Uridina + fosfato = ácido uridílico, uridilato o uridina monofosfato (UMP)

BASE NITROGENADA + PENTOSA (DESOXIRRIBOSA) = NUCLEÓSIDO DEL DNA

Adenina + desoxirribosa = d-adenosina o desoxiadenosina
Guanina + desoxirribosa = d-guanosina o desoxiguanosina
Citosina + desoxirribosa = d-citidina o desoxicitidina
Timina + desoxirribosa = Timidina

11
NUCLEÓSIDO + FOSFATO (Pi, H3PO4) = NUCLEÓTIDO DEL DNA
desoxiadenosina + fosfato = ácido desoxiadenílico, desoxiadenilato
desoxiadenosina monofosfato (dAMP)
desoxiguanosina + fosfato = ácido desoxiguanílico, desoxiguanilato o
desoxiguanosina monofosfato (dGMP)
desoxicitidina + fosfato = ácido desoxicitidílico, desoxicitidilato
desoxicitidina monofosfato (dCMP)
timidina + fosfato = ácido timidílico, timidilato o
timidina monofosfato (TMP)

Las principales funciones bioquímicas de los nucleótidos de purina y de pirimidina,

incluyen:
1. Numerosas reacciones de transferencia de fosfatos (fosforilo) del ATP o GTP,
que impulsan reacciones que de otra manera serían endergónicas.

2. Los niveles de ADP regulan la tasa de fosforilación oxidativa mitocondrial o

la cadena respiratoria (formación de energía).

3. UDP-glucosa y UDP-galactosa participan en la biosíntesis de carbohidratos y

CDP-acilglicerol participa en la biosíntesis de lípidos.

4. Los nucleótidos forman parte de las coenzimas como: FAD, NAD+, NADP+ y
CoA-SH.

5. Los nucleótidos reguladores incluyen segundos mensajeros: AMP cíclico

(AMPc) y GMP cíclico (GMPc).

6. Los nucleósidos trifosfatados ([Link]., ATP y dATP) sirven como precursores de

las unidades de monómeros de los ácidos nucleicos RNA y DNA.

7. Los análogos sintetizados químicamente de las purinas y las pirimidinas, sus

nucleósidos y sus nucleótidos tienen numerosas aplicaciones en medicina
clínica (quimioterapia). La administración de un análogo en el cual se ha
alterado el anillo heterocíclico o el azúcar, induce efectos tóxicos cuando
el análogo se incorpora a constituyentes celulares específicos. Los
oncólogos emplean: 5-fluorouracilo o 5-yodouracilo, 3-desoxiuridina,
6-tioguanina, 6-mercaptopurina, 5 o 6-azauridina, 5 o 6-azacitidina, y
8-azaguanina, que se incorporan hacia el DNA antes de la división celular.
Sus efectos reflejan 1 de 2 procesos:
- Inhibición por el medicamento de enzimas específicas esenciales para la
síntesis de ácidos nucleicos.
- Incorporación de los metabolitos del medicamento a los ácidos
nucleicos en los que afecta el apareamiento de las bases, esencial para
una transferencia precisa de la información.

12
PANORAMA GENERAL DE LA DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN.
Los ácidos nucleicos son ingeridos en forma de nucleoproteínas de las que son
liberados los ácidos nucleicos. Los ácidos nucleicos se degradan a nucleótidos y
nucleósidos. Los nucleósidos así producidos pueden ser absorbidos directamente o
bien degradados hasta las bases purínicas o pirimidínicas. Los nucleósidos y las
bases nitrogenadas pueden ser oxidadas; por ejemplo, la guanosina puede ser
convertida en guanina, xantina y luego en ácido úrico. La adenosina puede ser
convertida en inosina, hipoxantina, xantina y posteriormente en ácido úrico. El
ácido úrico puede ser absorbido a través de la mucosa intestinal y ser excretado
en la orina como ácido úrico. Por lo tanto, ninguna cantidad de purina y pirimidina
de la dieta se incorpora a los ácidos nucleicos tisulares.

BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PURÍNICOS. El ser humano puede biosintetizar grandes

cantidades de nucleótidos de purina y pirimidina de novo, para satisfacer las
necesidades del organismo de precursores monoméricos de los ácidos nucleicos.

La biosíntesis a partir de intermediarios anfibólicos procede a una velocidad

controlada y apropiada para todas las funciones celulares. Debido a que la
demanda de nucleótidos trifosfato (dATP, dGTP, dCTP, TTP) puede variar (por
ejemplo, durante el crecimiento o cuando se regeneran los tejidos, tales como la
piel, la mucosa intestinal, la sangre y el sistema inmune, y en las células próximas a
dividirse) la velocidad de biosíntesis de purinas y pirimidinas está controlada por
mecanismos intracelulares que detectan y regulan el tamaño de las reservas de
estos intermediarios de la síntesis de los ácidos nucleicos. Existen tres procesos que
contribuyen a la biosíntesis de nucleótidos de purinas, de acuerdo con su
importancia son:
1. Biosíntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de novo).
2. Fosforribosilación de purinas.
3. Fosforilación de nucleósidos de purinas.

Síntesis de novo. El monofosfato de inosina (IMP) es el nucleótido progenitor a partir

del cual se forma tanto AMP como GMP. El primer paso de la biosíntesis de los
nucleótidos purínicos es la formación del 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). La
síntesis de PRPP implica la transferencia del pirofosfato del ATP al carbono 1 de la
-D-ribosa-5-P (producida en la vía de la hexosamonofosfato o vía de la pentosa
fosfato), catalizada por la enzima PRPP sintetasa. El regulador más importante de
la biosíntesis de purinas de novo es la concentración intracelular de PRPP.

-D-ribosa-5-P + ATP-Mg  5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) + AMP-Mg

enzima = PRPP sintetasa (sintasa)

13
El PRPP reacciona con:
1. Glutamina que contribuye con los nitrógenos 3 y 9.
2. Glicina que contribuye con los carbonos 4 y 5, y con el nitrógeno 7.
3. CO2 respiratorio aportando el carbono 6.
4. Aspartato aporta el nitrógeno de la posición 1.
5. TETRAHIDROFOLATO
(N10-formiltetrahidrofolato y N5,N10-meteniltetrahidrofolato) aportan los
carbonos 2 y 8.

El PRPP, es un intermediario en:

1. La vía de recuperación de purinas.
2. La biosíntesis NAD+ y NADP+.
3. La biosíntesis de nucleótidos de pirimidina.

El primer nucleótido formado es el IMP (inosina monofosfato), el cual da origen a

adenosina monofosfato (AMP) y guanosina monofosfato (GMP), por aminación, y
por oxidación y aminación respectivamente. La retroalimentación con AMP y GMP
regulan su formación a partir de IMP.

aminación (aspartato)
inosina monofosfato (IMP) adenosina monofosfato (AMP)

oxidación (NAD+)
aminación (glutamina)
inosina monofosfato (IMP) guanosina monofosfato (GMP)

 La conversión de AMP y GMP en sus respectivos nucleósidos difosfato (ADP

y GDP) ocurre mediante la transferencia de un fosfato del ATP-Mg.

 El GDP así formado se convierte en GTP por fosforilación a expensas de otro

ATP-Mg.

 La conversión de ADP en ATP se alcanza, principalmente, por medio de la

fosforilación oxidativa (cadena respiratoria) y secundariamente por las
reacciones de la glucólisis y el ciclo de Krebs.

 Los nucleósidos trifosfatados ATP y GTP, sirven como precursores

monómericos del ácido nucleico RNA.

14
 PRPP

IMP

aminación oxidación (NAD+)

(aspartato) aminación (glutamina)

AMP GMP

ATP-Mg ATP-Mg
cinasa cinasa

ADP GDP
Fosforilacion
oxidativa, ATP-Mg
glucólisis y cinasa
Krebs GTP

ATP

Precursores monómericos del RNA

La reducción de nucleósidos difosfato (ADP y GDP) forma desoxinucleósidos

difosfato (dADP y dGDP). La reducción en el carbono 2’ de los ribonucleósidos
difosfatos (ADP y GDP) forma los desoxirribonucleósidos difosfato (dADP y dGDP).
La reducción requiere de:

1. Complejo de ribonucleótido reductasa.

2. ribonucleótido reductasa. (cofactor proteínico).
3. Tiorredoxina reductasa (flavoproteína).
4. NADPH (producido en la vía de la pentosa fosfato).

nucleósidos difosfato (ADP y GDP)  desoxinucleósidos difosfato (dADP y dGDP)

enzima = ribonucleótido reductasa.

cofactor = tiorredoxina reducida

tiorredoxina oxidada + NADPH + H+  tiorredoxina reducida + NADP+

enzima = tiorredoxina reductasa

15
La conversión de dADP y dGDP en sus respectivos desoxinucleósidos trifosfato (dATP
y dGTP) ocurre por medio de fosforilación. Los desoxinucleósidos trifosfatados dATP
y dGTP, sirven como precursores monómericos del ácido nucleico DNA. El complejo
de enzimas es activo sólo cuando las células están sintetizando DNA de manera
activa al prepararse para la división celular.

ADP GDP
ribonucleótido ribonucleótido
reductasa reductasa

tiorredoxina tiorredoxina

dADP dGDP
ATP-Mg ATP-Mg
cinasa cinasa

dATP dGTP

Precursores monómericos del DNA

VÍA DE RECUPERACIÓN DE PURINAS. La conversión de purinas, ribonucleósidos de

purina y 2’-desoxirribonucleósidos de purina en mononucléótidos, involucra las
reacciones de recuperación de purinas que requiere menos energía que la síntesis
de novo y puede ocurrir por 2 mecanismos generales:

1. La fosforribosilación de las bases purínicas libres por enzimas específicas requieren

PRPP y es el mecanismo cuantitativamente más importante. En los tejidos humanos
hay dos enzimas que pueden fosforribosilar las bases purínicas.

adenina + PRPP  AMP + PPi

enzima = adenina fosforribosil transferasa (APRTasa)

hipoxantina (guanina) + PRPP  IMP (GMP) + PPi

enzima = hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRTasa)

2. La fosforilación de los nucleósidos purínicos.

ribonucleósido (adenosina) + ATP-Mg  ribonucleótido (AMP) + ADP-Mg

enzima = adenosina cinasa

16
El hígado es el sitio principal de biosíntesis de nucleótidos de purina y proporciona
nucleótidos para su utilización en tejidos incapaces de llevar a cabo su biosíntesis
(cerebro, eritrocitos, leucocitos polimorfonucleares), los linfocitos periféricos poseen
baja capacidad para biosintetizar purinas de novo. La deficiencia de purinas en los
humanos se debe principalmente a deficiencia de ácido fólico. El regulador más
importante de la biosíntesis de purinas de novo es la concentración intracelular de
PRPP. La velocidad de síntesis de PRPP depende de:
a) La disponibilidad de la -D-ribosa-5-P.
b) La actividad de PRPP sintetasa, que es una enzima sensible a la
concentración de ribonucleótidos de purina (AMP y GMP), ya que actúan
como reguladores alostéricos.

CATABOLISMO DE LAS PURINAS. En los humanos el producto final del catabolismo

de las purinas es el ácido úrico. La adenosina y guanosina, son convertidas en ácido
úrico por la vía de la xantina, reacciones catalizadas por la xantina oxidasa. La
xantina oxidasa es muy activa en el hígado, intestino delgado y riñón.

HIPERURICEMIA Y GOTA. La cantidad de ácido úrico total que se equilibra con el

agua corporal, es la cantidad referida como confluencia de urato miscible. La
forma predominante del ácido úrico está determinada por el pH de su medio (por
ejemplo: sangre, orina, líquido sinovial, líquido cefalorraquídeo). Así pues, en
condiciones fisiológicas, sólo se encuentra ácido úrico y su sal monosódica, el urato
de sodio. En un líquido cuyo pH sea inferior a 5.75 la especie predominante será el
ácido úrico. En un líquido cuyo pH sea igual 5.75 la concentración de urato de sodio
igualará a la del ácido úrico. A un pH superior a 5.75 el urato de sodio predominará.
La confluencia de urato miscible en el cuerpo es reflejada por la concentración de
urato de sodio en el plasma. Cuando este nivel excede la solubilidad del urato de
sodio en el plasma, circunstancia referida como hiperuricemia, el plasma se
sobresatura y pueden precipitar cristales de urato de sodio.

Muchos compuestos farmacológicos influyen en la absorción y la secreción renal

de urato de sodio. Por ejemplo, altas dosis de aspirina favorecen la excreción e
inhibe la reabsorción de urato, por lo tanto, induce la urocosuria y disminuye los
niveles plasmáticos de uratos. Muchos casos de gota se tratan con éxito utilizando
el antimetabolito alopurinol, un análogo estructural, de la hipoxantina que inhibe
intensamente a la xantina oxidasa. Esta inhibición produce acumulación de
hipoxantina y xantina, sustancias más solubles y, por lo tanto, más fáciles de
excretar que el ácido úrico.

Los cristales de urato de sodio se pueden reunir y depositar en los tejidos blandos,
particularmente en las articulaciones o alrededor de ellas. Estos depósitos de urato
de sodio son denominados tofos. La acumulación de cristales de urato de sodio en
los tejidos, incluyendo la fagocitosis de los cristales por los leucocitos
polimorfonucleares en los espacios articulares, puede conducir a una reacción
inflamatoria aguda llamada artritis gotosa aguda. Los cambios inflamatorios
inducidos por el depósito de tofos pueden generar artritis gotosa crónica, dando
por resultado la destrucción de las articulaciones.

17
 Los alimentos ricos en purinas pueden provocar ataques agudos de gota en
individuos susceptibles. Las purinas se encuentran en la mayoría de los tejidos
animales principalmente en hígado, riñones, vísceras y mariscos (sardina, salmón,
atún, anchoas, ostión, camarón, calamar), en leguminosas secas (garbanzos,
lentejas, frijoles y habas), verduras (chícharos, espárragos, champiñones y coliflor).
La dieta del gotoso debe intentar conseguir el peso adecuado, reducir o suprimir
bebidas alcohólicas y restringir las purinas del alimento. Una dieta normal contiene
alrededor de 130 mg de purinas.

Una dieta adecuada pobre en purinas ayuda a que descienda el valor de urato
de sodio en el plasma. Debe ingerirse en su caso: leche y sus derivados, cereales,
pastas, papas, verduras y hortalizas (salvo las señaladas). Dentro de los productos
cárnicos: ingerir carne blanca (75-100 gramos) y no sobrepasar la cantidad
recomendada. Es también importante reducir la obesidad, si existe, y el consumo
de bebidas alcohólicas, el cual puede provocar una crisis aguda. También se ha
observado que los bebedores presentan cifras de urato de sodio superiores a las
de los no bebedores. El ataque de gota puede también ser provocado por una
comida muy copiosa que contenga alimento uricogénico (carnes rojas, mariscos,
vísceras, leguminosas secas, espárragos, champiñones, coliflor y bebidas
alcohólicas).

GOTA. La gota se debe a una sobreproducción de nucleótidos de purinas y a

defectos de enzimas específicas, que da lugar a una síntesis excesiva de ácido
úrico, o bien a un deterioro de la excreción de ácido úrico a través de los riñones.

La gota, se denomina también artritis gotosa; consiste no sólo en la alteración del

metabolismo de los ácidos nucleicos (purinas) contenidos en las nucleoproteínas,
sino en el destino anormal del ácido úrico que representa el producto final de dicho
metabolismo; es una enfermedad frecuentemente hereditaria; desde el punto de
vista clínico se manifiesta en forma de gota aguda (artritis úrica gotosa) y gota
crónica (artritis úrica crónica).

Al inicio la artritis aguda se caracterizada por artritis aguda recurrente, por lo

general monoarticular, y posteriormente artritis deformante crónica. La gota es una
enfermedad metabólica en la que la hiperuricemia suele deberse a la producción
excesiva, o menor grado de eliminación de ácido úrico (en ocasiones ambas). Sus
manifestaciones clínicas son:
a) Aumento en la concentración sérica de urato monosódico.
b) Crisis recurrentes en la artritis aguda, en la que se demuestran cristales de
urato monosódico en el líquido sinovial.
c) Depósitos de agregados de urato monosódico (tofos) principalmente en y
alrededor de las articulaciones de las extremidades, que determina algunas
veces invalidez y deformidad intensa.
d) Enfermedad renal que afecta el tejido intersticial y los vasos sanguíneos.
e) Nefrolitiasis por ácido úrico.

18
Existen varios defectos enzimáticos específicos que pueden llevar a un exceso de
síntesis de purinas:
1. Una forma de gota se caracteriza por una actividad elevada de PRPP
sintetasa y a la falta de sensibilidad a la retroalimentación ejercida por los
nucleótidos de purinas (AMP y GMP).
2. Otra forma de gota se debe a un déficit de la enzima de recuperación de
purinas, hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRTasa - síndrome
de Lesch-Nyhan), ocasiona un aumento en la acumulación de PRPP, lo cual
acelera la biosíntesis de purinas y la sobreproducción de ácido úrico, estos
pacientes tienen frecuencia alta de cálculos de ácido úrico (litiasis de ácido
úrico).
3. En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad por
almacenamiento de glucógeno tipo I o enfermedad de Von Gierke) hay
aumento de la concentración de PRPP (por acumulo de -D-ribosa-5-P), el
que a su vez es el responsable de la aceleración de la síntesis de purinas y
de la sobreproducción de ácido úrico.
4. La gota es también una consecuencia de la quimioterapia del cáncer,
presumiblemente como consecuencia de una sobrecarga de purinas
causada por la degradación de ácidos nucleicos tras la muerte de las
células tumorales.

La deficiencia de adenosina desaminasa es un padecimiento de inmunodeficiencia

combinada grave, los pacientes con esta alteración son vulnerables a las
enfermedades infecciosas, debido a su incapacidad para poner en marcha una
respuesta inmunitaria ante la exposición antigénica. En este trastorno están
afectados tanto los linfocitos B (derivados de la médula ósea) como los linfocitos T
(derivados del timo); ninguna de estas dos clases de células es capaz de proliferar
como debiera hacerlo para sintetizar anticuerpos, por lo tanto, son escasos y no
funcionales.
1. En primer lugar, la adenosina desaminasa actúa sobre la adenosina (RNA) y
también sobre la desoxiadenosina (DNA), que procede de la degradación
del DNA.
2. En segundo lugar, los glóbulos blancos poseen concentraciones elevadas
de la enzima de la vía de recuperación de purinas, la adenosina cinasa
(nucleósido cinasa); así pues, la adenosina y la desoxiadenosina se
acumulan y se convierten con facilidad en los leucocitos en sus respectivos
nucleótidos (nucleósidos trifosfato: ATP y dATP). Estos nucleótidos incluyen el
dATP, que es un inhibidor potente de la replicación del DNA ya que inhibe la
síntesis de los desoxirribonucleótidos a partir de los ribonucleótidos. Para que
se produzca una respuesta inmunitaria, los glóbulos blancos deben proliferar.
Esta proliferación requiere una síntesis abundante de DNA y de sus
precursores monoméricos.

19
 SÍNTESIS DEL HEM

Los materiales iniciales para la síntesis del hem son succinil-CoA (succinato activo)
que proviene del ciclo de Krebs en las mitocondrias y el aminoácido glicina
(aminoácido no esencial y glucogénico). El fosfato de piridoxal (B6-P) es también
necesario en esta reacción para activar a la glicina.

El producto de la reacción de condensación entre la succinil-CoA y la glicina es el

-amino--cetoadipato, que al ser rápidamente descarboxilado se convierte en
ALA (-aminolevulinato - AmLev). Este paso es catalizado por la enzima ALA
sintetasa (ALA sintasa). La ALA sintetasa (ALA sintasa), es la enzima que regula la
velocidad en la biosíntesis del hem o de porfirinas en el hígado. La síntesis de ALA
tiene lugar en las mitocondrias. En el citosol, dos moléculas de ALA, son
condensadas por medio de la enzima ALA deshidratasa, para formar dos
moléculas de agua y una de porfobilinógeno (PBG) o primer precursor pirrólico.

El pirrol precursor tiene dos cadenas laterales: A (acetato ~CH2-COOH) y P

(propionato ~CH2-CH2-COOH). La ALA deshidratasa es una enzima que contiene
cinc y es sensible a la inhibición por plomo, como se presenta en la intoxicación por
el metal.

En la formación de un tetrapirrol (porfirina), primero se condensan 3 moléculas de

porfobilinógeno para formar un tripirrolmetano, el cual se desintegra en un
dipirrolmetano y en un monopirrol.

Los compuestos dipirrólicos son de 2 tipos dependiendo del tipo de ruptura:

 dipirrolmetano A (cadenas laterales= A, P, A, P)

 dipirrolmetano B (cadenas laterales= A, P, P, A)

dipirrolmetano A = A – P – A - P

dipirrolmetano B = A – P – P - A

AA = uroporfirinógeno I
BB = uroporfirinógeno II
AB = uroporfirinógeno III
BA = uroporfirinógeno IV

AA = hidroximetilbilano I (A – P – A – P – A – P – A – P)

AB = hidroximetilbilano III (A – P – A – P – A – P – P – A)

1
La formación de un tetrapirrol cíclico, es decir, una porfirina, se presenta por
condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno (PBG), las cuales se unen
cabeza con cola para formar el tetrapirrol lineal, hidroximetilbilano. La reacción es
catalizada por la uroporfirinógeno I sintetasa (o PBG desaminasa).

 Si se condensan 2 dipirrolmetano A, se produce una porfirina tipo I

(uroporfirinógeno I).
 Si se condensan un dipirrolmetano A y un dipirrolmetano B se produce una
porfirina tipo III (uroporfirinógeno III).

A–P–A–P
I
Uroporfirinógeno I
P–A–P-A

A–P–A–P
III
Uroporfirinógeno III
A–P–P-A

En la naturaleza sólo ocurren los tipos I y III de porfirinas. El isómero III es el más
abundante ya que las porfirinas de importancia biológica, tales como el hem y los
citocromos, son isómeros de tipo III.

El hidroximetilbilano adquiere estructura cíclica de manera espontánea para

formar uroporfirinógeno I o al isómero simétrico, porque las cadenas laterales están
distribuidas simétricamente.

El uroporfirinógeno III se obtiene por la acción de la uroporfirinógeno I sintetasa. El

uroporfirinógeno III es el isómero asimétrico porque las cadenas laterales están
distribuidas asimétricamente. Los uroporfirinógenos tienen los anillos pirrólicos
conectados por puentes metileno (-CH2-), los cuales no forman un sistema de anillo
conjugado (= CH -). Por lo tanto, estos compuestos (como lo son todos los
porfirinógenos) son incoloros. No obstante, los porfirinógenos se autooxidan con
facilidad a sus porfirinas con color, estas oxidaciones son catalizadas por la luz.

El uroporfirinógeno III, es convertido a coproporfirinógeno III, mediante la

descarboxilación de las cadenas laterales acetato (A = -CH2-COOH), las cuales son
transformados en metilos (M = -CH3) + CO2. La reacción es catalizada por la
uroporfirinógeno descarboxilasa, que también es capaz de convertir al
uroporfirinógeno I a coproporfirinógeno I.

2
A = -CH2-COOH  M = -CH3 + CO2

enzima = uroporfirinógeno descarboxilasa

M–P–M–P
I
coproporfirinógeno I
P–M–P-M

M–P–M–P
III
coproporfirinógeno III
M–P–P-M

El coproporfirinógeno III entra a las mitocondrias donde es convertido a

protoporfirinógeno III y luego a protoporfirina III. La enzima mitocondrial
coproporfirinógeno oxidasa cataliza la descarboxilación y la oxidación de dos
cadenas propiónicas laterales (P = -CH2-CH2-COOH), las cuales son transformadas
a vinilo (V = -CH=CH2), sólo de los núcleos I y II, para formar protoporfirinógeno. Esta
enzima es capaz de actuar solamente sobre el coproporfirinógeno del tipo III.

P = -CH2-CH2-COOH  E = -CH2-CH3 + CO2

E = -CH2-CH3  V = -CH=CH2

M–V–M–V

III protoporfirinógeno III

M–P–P-M

La oxidación del protoporfirinógeno III en protoporfirina es catalizada por la enzima

protoporfirinógeno oxidasa. La reacción de conversión de coproporfirinógeno en
protoporfirina en el hígado requiere de oxígeno molecular.

protoporfirinógeno = puentes metileno (-CH2-)  protoporfirina = metino ( = CH -) + 6 H

enzima = protoporfirinógeno oxidasa.

3
El paso final en la síntesis del hem comprende la incorporación del hierro ferroso
(Fe+2) a la protoporfirina mediante una reacción catalizada por la hem sintetasa
(hem sintasa) o ferroquelatasa, otra enzima mitocondrial.

protoporfirina + Fe+2  HEM III (IX)

enzima = hem sintetasa o ferroquelatasa

M–V–M–V
Fe+2
HEM III (IX)
M–P–P-M

La reacción limitante de la velocidad en la síntesis del hem es catalizada por la ALA

sintetasa (sintasa), la cual es una enzima reguladora. El hem y su precursor
inmediato, la protoporfirina, son porfirinas del tipo III, Sin embargo, a veces se
identifican como pertenecientes a la serie IX debido a que fueron designados en
noveno lugar en una serie de isómeros postulada por Hans Fischer.

CATABOLISMO DEL HEM

Los glóbulos rojos humanos tienen una vida aproximada de 120 días. Los eritrocitos
senescentes se están eliminando continuamente de la circulación y se reemplazan
por otros nuevos. En condiciones fisiológicas, se destruyen 200,000 millones de
eritrocitos por día. Por lo tanto, en un día, un sujeto de 70 Kg de peso recambia
aproximadamente 6 g de hemoglobina. Cuando se destruye la hemoglobina en el
cuerpo, la globina se degrada hasta sus aminoácidos constituyentes, mismos que
se reutilizan o se catabolizan y el hierro hémico que se libera de la conversión del
hem a biliverdina se transporta a la médula ósea por una -globulina denominada
transferrina, por lo que se recupera en vez de excretarse, este hierro se almacena
en la ferritina.

El catabolismo del hem (porfirina libre), se lleva a cabo en las fracciones

microsómicas de las células reticuloendoteliales de médula ósea, bazo e hígado,
mediante un sistema complejo de enzimas llamado hem oxigenasa.

El primer paso en la producción de biliverdina-bilirrubina implica la hidrólisis de

hemoglobina, obteniendo la proteína globina y el hem que contiene hierro. Para
cuando el hem de las hemoproteínas llega al sistema hem oxigenasa, por lo
general el hierro ya ha sido oxidado a la forma férrrica (Fe+3), constituyendo la
hemina.

4
Posteriormente la hemina se reduce con el NADPH, y con la ayuda de más NADPH
se añade oxígeno al puente -metino entre los pirroles I y II de la porfirina. El ion
ferroso nuevamente es oxidado a la forma férrica. Con la ulterior adición de
oxígeno, se libera ion férrico y se produce monóxido de carbono y una cantidad
equimolecular de biliverdina.

La biliverdina (C33H34N4O6 - color verde) se reduce mediante NADPH + H+ y la enzima

biliverdina reductasa a la bilirrubina (C33H36N4O6 - color amarillo-rojo o dorado). La
bilirrubina se forma en cualquier parte del organismo en donde exista destrucción
de eritrocitos. Se pueden encontrar diferentes tipos de bilirrubina, de las cuales
predominan:

biliverdina + NADPH + H+  BILIRRUBINA + NADP+

enzima = biliverdina reductasa

 Bilirrubina libre (intracelular).

 Bilirrubina ligada a la albúmina (plasmática).
 Monoglucurónido de bilirrubina y diglucurónido de bilirrubina (hepáticas).

Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina. La formación de

bilirrubina en el hombre adulto es aproximadamente de 250-350 mg/día.

La bilirrubina es un producto altamente tóxico, desacoplante de la cadena

respiratoria y poco soluble en el plasma (agua). En el plasma la bilirrubina está
ligada a proteínas, específicamente a la albúmina. Cada molécula de albúmina
tiene al parecer un sitio de alta afinidad y uno de afinidad baja para la bilirrubina.
En 100 mL de plasma, aproximadamente 25 mg de bilirrubina pueden estar
enlazados estrechamente a la albúmina en su sitio de elevada afinidad. La
bilirrubina en exceso puede enlazarse sólo laxamente y, por lo tanto, puede
desprenderse con facilidad y difundirse a los tejidos. Numerosos compuestos como
los antibióticos y otros medicamentos compiten con la bilirrubina por el sitio de alta
afinidad sobre la albúmina. Estos compuestos pueden desplazar a la bilirrubina de
la albúmina y, por lo tanto, tienen efectos clínicos significativos (ictericia).

Hígado  HEM  biliverdina + NADPH + H+  BILIRRUBINA

Bazo  bilirrubina  sangre (albúmina - bilirrubina)  HÍGADO (bilirrubina)

Médula ósea  bilirrubina  sangre (albúmina - bilirrubina)  HÍGADO (bilirrubina)

5
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA EN EL HÍGADO:

1. CAPTACIÓN DE LA BILIRRUBINA POR EL HÍGADO. En el hígado, la bilirrubina es

eliminada de la albúmina y captada en la membrana sinusoidal de los
hepatocitos por un sistema saturable mediado por un portador. Este sistema
de transporte facilitado tiene una capacidad muy grande, de manera que
inclusive en condiciones patológicas, el sistema no parecer ser limitante de
la velocidad en el metabolismo de la bilirrubina. En el citoplasma de las
células hepáticas, unas proteínas aceptoras denominadas proteína Y o
ligandina y proteína Z, se unen a la bilirrubina, especialmente la ligandina y
favorecen así su transporte activo al interior del hepatocito hasta el sitio
donde tiene lugar el siguiente paso: la conjugación.

2. CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA. Al añadir grupos polares a la bilirrubina,

el hígado convierte ésta a una forma hidrosoluble que puede
posteriormente ser secretada en la bilis. Este proceso se logra mediante la
conjugación en el retículo endoplásmico liso. Una cadena lateral de
propionato se esterifica o se conjuga con el UDPglucuronato en una
reacción catalizada por la UDPGlucuroniltransferasa, generando
monoglucurónido de bilirrubina. La adición de un segundo UDPglucuronato
a la otra cadena lateral de propionato (segunda conjugación) produce
diglucurónido de bilirrubina, catalizada por la UDPGlucuroniltransferasa. El
diglucurónido de bilirrubina puede formarse también mediante una
dismutación, la cual involucra 2 monoglucurónidos de bilirrubina, catalizada
por la dismutasa, generando diglucurónido de bilirrubina y bilirrubina no
conjugada. El diglucurónido de bilirrubina es biológicamente inactivo e
hidrosoluble y se secreta en la bilis.

bilirrubina + UDPglucuronato  monoglucurónido de bilirrubina.

enzima = UDPGlucuroniltransferasa

monoglucurónido de bilirrubina + UDPglucuronato  diglucurónido de bilirrubina

enzima = UDPGlucuroniltransferasa

2 monoglucurónido de bilirrubina  diglucurónido de bilirrubina + bilirrubina

enzima = dismutasa

En condiciones fisiológicas, toda la bilirrubina secretada en la bilis se

encuentra conjugada. La bilirrubina libre o no conjugada, es insoluble en
agua y su determinación en el laboratorio no da la reacción directa de Van
den Bergh y se le llama, bilirrubina indirecta o BI. La bilirrubina conjugada, es

6
 soluble en agua y su determinación en el laboratorio da la reacción directa
de Van den Bergh y se le llama, bilirrubina directa o BD.

3. SECRECIÓN DE LA BILIRRUBINA. Una vez conjugada, la bilirrubina es

concentrada en forma activa cerca de la superficie canicular de las células
hepáticas, para ser transportada, a través de la membrana, al canalículo
biliar. El proceso es activo y unidireccional. Los canalículos desembocan en
los conductos biliares intrahepáticos, estos desembocan en los
extrahepáticos, y así llega la bilirrubina directa, como integrante de la bilis,
a la vesícula biliar y al intestino.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA EN EL INTESTINO:

1. La molécula de bilirrubina conjugada, debido a su tamaño y polaridad, no

puede ser absorbida, por la vesícula ni por la mucosa del intestino. Transita
pues sin modificación alguna, hasta que llega al íleon terminal y al colon,
donde son separados los glucurónidos (desconjugación), del diglucurónido
de bilirrubina por enzimas bacterianas específicas (-glucuronidasas) y la
bilirrubina es reducida posteriormente por la flora fecal a un grupo de
compuestos incoloros llamados urobilinógenos.

diglucurónido de bilirrubina  intestino  bilirrubina + diglucurónido

enzimas = -glucuronidasas

bilirrubina (amarillo-rojo) en el intestino se reduce  urobilinógeno (incoloro)

enzimas = flora fecal

2. En el íleon terminal y en el colon, una porción del 10 al 20 % del urobilinógeno

es absorbido por el sistema porta, regresa al hígado y ahí es oxidado a
bilirrubina, para constituir el ciclo intrahepático del urobilinógeno. Pequeñas
cantidades de urobilinógeno pueden escapar en su regreso al hígado y así
ser excretadas por el riñón en la orina emitida, este urobilinógeno es oxidado
a urobilina urinaria. La eliminación diaria de urobilinógeno y urobilina urinaria
(al conjunto se le llama urobilinógeno urinario) es de 0-4 mg/día.
Normalmente hay poco urobilinógeno urinario en la orina, pero en algunos
casos de insuficiencia hepática se encuentran grandes cantidades.
Normalmente, la mayor parte del urobilinógeno (incorolo) continua en el
intestino y en el colon por la flora fecal es oxidado a urobilina fecal
(compuesto con color), que es responsable del color pardo normal de las
heces. La eliminación diaria de urobilinógeno y urobilina fecal (al conjunto
se le llama urobilinógeno fecal), es de 40-280 mg/día.

7
HIPERBILIRRUBINEMIA. Cuando la cifra de bilirrubina en la sangre excede a 1 mg/dL
(17 mol/L), existe hiperbilirrubinemia. La hiperbilirrubinemia puede deberse a la
producción de más bilirrubina de la que el hígado normal puede secretar o a la
insuficiencia de un hígado dañado para secretar la bilirrubina producida en
cantidades normales. La obstrucción de los conductos excretorios del hígado,
también causará hiperbilirrubinemia, en todos estos trastornos la bilirrubina se
acumula en la sangre y cuando alcanza una cierta concentración
(aproximadamente 2.0 - 2.5 mg/dL) se difunde dentro de los tejidos, los cuales
adquieren color amarillo. Este trastorno se denomina ictericia.

Dependiendo del tipo de bilirrubina presente en el plasma, es decir, bilirrubina no

conjugada (BI) o bilirrubina conjugada (BD), la hiperbilirrubinemia puede
clasificarse como:

 Hiperbilirrubinemia de retención, es debida a sobreproducción (aumento de

bilirrubina no conjugada, BI). Presenta ictericia acolúrica (acoluria =
ausencia de bilirrubina conjugada en la orina) y ocurre sólo en la
hiperbilirrubinemia de retención (aumento de BI).

 Hiperbilirrubinemia de regurgitación, debida al reflujo al torrente sanguíneo

causado por la obstrucción biliar (aumento de bilirrubina conjugada, BD).
Debido a su solubilidad en agua, sólo la bilirrubina conjugada puede
aparecer en la orina, presenta ictericia colúrica (coluria = presencia de
bilirrubina conjugada en la orina) y ocurre sólo en la hiperbilirrubinemia por
regurgitación (aumento de BD).

ICTERICIA FISIOLÓGICA. La causa más común de hiperbilirrubinemia no conjugada

(BI) es la ictericia fisiológica del recién nacido que es transitoria. Esta
hiperbilirrubinemia resulta de la presencia de un sistema hepático inmaduro para
la captación, conjugación y secreción de bilirrubina. No sólo está reducida la
actividad de la UDPGlucuroniltransferasa, sino al parecer está reducida la síntesis
del sustrato para dicha enzima, el ácido UDPGlucurónico. Debido a que la
bilirrubina elevada es la no conjugada (BI), es capaz de penetrar la barrera
hemoencefálica cuando su concentración en el plasma excede a aquella a la que
puede ser ligada a la albúmina (20 - 25 mg/dL). Esto puede resultar en una
encefalopatía tóxica hiperbilirrubinémica o quecníctero (kernicterus), la cual
puede ser causante de retraso mental, demencia o muerte. La exposición a la luz
visible (fototerapéutica) puede promover la excreción hepática de la bilirrubina no
conjugada, convirtiendo parte de la bilirrubina a otros derivados como fragmentos
de maleimida e isómeros geométricos que son más hidrosoluble y menos tóxicos,
que son excretados en la bilis.

8
ICTERICIA HEPATOCELULAR (CAUSA HEPÁTICA - ICTERICIA COLÚRICA –
HIPERBILIRRUBINEMIA DE REGURGITACIÓN). Cuando hay lesión del hepatocito, hay
deficiencia en las tres fases del metabolismo hepático de la bilirrubina: captación,
conjugación y secreción. Como el paso de la secreción es el que está más limitado
y afectado por la lesión, vuelven a entrar cantidades importantes de bilirrubina
conjugada a la circulación general y se elimina bilirrubina conjugada en la orina
(coluria). La secreción disminuida de bilirrubina directa al intestino, conduce a una
menor producción de urobilinógeno, el cual aparece disminuido en las heces
fecales (hipocolia). Hay aumento en la bilirrubina no conjugada (BI), debido a una
captación deficiente. La combinación del aumento de bilirrubina indirecta (BI) y
bilirrubina directa (BD), menor cantidad de urobilinógeno fecal (hipocolia),
aumento de urobilinógeno urinario (debido a una captación deficiente por el
hígado) y la presencia de bilirrubina conjugada en orina (coluria) sugiere ictericia
hepática.

 ↑ BI  piel  ictericia
 ↑ BD  riñón  coluria
 ↓ urobilinógeno fecal (hipocolia)
 ↑ urobilinógeno urinario
 presencia bilirrubina (BD) en orina (coluria)

ICTERICIA HEMOLÍTICA (CAUSA PREHEPÁTICA - ICTERICIA ACOLÚRICA –

HIPERBILIRRUBINEMIA DE RETENCIÓN). Se debe a una destrucción excesiva de
glóbulos rojos. Hay una producción elevada de bilirrubina indirecta, que es
conjugada y secretada al intestino en grandes cantidades, lo que conduce a
mayor producción de urobilinógeno, el cual aparece en la orina y en las heces
fecales en grandes cantidades. La combinación entre el aumento de bilirrubina
indirecta (BI), mayor cantidad de urobilinógeno urinario y urobilinógeno fecal
(hipercolia), y la ausencia de bilirrubina conjugada en orina sugiere ictericia
hemolítica.

Ictericia hemolítica
 ↑ BI  piel  ictericia
 BD  normal
 ↑ urobilinógeno fecal (hipercolia)
 ↑ urobilinógeno urinario
 ausencia bilirrubina (BD) en orina

ICTERICIA OBSTRUCTIVA (CAUSA POSHEPÁTICA - ICTERICIA COLÚRICA –

HIPERBILIRRUBINEMIA DE REGURGITACIÓN). La obstrucción anatómica o mecánica
de los conductos biliares se debe, más comúnmente, a cálculos alojados en el
conducto biliar común, a tumores o a estrechamientos. En la obstrucción completa
del conducto biliar, no se halla urobilinógeno en la orina y en la materia fecal,
debido a que la bilirrubina conjugada no tiene acceso al intestino para formarlo.
La bilirrubina conjugada vuelve a la circulación general y se elimina con la orina

9
 (coluria). En este caso la presencia de bilirrubina conjugada en la orina, sin
urobilinógeno urinario y fecal (acolia) sugiere ictericia obstructiva.

Ictericia obstructiva
 BI  normal
 ↑ BD  riñón  coluria
 urobilinógeno fecal (disminuido = hipocolia  ausente = acolia)
 urobilinógeno urinario (disminuido  ausente)
 presencia bilirrubina (BD) en orina (coluria)

RESULTADOS DE LABORATORIO

Estado Bilirrubina sérica Urobilinógeno Urobilinógeno Bilirrubina urinaria

BT – BD = BI urinario fecal (BD)
Normal valores referencia 0-4 mg/día 40-280 mg/día ausente
Hemolítica ↑ bilirrubina indirecta aumentado aumentado ausente
(hipercolia)
Hepática ↑ bilirrubina indirecta aumentado disminuido presente
↑ bilirrubina directa (hipocolia) coluria (BD)
Obstructiva ↑ bilirrubina directa fluctúa o ausente fluctúa o ausente presente
(hipocolia, acolia) coluria (BD)

Ictericia hepática
 ↑ BI  piel  ictericia
 ↑ BD  riñón  coluria
 ↓ urobilinógeno fecal (hipocolia)
 ↑ urobilinógeno urinario
 presencia bilirrubina (BD) en orina (coluria)

Ictericia hemolítica
 ↑ BI  piel  ictericia
 BD  normal
 ↑ urobilinógeno fecal (hipercolia)
 ↑ urobilinógeno urinario
 ausencia bilirrubina (BD) en orina

Ictericia obstructiva
 BI  normal
 ↑ BD  riñón  coluria
 urobilinógeno fecal (disminuido = hipocolia  ausente = acolia)
 urobilinógeno urinario (disminuido  ausente)
 presencia bilirrubina (BD) en orina (coluria)

10
Flechas continuas = Diglucurónido de bilirrubina; flechas interrumpidas = urobilinógeno.

11
 HEMOGLOBINA

El pigmento rojo del eritrocito es la proteína conjugada hemoglobina. Las proteínas

conjugadas constan de proteínas simples unidas a una porción no proteica o grupo
prostético. La hemoglobina es una porfirinoproteína (cromoproteína). El grupo
prostético de las porfirinoproteínas son las metaloporfirinas. Las porfirinas son
compuestos cíclicos formados por la unión de 4 anillos pirrólicos enlazados por
puentes metino. Una característica de las porfirinas es la de formar complejos con
los iones metálicos unidos a los átomos de nitrógeno de los anillos pirrólicos,
formando las metaloporfirinas. Ejemplos son las porfirinas ferrosas como el hem de
la hemoglobina, así como la clorofila, una porfirina con magnesio que es el
pigmento fotosintético de los vegetales.

Porfirina + Fe2+ = ferroporfirina (metaloporfirina) = HEM

La globina, es la fracción proteínica de la hemoglobina consta de 4 subunidades,

esto es, tiene la estructura de un tetrámero. Cada subunidad se compone de
cadenas polipeptídicas, existen seis tipos de cadenas globínicas que se denominan
alfa (), beta (), gamma (), delta (), épsilon () y zeta (), y cada molécula de
Hb posee cuatro de ellas. Las subunidades proteicas al unirse entre sí forman una
estructura globular conocida como estructura cuaternaria de la hemoglobina. Dos
de las cadenas que tienen idéntica composición de aminoácidos son designadas
como ; las otras 2, también idénticas entre sí, son las cadenas . Las cuatro
cadenas que constituyen la hemoglobina están empaquetadas conjuntamente en
disposición tetraédrica, dando lugar a una estructura elipisoidal compacta. La
hemoglobina humana del adulto, posee dos cadenas  y dos cadenas . Cada
una de las 4 cadenas tiene un grupo hem asociado. Durante la vida fetal se
produce una hemoglobina que difiere de la hemoglobina A (HbA) producida
durante la vida adulta. Esta hemoglobina fetal (HbF) tiene dos cadenas  como la
HbA, pero hay dos cadenas  en lugar de las cadenas . Las hemoglobinas
normales son:
1. HbA (2 2) = hemoglobina normal del adulto (97 %).
2. HbA2 (2 2) = hemoglobina normal del adulto en menor proporción (2.5 %).
3. HbF (2 2) = hemoglobina fetal.
4. HbA1C = la fracción de la hemoglobina glucosilada, normalmente de 5 %, es
proporcional a la concentración de la glucosa sanguínea, por lo tanto, la
medición de la HbA1C proporciona información útil para el control de la
diabetes mellitus. La HbA, se glucosila por un proceso no enzimático.

La cadena  tiene 141 aminoácidos (la valina es el aminoácido con N-terminal y la

arginina es el aminoácido con C-terminal), la cadena  tiene 146 aminoácidos
(valina es el a.a. con N-terminal e histidina es el a.a con C-terminal) y la cadena 
también tiene 146 aminoácidos (glicina es el aminoácido con N-terminal e histidina
es el aminoácido con C-terminal).

La cadena  tiene un peso molecular de 15,126 y la cadena  tiene un peso

molecular de 15,866. Considerando el hecho de que hay dos cadenas  y dos
cadenas  en toda la molécula de hemoglobina se puede concluir que contiene

1
un total de 574 aminoácidos, lo cual, con 4 grupos prostéticos hem (uno por cada
cadena) da a la molécula de hemoglobina un peso molecular de 64,450. El hierro
contenido en cada grupo hem está unido coordinadamente a los 2 residuos de
histidina, probablemente en las posiciones 58 y 87 de las cadenas  y en las
posiciones 63 y 92 de las cadenas . Se ha sugerido que una de las uniones
imidazólicas (posiblemente la histidina 58 en la cadena  y la histidina 63 de la
cadena  ) es desplazada reversiblemente por el oxígeno cuando la hemoglobina
es oxigenada. La molécula de hemoglobina y sus subunidades contienen a la
mayor parte de los aminoácidos hidrófobos en el interior y a los aminoácidos
hidrófilos en la superficie. De este modo, la molécula de hemoglobina es cérea por
dentro y saponácea en el exterior, lo que la hace soluble al agua, pero
impermeable a ella. Cada subunidad posee un grupo hem escondido dentro del
área cérea.

METABOLISMO DEL ERITROCITO. La vía de la pentosafosfato (10%) es importante

porque genera NADPH, necesario para la reducción del glutatión y de la
metahemoglobina. El glutatión reducido protege a la hemoglobina contra la
desnaturalización oxidativa por el peróxido de hidrógeno. La metahemoglobina es
hemoglobina cuyo hierro ferroso ha sido oxidado a hierro férrico. Aunque en los
eritrocitos normales se forma continuamente una pequeña cantidad de
metahemoglobina, el nivel de ésta no excede del 2 % de la hemoglobina total,
pues la metahemoglobina es reducida, mediante el glutatión-NADPH a
hemoglobina. La metahemoglobina no puede transportar oxígeno, en
consecuencia, el paciente con metahemoglobina se halla cianótico. La vida de
los eritrocitos con metahemoglobina no está acortada y no se desarrolla anemia.

 hemoglobina (Fe2+) + H2O2  metahemoglobina (Fe3+)

 metahemoglobina (Fe3+) + glutatión-NADPH  hemoglobina (Fe2+)

enzima = metahemoglobina reductasa

VÍA DE EMBDEN-MEYERHOF (GLUCÓLISIS). La glucólisis consta de una serie de

reacciones por las cuales una molécula de glucosa se convierte en dos moléculas
de piruvato. El piruvato es reducido por el NADH hasta lactato, siendo la reacción
catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa. La reoxidación del NADH, por la
vía de la formación del lactato permite que la glucólisis genere suficiente NAD +
para otro ciclo de la reacción catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa.

CICLO DE RAPAPORT-LUEBERING O CICLO DEL 2,3-DIFOSFOGLICERATO. En los

eritrocitos, el paso de 1,3-difosfoglicerato a 3 fosfoglicerato, catalizado por la
fosfogliceratocinasa de la vía glucolítica, es derivado a un proceso que disipa
eficazmente, como calor (14 kcal), la energía asociada con el fosfato de alta
energía del 1,3-difosfoglicerato. Una enzima adicional, la difosfoglicerato mutasa,

2
cataliza la conversión (mutación) del 1,3-difosfoglicerato a 2,3-difosfoglicerato
(2,3-DFG). El 2,3-DFG es convertido a 3-fosfoglicerato por la 2,3-difosfoglicerato
fosfatasa. Las enzimas clave de este ciclo son la 2,3-difosfoglicerato mutasa y la
2,3-difosfoglicerato fosfatasa. El Ciclo de Rapaport-Luebering es un sistema de 2
pasos que sirven como un mecanismo para desperdiciar energía innecesaria para
el eritrocito. El 2,3-DFG se combina con la hemoglobina, causando una disminución
de la afinidad por el oxígeno y un desplazamiento hacia la derecha de la curva de
disociación oxígeno-hemoglobina. Así, su presencia en los eritrocitos ayuda a la
oxihemoglobina (HbO2) a descargar oxígeno.

Glucosa

gliceraldehído-3-fosfato

difosfoglicerato mutasa
1,3-DFG
2,3-DFG

3-FG 2,3-difosfoglicerato fosfatasa

piruvato  lactato

Además de transportar O2 de los pulmones a los tejidos periféricos, la hemoglobina

facilita el transporte de CO2 de los tejidos a los pulmones para que sea expulsado.
La hemoglobina puede fijar al CO2 cuando el O2 es liberado y cerca del 15 % del
CO2 transportado por la sangre es acarreado en la molécula de hemoglobina
(HbCO2, carbaminohemoglobina). Sin embargo, cuando el CO2 es disuelto en la
sangre, la anhidrasa carbónica de los eritrocitos cataliza la formación de H 2CO3
(ácido carbónico). Este H2CO3 se disocia en forma rápida en HCO3- (bicarbonato)
y un H+ (ion hidrógeno o protón); el equilibrio de la reacción es hacia su disociación.
Para evitar el peligro extremo de incrementar la acidez de la sangre; debe existir
un sistema amortiguador que absorba este exceso de protones. La hemoglobina
fija 2 H+ (HHb) por cada 4 moléculas de O2 que pierde (HbO2) y de este modo
proporciona uno de los principales sistemas amortiguadores de la sangre. Este
fenómeno se denomina efecto Bohr. Si una molécula de hemoglobina saturada
con oxígeno pierde un oxígeno, por lo general desecha 2 o 3 moléculas más
(efecto cooperativo de la hemoglobina). Conforme el ion bicarbonato se produce,
se difunde fuera del eritrocito hacia el plasma y otro ion entra al eritrocito en
cantidades equimoleculares para mantener la neutralidad eléctrica a través de la
membrana del eritrocito. El ion cloruro, entra al eritrocito de modo que el
intercambio entre los iones bicarbonato y cloruro a través de la membrana del
eritrocito se designa como el desplazamiento o salto del cloruro.

3
célula

*CO2 + H2O (producto del metabolismo celular)

plasma eritrocito

*CO2 *CO2 + H2O

anhidrasa
carbónica - cinc
H2CO3 H2CO3

HbO2
HCO3- HCO3- H+

(Na+) HHb Hb O2

Cl- Cl- HbCO2 *CO2

C6H12O6 (glucosa) + 6 O2  6 *CO2 + 6 H2O (metabólica)

O2
célula
(metabolismo celular)

En los pulmones el proceso se invierte, esto es, cuando el oxígeno se fija a la

hemoglobina desoxigenada, los protones (H+) son liberados (efecto Haldane) y
éstos se unen con el bicarbonato (HCO3-) para dirigirlo hacia la formación de ácido
carbónico (H2CO3), con la ayuda de la anhidrasa carbónica, altamente eficiente,
el ácido carbónico forma CO2 y H2O que son expulsados mediante los movimientos
respiratorios al aire atmosférico. Si una molécula de hemoglobina absorbe una de
oxígeno, tiende a continuar el proceso y adquiere 4 moléculas de oxígeno; así, la
fijación de oxígeno obliga a la expulsión de CO2 (efecto cooperativo de la
hemoglobina).

4
sangre venosa:  HHb,  Cl-,  HCO3- exhalados H2O + *CO2
aire atmosférico

Cl-

H2CO3
Cl- HbCO2 H2O + *CO2
anhidrasa
H+ carbónica - cinc
HHb O2 H2CO3
Hb
O2 H+
HCO3-
HCO3-
eritrocito

HbO2
alvéolo

sangre arterial:  HbO2,  Cl-,  HCO3-

ESTADOS DE LA HEMOGLOBINA (CAMBIO ALOSTÉRICO DE LA HEMOGLOBINA). Los 2

estados de la hemoglobina se designan como relajado (R, oxigenada - HbO2) y
tenso (T, desoxigenada o reducida - HHb). Estas dos formas R y T, son
interconvertibles. La afinidad del oxígeno por R es mucho mayor que la afinidad del
oxígeno por T. Compuestos químicos como el 2,3-DFG, protones y CO2, abaten la
afinidad del oxígeno al favorecer la estructura T.

La forma T de la hemoglobina es estabilizada por puentes salinos (enlaces iónicos

entre los átomos de nitrógeno con carga positiva y los átomos de oxígeno con
carga negativa), y de este modo, los agentes que promueven la disociación del
oxígeno fortalecen o adicionan puentes salinos a la forma T. Cuando un número
suficiente de puentes salinos se rompen entre las subunidades, la estructura T
cambiará instantáneamente a la estructura R. Así en la fijación del oxígeno se
rompen suficientes puentes salinos para cambiar la estructura de la hemoglobina
a la forma que muestra una afinidad mucho más elevada por el oxígeno, la forma
R. Cuando se han reconstituido un número suficiente de puentes salinos, la
molécula de la hemoglobina saltará instantáneamente de regreso a la forma T
desde el estado R.

EFECTO COOPERATIVO. La molécula de hemoglobina al estar constituida por 4

subunidades interactúa cada una de ellas con su propio hem generando un efecto
cooperativo. Este efecto cooperativo de la hemoglobina tetramérica puede
describirse de la manera siguiente: si una molécula de hemoglobina absorbe una

5
de oxígeno, tiende a continuar el proceso y adquiere 3 moléculas de oxígeno; y si
una molécula de hemoglobina saturada con oxígeno pierde un oxígeno, por lo
general desecha 2 o 3 moléculas más. La cooperatividad de la molécula de
hemoglobina dentro del eritrocito es afectada por el pH, el CO2, el 2,3-DFG y la
temperatura.

CURVA SIGMOIDE DE DISOCIACIÓN OXÍGENO-HEMOGLOBINA. Hay varios factores

que pueden desviar a la derecha o a la izquierda la curva de disociación oxígeno
hemoglobina. Una desviación de la curva de disociación a la derecha da por
resultado una mayor liberación de oxígeno por la hemoglobina o disminuye la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. A la inversa, una desviación a la
izquierda aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno; en forma
correspondiente, da lugar a una menor liberación de oxígeno por la hemoglobina.
Hay cuatro factores importantes que dan origen a una desviación a la derecha de
la curva de disociación oxígeno-hemoglobina:
1. Aumento de ion hidrógeno o protón (pH sanguíneo disminuido).
2. Tensión de CO2 aumentada.
3. Elevación de la temperatura.
4. Mayor concentración del 2,3-difosfoglicerato (2,3-DFG).

La desviación hacia la derecha de la curva de disociación oxígeno-hemoglobina

(liberación de oxígeno) por aumento de la tensión de CO2 se denomina Efecto
Bohr. Este es debido principalmente a la concentración aumentada del ion
hidrógeno que resulta de la mayor generación de ácido carbónico. El ion
hidrógeno desplaza al oxígeno de la HbO2 formando HHb y evita cambios en el pH
sanguíneo. El ion hidrógeno resultante de la mayor generación de ácido
carbónico, es formado por la condensación de CO2 y H2O (reacción es catalizada
por la enzima anhidrasa carbónica - cinc).

EL 2,3-difosfoglicerato (2,3-DFG) desvía hacia la derecha el equilibrio entre la

oxihemoglobina y la desoxihemoglobina más el oxígeno, favoreciendo el estado
de desoxihemoglobina de la Hb. Cuando más elevada sea la cifra del 2,3-DFG,
tanto más se favorecerá el estado de desoxihemoglobina. El aumento de la
temperatura vuelve lábil la unión O2-Hb favoreciendo la desviación hacia la
derecha de la curva de disociación O2-Hb (liberación de oxígeno).

HEMOGLOBINAS ANORMALES. Las mutaciones en los genes que codifican a las

cadenas  o  tienen el potencial de afectar la función biológica de la
hemoglobina. Al modificarse la función biológica por mutación en la hemoglobina,
el trastorno producido se conoce como hemoglobinopatía.

METAHEMOGLOBINA O HEMOGLOBINA M. Está asociada con una estructura

anormal de la hemoglobina, es una consecuencia de la permanencia del hierro
del hem en el estado de ion férrico en lugar del estado ferroso. La hemoglobina
con Fe3+ en sus grupos hem no fija oxígeno aun cuando pueda estar en la forma R.
El Fe3+ (férrico) puede adquirirse (p. ej., mediante oxidación del Fe 2+ en Fe3+ por
agentes como las sulfonamidas), heredarse o resultar de una disminución en la
actividad de la metahemoglobina reductasa, enzima reductora del Fe3+ (férrico)

6
de la metahemoglobina a Fe2+(ferroso) de la hemoglobina. Dado que la
metahemoglobina no enlaza al O2, no puede participar en su transporte.

HEMOGLOBINA S. La drepanocitosis es consecuencia de la sustitución de un solo

aminoácido en la cadena β de la HbA. La hemoglobina S, es la hemoglobina de
células falciformes. El análisis de las moléculas de hemoglobina de los pacientes
con drepanocitosis revela que la única diferencia entre la HbA y la hemoglobina
drepanocítica (HbS) se encuentra en el residuo del aminoácido 6 de la cadena β.
Las moléculas de la HbS se agregan para formar estructuras rígidas en forma de
varilla en el estado desoxigenado. Los eritrocitos del paciente adquieren forma de
hoz y son susceptibles a hemólisis, lo que produce anemia grave. La capacidad de
unión al oxígeno de estos eritrocitos está reducida. La variante recibe este nombre
porque hace que los glóbulos rojos adopten una forma alargada, como una hoz,
a concentraciones bajas de oxígeno. Las células alargadas tienden a obstruir los
capilares, causando una inflamación y un considerable dolor.

ANEMIA. Se entiende por anemia a la disminución de la hemoglobina. En el

paciente con anemia, al disminuir la masa eritrocitaria también disminuye su
capacidad acarreadora de oxígeno por la sangre. Los valores de hemoglobina
varían con la edad, si bien se considera anemia cuando la concentración de
hemoglobina es inferior a 13 g/dL en hombres adultos, e inferior a 12 g/dL en
mujeres adultas.

VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO. Es el volumen promedio de cada eritrocito y se

expresa en femtolitros (fL). Se considera normal un VCM entre 83 y 97 fL. Este índice
se utiliza para clasificar las anemias. Cuando el VCM es menor de 83 fL se habla de
anemia microcítica (p. ej., anemia ferropénica y talasemias); si el VCM es superior
a 101 fL se trata de una anemia macrocítica (p. ej., en la deficiencia de vitamina
B12 o ácido fólico).

HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA (HCM). Es la cantidad media de

hemoglobina contenida en cada eritrocito y se expresa en picogramos (pg). El
valor normal oscila ente 29 ± 2 pg. Los eritrocitos con una HCM disminuida se
denominan hipocrómicos (p. ej., anemia ferropénica).

CONCENTRACIÓN DE HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA (CHCM). Este índice

compara la concentración promedio de Hb dentro de cada eritrocito, con el
volumen promedio de cada eritrocito y se expresa en g/dL. El valor normal de la
CHCM es de 34 ± 2 g/dL. Se considera hipocrómicas las anemias con una CHCM
menor a 32 g/dL.

CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS. Se pueden distinguir diferentes tipos de anemias

en función del tamaño de los eritrocitos y del contenido de hemoglobina.
1. Anemias microcíticas e hipocrómicas.
(VCM < 83 fL, HCM < 27 pg, CHCM < 32 g/dL):
- Anemia ferropénica (déficit de hierro).
- Talasemias (déficit de globinas).
- Anemia sideroblástica (alteración en la utilización de hierro).

7
 2. Anemias macrocíticas.
(VCM > 101 fL):
- Por déficit de vitamina B12.
- Por déficit de ácido fólico.

La causa más frecuente de una anemia microcítica e hipocrómica es la anemia

ferropénica. Se origina por:
 Un déficit de hierro que puede deberse a un aporte dietético insuficiente,
malabsorción de hierro (p. ej., aclorhidria, pacientes gastrectomizados) o a
un aumento de la pérdida (por sangrado a distintos niveles).
 En las mujeres se da muy frecuentemente la anemia ferropénica por
pérdidas menstruales o durante el embarazo-parto.
 Se presenta anemia microcítica e hipocrómica en anemias sideroblásticas,
en las que existe una alteración en la utilización del hierro, aumentando los
depósitos de hierro, así como el hierro circulante.
 Otra causa de anemia microcítica e hipocrómica son síndromes talasémicos
asociados a enfermedades inflamatorias crónicas, en las que hay una
alteración del mecanismo de síntesis de globina, que provoca una
disminución o ausencia de síntesis de globina.

La anemia megaloblástica se produce por déficit de vitamina B12 o por déficit de

ácido fólico.
1. Anemia por déficit de vitamina B12. Los alimentos de origen animal son ricos
en vitamina B12 y en el organismo se almacenan en el hígado en grandes
cantidades. Las causas de anemia por vitamina B12 son:
 La disminución del aporte (por dietas vegetarianas estrictas), la
disminución de absorción (deficiencia de factor intrínseco), el
incremento de las necesidades de vitamina B12 (embarazo).
 La causa más frecuente de déficit de vitamina B12 es la anemia
perniciosa, que consiste en el déficit del factor intrínseco, producido en
el estómago y necesario para la absorción intestinal de la vitamina B12.
2. Anemia por déficit de ácido fólico. El ácido fólico existe en alimentos
cárnicos, verduras, legumbres y frutos secos. Las causas del déficit de ácido
fólico son,
 La disminución del aporte dietético.
 La disminución de la absorción.
 El aumento del consumo (embarazo).
 Las pérdidas (diálisis o enfermedades hepáticas).

HIERRO. El hierro forma parte del grupo hem de la hemoglobina, de la mioglobina

y de hemoproteínas (p. ej., catalasa, citocromo P450). Los citocromos a, b y c
también contienen hierro. El cuerpo tiene un total entre 3 y 4 gramos de hierro. El
75% del hierro corporal está en la hemoglobina y mioglobina, y el 25% se almacena
en tejidos como la médula ósea, hígado y el sistema reticuloendotelial.

El hierro se absorbe en la parte alta del intestino delgado. Los productos cárnicos y
el ácido ascórbico aumentan su absorción, mientras que la fibra vegetal la inhiben.

8
Se transporta en la sangre unido a la transferrina y se almacena en forma de ferritina
y hemosiderina. En condiciones normales, la transferrina está saturada en un 30%
con hierro. El hierro se pierde a través de la piel y el aparato digestivo.

El hierro de la dieta está en forma férrica (Fe3+). Se reduce en el aparato

gastrointestinal hasta la forma ferrosa (Fe2+) divalente gracias al ascorbato y a una
ferrirreductasa localizada en el borde en cepillo intestinal. El Fe2+ es transportado a
través de la membrana apical de los enterocitos mediante un transportador
metálico divalente 1 (DMT1 o SLC1A2). Una vez dentro de los enterocitos, el hierro
puede ser almacenado unido a la proteína de almacenamiento de hierro, la
ferritina, o ser transportado a través de la membrana basolateral hacia la
circulación por la proteína exportadora de hierro, ferroportina o proteína regulada
por hierro 1 (IREG1 o SLC40A1). La hefaestina, una ferroxidasa oxida al Fe2+ a Fe3+
antes de su exportación. El hierro es transportado en el plasma en la forma Fe3+ por
la proteína de transporte, la transferrina.

La transferrina es captada en la médula ósea por las células precursoras de los

eritrocitos mediante un proceso dependiente de un receptor. En el interior de las
células, el hierro se libera, se reduce de nuevo a Fe2+, y es transportado a las
mitocondrias para su incorporación al grupo hem en forma de Fe2+.

El hierro de la dieta que se ingiere como hem, después de la absorción por los
enterocitos, el hierro es liberado desde en hem por la acción enzimática de la hem
oxigenasa. Una vez liberado, el hierro es almacenado en asociación con la ferritina,
o transportado hacia la circulación por la ferroportina. Posteriormente en el plasma
será transportado por la transferrina.

macrófago

hemoglobina

globina + hem ferroportina

biliverdina + Fe2+ Fe2+

bilirrubina Fe3+ - transferrina

Las necesidades de hierro aumentan durante el crecimiento y el embarazo. El déficit de

hierro condiciona a una eritropoyesis ineficaz y da lugar a una anemia normocítica
microcítica (eritrocitos pequeños). La valoración del estado de hierro abarca la
determinación de los valores de transferrina y ferritina en el plasma.

9
 HEMOSTASIA

INTRODUCCIÓN: La vida del hombre depende del sistema circulatorio, en forma

que una lesión de los vasos sanguíneos puede ser grave y potencialmente mortal.
Como respuesta a la lesión vascular se ha desarrollado un mecanismo muy
elaborado cuyo fin es la reparación de tal daño. Los trastornos genéticos que
causan la pérdida de las funciones de proteínas plasmáticas y, por lo tanto, una
hemorragia excesiva (p. ej., hemofilia), ha desempeñado un papel importante en
la identificación de muchos mecanismos bioquímicos de la hemostasia. También
es esencial que estos mecanismos hemostáticos estén controlados de modo
apropiado por mecanismos inhibidores, ya que de no ser así un tapón de
plaquetas-fibrina de tamaño desproporcionado puede producir la oclusión local
de un vaso sanguíneo mayor (trombosis), o bien fragmentarse y causar un
bloqueo de un vaso periférico (embolismo). La trombosis arterial es la principal
causa de ataques cardíacos, accidentes vasculares cerebrales o accidentes
vasculares periféricos (necesidad de amputación de extremidades), pero la
trombosis y el embolismo venosos también son causas significativas de muerte e
incapacidad. Está generalizado el uso clínico de los fármacos antitrombóticos
(antiplaquetarios, anticoagulantes y trombolíticos), por lo que debe entenderse
bien cómo interfieren estos fármacos con los mecanismos hemostáticos normales
para ejercer sus efectos antitrombóticos. Después de una lesión en los tejidos
asociada a ruptura de pequeños vasos sanguíneos (traumatismos cotidianos,
inyecciones, incisiones quirúrgicas y extracciones dentales), normalmente ocurre
una serie de interacciones entre la pared del vaso sanguíneo y la sangre
circulante, que provocan una interrupción de la pérdida de sangre en pocos
minutos (hemostasia). La hemostasia se debe al sellado efectivo de los vasos
sanguíneos rotos por un tapón hemostático.

La hemostasia es el cese del sangrado de un vaso lesionado, en tanto la trombosis

tiene lugar cuando el endotelio que recubre los vasos sanguíneos se daña o
elimina (p. ej., en el momento de ruptura de una placa esclerótica). Estos
procesos incluyen la formación del coágulo sanguíneo (coagulación) e implican
a los vasos sanguíneos, la agregación plaquetaria y las proteínas plasmáticas que
causan tanto la formación como la disolución de los agregados plaquetarios. En
la hemostasia, existe la constricción del vaso dañado con el objeto de disminuir el
flujo distal de sangre a nivel de la herida. Para la hemostasia y la trombosis
comparten tres fases:
1. Formación de un agregado plaquetario, laxo y temporal, en el sitio de la
lesión. El colágeno expuesto en el sitio de lesión actúa como base para la
fijación de las plaquetas, las cuales en respuesta a la unión con el
colágeno experimentan una desorganización de su estructura interna y
liberan tromboxano A2 y ADP, que activan a otras plaquetas que fluyen al
lugar de la lesión para adherirse a las ya unidas al colágeno, formando el
tapón laxo y temporal de plaquetas. En el momento de la activación, las
plaquetas cambian de forma y, en presencia de fibrinógeno, y/o factor
Von Willebrand, se agrega para formar el tapón hemostático (en la
hemostasia) o un trombo (en la trombosis).

1
 2. Es la formación de una red de fibrina que se une al agregado plaquetario y
forma un tapón hemostático más estable o trombo.
3. Es la disolución parcial o completa del tapón hemostático o trombo por la
plasmina.

El comienzo de la formación del coágulo de fibrina en respuesta a la lesión tisular

es realizado por la vía extrínseca de la coagulación. La iniciación del trombo rojo
puro en un área de circulación sanguínea restringida o en respuesta a una pared
vascular anormal se realiza por la vía intrínseca. Las vías intrínseca y extrínseca
convergen en una ruta final común. La coagulación sanguínea es parte
importante de este mecanismo de defensa, en la cual está involucrada la
participación de proteínas plasmáticas conocidas como factores de la
coagulación. Los factores de la coagulación se identifican por un número
romano y, también por un nombre específico. La forma activa de un factor de la
coagulación se indica por el número romano correspondiente seguido del
subíndice a. Por ejemplo, el factor X es inactivo, mientras el factor Xa es activo.

FACTORES DE LA COAGULACIÓN.

Factor Nombre
I. Fibrinógeno.
II. Protrombina.
III. Factor tisular, factor hístico.
IV. Ca2+.
V. Proacelerina, factor lábil, globulina aceleradora.
VII. Proconvertina, acelerador de la conversión de protrombina sérica, cotromboplastina.
VIII. Factor A antihemofílico, globulina antihemofílica (AHG).
IX. Factor B antihemofílico, factor de Christmas, componente de tromboplastina plasmática.
X. Factor de Stuart-Prower.
XI. Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA).
XII. Factor de Hageman.
XIII. Factor de Laki-Lorand (FLL), factor estabilizante de fibrina (FSF), fibrinoligasa.

La coagulación sanguínea puede desencadenarse a través de dos vías:

1. Una de ellas se denomina vía intrínseca, debido a que todos los factores
necesarios se encuentran siempre circulando en el plasma; esta vía se
activa cuando la sangre entra en contacto con una superficie extraña y se
caracteriza por ser una vía relativamente lenta, ya que requiere varios
minutos.

2. La segunda vía, la vía extrínseca, se desencadena por un traumatismo

tisular y permite la formación de un coágulo en cuestión de segundos.

2
Los coágulos o trombos están constituidos por fibrina. Los coágulos se forman
cuando la proteína soluble, fibrinógeno (I) se transforma en un producto insoluble
y fibroso, la fibrina (Ia). Hay tres tipos de coágulos o trombos. Los tres coágulos
contienen fibrina en proporciones variables.
1. El trombo blanco está compuesto de plaquetas y fibrina, y tiene un
contenido relativamente bajo en eritrocitos. Se forma en el sitio de una
lesión o de una pared vascular anormal, particularmente en las áreas de
circulación rápida (arterias).

2. El trombo rojo consta principalmente de eritrocitos y fibrina, puede

producirse en áreas de circulación lenta o estasis (p. ej., venas) con lesión
vascular o sin ella, o en un sitio de lesión o en un vaso anormal
conjuntamente con un tapón plaquetario iniciador.

3. Un tercer tipo es un depósito de fibrina diseminado en vasos sanguíneos de

calibre muy pequeño o capilares.

Las vías intrínseca y extrínseca convergen en una ruta final común, en donde la
protrombina (II) es activada a trombina (IIa) y se produce el desdoblamiento
catalítico de fibrinógeno (I) por la trombina (IIa) para formar el coágulo de fibrina
(Ia). La vía intrínseca, la vía extrínseca y la vía final común son complejas y
comprenden muchas proteínas diferentes. Estas proteínas plasmáticas pueden
clasificarse como:

CIMÓGENOS DE SERINA PROTEASAS:

Factor II, factor VII, factor IX, factor X, factor XI, factor XII.

Factor XII. Se une a la colágena expuesta en sitios de lesión de la pared vascular; activado por
cininógeno de PM elevado y por calicreína.
Factor XI. Activado por el factor XIIa.
Factor IX. Activado por el factor XIa en presencia de Ca 2+.
Factor VII. Activado por la trombina (factor IIa) en presencia de Ca 2+.

Factor X. Activado en la superficie de las plaquetas activadas por el complejo tenasa (Ca 2+,
cofactores VIIIa y IXa) y por el factor VIIa en presencia del factor tisular (IIIa) y Ca 2+.
Factor II. Activado en la superficie de las plaquetas activadas por el complejo protrombinasa
(Ca 2+, factores Va y Xa ).
Los factores II, VII, IX y X son cimógenos que contienen Gla
(Gla = -carboxiglutamato).

COFACTORES: Factor III, factor V, factor VIII.

Factor VIII. Activado por la trombina (IIa); el factor VIIIa es un cofactor en la activación del
factor X por el factor IXa.
Factor V. Activado por la trombina (IIa); el factor Va es un cofactor en la activación de
protrombina (factor II) por el factor Xa.
Factor III. Proteína expuesta en la superficie de las células endoteliales dañadas o estimuladas,
para actuar como un cofactor del factor VIIa.

3
FIBRINÓGENO.
Factor I. Desdoblado por trombina (IIa) para formar el coágulo de fibrina (Ia).

TRANSGLUTAMINASA.
Factor XIII. Activado por la trombina (IIa) en presencia de Ca 2+, dando origen al XIIIa, que
estabiliza el coágulo de fibrina con enlaces cruzados covalentes.

PROTEÍNAS REGULATORIAS.
Proteína C. Activada hasta proteína C activa (Ca) mediante trombina (IIa) unida a
trobomodulina; después degrada los cofactores VIIIa y Va.
Proteína S. Actúa como cofactor de la proteína C; ambas proteínas contienen residuos Gla
(-carboxiglutamato).
Trombomo- Proteína en la superficie de las células endoteliales; enlazado a trombina (IIa), la
dulina. cual entonces activa a la proteína C.

VÍA INTRÍNSECA:

 La vía intrínseca implica los factores XII, XI, IX, VIII y X, así como
precalicreína, cininógeno de peso molecular elevado (cininógeno de
HMW), Ca2+ y fosfolípidos plaquetarios. El resultado es la producción del
factor Xa.

 Esta vía comienza con la fase de contacto, donde la precalicreína, el

cininógeno de HMW, factor XII y factor XI, se exponen a una superficie
activadora con carga negativa. Cuando los componentes de la fase de
contacto se ensamblan en la superficie activadora, el factor XII se activa a
factor XIIa, por proteólisis debido la acción de la calicreína. Este factor XIIa,
generado por la calicreína, ataca a la precalicreína para formar más
calicreína, estableciéndose una activación recíproca.

superficie activadora con carga negativa

XII por proteólisis y calicreína  XIIa

XIIa
precalicreína calicreína

 El factor XIIa, una vez formado, activa al factor XI a factor XIa y además
libera bradicinina (nonapéptido con potente acción vasodilatadora) a
partir del cininógeno de HMW.

XIIa
XI XIa

XIIa
HMW bradicinina

4
  El factor XIa en presencia de Ca2+ activa al factor IX, cimógeno que
contiene residuos -carboxiglutamato (Gla, que depende de la vitamina K)
a factor IXa.

XIa, Ca2+
IX IXa

 El factor IXa a su vez rompe un enlace Arg-Ile del factor X, para producir la
serina proteasa de dos cadenas, el factor Xa.

 La activación del factor X requiere el ensamblaje del componente

llamado, el complejo tenasa en la superficie de las plaquetas activadas,
constituido por: fosfolípidos plaquetarios aniónicos, Ca2+, el cofactor VIIIa,
así como los factores IXa y X. Para el ensamblaje del complejo tenasa,
primero deben activarse las plaquetas para exponer los fosfolípidos
plaquetarios aniónicos (fosfatidilserina y fosfatidilinositol), que por lo común
están en el lado interno de la membrana plasmática de las plaquetas no
activadas en reposo.

 El factor VIII (glucoproteína), es un cofactor que sirve como receptor para

los factores IXa y X en la superficie plaquetaria. El cofactor VIII es activado
por cantidades mínimas de trombina (IIa) para formar el cofactor VIIIa.

IIa
VIII VIIIa

La vía intrínseca implica los factores XII, XI, IX, VIII y X, así como precalicreína,
cininógeno de peso molecular elevado (cininógeno de HMW), Ca2+ y fosfolípidos
plaquetarios. El resultado es la producción del factor Xa.

 La activación del factor X requiere el ensamblaje del componente

llamado, el complejo tenasa en la superficie de las plaquetas activadas,
constituido por:

 Fosfolípidos plaquetarios aniónicos.

 Cofactor VIIIa.
 Ca2+.
 Factores IXa y X.

IXa – Ca2+

Fosfolípidos
VIIIa
plaquetarios

X    Xa

5
VÍA EXTRÍNSECA:

 La vía extrínseca utiliza el factor III (factor hístico, factor tisular), factor VII,
factor X, Ca2+ y conduce a la formación del factor Xa.

 La vía extrínseca comienza en el sitio de la lesión con la expresión del

factor III (factor hístico, factor tisular) en las células endoteliales y monocitos
activados.

daño tisular expresión del factor III  IIIa

 El factor IIIa interactúa con, y activa, al factor VII. El factor IIIa, actúa como
un cofactor en la activación del factor X catalizada por el factor VIIa.

IIIa
VII VIIa

 La asociación del factor IIIa y el factor VIIa se llama complejo de factor

hístico.

 La reacción mediante la cual el factor Xa se activa requiere el montaje de

componentes, denominados el complejo tenasa extrínseco, sobre una
superficie de membrana que expone al fosfolípido procoagulante
fosfatidilserina; estos componentes son: Ca2+, el complejo de factor hístico
(factor IIIa y factor VIIa), y el factor X. El factor VIIa rompe el enlace Arg-Ile
en el factor X en presencia de Ca2+. El factor IIIa y el factor VIIa (complejo
de factor hístico) también activan el factor IX en la vía intrínseca.

 De hecho, ahora se considera que la formación de complejos entre el

factor IIIa (factor hístico, factor tisular) y el factor VIIa es el proceso clave
involucrado en el inicio de la coagulación de la sangre in vivo. El inhibidor
de la vía del factor hístico (TFPI) es un importante inhibidor fisiológico de la
coagulación. Es una proteína que circula en la sangre asociada con
lipoproteínas. El TFPI inhibe de manera directa al factor Xa al unirse a la
enzima cerca de su sitio activo. Este complejo de factor Xa-TFPI a
continuación inhibe al complejo de factor hístico (factor VIIa - IIIa).

La vía extrínseca utiliza el factor IIIa (factor hístico, factor tisular), factor VII, factor
X, Ca2+ y conduce a la formación del factor Xa. La vía extrínseca comienza en el
sitio de la lesión con la expresión del factor III (factor hístico, factor tisular) en las
células endoteliales y sobre monocitos activados.

6
  La activación del factor X requiere el montaje de componentes,
denominados el complejo tenasa extrínseco, sobre una superficie de
membrana células endoteliales y monocitos activados que expone al
fosfolípido procoagulante; estos componentes son:

 Fosfolípido plaquetario aniónico.

 Ca2+.
 Cofactor IIIa.
 Factor VIIa.
 Factor X.

VIIa – Ca2+

Fosfolípido
IIIa
procoagulante

X    Xa

VÍA FINAL COMÚN:

 El factor Xa, producido tanto por la vía intrínseca como por la vía
extrínseca, activa a la protrombina (II) a trombina (IIa), esta última
convierte el fibrinógeno (I) en fibrina (Ia).

 La activación de la protrombina (II), tiene lugar en la superficie de las

plaquetas activadas y requiere el ensamblaje del complejo protrombinasa,
constituido por: fosfolípidos plaquetarios aniónicos, Ca2+, factor Va, factor
Xa y protrombina (II).

 El factor V, es una glucoproteína, se sintetiza en el hígado, bazo y riñón y se

encuentra en las plaquetas, así como en el plasma. Funciona como
cofactor de manera análoga al cofactor VIII en el complejo tenasa.

 Cuando el cofactor V se activa a cofactor Va por acción de

oligocantidades de trombina (IIa), se une a receptores específicos sobre
membrana plaquetaria y forma un complejo con el factor Xa y
protrombina (II). Al momento de unirse al complejo formado por los
factores Va y Xa en la membrana plaquetaria, la protrombina (II) es
dividida por el factor Xa en dos sitios, para generar la molécula de dos

7
 cadenas, la trombina (IIa), que luego se desprende de la superficie
plaquetaria.

El factor Xa, producido tanto por la vía intrínseca como por la vía extrínseca,
activa a la protrombina (II) a trombina (IIa), esta última convierte el fibrinógeno (I)
en fibrina (Ia).

 La activación de la protrombina (II) tiene lugar en la superficie de las

plaquetas activadas y requiere el ensamblaje del complejo protrombinasa,
constituido por:

 Fosfolípidos plaquetarios aniónicos.

 Cofactor Va.
 Ca2+.
 Factor Xa.
 Protrombina (II).

Xa – Ca2+

Fosfolípidos
Va
plaquetarios

II    IIa

Deberá observarse que en todas las reacciones en que intervienen cimógenos

con residuos Gla =  -carboxiglutamato (factores II, VII, IX y X), estos residuos en las
regiones amino terminales sirven como sitios de fijación de elevada afinidad para
el Ca2+. La generación de los factores de la coagulación con actividad biológica
óptima se logra por modificación de los residuos glutamato (Glu) de las proteínas
precursoras a -carboxiglutamato (Gla), por actividad de una carboxilasa
específica que depende de la vitamina K.

8
 VÍA INTRÍNSECA VÍA EXTRÍNSECA
LUZ DEL VASO SANGUÍNEO Y PLAQUETAS ACTIVADAS SUBENDOTELIO Y MONOCITOS
ACTIVADOS
calicreína precalicreína
daño tisular
fase de contacto
superficie activadora HWM
cofactor IIIa
factor XII factor XIIa factor VIIa – Ca2+

factor XI factor XIa

cofactor IIIa
Ca2+
factor VIIa
factor IX factor IXa

cofactor VIII
Ca2+

cofactor VIIIa
plaquetas
Ca2+

factor X factor Xa

cofactor Va
plaquetas cofactor V
Ca2+

protrombina (II) trombina (IIa)

factor XIII

factor XIIIa
fibrinógeno (I) monómero fibrina producto
fibrina (Ia) fragmentación
de la fibrina
fibrinólisis

activador del plasminógeno

plasminógeno plasmina
(profibrinolisina) (fibrinolisina)

9
CONVERSIÓN DE FIBRINÓGENO A FIBRINA.

 La trombina (IIa) hidroliza los cuatro enlaces Arg-Gli entre los fibrinopétidos
y las porciones  y  de las cadenas A y B del fibrinógeno.

 El fibrinógeno es una glucoproteína plasmática soluble, que consiste de tres

pares no idénticas de cadenas polipeptídicas (A, B, )2 unidas de manera
covalente por puentes disulfuro. Los tres tipos de cadenas son sintetizados
en el hígado.

 Las regiones amino terminales de las seis cadenas se mantienen muy

próximas, gracias a los enlaces disulfuro, en tanto que sus extremos
carboxilo están dispersos, dando origen a una molécula alargada muy
asimétrica. Las porciones A y B de las cadenas A y B, denominadas
fibrinopéptidos A (FPA) y fibrinopéptidos B (FPB), respectivamente,
localizados en los extremos amino terminal de las cadenas, tienen un
exceso de cargas negativas como resultado de la presencia de residuos
de aspartato y glutamato, así como una tirosina. Estas cargas negativas
contribuyen a la solubilidad del fibrinógeno en el plasma, y también sirven
para prevenir la agregación al producir repulsión entre las moléculas de
fibrinógeno.

TROMBINA.

 Es una serina proteasa plasmática, formada por el complejo

protrombinasa, consta de dos cadenas polipeptídicas e hidroliza los cuatro
enlaces Arg-Gli del fibrinógeno (la liberación de los fibrinopéptidos por la
acción de la trombina genera un monómero de fibrina (,,)2.

 El desprendimiento de los fibrinopéptidos expone los sitios de fijación,

permitiendo que las moléculas de los monómeros de fibrina se agreguen
de manera espontánea en un ordenamiento regular, formándose así un
coágulo de fibrina insoluble.

 Es precisamente la formación de este polímero de fibrina, lo que atrapa

plaquetas, eritrocitos y otros componentes, que llegan a formar trombos
blancos y rojos. El coágulo inicial de fibrina es muy débil y se conserva
unido sólo por enlaces no covalentes de los monómeros de fibrina.

 La trombina además de convertir el fibrinógeno en fibrina, también

transforma el factor XIII en factor XIIIa. El factor XIIIa es una
transglutaminasa que une de forma covalente y mediante puentes
cruzados las moléculas de fibrina, esto da como resultado un coágulo de
fibrina más estable con una mayor resistencia a la proteólisis. Las personas
con deficiencia hereditaria del factor XIII tienden al sangrado debido a
que no pueden formar un coágulo estable de fibrina.

10
Una vez que se forma la trombina (IIa) en el transcurso de la hemostasia o
trombosis, su concentración se debe controlar cuidadosamente para evitar
mayor formación de fibrina o activación de plaquetas. Esto se logra de dos
maneras, la trombina circula como su precursor inactivo, la protrombina, que se
activa como resultado de una cascada de reacciones enzimáticas, cada una
convirtiendo un cimógeno inactivo a una enzima activa y llegando por último a la
conversión de protrombina a trombina. El segundo medio para controlar la
actividad de la trombina es el bloqueo por inhibidores circulantes, de los cuales el
más importante es la antitrombina III.

ACTIVIDAD ANTITROMBÍNICA. En el plasma normal circulan cuatro inhibidores de

trombina naturales y son:

 El más importante es la antitrombina III (a menudo llamada sólo

antitrombina), la cual constituye aproximadamente 75% de la actividad
antitrómbica. La antitrombina III (antitrombina) puede también inhibir la
actividad de los factores IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa y VIIa. Las personas con
deficiencia hereditaria de antitrombina III (antitrombina) están prontas a
desarrollar coágulos extensos y graves.
 La 2-macroglobulina contribuye con la mayor parte del resto de la
actividad antitrómbica.
 El cofactor II heparina y la 1 -antitripsina actúan como inhibidores menores
en condiciones fisiológicas.

La actividad endógena de la antitrombina (antitrombina III) aumenta de manera

notable con la presencia de glucosaminoglucanos sulfatados (heparanos). Los
glucosaminoglucanos sulfatados se unen a la antitrombina, induciendo un
cambio en su conformación, facilitando su fijación a la trombina, así como a otros
sustratos (serina proteasas). Ésta es la base del uso de heparina en la práctica
médica como terapia anticoagulante. La heparina posee actividad antitrómbica,
su mecanismo se basa en la formación de un complejo heparina-sistema
antitrombina.

PROTEÍNAS REGULADORAS. La trombina (IIa) participa en un mecanismo regulador

adicional que opera en la coagulación. La trombina (IIa) se combina con la
trombomodulina, una glucoproteína presente en la superficie de las células
endoteliales. El complejo trombina-trombomodulina, activa la proteína C en
proteína Cactiva. En combinación con la proteína S (cofactor), la proteína
Cactiva degrada los cofactores Va y VIIIa, limitando sus acciones en la
coagulación. Una deficiencia genética de proteína C o proteína S puede causar
episodios trombóticos graves.

La proteína C, es una glucoproteína dependiente vitamina K sintetizada en el

hígado. Contiene residuos -carboxiglutamato (Gla) que le confieren la
capacidad de unirse a los fosfolípidos mediante el calcio. Una vez activada la

11
proteína C se une a los fosfolípidos de membrana o al receptor endotelial de la
proteína C y actúa como un potente anticoagulante degradando los cofactores
Va y VIIIa. En esta actividad proteolítica actúan como cofactores la proteína S y
el propio factor V. Una deficiencia genética de proteína C o S puede causar
trombosis venosa.

La trombomodulina (TM), es una proteína integral de membrana. Se han

identificado trombomodulina humana en diferentes tejidos como vasos linfáticos,
placenta, plaquetas, megacariocitos, macrófagos, neutrófilos y células
musculares. En el sistema vascular se localiza principalmente en los capilares y en
menor cantidad en las arterias y venas. La actividad anticoagulante de la
trombomodulina consiste en que, tras su unión a la trombina, neutraliza la
actividad procoagulante de ésta y el complejo formado activa a la proteína C.
La trombina se une con gran afinidad a la trombomodulina. Una vez unida, la
trombina pierde su actividad procoagulante: no transforma el fibrinógeno (I) en
fibrina (Ia), no activa a los factores V, VIII o XIII y tampoco activa las plaquetas y
las células endoteliales.

La proteína S (PS), es una glucoproteína vitamina K dependiente. Se sintetiza en el

hígado, en las células endoteliales y en los megacariocitos. La unión al calcio
protege a la proteína S de la degradación por la trombina y, además induce un
cambio de conformación que es necesario para que actúe como cofactor de la
proteína C.

Los cumarínicos (p. ej., dicumarol, warfarina), se utilizan como anticoagulantes,

inhiben la carboxilación dependiente de la vitamina K de los residuos Glu de los
factores II, VII, IX y X y también las proteínas C y S. Estos factores, que se sintetizan
en el hígado, dependen de las propiedades de fijación de Ca2+ sobre los residuos
Gla para su funcionamiento normal en las vías de la coagulación. Los cumarínicos
inhiben la reducción de los derivados quinona de la vitamina K hasta sus formas
hidroquinonas activas. Así, la administración de vitamina K anulará el bloqueo
inducido por cumarina y permitirá la maduración de factores que contienen Glu
a Gla. La inversión del efecto cumarínico sobre la vitamina K requiere de 12 a 24
horas.

La heparina y la warfarina se usan ampliamente en el tratamiento de estados

trombóticos y tromboembólicos, como trombosis venosa profunda y embolia
pulmonar. La heparina se administra primero, debido a su inicio de acción rápido,
mientras que la warfarina tarda varios días en alcanzar el efecto completo. Sus
efectos se vigilan de manera estrecha mediante el uso de pruebas de
coagulación apropiadas (TTPa, se usa para vigilar terapia con heparina y TP, se
usa para medir la eficacia de los anticoagulantes por vía oral, como la warfarina).

SISTEMA FIBRINOLÍTICO. El sistema de la coagulación en condiciones normales está

en una situación de equilibrio dinámico en la cual los coágulos de fibrina se
forman y disuelven de manera constante. Este proceso de disolución se denomina
fibrinólisis. La plasmina (fibrinolisina), es una serina proteasa, que se ocupa

12
principalmente de la degradación de la fibrina y del fibrinógeno, circula en forma
de cimógeno inactivo, el plasminógeno (profibrinolisina); cualquier cantidad
pequeña de plasmina que se forme en la fase líquida bajo condiciones
fisiológicas es inactivada con rapidez por el inhibidor de la plasmina de acción
rápida, la 2-antiplasmina. El plasminógeno se une tanto a la fibrina como al
fibrinógeno, por lo cual se incorpora al coágulo conforme se forma; de este
modo, la plasmina formada, cuando está unida a la fibrina se haya protegida de
la 2-antiplasmina.

plasmina (fibrinolisina)  fibrina y del fibrinógeno  productos de fragmentación

Los activadores del plasminógeno tanto de origen hístico (t-PA, alteplasa) regula
la fibrinólisis intravascular y la proteólisis extracelular. El activador del
plasminógeno es una serina proteasa, que se libera a la circulación desde el
endotelio vascular en situación de lesión o trauma y es inactivo catalíticamente,
hasta que se une a la fibrina. Inmediatamente después de haberse unido a la
fibrina, el t-PA degrada al plasminógeno presente dentro coágulo para formar
plasmina, la cual, a su vez, digiere a la fibrina generando productos solubles de
degradación, lo que finalmente lleva a la disolución del coágulo. Ni la plasmina,
ni el activador del plasminógeno pueden permanecer unidos a estos productos
de degradación, por lo que deben ser liberados hacia la fase líquida, donde sus
inhibidores naturales los desactivan. Los activadores fisiológicos del plasminógeno
están siendo utilizados en la actualidad como agentes trombolíticos en el
tratamiento del infarto agudo de miocardio, el embolismo pulmonar, las trombosis
arteriales periféricas, etc.

PLAQUETAS. Son pequeñas células discoidales anucleadas, procedentes de la

fragmentación del citoplasma de los megacariocitos medulares. Circulan por la
sangre y su función es cubrir rápidamente cualquier lesión producida en el
endotelio vascular y la activación del sistema de la coagulación. Las
glucoproteínas de membrana actúan como receptores mediando, entre otras,
dos funciones importantes: la adhesión de las plaquetas a la superficie vascular
dañada y la interacción plaqueta-plaqueta o agregación plaquetaria. Los
receptores no glucoproteicos actúan regulando la activación y agregación
plaquetaria. Las plaquetas se adhieren a la colágena mediante receptores
específicos localizados en la superficie plaquetaria, e incluyen el complejo
glucoproteico, a través de una reacción donde participa el factor de von
Willebrand. Las plaquetas circulan normalmente en forma no activada. Durante la
hemostasia o trombosis, las plaquetas se activan y ayudan a formar tapones
hemostáticos o trombos. Para esto realizan tres pasos fundamentales:
1. Adhesión a la colágena expuesta de la pared vascular lesionada.
2. Liberación del contenido de sus gránulos.
3. Agregación plaquetaria.

13
Ciertos fármacos (antiplaquetarios) modifican el comportamiento de las
plaquetas. El más importante es el ácido acetilsalicílico (aspirina), que acetila de
modo irreversible y, por lo tanto, inhibe al sistema de la ciclooxigenasa
plaquetaria (COX-1) que interviene en la formación de tromboxano A2, un
potente agregador de plaquetas y también vasoconstrictor. Las plaquetas son
muy sensibles a la aspirina; una cantidad tan pequeña como 30 mg/día (una
tableta de aspirina contiene por lo general 325 mg) elimina de manera eficaz la
síntesis de tromboxano A2. La aspirina inhibe también la producción de
prostaciclina (PGI2, que se opone a la agregación plaquetaria y vasodilatador) en
las células endoteliales, pero al contrario de las plaquetas, estas células
regeneran su ciclooxigenasa en pocas horas. De este modo, el equilibrio global
entre tromboxano A2 y prostaciclina puede desplazarse en favor de la última,
oponiéndose a la agregación plaquetaria. De esta manera, las indicaciones para
el tratamiento con aspirina comprenden manejo de síndromes coronarios agudos
(angina, infarto de miocardio), síndromes de apoplejía aguda (ataques
isquémicos cerebrales transitorios, apoplejía isquémica aguda), estenosis grave de
la arteria carótida, y prevención primaria de éstas y otras enfermedades
plaquetarias.

14
 SANGRE

 La sangre es un tejido que circula dentro del sistema virtualmente cerrado

de los vasos sanguíneos. Está compuesta por elementos figurados
(eritrocitos, leucocitos y plaquetas) y por el plasma (que es el líquido que
mantiene a las células en suspensión).

 La sangre es un líquido viscoso formado por eritrocitos (glóbulos rojos),

leucocitos (glóbulos blancos) y plaquetas (trombocitos). Es opaca a causa
del gran número de células en suspensión, y es de color rojo por la
hemoglobina de los eritrocitos.

La sangre en adultos sanos constituye alrededor del 6 al 8 % del peso del cuerpo. El
volumen de sangre normal en la mujer se ha estimado en unos 65 mL por Kg de
peso corporal y en el hombre en 79 mL por Kg de peso corporal. En base a esta
estimación, un hombre de 70 Kg de peso contendrá alrededor de 5,500 mL de
sangre. El volumen de sangre varía en general de 2,000 - 2,900 mL/m2 de superficie
corporal. El volumen de sangre, es más proporcional al área que al peso del
cuerpo.

PLASMA. Es una solución acuosa que contiene un gran número de iones, moléculas
inorgánicas y moléculas orgánicas. El plasma es de color pajizo, el volumen normal
del plasma es cercano al 5 % del peso corporal, o aproximadamente 3,500 mL en
un hombre de 70 Kg. El contenido de sólidos del plasma es de 8 - 9 %, su densidad
es de 1.026 y su pH es alrededor de 7.4.

GLÓBULOS ROJOS (ERITROCITOS, HEMATÍES). Son discos bicóncavos no nucleados

cuyo diámetro promedio es aproximadamente de 7.8 . El grosor de los eritrocitos
es de alrededor de 1  en el centro y de 2 - 2.5  en la parte más gruesa de la
periferia. El eritrocito maduro no contiene organelos intracelulares como
mitocondrias, lisosomas o aparato de Golgi y pierde su núcleo antes de pasar a la
circulación. Contiene un 35 % de sólidos, de los cuales el 31 % es hemoglobina. La
estructura del eritrocito consiste esencialmente en una red de estroma compuesta
de proteínas y lípidos, dentro de la cual está distribuida y firmemente retenida la
hemoglobina.

La hemoglobina constituye alrededor del 95 % de la proteína intracelular del

eritrocito. Los eritrocitos son el producto final de la eritropoyesis en la médula ósea,
un proceso que está bajo el control de la eritropoyetina producida por el riñón. La
hemoglobina es sintetizada en las células precursoras de los eritrocitos (eritroblastos
y reticulocitos) bajo el control del grupo hem, cuya síntesis implica la quelación del
hierro ferroso a la protoporfirina III (IX).

La función principal de los eritrocitos consiste en transportar hemoglobina, que, a

su vez, lleva el oxígeno desde los pulmones a los tejidos y la eliminación del bióxido
de carbono desde los tejidos a los pulmones. Los eritrocitos contienen anhidrasa
carbónica que cataliza la reacción reversible entre el bióxido de carbono y el
agua. La rapidez de esta reacción permite que el agua transporte grandes

1
cantidades de bióxido de carbono desde los tejidos a los pulmones en forma de
bicarbonato.

La hemoglobina de los eritrocitos constituye un excelente amortiguador ácido-

básico, de hecho, los eritrocitos son responsables de la mayor parte del poder
amortiguador de la sangre. Los eritrocitos tienen una vida aproximada de 120 días.
Los eritrocitos senescentes se están eliminando continuamente de la circulación y
se reemplazan por otros nuevos.

GLÓBULOS BLANCOS (LEUCOCITOS). Son células móviles del sistema de protección

del organismo. Se forman en la médula ósea (granulocitos, monocitos y algunos
linfocitos) y en el tejido linfático (linfocitos y las células plasmáticas). Los linfocitos y
las células plasmáticas se producen en los diferentes órganos linfógenos, entre ellos
los ganglios linfáticos, el bazo, el timo, las amígdalas, en las placas de Peyer bajo el
epitelio de la pared intestinal. Tras su formación, son transportados en la sangre
hasta las diferentes partes del cuerpo donde actúan. La verdadera utilidad de los
leucocitos reside en que la mayoría se transporta de forma específica a zonas de
infección e inflamación intensas, proporcionando así una rápida y potente defensa
frente a cualquier agente infeccioso potencial.

PLAQUETAS (TROMBOCITOS). Son pequeñas células discoidales anucleadas,

procedentes de la fragmentación del citoplasma de los megacariocitos
medulares. Su función es tapar rápidamente cualquier lesión producida en el
endotelio vascular y participan en el sistema de la coagulación. Las glucoproteínas
de membrana actúan como receptores mediando, entre otras, dos funciones
importantes: la adhesión de las plaquetas a la superficie vascular dañada y la
interacción plaqueta-plaqueta o agregación plaquetaria. Las plaquetas circulan
normalmente en forma no activada. Durante la hemostasia o trombosis, las
plaquetas se activan y ayudan a formar tapones hemostáticos o trombos. Para esto
realizan tres pasos fundamentales: 1) adhesión a la colágena expuesta de la pared
vascular lesionada, 2) liberación del contenido de sus gránulos y 3) agregación
plaquetaria. Las plaquetas se adhieren a la colágena mediante receptores
específicos localizados en la superficie plaquetaria, e incluyen un complejo
glucoproteico, a través de una reacción donde participa el factor de von
Willebrand. El factor de von Willebrand es una glucoproteína secretada por las
células endoteliales hacia el plasma, el cual estabiliza al cofactor VIIIa y además
se fija a la colágena y al subentotelio. Esta interacción es importante en la adhesión
plaquetaria al subendotelio bajo condiciones de estrés traumático, que se presenta
en los pequeños vasos y en las arterias estenosadas. Las plaquetas se adhieren a la
colágena, cambiando de forma y extendiéndose sobre el subentotelio, donde
liberan el contenido de sus gránulos de almacenamiento.

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

CARACTERÍSTICAS. La concentración de proteínas en el plasma humano es

alrededor de 6 - 8 g/dL. Las proteínas del plasma son una mezcla muy compleja
que incluye no sólo proteínas simples, sino también proteínas conjugadas (p. ej.,

2
glucoproteínas, lipoproteínas). Las proteínas se encuentran presentes en todos los
líquidos del organismo, aunque son las proteínas del plasma sanguíneo las que se
estudian más frecuentemente con fines diagnósticos.

MÉTODOS DE SEPARACIÓN:

1. PRECIPITACIÓN SALINA (SALAZÓN). Por el uso de distintas concentraciones

de sulfato de sodio o de amonio, las proteínas plasmáticas se separan en
tres grupos principales albúmina, globulinas y fibrinógeno.

2. ELECTROFORESIS. Las moléculas de proteína de la misma clase se mueven a

la misma velocidad y forman en la solución límites netos. En el plasma
humano normal se han podido identificar 6 fronteras móviles diferentes. Estas
se designan en orden decreciente de movilidad como: albúmina, globulinas
1, globulinas 2, globulinas , fibrinógeno y -globulinas. La albúmina es la
proteína más abundante del plasma sanguíneo. La fracción globulinas 1
está compuesta principalmente por 1-glucoproteína ácida, 1-antitripsina
y 1-lipoproteínas. La fracción globulinas 2 está compuesta por 2-
macroglobulina, ceruloplasmina y haptoglobina. La mayor parte de las
proteínas que constituyen las fracciones 1 y 2 aumenta en los procesos en
los que hay una lesión tisular activa, lo que se denomina reacción de fase
aguda. La fracción  está formada por -lipoproteínas, transferrina y
hemopexina. Las globulinas  o inmunoglobulinas son producidas por las
células plasmáticas y sus precursores los linfocitos B. En los laboratorios
clínicos, el acetato de celulosa es uno de los soportes más utilizado. Su uso
permite, la resolución de cinco bandas de proteínas plasmáticas
designadas como albúmina, globulinas 1, globulina 2, globulinas  y
-globulinas. La tira teñida de acetato de celulosa se conoce como un
electroforetograma.

En general, las proteínas plasmáticas pueden clasificarse en dos grupos: las que son
sintetizadas en el hígado y las producidas por las células plasmáticas de la médula
ósea. La mayor parte de las proteínas plasmáticas (albúmina, globulinas y
fibrinógeno) se sintetizan en el hígado. La mayor parte de las globulina  y las
globulinas  son también de origen hepático, pero las -globulinas se originan en las
células plasmáticas y en las células del tejido linfático. Algunas apolipoproteínas se
forman en las células de la mucosa intestinal. Las proteínas de la dieta sirven como
una fuente de los aminoácidos utilizados para la síntesis de proteínas plasmáticas.
Hay una relación directa entre la cantidad y especialmente la calidad de una
proteína ingerida y la formación de proteínas plasmáticas, incluyendo los
anticuerpos.

Las proteínas plasmáticas se sintetizan en polirribosomas unidos a membranas,

luego recorren la vía secretoria principal de la célula (membrana rugosa
endoplásmica  membrana endoplásmica lisa  aparato de Golgi  vesículas
secretorias) antes de pasar al plasma. Por lo tanto, la mayor parte de las proteínas
plasmáticas se sintetizan como preproteínas. Las preproteínas están sujetas a varias

3
modificaciones (p. ej., proteólisis, glucosilación, fosforilación) conforme viaja a
través de la célula. Los tiempos de tránsito por el hepatocito desde su sitio de síntesis
hasta el plasma, varían de 30 minutos a varias horas o más. La concentración de
las proteínas plasmáticas en un momento determinado es la resultante de tres
procesos: el ritmo de síntesis, el volumen de líquido en que se distribuyen y el ritmo
de degradación. Durante procesos inflamatorios se produce un aumento de la
síntesis de diversas proteínas hepáticas, denominadas proteínas de fase aguda. El
hígado es el principal sitio de degradación de proteínas. En el riñón se produce la
degradación de las proteínas de pequeña masa molar (p. ej., cadenas ligeras de
las inmunoglobulinas, lisozima).

Las proteínas plasmáticas humanas que muestran polimorfismo (múltiples formas o

polimórficas) incluyen haptoglobinas, transferrina, ceruloplasmina e
inmunoglobulinas. Un gran número de las proteínas del plasma sanguíneo son
glucoproteínas, con un elevado contenido de carbohidrato que va desde 1 % en
la albúmina hasta cerca del 40 % en la 1 -glucoproteína ácida. Así mismo, muchas
de las proteínas que se encuentran en el plasma sanguíneo contienen enlaces
disulfuro. Esta característica parece ser importante para impedir la
desnaturalización de las proteínas del plasma, que podría producirse por la
elevada presión parcial de oxígeno en la sangre.

DESCRIPCIÓN. Las proteínas del plasma se llaman en general albúmina, globulinas

y fibrinógeno. El fibrinógeno es una globulina, pero por ser una proteína muy
especial relacionada con la formación de fibrina en la coagulación de la sangre
recibió un nombre aparte.

ALBÚMINA. La concentración de albúmina en el plasma es alrededor de 3.5 - 5.5

g/dL. Es la principal proteína del plasma humano y comprende cerca del 60 % de
la proteína plasmática total. Alrededor de 40% de la albúmina está presente en el
plasma, y el otro 60%, en el espacio extracelular. El hígado produce alrededor de
12 g/día de albúmina y depende en gran medida del estado nutricional. Su vida
media en el plasma sanguíneo es de unos 20 días. Debido a su bajo peso molecular
y a su elevada concentración, se considera que la albúmina es responsable del 75
al 80 % de la presión osmótica (presión coloidosmótica, presión oncótica) del
plasma humano. Otra función importante de la albúmina es su capacidad para
unirse a varios ligandos. Estos incluyen ácidos grasos libres (AGL), calcio, cinc,
hormonas esteroideas, bilirrubina y parte del triptófano plasmático. La albúmina
une y solubiliza a compuestos no polares (bilirrubina y ácidos grasos). Además, la
albúmina fija alrededor del 10 % del cobre en el plasma. Varios fármacos,
incluyendo sulfonamidas, penicilina G, barbitúricos, dicumarol y salicilatos
(aspirina), se unen a la albúmina.

Las preparaciones de albúmina humana se usan en el tratamiento de choque

hemorrágico y de quemaduras, ya que, en ambos estados, se produce un
descenso de la concentración de albúmina. Cada gramo de albúmina de la
sangre retiene de 17 - 18 mL de agua, lo cual ayuda a mantener el volumen normal
de la sangre circulante. Si la volemia se reduce, la administración de soluciones
salinas fisiológicas es de escaso valor, ya que el líquido abandona la circulación,

4
forma edema o es excretado muy rápidamente. Es preciso introducir un material
(plasma) que retenga una cantidad de agua igual a la perdida y así mantener una
volemia normal. Clínicamente se emplean en forma amplia para estos fines geles
que poseen esta propiedad llamados sustitutos del plasma o expansores.

El catabolismo de la albúmina está incrementado en los traumatismos, las

infecciones y las operaciones quirúrgicas. Diversas enfermedades producen un
descenso de la síntesis de albúmina, como la malnutrición y en la insuficiencia
hepática. En los estados hipoalbuminémicos, el descenso de la presión oncótica
trastorna el equilibrio entre el plasma y el líquido intersticial, produciéndose un
menor movimiento de líquido intersticial hacia la sangre en el extremo venular de
los capilares, dando origen a la formación de edema. Las pérdidas proteicas
aumentadas pueden producirse por vía urinaria como en el síndrome nefrótico y la
glomerulonefritis; o por la piel como en las quemaduras.

GLOBULINAS. Las globulinas son moléculas insolubles en agua pura, pero solubles
en soluciones salinas. Las globulinas son una mezcla heterogénea, compleja de
moléculas proteicas a las que con frecuencia se designan como globulinas ,
globulinas  y -globulinas, en ocasiones con subíndices, todo basado en su
movilidad electroforética. Otra clasificación se basa en su estructura y función,
ejemplo: lipoproteínas e inmunoglobulinas.

CERULOPLASMINA. Es una globulina 2, tiene un color azul debido a su alto

contenido de cobre y transporta el 90 % de cobre presente en el plasma. Cada
molécula de ceruloplasmina fija 6 átomos de cobre con mucha firmeza, de manera
que el cobre no es fácilmente intercambiable. La albúmina transporta el 10 %
restante del cobre plasmático, aunque fija el metal con menos fuerza que la
ceruloplasmina. En consecuencia, la albúmina cede su cobre a los tejidos con más
facilidad y al parecer es más importante que la ceruloplasmina en el transporte del
cobre en el cuerpo. La ceruloplasmina posee actividad enzimática oxido-
reductasa. La ceruloplasmina es capaz de inactivar radicales libres, que son
especies altamente reactivas con electrones desapareados que derivan del
oxígeno, capaces de producir lesiones tisulares. Los radicales libres se producen
durante el metabolismo oxidativo. La cantidad de ceruloplasmina en el plasma
decrece en alteraciones hepáticas. En particular, se encuentran cifras bajas de
ceruloplasmina en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular). Es
una enfermedad en la que se acumula cobre en el hígado, lo que conduce a
cirrosis, y en los ganglios basales del cerebro, lo que produce coreoatetosis. La
concentración plasmática de ceruloplasmina es muy sensible a los efectos de los
estrógenos y aumenta durante el embarazo. La ceruloplasmina es una proteína de
fase aguda.

HAPTOGLOBINA (Hp). Es una globulina 2, una glucoproteína plasmática que se une
a la hemoglobina (Hb) extracorpuscular en un complejo no covalente firme
(hemoglobina-haptoglobina, Hb-Hp). La haptoglobina se combina con la Hb libre
que se produce en el plasma durante la hemólisis intravascular. Los complejos
Hb-Hp formados se metabolizan en el sistema reticuloendotelial. La afinidad de las
haptoglobinas por la hemoglobina es tan alta que no puede descubrirse

5
hemoglobina libre en el plasma mientras no se ha gastado toda la haptoglobina.
Como los complejos hemoglobina-haptoglobina tienen altos pesos moleculares,
esta hemoglobina enlazada no es excretada en la orina. Alrededor del 10 % de la
hemoglobina (Hb) que se degrada cada día es liberada de la circulación y, por lo
tanto, es extracorpuscular, mientras que el 90 % restante se encuentra dentro de los
eritrocitos senescentes. La función de la haptoglobina (Hp) es impedir la pérdida
de hierro de la hemoglobina extracorpuscular por el riñón. La haptoglobina existe
en tres formas polimórficas, conocidas como: Hp 1-1, Hp 2-1, Hp 2-2. La vida media
de la haptoglobina es alrededor de cinco días y la del complejo Hb-Hp es sólo de
90 minutos más o menos, ya que el complejo Hb-Hp es retirado con rapidez del
plasma por los hepatocitos. La haptoglobina es una proteína de fase aguda y su
concentración plasmática se eleva en diversos estados inflamatorios, infecciones,
necrosis titulares e ictericias poshepáticas. La hemopexina es una globulina 1 que
se une al hem libre.

TRANSFERRINA (Tf). Es una globulina 1, una glucoproteína que se sintetiza en el

hígado y su vida media es de 8 - 10 días. Sirve para enlazar el hierro liberado en la
circulación y evitar concentraciones tóxicas de este elemento. La función principal
de la transferrina es transportar hierro a los órganos hematopoyéticos (médula
ósea), donde se emplea para producir hemoglobina. El complejo de transferrina-
hierro representa un depósito circulante, del cual los órganos hematopoyéticos
pueden tomar el hierro en baja concentración, no tóxica. En condiciones normales,
alrededor de un tercio de la transferrina plasmática está saturada con hierro. La
transferrina es un parámetro útil en la evaluación de la respuesta del paciente al
aporte nutricional. La determinación de transferrina y ferritina constituye la mejor
aproximación del laboratorio para el diagnóstico de la anemia ferropénica. La
transferrina aumenta en sangre en las anemias por falta de hierro y disminuye en
las enfermedades hepáticas, las nefrosis y las neoplasias malignas. La transferrina y
la ceruloplasmina se les llaman proteínas del plasma ligadas a metales.

FERRITINA. Es una glucoproteína plasmática, está compuesta de 24 subunidades,

asimila entre 3 000 y 4 500 átomos de hierro en una sola molécula de ferritina, la
principal proteína de almacenaje de hierro y de mayor disponibilidad. En exceso
de hierro, la ferritina aumenta y su reserva corporal también aumenta de manera
notable. En el hígado, médula ósea y bazo actúan como reserva de hierro. La
concentración de ferritina en plasma es proporcional a la cantidad de hierro
almacenado, por lo que la determinación de ferritina plasmática es uno de los
mejores indicadores de la deficiencia de hierro.

LIPOPROTEÍNAS. Son combinaciones de lípidos y proteínas que emigran con las

globulinas  y las globulinas . Todas las lipoproteínas plasmáticas transportan cierta
cantidad de todos los lípidos (triglicéridos, colesterol esterificado, colesterol libre, y
fosfolípidos) y se clasifican según su densidad en: 1) quilomicrones, 2) lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL), 3) lipoproteínas de baja densidad (LDL) y 4)
lipoproteínas de alta densidad (HDL).

INMUNOGLOBULINAS. Todas las moléculas de inmunoglobulinas constan de 2

cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas que se sostienen

6
como un tetrámero (L2H2) por un enlace disulfuro. Se han encontrado 5 clases de
cadenas H (gamma = , alpha = , mi= , delta=  y épsilon= ). El tipo de cadena
H determina la clase de inmunoglobulina y, por lo tanto, su función efectora. En
cambio, las cadenas L pueden ser tan sólo de dos tipos (kappa =  y lambda = ),
y ambos tipos pueden encontrarse en cualquier clase de inmunoglobulina. Una
inmunoglobulina siempre contiene dos cadenas ligeras  o , nunca una mezcla
de  y . En los seres humanos, las cadenas  son más frecuentes que las  en la
molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas son un grupo de proteínas
plasmáticas que actúan como anticuerpos, reconociendo y uniéndose a los
antígenos. Las inmunoglobulinas son:

a) Inmunoglobulina G (IgG). Es la fracción principal que contiene anticuerpos,

comprende del 70-80 % de las inmunoglobulinas del plasma sanguíneo. La
IgG está distribuida en el líquido extracelular y es la única en su capacidad
para cruzar la placenta. La vida media en el plasma sanguíneo de las IgG
es de 7 - 22 días.

b) Inmunoglobulina A. La IgA representa del 7 al 15 % de las inmunoglobulinas

del plasma sanguíneo y tiene una vida media de 6 días. Se encuentra en
altas concentraciones en la sangre, en las secreciones seromucosas como
la saliva, el calostro, las lágrimas, el sudor, la leche y en las secreciones de
los bronquios y del sistema digestivo. La IgA secretoria parece desempeñar
una parte importante en los mecanismos defensivos del huésped contra
infecciones virales y bacterianas. La inmunoglobulina A se sintetiza
principalmente por las células plasmáticas, en las membranas mucosas del
intestino y de los bronquios y en los dúctulos del pecho lactante. La IgA
recubre a los microorganismos e inhibe su adherencia a las superficies
mucosas. La IgA no atraviesa la placenta.

c) Inmunoglobulina M (IgM). La IgM representa del 5 al 10 % de las

inmunoglobulinas plasmáticas y tiene una vida media de 5 días. Es la
proteína más grande, es el primer anticuerpo en el ser humano recién
nacido. Las células que producen IgM después se dividen en células hijas
que producen IgG. Se encuentran, sobre todo, en el espacio vascular y son
anticuerpos aglutinantes y citolíticos. La IgM no atraviesa la placenta.

1-ANTITRIPSINA (1-ANTIPROTEINASA - AAT). Es el principal componente de la

fracción 1 del plasma humano. Se sintetiza en los hepatocitos y macrófagos, tiene
como función inhibir serinas proteasas, que ejercerían un efecto destructor sobre
las proteínas del plasma, mediante la formación de complejos con ellas. Esta
proteína es polimórfica (múltiples formas). Una deficiencia de 1-antitripsina
interviene en ciertos casos (alrededor de 5 %) de enfisema. El desarrollo del
enfisema se debe a la falta de inhibición de las serina proteasas pulmonares, en
especial la elastasa, lo que da lugar a destrucciones importantes del tejido
pulmonar. Una disminución de 1 -antitripsina originada por fumar incrementa la
destrucción proteolítica del tejido pulmonar, acelerando el desarrollo de enfisema.

7
ALTERACIONES DE LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS. Puede observarse la disminución
en el nivel de albúmina (hipoalbuminemia) en la desnutrición prologada, en
alteraciones de la digestión de las proteínas y en la absorción inadecuada de los
aminoácidos en el intestino. También puede ocurrir hipoalbuminemia por la
pérdida crónica de albúmina, ya sea por la orina (síndrome nefrótico y la
glomerulonefritis) o por la piel como en las quemaduras (por extravasación). Un
hecho característico de los padecimientos hepáticos crónicos es la incapacidad
de sintetizar albúmina.