HONGOS
Generalidades
En las últimas tres décadas, la incidencia de las micosis ha aumentado significativamente por la
aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), por el uso de agentes
inmunosupresores y de fármacos citotóxicos, así como por el creciente uso de sistemas invasivos
de diagnóstico y tratamiento.
La respuesta inmune es diferente según el hongo que ésta deba atacar. Así, algunos solo son
capaces de inducir enfermedad en individuos inmunocomprometidos y se les conoce como hongos
oportunistas; otros, por el contrario, pueden producir enfermedad en individuos sanos
inmunocompetentes y se les conoce como hongos patógenos.
Desde su nacimiento, el ser humano está ex-puesto constantemente a los hongos. No obstante, en
condiciones normales son pocas las infecciones micóticas que lo afectan, lo cual pone en evidencia
que la respuesta inmune natural contra estos microorganismos es adecuada. La iniciación de una
infección micótica puede ser desencadenada por un inóculo muy grande, una vía anormal de
ingre-so, un estado relativo de inmunodeficiencia o por factores de virulencia del hongo.
Epidemiología
En Estados Unidos, en las tres últimas décadas la incidencia de aspergilosis invasiva, criptococosis y
candidiasis se ha incrementado en 200-400%. La mortalidad por micosis oportunistas llega al 60%
y en el caso de la aspergilosis se acerca al 90%. En Colombia, estas enfermedades no son de
notificación obligatoria, lo que dificulta el cono-cimiento de las cifras reales; sin embargo, algunos
estudios han permitido obtener datos importantes para algunas de ellas. Así, las prevalencias
observadas en población general fueron de 7,8% de neumocistosis, 3,4% de criptococosis, 2,9 de
histoplasmosis y 0,4% de paracoccidioidomicosis. Para el caso de individuos
inmunocomprometidos, las cifras fueron mayores: 11,1% de neumocistosis, 6,2% de criptococosis
y 5,3% de histoplasmosis, lo que refleja el papel de la res-puesta inmune en el control de las
infecciones fúngicas invasoras (IFI).
Inmunopatología
Por vía aérea ingresan al organismo los agentes responsables de la histoplasmosis, blastomicosis,
coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis, los cuales suelen iniciar infecciones pulmonares, que
en la mayoría de los casos y en personas inmunocompetentes son controladas rápidamente. Otros
hongos comunes en el medio pueden generar infección en individuos inmunocomprometidos,
como la zigomicosis, la aspergilosis y la criptoco-cosis, micosis que son de gran severidad. A través
de heridas o microtraumas pueden ingresar ciertos agentes, como los causantes de la
esporotricosis, la cromoblastomicosis y los micetomas.
Algunas especies del género Candida se encuentran normalmente como comensales de las
mucosas, pero, como oportunistas, pueden producir infecciones localizadas en piel y mucosas, o
sistémicas si el estado inmune del hospedero se ve comprometido, como se estudia en la sección
29-I.28-
Respuesta Inmune
Inmunidad innata.
Son esenciales los mecanismos de barrera, como la piel y las diferentes mucosas (respiratoria,
oral, digestiva y genitourinaria) que separan los demás tejidos del medio ambiente externo.
La piel.
Los dermatofitos no suelen invadir células vivas, de ahí su predilección por las células
queratinizadas de la piel. Los procesos de inflamación cutáneos activan la proliferación de las
células y aceleran también la descamación de la piel, lo que constituye un mecanismo de barrido
mecánico contra las infecciones por hongos. Los queratinocitos tienen un papel activo en la res-
puesta inmune, ya que reconocen diferentes moléculas del hongo y, una vez activados,
desencadenan la producción de citoquinas y factores de crecimiento que modulan la respuesta
inmune.
Mucosas: tienen células y compuestos como lisozima, lactoferrina, calprotectina, peroxidasa y
defensinas que pueden bloquear el acceso de los hongos a nutrientes, alterando su metabolismo,
lo que permite la destrucción de estos microorganismos.
Lisozima: tiene la capacidad de eliminar o inhibir el crecimiento de algunas especies de Candida,
Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus y Paracoccidioides mediante sus propiedades hidrolíticas
que alteran la pared y membrana celular del hongo.
Lactoferrina: limita el acceso al hierro.
Calprotectina: permite la unión con el zinc.
Riboflavina: producida a nivel de mucosa por la infección con algunos hongos (Saccharomyces ce-
revisiae, Candida glabrata and Candida albicans), activa algunas subpoblaciones de ILC del MAIT
(mucosal-associated invariant T) diferenciándose a NK, LTi (lymphoid tissue inducer T cells) ILC2,
para producir IFN-g y TNF-a, que contribuyen en la maduración de DCs y en la activación de
NKs.Entre las células importantes están:
Los PMNs constituyen la primera línea de defensa contra Aspergillus, Candida y Rhizopus. Al
fagocitarlos, inician procesos que frenan el crecimiento de los hongos, como generación de radi-
cales tóxicos y producción de IL-12, que induce inmunidad por LTh1. Sin embargo, estos fagocitos
no atacan efectivamente a Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, ni Paracoccidioides
brasiliensis. Varios hongos producen catalasas y/o mela-nina, las cuales neutralizan o evitan la
formación de radicales tóxicos del oxígeno. Las diferentes formas de los hongos presentan en su
membrana moléculas PAMPs, que son reconocidas por los PRRs de los fagocitos. Algunos TLRs,
especialmente TLR-2 y TLR-4, juegan un papel primordial en la respuesta inmune innata contra los
hongos.
Møs residentes. Pueden destruir a Aspergillus, Candida y Rhizopus. Constituyen la primera línea
de defensa contra Aspergillus a nivel pulmonar. Son permisivos para hongos dimórficos como H.
capsulatum, Coccidioides immitis y P. brasiliensis. Si son activados por LsT, pueden destruir a este
último hongo.
NKs. Destruyen estructuras celulares de hongos como Cryptococcus neoformans y C. immitis.
Además, producen citoquinas como IFNγ, IL-12 e IL-18, que activan a los Møs facilitando su
función antimicótica.
Células dendríticas, DCs. Fagocitan a A. fumigatus, C. albicans, C. neoformans, H. capsulatum y
Malassezia furfur, y migran a los ganglios linfáticos para establecer contacto con los LsT.
ILCs. Se ha demostrado su papel en los procesos alérgicos inducidos por Aspergillus con sinusitis
crónica, en los cuales se observa incremento en la expresión de GATA-3 y alta producción de IL-33
e IL13. También se observa la presencia de células iNKT.
Plaquetas. Estas células reconocen moléculas en la superficie de levaduras, hifas y conidias de
hongos; también tienen efectos fungistáticos o fungicidas directos, a través de la liberación de
péptidos plaquetarios microbicidas y otras moléculas como la serotonina. Son capaces de activar
el sistema del complemento, que favorece la opsonización de los hongos facilitando su fagocitosis.
También son importantes otros sistemas solubles como el sistema del Complemento. En términos
generales, las deficiencias del complemento no se acompañan de infecciones por hongos. No
obstante, este participa en la defensa contra algunos hongos, que lo activan por la vía alterna y
facilitan su opsonización y la producción de factores quimiotácticos. En la criptococosis sistémica
se encuentran niveles bajos de complemento.
Reconocimiento: los hongos son reconocidos inicialmente por el sistema inmune a través de
la interacción PAMP-PRR. Entre los PRR que reconocen componentes de los hongos descritos
hasta el presente se encuentran: CD5, CD14, CD32, CD36, CD206, CR3, DC-SIGN, Dectina-1, -2 y -3,
Langerina, Mincle, TLR-1, -2, -3, -4, -6, -9, SCARF, VLA-5, Ficolina-2, Galectina-3, Pentraxina-3,
NOD2 y NLRP3.
Entre los principales PAMPs derivados de hongos están: b-glucán, a- y N-manan, GXM, PLM
(fosfolipomanan), b-manosidos, quitozán, quitina, ac nucleicos (DNA y RNA), N-acetilglu-cosamina,
HSP-60 y ciclofilina A.
Este reconocimiento permite el inicio de una respuesta inmune que en la mayoría de los casos es
eficiente para el adecuado control del hongo. Di-versas poblaciones celulares participan en este
pro-ceso (células epiteliales, macrófagos, DC, PMN, plaquetas, NKs, ILCs, LTCD4).
Inflamación. En este mecanismo es esencial el papel de los receptores de lectina tipo C de
reconocimiento de patrones, que permite la activación de enzimas del citoplasma y del
inflamasoma NLRP3, conduciendo a la producción de citoquinas proinflamatorias como IL-1 beta
para iniciar las res-puestas antifúngicas. Es importante tener presente la naturaleza dicótoma del
proceso inflamatorio en las micosis; así, la inflamación temprana o inicial es benéfica para el
hospedero y colabora en el control de la infección, pero cuando queda fuera de control puede
asociarse finalmente con una falla en la erradicación de la infección y con progreso de la
enfermedad, donde pueden ocurrir estados de respuesta exagerada que causan un deterioro
considerable del tejido del hospedero, con producción de lesiones necróticas. En otros individuos,
la falta de ese control puede conducir a un proceso crónico en el que la inflamación se perpetúa e
induce la liberación de moléculas de tipo metaloproteinasas y oxidantes, que generan alteración
del tejido, con formación de granulomas y en algunos casos fibrosis; en gran medida, este proceso
es el responsable de la patogénesis de algunas de las micosis.
Inmunidad adquirida
Es muy controversial la contribución relativa de las respuestas inmunes celular y humoral en el
control de las infecciones por hongos. Por mucho tiempo, y de manera clásica, se ha sostenido que
la respuesta inmune celular ha demostrado ser protectora y ha sido difícil demostrar el beneficio
de la respuesta humoral.
Inmunidad humoral
A pesar de lo anterior, en la última década ha habido reportes de la presencia de cierto tipo de Ac
con función protectora, que tienen la capacidad de inhibir la adherencia de algunos hongos,
neutralizar toxinas, servir de opsoninas que favorecen la fagocitosis y participar como mediadores
en procesos de citotoxicidad; estos procesos demuestran su participación indirecta en el control
de las micosis. Inmunidad celular
Está claro el papel fundamental que juegan los linfocitos T CD4+ en el control de las micosis, hecho
que se demuestra de manera fehaciente en los pacientes con sida, quienes son muy susceptibles a
desarrollar micosis (neumocistosis, candidiasis, histoplasmosis y criptococosis). La subpoblación de
linfocitos Th1 es la principal responsable de este control, que se lleva a cabo mediante la
producción de citoquinas esenciales como el IFN-γ y el TNF-α que activan otras células
responsables de eliminar el germen invasor por alguno de los mecanismos fungistáticos y
fungicidas ya descritos. Participan también en este tipo de respuesta inmune los LT CD8+ y las
nuevas subpoblaciones de L, principalmente la Th17, que está directamente relacionada con el
proceso inflamatorio. Respecto al perfil Th22, descrito más recientemente, se puede decir que la
IL-22 contribuye a desarrollar resistencia frente a los hongos en las mucosas incluso en ausencia
de una respuesta adaptativa.
En cuanto al perfil Th2, se considera que es perjudicial y se asocia con formas graves y diseminadas
de algunas micosis; también se ha reporta do que este patrón de respuesta inmune favorece el
desarrollo de alergias por hongos (aspergilosis broncopulmonar alérgica)
Dermatofitosis
La respuesta inmune que se da frente a una dermatofitosis es relativamente poco conocida en
comparación con otras micosis; los estudios muestran que dicha respuesta oscila desde
mecanismos de respuesta inmune innata hasta aquellos de tipo humoral y celular específicos, y
que es esta última la responsable del control de la infección por dermatofitos. Por otra parte, la
susceptibilidad a sufrir dermatofitosis crónicas se asocia con estados de atopia y con
hipersensibilidad de tipo inmediato.
Los dermatofitos pueden inducir una respuesta inflamatoria mediante la secreción de moléculas
lipídicas activadoras de leucocitos (LILAs = lipid-like leukocyte activators), que estimulan la
liberación de gránulos (mieloperoxidasa) de los PMNN, inducen la producción de citoquinas por
Mon y queratinocitos e incrementan la proliferación celular.
En la piel, las células de Langhans captan los Ags de los dermatofitos y los presentan a los L en los
ganglios linfáticos regionales. Dependiendo del dermatofito, se desencadenan diferentes
respuestas inflamatorias. Así, por ejemplo, Arthroderma benhamiae, un dermatofito zoofílico,
desencadena respuestas inflamatorias graves en el ser humano, mientras que Trichophyton
tonsuras, un dermatofito antropofílico, induce una mínima inflamación. Esto se debe a que el
primero induce en los queratinocitos la producción de un gran número de citoquinas y
quimioquinas (IL-1β, -2, -4, -6, -10, - 13, -15, -16, -17 e IFNγ), responsables de una fuerte respuesta
inflamatoria. En contraste, T. tonsuras induce sólo unas pocas citoquinas (eotaxina, IL-8 e IL-16). El
mecanismo de respuesta inmune celular más característico frente a los dermatofitos es de tipo
hipersensibilidad retardada, en el cual la cé-lula efectora es el macrófago activado por IFNγ
producido por LT CD4+ tipo Th1.
Las dermatitides son lesiones cutáneas que se presentan asociadas a una dermatofitosis, y ocurren
en un sitio alejado de ésta. Suelen presentarse en aquellas personas que tienen una fuerte
reacción de hipersensibilidad retardada a la infección micótica.
Aspergilosis y zigomicosis
Los humanos podemos inhalar cientos de conidias diariamente; sin embargo, la mayoría de las
personas no desarrollamos la enfermedad, ni presentamos evidencia de una respuesta inmune
adquirida contra los hongos del género Aspergillus spp., o de los zigomicetos. Esto sugiere que, en
condiciones normales, la respuesta inmune innata es suficiente para controlar este tipo de
infecciones. Así, la defensa inmune contra estos microorganismos involucra varios componentes
innatos, como células, mediadores y moléculas con actividad.
La aspergilosis es la infección micótica oportunista más frecuente en los pacientes con enferme-
dad granulomatosa crónica o con fibrosis quística, así como en trasplantados de riñón. La mayoría
de las veces, estas afecciones aparecen en hospederos granulocitopénicos e
inmunocomprometidos. Se producen por la inhalación de conidios o esporas. Los conidios de A.
fumigatus pueden unirse con la Ficolina-H a través de residuos de l-fucosa, d-manosa y N-
acetilglucosamina, reacción dependiente del Ca++, que activa el sistema del complemento por la
vía de las lectinas e induce la producción de IL-8 por neumocitos tipo II (células A549). Los
pacientes con infección pulmonar presentan altos niveles de Ficolina H en LBA, en comparación
con individuos sanos, siendo un posible marcador de este tipo de infecciones. Adicionalmente, A.
fumigatus activa la vía alterna del complemento, lo que facilita la opsonofagocitosis.
Los Mø alveolares rápidamente fagocitan las conidias opsonisadas e impiden su transformación en
hifas. Si las conidias escapan y logran germinar, no pueden ser fagocitadas dado el tamaño de las
formas vegetativas. Éstas son atacadas por los PMNs que las rodean y se degranulan sobre ellas. La
IL-10 suele incrementarse notoriamente.
Los PMNs tienen la habilidad de formar trampas extracelulares (NETs) que reducen el crecimiento
polar del tubo germinal de la hifa de Aspergillus, conjugado con la presencia de calprotectina, la
cual media la quelación de iones de zinc.
La frecuencia de estas afecciones en los pacientes que reciben esteroides se debe a la
interferencia de los esteroides con la adecuada producción de alguna de las enzimas tóxicas para
los hongos, normalmente sintetizadas por el Mø. La diabetes, posiblemente por la alteración que
induce en el funcionamiento de los Møs, es una de las enfermedades más frecuentemente aso-
ciadas con zigomicosis. El uso de fármacos cito-tóxicos, que pueden inducir leucopenia,
predisponen igualmente a la aparición de estas micosis.
Con la germinación, las conidias, alteran su membrana y permiten la activación del complemento,
con lo cual son atraídos los PMNs que ignoran la presencia de conidias no germinadas. En el árbol
respiratorio, los PMNs son más importantes que los Møs en la defensa contra estos hongos.
En el 90% de los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica se da una reacción intra-
dérmica positiva contra A. fumigatus.
La producción de Acs inducida por este hongo es de tipo policlonal, con la aparición de Acs de las
clases IgG e IgE. Estos Acs son útiles para el diagnóstico, pero no lo son desde el punto de vista de
defensa contra el microorganismo. Los Ags de A. fumigatus inducen la activación y maduración de
las DCs con la expresión de CD83 y producción de IL-12 dependiente del TLR-2 y de IL-6 por
intermedio del TLR-4. Además, los Ags incrementan la expresión de moléculas HLA y
coestimuladoras, así como de IL-8, que atrae PMNs. La respuesta inmune contra estos dos
patógenos está dada principalmente por los mecanismos no específicos de defensa.
Blastomicosis
Es una enfermedad sistémica crónica de origen respiratorio que se propaga a la piel y
ocasionalmente al tejido subcutáneo y a los huesos. Ocurre predominantemente en Norteamérica.
Es producida por el hongo Blastomyces dermatitidis, que induce una gran respuesta inflamatoria
con supuración y formación de granulomas. El mecanismo de defensa contra este hongo no está
adecuadamente esclarecido. Cuando las conidias son inhaladas y llegan al alvéolo pulmonar, se
observa una resistencia innata mediada por PMNs y Møs que pueden fagocitar y matar la conidia.
Sin embargo, si la conidia logra evadir esta respuesta, se transforma en levadura. Por lo general,
las células fagocíticas no logran contener la infección, dados los mecanismos de resistencia del
hongo a los procesos oxidativos y no oxidativos de los fagocitos. La inmunidad celular parece ser el
mecanismo de defensa más importante.
Candidiasis
Es la infección micótica más común en la clínica, por lo cual dedicaremos el próximo capítulo a su
estudio detallado.
Coccidioidomicosis
La coccidioidomicosis es una afección producida por la inhalación de las artroconidias del hongo
dimórfico Coccidioides spp. (C. immitis o C. posadasii), patógeno respiratorio que puede causar
enferme-dad en individuos tanto normales como inmunocomprometidos; por lo general se limita
a los pulmones, pero puede diseminarse a otros órganos y sistemas.
Los mecanismos naturales de defensa contra Coccidioides suelen ser eficientes, como lo
demuestra el hecho de que más del 90% de las personas que viven en zonas endémicas tienen
intradermorreacciones positivas, testigos de una infección subclínica, mientras que la incidencia
de la enfermedad en las mismas regiones es muy baja. Por tanto, la respuesta inmune humana
durante la infección primaria de la coccidioidomicosis está íntimamente relacionada con el
desarrollo de hipersensibilidad retardada y con la inmunidad celular. La participación de las células
fagocíticas, tanto PMN como Mø, es muy importante, así como la del complemento. Los PMN
poseen actividad fungicida contra artroconidias de C. immitis, la cual se pierde cuando éstas se
convierten en esfé-rulas y se recupera frente a las endosporas liberadas por la ruptura de ellas.
Las DC son capaces de captar e internalizar las esférulas del hongo y procesarlas para presentar
sus Ag a los LsT; producen citoquinas como la IL-12, que participa en la generación de LTh1 y da
inicio a la respuesta inmune celular. Si esta respuesta inmune tipo celular es fuerte, la infección
genera formas localizadas; en cambio las formas crónicas y progresivas de la micosis ocurren si hay
una de-presión de la inmunidad celular. La colectina MBL (lectina que une la manosa), que hace
parte importante de la respuesta inmune innata, se encuentra disminuida de manera significativa
a nivel sérico en pacientes con formas activas de coccidioidomicosis.
Durante la respuesta humana pulmonar granulomatosa observada en esta micosis se encuentran
grupos perigranulomatosos de linfocitos en los que predominan LB y LT CD4+. Igualmente, se ha
encontrado que el receptor de manosa, así como el TLR2 y el TLR4, pueden tener un papel en el
reconocimiento de antígenos glicosilados.
Es de anotar que los pacientes con coccidioidomicosis desarrollan con mucha frecuencia eritema
nodoso, con o sin eritema multiforme, el cual se cree que representa una respuesta de tipo
hipersensibilidad retardada.
Criptococosis
Micosis producida por levaduras del género Cryptoccocus (C. neoformans y C. gattii). La especie C.
neoformans tiene dos variedades: C. neoformans var. grubii con capacidad de producir
enfermedad grave, especial-mente en individuos inmunocomprometidos; su principal
manifestación clínica es la meningitis, que suele ser fatal. La otra variedad es C. neoformans var.
neoformans. Por otra parte, la especie C. gattii fue descrita más recientemente; se encuentra en
regiones tropicales y templadas, y está asociada a infecciones en hospederos
inmunocompetentes.
Estas levaduras presentan varios factores de virulencia que les permiten evadir la respuesta in-
mune del hospedero; entre ellos están: presencia de cápsula de lipopolisacáridos del tipo
glucoronoxilomanano, GXM (antifagocítica e inmunosupresora), secreción de la proteína APP1 (del
inglés Anti-Phagocytic Protein 1), producción de Gat201, Gat204 y Blp1 (factores de transcripción
necesarios para su actividad antifagocítica), capacidad de producir levaduras “titánicas” o gigantes
(re-sistentes a la fagocitosis), producción de melanina (neutraliza péptidos antimicrobianos) y de
HSP70 (disminuye la actividad fungicida por la inhibición de la producción de óxido nítrico).
Cuando los GXM se liberan y circulan por la sangre, afectan la quimiotaxis de los PMNs al inducir la
“desca-mación” de la L-selectina de la superficie de los leucocitos. Inducen además la producción
de IL-10 y frenan la de IFN-α e IFN-γ; en esta forma detienen uno de los mecanismos más
importantes de defensa, la inmunidad celular.
Las cepas sin cápsula activan el complemento por la vía clásica, no así las encapsuladas, pero
ambas activan la vía alterna, la cual hace que el complemento se convierta en un importante
sistema de defensa contra el hongo. También se sabe que pacientes con fungemia criptococócica
muestran niveles reducidos de C3 y del factor B de la vía alter-na del complemento.
Adicionalmente, estudiando secciones de cerebros de pacientes con meningitis criptocócica, se ha
observado ausencia del factor C3, que sirve de opsonina unida a la levadura. Los PMN, Mø, DC y
las NK juegan un papel muy importante en la eliminación de las levaduras que llegan por vía
respiratoria. Las DC funcionan como las principales células presentadoras de Ag para este
microorganismo, e inician y modulan la respuesta inmune adquirida. La inmunidad celular
constituye el principal mecanismo de defensa, ya que controla la diseminación del hongo; se
requiere de un adecuado balance entre los perfiles inmunológicos Th1-Th2-Th17 para que el
hospedero controle eficazmente la infección. En cuanto a la inmunidad humoral, existe una gran
controversia acerca del papel protector de los Acs en esta micosis.
Cuando el hongo es inhalado, las primeras células que interactúan con este microorganismo en los
pulmones son los macrófagos residentes (alveolares); de esta interacción hongo-macrófago
dependerá el curso de la infección. Si bien este hongo es, por lo general, resistente al proceso de
fagocitosis (por varios de los factores de virulencia antes mencionados), cuando es fagocitado es
capaz de sobrevivir y proliferar en el interior del fagolisosoma, causando la lisis del macrófago para
infectar nuevas células, o puede tener una vía de “salida” no lítica de la célula a través de un
proceso denominado “vomocitosis” (en términos sencillos, la célula expele o “vomita” al hongo).
En cuanto a la patogénesis de la criptococosis, es fundamental conocer el mecanismo por el cual
este hongo invade el sistema nervioso central (SNC), produciendo la meningoencefalitis como
comúnmente se presenta en esta micosis. Hay evidencias de la invasión directa de las células
endoteliales que revisten los vasos del cerebro y un mecanismo de “caballo de Troya”, donde el
hongo entra en el SNC después de la ingestión por parte de fagocitos. Además, con el uso de
microscopía intravital se ha demostrado que la invasión del cerebro por C. neoformans sigue a un
evento capi-lar microembólico; después del paro súbito en los capilares del cerebro, el hongo
ingresa en el SNC por un proceso que es dependiente de la ureasa, requiere de la viabilidad y
consiste en la deformación celular.
Histoplasmosis
Es producida por el hongo dimórfico Histoplasma capsulatum, que vive en el suelo y cuyas
microconidias, al ser inhaladas desde el aire por el hospedero, llegan al alvéolo pulmonar, donde
se transforman en levadura por el incremento de temperatura dentro del pulmón, en donde
ocasio-na un proceso que es superado en el 90 a 95% de los casos. Cuando la infección no es
controlada, puede producir afección pulmonar grave, pericarditis y fibrosis vascular, y aun la
muerte. En las formas clínicas que se curan espontáneamente pueden quedar microorganismos
latentes que se reactivan en afecciones con inmunodeficiencias como el sida, o en otros
hospederos inmunocomprometidos por tratamiento tipo quimioterapia para cáncer y otros
mecanismos de inmunosupresión, lo que los hace más propensos a desarrollar la enfermedad
sistémica o pulmonar severa. La respuesta inmune contra este hongo es multifactorial y requiere
de la participación tanto de la inmunidad innata como de la adquirida.
Fisiopatología.
Las microconidias que llegan por vía respiratoria se transforman en levaduras que son fagocitadas
por los Mø alveolares y continúan viables dentro del fagosoma gracias a que: a) evitan la fusión de
los lisosomas con ellos, b) impiden la acidificación y c) gracias a una proteína producida por el gen
CBP1, logran fijar calcio, necesario para su crecimiento. Una vez fagocitado H. capsulatum, se
replica dentro del Mø y se mantiene en el fagoso-ma, gracias a un sensor especial de pH, con lo
que asegura obtener hierro y desactivar las hidrolasas. Como respuesta, los LT del hospedero
liberan citoquinas, IFN-γ y TNF, que activan a los Møs, con lo cual se impide la multiplicación del
hongo mediante diversos mecanismos:
• Secuestro del hierro, que es indispensable para el crecimiento de H. capsulatum.
• Producción de radicales derivados del oxígeno y del nitrógeno.
• Fusión de los lisosomas con la liberación de enzimas proteolíticas al fagosoma.
La formación de granulomas resultantes de la interacción de LT y Møs es esencial en la defensa
contra este hongo. En la forma diseminada, los LT CD4+ están disminuidos y en consecuencia la
formación de granulomas está alterada. Los Ac facilitan la acción de LT-Ctx y NK, que parecen
constituir un mecanismo de defensa bastante importante. Adicionalmente, los LTh17 producen
citoquinas proinflamatorias (IL-6, -17 GM-CSF) para la generación de una óptima respuesta
inflamatoria protectora.
Los PMN humanos poseen actividad fungistática, no fungicida, contra levaduras de H. capsulatum,
y liberan defensinas y catepsina G. La carencia o disminución de algunos metales esenciales para
H. capsulatum, como el hierro y el zinc, ayudan al control de la infección.
La histoplasmosis es una de las infecciones oportunistas más comunes en pacientes tratados con
bloqueadores del TNF.
Paracoccidioidomicosis
La paracoccidioidomicosis (PCM) es una enfermedad circunscrita a Latinoamérica, en donde es la
micosis sistémica más frecuente. Es producida por hongos dimórficos térmicos del género
Paracoccidioides, con dos especies descritas hasta la fecha: P. brasiliensis y P. lutzii.
En las áreas endémicas, hasta el 60% de la población presenta intradermorreacción positiva para
el hongo, lo cual indica que adquieren la infección; sin embargo, solo unos pocos, especialmente
los hombres, desarrollan formas clínicas manifiestas. Existe una marcada diferencia en la relación
entre hombres y mujeres enfermos con PCM, siendo de 15:1 en promedio en toda la zona
endémica. En Colombia esta relación es mucho más alta (70 hombres por una mujer). Una posible
explicación al respecto es la presencia en el hongo de un receptor para la hormona femenina 17-b-
estradiol, la cual, al unirse al receptor, impide la trasformación de la conidia en levadura, paso
necesario en la patogénesis del microorganismo.
Así, la interacción entre factores ambientales, la virulencia de la cepa del hongo y las
características genéticas y epidemiológicas del hospedero, determinan la forma clínica de PCM
que pueda desarrollarse.
Clínicamente se presenta en cuatro formas: a) asintomática o subclínica; b) aguda o subaguda,
conocida como PCM juvenil, ya que afecta a niños y jóvenes; c) crónica o del adulto; y d) residual,
que presenta fibrosis como la secuela más severa.
Patogénesis.
La conidia, producida por la fase miceliar del hongo, es considerada la partícula naturalmente
infectante; mide de 2 a 4 µm, y su tamaño pequeño le permite, al ser inhalada, llegar hasta el
alvéolo pulmonar. Presenta en su superficie moléculas que facilitan ser reconocidas por los Mø y
por moléculas de la matriz extracelular, facilitando en el primer caso el ser fagocitados y en el
segundo auspiciando su dispersión en los tejidos y su localización, tanto extra como intracelular.
Una vez en el interior del fagocito, se trasforma a la fase tisular característica (levadura con
gemación múltiple) que continúa multiplicándose.
Defensa inmune.
En la defensa inmune contra el hongo participan la inmunidad innata y la adquirida, tanto la
humoral como la celular. La inmunidad innata en la defensa contra el hongo no se limita a la
fagocitosis, sino que además orquesta la producción de citoquinas y quimioquinas, que inducen y
modulan la inmunidad específica. Los PMN juegan un papel importante en la destrucción del
hongo y los Ac refuerzan esta acción fagocítica. Los Mø refuerzan la defensa, pero son permisivos
al hongo a menos que sean activados por los LT. Las NK de los pulmones evitan la propagación del
hongo.
Trabajos en la Corporación para Investigaciones Biológicas han demostrado en modelos anima-les
que el IFN-γ induce en los Møs la producción de óxido nítrico, NO, que inhibe la transformación de
conidias a levadura, limita el crecimiento intracelular de P. brasiliensis y constituye la principal
citoquina en la primera línea de defensa. Es posible que en el humano ocurra lo mismo o que en su
lugar, o adicionalmente, el IFN-γ active otras vías metabólicas fungicidas.
Otros investigadores han puesto en evidencia la importancia del TNFα producido por los Mø bajo
el estímulo del IFN-γ en la defensa contra este patógeno, y cómo estas dos citoquinas actúan
sinérgicamente.
La formación de granulomas es otra manifestación importante de los mecanismos de inmunidad
para controlar la infección. Las lesiones en mucosa oral son múltiples, con granulomas tipo laxo,
compuestos principalmente por Møs tipo M2 (CD163+), característicos de una respuesta perfil
Th2; sin embargo, se observa también la presencia de citoquinas Th1, como la IL-1β, lo cual se
asocia con el control del hongo en estas lesiones.
Por otra parte, P. brasiliensis produce sustancias inmunomoduladoras, que deprimen la res-puesta
inmune celular del hospedero, permitiendo la multiplicación del hongo en los tejidos. La respuesta
humoral es de tipo policlonal, con producción de IgG, IgA, IgM y aun IgE. Estos Ac juegan un papel
importante al potencializar la acción de los fagocitos. En todos los pacientes se producen Ac contra
Ag del hongo, como la molécula gp43.Los pacientes con PCM exhiben algún grado de
inmunosupresión celular, caracterizada por pruebas intradérmicas negativas frente a los Ags del
hongo, apoptosis de Ls y altos niveles de expresión de CTLA-4, IL-10, TGF-β; también presen-tan un
alto número de células TReg.
La fibrosis constituye una secuela importante observada en los pacientes con
paracoccidioidomicosis. Su generación parece estar relacionada con la respuesta inmune, por
cuanto se inicia con una inflamación e infiltrado leucocitario, luego hay una generación de
citoquinas y finalmente acúmulo de tejido conectivo y depósito de fibras de colágeno.
Pneumocitosis
Es una infección pulmonar producida por el hongo Pneumocys-tis jirovecii, que hasta 1988 fue
considerado como un protozoo y que ha adquirido creciente importancia debido al sida, afección
que se acompaña casi siempre de infección por este hongo. No se cultiva en los medios usados de
rutina en laboratorios de micología.
Es un oportunista que infecta a más del 95% de la población, sin producir patología en personas
con un sistema inmune normal. En hospederos inmunosuprimidos, produce neumonía y puede
colonizar otros órganos. Se controla con trimetoprim-sulfometoxazol y en los casos de sida,
cuando el recuento de LT CD4+ está por debajo de 200, es imperativo el tratamiento profiláctico
contra él. En ocasiones es causa de complicación en trasplantados. La terapia de profilaxis
disminuyó la incidencia de esta infección en los pacientes con sida, de 110 casos por 1000
pacientes con sida en 1992, a 55 en 1997.Tanto los LT CD4+ como los LT CD8+ son esenciales para
el control de la infección. El miroorganismo estimula a los Mø y NK para producir IFN-γ, TNF-α y β,
IL-10, IL-12 e iNOS.
Estudiando muestras de LBA provenientes de pacientes infectados con P. jirovecii, se observó que
presentaban un número muy bajo de Mø alveolares, células que se sabe expresan el receptor
Dectina-1, importante para el control del hongo; en contraste, se observó un incremento de LT
CD8+ y CD4+ e IL-6.
Mecanismos de evasión a la respuesta inmune
Con el fin de eludir o contrarrestar el ataque de los fagocitos, los hongos patógenos han adquirido
un repertorio de estrategias (factores de virulencia) para sobrevivir, colonizar e infectar al
hospede-ro y ser capaces de evadir la fagocitosis o inhibir algunas actividades fagocíticas; las
siguientes son algunas de ellas:
• Enmascarar moléculas tipo PAMP.
• Modular algunas señales inflamatorias.
• Despojarse de moléculas de reconocimiento (tipo PAMP).
• Escapar de la fagocitosis.
• Persistir en ambientes intracelulares.
• Evadir el sistema del complemento.
• Inhibir el sistema mucociliar del árbol respira-torio del hospedero.
Producir enzimas líticas (por ejemplo, proteasas elastinolíticas) que favorecen la invasión de los
tejidos del paciente inmunosuprimido, causándole la enfermedad invasiva. Otros producen
enzimas que inactivan los ROI y los RNI (entre ellas las catalasas, superóxido-dismutasas, glutatión-
peroxidasas y tiorredoxinas).
Impacto de los antimicóticos en los receptores tipo TOLL (TLR)
Estos medicamentos también actúan sobre componentes del sistema inmune innato, en especial
sobre los TLR; dicha interacción es sinergística. Así, la Anfotericina B estimula varios TLR (TLR-1, -2
y -4) y fosforila la fracción p65 del NF-κβ; las equinocandinas interactúan con TLR-2/Decti-na-1, así
como con TLR-4 y TLR-9; finalmente, los azoles inducen la sobreexpresión de TLR-2, -4 y -9, con la
consecuente activación del NF-κβ y posterior producción de TNF.
Triple interacción entre el hospedero, los hongos y la microbiota
Ahora está claro que existe una triple interacción entre el hospedero, los hongos y la microbiota,
lo cual determina el tipo de relación hospedero-hongo. De hecho, una “disbiosis” microbiana
predispone a una variedad de infecciones fúngicas crónicas, así como al desarrollo de micosis
localizadas o diseminadas.
