ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xarelto 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de rivaroxaban.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 33,92 mg de lactosa (como monohidrato), ver
sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos de color amarillo pálido, redondos y biconvexos (6 mm de diámetro y 9 mm de radio de

curvatura), con la cruz de BAYER en una cara, y “2.5” y un triángulo en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xarelto, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) solo, o con AAS más
clopidogrel o ticlopidina, está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes
adultos tras un síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcadores cardiacos elevados (ver secciones
4.3, 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología
La dosis recomendada es de 2,5 mg dos veces al día.

Los pacientes deben tomar también una dosis diaria de 75 - 100 mg de AAS, o una dosis diaria de 75 -
100 mg de AAS más una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de
ticlopidina.

El tratamiento deberá ser evaluado de forma regular en cada paciente, valorando el riesgo de eventos
isquémicos frente al riesgo de hemorragia. La duración del tratamiento más allá de los 12 meses debe
evaluarse individualmente en cada caso, ya que la experiencia hasta los 24 meses es limitada (ver
sección 5.1).

El tratamiento con Xarelto debe iniciarse lo antes posible tras la estabilización del acontecimiento de
SCA (incluyendo los procedimientos de revascularización), a partir de las 24 horas siguientes a la
admisión en el hospital y cuando se interrumpiría normalmente la terapia anticoagulante por vía
parenteral.

Si se olvida una dosis, el paciente debe continuar con la dosis siguiente en el momento programado.
La dosis no debe duplicarse para compensar una dosis olvidada.

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Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto
Al cambiar el tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR (International Normalized Ratio) del
paciente estarán falsamente elevados después de la toma de Xarelto. El INR no es un parámetro válido
para medir la actividad anticoagulante de Xarelto, por lo que no debe utilizarse (ver sección 4.5).

Cambio de tratamiento con Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de Xarelto a AVK. Debe
garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un anticoagulante
alternativo. Debe señalarse que Xarelto puede contribuir a un aumento del INR.

En los pacientes que cambien de Xarelto a AVK, estos tratamientos deben administrarse
simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, se
utilizará la dosis inicial estándar de AVK en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes
estén bajo tratamiento con Xarelto y AVK, el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que
siguen a la dosis de Xarelto y antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento con
Xarelto, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis (ver
secciones 4.5 y 5.2).

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a Xarelto

Los pacientes que estén recibiendo un anticoagulante por vía parenteral deben iniciar el tratamiento
con Xarelto de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía
parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular) o en el momento de la suspensión del
anticoagulante parenteral ([Link]., heparina intravenosa no fraccionada).

Cambio de tratamiento con Xarelto a anticoagulante parenteral

La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la
siguiente dosis de Xarelto.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Los escasos datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15
a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban aumentan
significativamente. Por lo tanto, Xarelto se debe usar con precaución en estos pacientes. No se
recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.4 y
5.2).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de
50 a 80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) (Ver
sección 5.2).

Insuficiencia hepática
Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver
secciones 4.3 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Peso corporal
No se requiere ajuste de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Sexo
No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18 años, ya que no hay datos
disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 18 años.

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Forma de administración
Vía oral.
Xarelto puede tomarse con o sin alimentos (ver secciones 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede
incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de
sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente,
hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones
arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF),
heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina
(fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatran etexilato, apixaban, etc.) excepto
bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a rivaroxaban o desde rivaroxaban (ver sección 4.2) o
cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central
abierto (ver sección 4.5).

Tratamiento concomitante del SCA con tratamiento antiagregante en pacientes que han sufrido un
ictus o un ataque isquémico transitorio (AIT) previos (ver sección 4.4).

Hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los
pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver sección 5.2).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha estudiado la eficacia y seguridad de Xarelto en combinación con los medicamentos

antiagregantes ácido acetilsalicílico (AAS) y clopidogrel/ticlopidina. No se ha estudiado el tratamiento
en combinación con otros medicamentos antiagregantes, como por ejemplo, prasugrel o ticagrelor, por
lo que no se recomienda este tipo de combinaciones.

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del
paciente, siguiendo la práctica habitual de anticoagulación.

Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman Xarelto deben ser observados
cuidadosamente para detectar cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en
condiciones que conlleven un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de Xarelto debe
interrumpirse si se produce una hemorragia grave.

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de las mucosas ([Link].
epistaxis, gingival, gastrointestinal, génito-urinaria) y anemia en los pacientes tratados con
rivaroxaban a largo plazo además del tratamiento antiagregante unico o doble. Por ello, además de un
seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina/ hematocrito podrían ser útiles
para detectar hemorragias ocultas, cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de

hemorragia. Por lo tanto, el uso de Xarelto en combinación con la terapia doble antiagregante en
pacientes con riesgo aumentado de sangrado conocido debe ser valorado frente al beneficio en cuanto

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a la prevención de eventos aterotrombóticos. Además, en estos pacientes se debe vigilar
cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia
después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Cualquier disminución inexplicada de la hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de

una zona de sangrado.

Aunque el tratamiento con rivaroxaban no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, la

determinación de los niveles de rivaroxaban mediante un ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado
puede ser útil en situaciones excepcionales, en las que el conocimiento de la exposición a rivaroxaban
puede ayudar en la toma de decisiones clínicas, como por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de
emergencia (ver secciones 5.1 y 5.2).

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban pueden aumentar de forma significativa (en promedio,
1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Xarelto debe utilizarse con
precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda el uso
en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2).

Xarelto se debe utilizar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina 30 – 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que
aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (ver sección 4.5).

Interacción con otros medicamentos

No se recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la
proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de
la P-gp y por lo tanto pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban hasta un nivel
clínicamente relevante (en promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de
hemorragia (ver sección 4.5).

SE debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que
afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico
(AAS) o inhibidores de la agregación plaquetaria. Para los pacientes con riesgo de enfermedad
gastrointestinal ulcerosa deberá considerarse un tratamiento profiláctico adecuado (ver sección 4.5).

Después de un síndrome coronario agudo, los pacientes en tratamiento con Xarelto y AAS o Xarelto y
AAS más clopidogrel/ticlopidina sólo deben recibir tratamiento concomitante con AINEs si el
beneficio supera el riesgo de hemorragia.

Otros factores de riesgo hemorrágico

Rivaroxaban, al igual que con otros agentes antitrombóticos, no está recomendado en pacientes con un
riesgo aumentado de hemorragia, tales como:
• trastornos de la coagulación, congénitos o adquiridos
• hipertensión arterial grave no controlada
• enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa
• retinopatía vascular
• bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

Se debe utilizar con precaución en pacientes con SCA:

• mayores de 75 años, si se administra con AAS solo, o bien con AAS más clopidogrel o
ticlopidina.
• con peso corporal bajo (< 60 kg), si se administra con AAS solo, o bien con AAS más clopidogrel
o ticlopidina.

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En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el
tratamiento con rivaroxaban. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles
de rivaroxaban mediante ensayos anti-Factor Xa cuantitativos calibrados (ver secciones 5.1 y 5.2)

Pacientes con ictus o AIT previos

Xarelto 2,5 mg está contraindicado para el tratamiento del SCA en pacientes con un ictus o AIT
previos (ver sección 4.3). Se han estudiado pocos pacientes con SCA y un ictus o AIT previos, pero
los escasos datos de eficacia disponibles indican que estos pacientes no se benefician del tratamiento

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones

quirúrgicas
Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la
administración de Xarelto por lo menos 12 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en
el criterio clínico del médico. Si un paciente va a someterse a cirugía electiva y no se desea un efecto
antiagregante, se interrumpirá la administración de los inhibidores de la agregación plaquetaria
siguiendo las instrucciones de la ficha técnica de cada medicamento. Si la intervención no puede
retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención.

Se debe reiniciar lo antes posible la administración de Xarelto después del procedimiento invasivo o
intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una
hemostasia adecuada, una vez confirmado por el médico que trata al paciente (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 5.2).

Información acerca de los excipientes

Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa
de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir
(600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC media de rivaroxaban,
y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la C max media de rivaroxaban, con aumentos significativos de
los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se
recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de
la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver
sección 4.4).

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el
CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado.
La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del
CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC media de
rivaroxaban y un aumento de 1,4 veces de la C max . Este aumento no se considera clínicamente
relevante. (Pacientes con insuficiencia renal: ver sección 4.4).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo
un aumento de 1,3 veces del AUC y de la C max medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera
clínicamente relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un
aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,3 veces de la C max media.
Este aumento no se consideró clínicamente relevante.

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Dada la escasa información clínica disponible con dronedarona, se debe evitar la administración
concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulantes
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxaban
(dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos
adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades
farmacocinéticas de rivaroxaban. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener
precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver
secciones 4.3 y 4.4).

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria

No se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la
administración concomitante de rivaroxaban (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas
personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa

cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró
ninguna interacción farmacocinética con rivaroxaban (15 mg); sin embargo, se observó un aumento
del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación
plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o de los receptores GPIIb/IIIa.

Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo
ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos
aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

Warfarina
Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a
rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de
protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR
de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el
potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban durante el periodo de cambio de

tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta
a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP,
TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxaban.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de

tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la C trough de rivaroxaban (24 horas después de
su anterior administración), ya que rivaroxaban afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4,
produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxaban, con disminuciones
paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores
potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan
(Hypericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de
rivaroxaban. La administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 debe realizarse
con precaución.

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Otros tratamientos concomitantes
No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa
cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4),
digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol
(inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del
CYP, como el CYP3A4.
No se observó interacción clínicamente relevante con la toma de alimentos (ver sección 4.2).

Parámetros de laboratorio
Los parámetros de la coagulación (p. ej. TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada
debido al mecanismo de acción de rivaroxaban (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios realizados
en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido a la posible
toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxaban atraviesa la
barrera placentaria, Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxaban.

Lactancia
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres en período de lactancia. Los datos en
animales indican que rivaroxaban se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Xarelto está
contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Debe tomarse la decisión de si es necesario
interrumpir la lactancia o interrumpir/suspender el tratamiento.

Fertilidad
No se han realizado estudios específicos con rivaroxaban para evaluar los efectos sobre la fertilidad en
humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver
sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Xarelto puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito
reacciones adversas como síncope (frecuencia: poco frecuente) y mareos (frecuencia: frecuente) (ver
sección 4.8). Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de rivaroxaban en once ensayos clínicos de fase III, que incluyeron
32.625 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver la tabla 1).

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Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los
estudios de fase III.
Indicación Número de Dosis máxima Duración
pacientes * diaria máxima del
tratamiento
Prevención de tromboembolismo venoso 6.097 10 mg 39 días
(TEV) en pacientes adultos sometidos a
cirugía electiva de reemplazo de cadera o
rodilla
Prevención de tromboembolismo venoso en 3.997 10 mg 39 días
pacientes encamados
Tratamiento de TVP, EP y prevención de las 4.556 Días 1 a 21: 30 mg 21 meses
recurrencias de TVP y EP
Día 22 en
adelante: 20 mg
Prevención del ictus y de la embolia 7.750 20 mg 41 meses
sistémica en pacientes con fibrilación
auricular no valvular
Prevención de eventos en pacientes que han 10.225 5 mg ó 10 mg 31 meses
padecido un síndrome coronario agudo respectivamente,
(SCA) co-administrada
con AAS o bien
con AAS más
clopidogrel o
ticlopidina
*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban.

En total, se notificó la aparición de eventos adversos en aproximadamente un 67% de los pacientes

expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban. Aproximadamente el 22% de los pacientes
sufrieron eventos adversos que se consideran relacionados con el tratamiento, según la evaluación de
los investigadores. En los pacientes tratados con Xarelto 10 mg sometidos a cirugía electiva de
reemplazo de cadera o rodilla y en pacientes hospitalizados encamados, se produjeron episodios
hemorrágicos en aproximadamente 6,8% y 12,6% de los pacientes, respectivamente, y se produjo
anemia en aproximadamente un 5,9% y 2,1% de los pacientes, respectivamente. En los pacientes
tratados con Xarelto 15 mg dos veces al día y seguido de Xarelto 20 mg una vez al día para el
tratamiento de la TVP o EP, o con Xarelto 20 mg una vez al día para la prevención de la recurrencia
de la TVP y de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 27,8% de los
pacientes, y anemia en aproximadamente un 2,2% de los pacientes. En los pacientes tratados para la
prevención del ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad,
con una tasa de 28 por cada 100 paciente-años, y anemia con una tasa de 2,5 por cada 100 paciente-
años. En los pacientes tratados para la prevención de eventos aterotrombóticos después de un
síndrome coronario agudo (SCA), se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad con una tasa de
22 eventos por cada 100 paciente-años. La anemia se notificó con una tasa de 1,4 eventos por cada 100
paciente-años.

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Tabla de reacciones adversas
Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con Xarelto se resumen en la tabla 2, según la
clasificación por órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

muy frecuentes (≥ 1/10)
frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)
raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Tabla 2: Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas en los
estudios de fase III

Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. Trombocitemia (incl. aumento del
respectivos parámetros recuento de plaquetas)A
de laboratorio)
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción alérgica, dermatitis
alérgica
Trastornos del sistema nervioso
Mareos, cefalea, Hemorragia cerebral e intracraneal,
síncope
Trastornos oculares
Hemorragia ocular (incl.
hemorragia conjuntival)
Trastornos cardiacos
Taquicardia
Trastornos vasculares
Hipotensión, hematoma
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis, hemoptisis
Trastornos gastrointestinales
Sangrado gingival, Sequedad de boca
hemorragia del tracto
gastrointestinal (incl.
hemorragia rectal),
dolor gastrointestinal y
abdominal, dispepsia,
náuseas, estreñimientoA,
diarrea, vómitosA
Trastornos hepatobiliares
Alteración de la función hepática Ictericia

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Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito (incl. casos raros Urticaria
de prurito generalizado),
exantema, equimosis,
hemorragia cutánea y
subcutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las Hemartrosis Hemorragia Síndrome
extremidadesA muscular compartimental
secundario a una
hemorragia
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia del tracto Insuficiencia renal
urogenital (incl. /insuficiencia renal
hematuria y aguda secundaria a
menorragiaB), una hemorragia
insuficiencia renal (incl. suficiente para
aumento de creatinina causar
en sangre, aumento de hipoperfusión
la urea en sangre)A
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
FiebreA, edema Sensación de malestar (incl. Edema
periférico, disminución malestar general) localizadoA
general de la fuerza y la
energía (incl. fatiga y
astenia)
Exploraciones complementarias
Aumento de las Aumento de la bilirrubina, Aumento de la
transaminasas aumento de la fosfatasa alcalina bilirrubina
sanguíneaA, conjugada (con o
aumento de la LDHA, sin aumento
concomitante de
aumento de la lipasaA, la ALT).
aumento de la amilasaA,
aumento de la GGTA
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
terapéuticos
Hemorragia después de Pseudoaneurisma
una intervención (incl. vascularC
anemia postoperatoria y
hemorragia de la
herida), contusión,
secreción de la heridaA
A: observado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos
sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla
B: observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy
frecuente en mujeres < 55 años.
C: observado como poco frecuente en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes que
han sufrido un SCA (tras una intervención coronaria percutánea)

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Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Xarelto puede asociarse a un incremento
del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una
anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal)
variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver
sección 4.9 Tratamiento de la hemorragia). En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia
hemorragias a nivel de mucosas ([Link]. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genito-urinaria) y anemia en
los pacientes que recibían rivaroxaban a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con
AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y
hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en
pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con
medicamentos que afecten a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en la sección 4.4). El sangrado
menstrual puede ser más intenso y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden
presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o “shock” de
causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de
isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome

compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto se debe tener en cuenta la
posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras
reacciones adversas. Debido a la escasa absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban o
superiores se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por
rivaroxaban.

Tratamiento de la hemorragia
En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con
rivaroxaban, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxaban o interrumpir el tratamiento
si se considera conveniente. Rivaroxaban tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas (ver
sección 5.2). Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la
hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la
compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis intensa), hemostasia quirúrgica con
procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico
(concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía
asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se pudiera controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la

administración de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el concentrado de
complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) o
factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy
limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben rivaroxaban. La recomendación se
basa también en datos no clínicos limitados. Deberá plantearse la readministración de factor VIIa
recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la
disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un experto en
coagulación.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de

rivaroxaban. No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en

12
pacientes tratados con rivaroxaban. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia
con hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina) en pacientes tratados con rivaroxaban. Debido
a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF01

Mecanismo de acción
Rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La
inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de
la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxaban no
inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos
En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosis-dependiente.
Rivaroxaban modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha
correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98) si se emplea Neoplastin
para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe
hacerse en segundos, porque el INR sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no
puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el HepTest también están prolongados de forma
dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de
rivaroxaban. No es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con
rivaroxaban en la práctica clínica. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los
niveles de rivaroxaban mediante ensayos anti-Factor Xa cuantitativos calibrados (ver sección 5.2).

Eficacia y seguridad clínica

El programa clínico de rivaroxaban fue diseñado para demostrar su eficacia en la prevención de
muerte de origen cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) o ictus en pacientes con un SCA
reciente (infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IAMCEST], infarto de miocardio sin
elevación del segmento ST [IAMSEST] o angina inestable [AI]). En el ensayo pivotal doble ciego
ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15.526 pacientes fueron asignados aleatoriamente de forma [Link] a uno de
los tres grupos de tratamiento: Xarelto 2,5 mg por vía oral dos veces al día, 5 mg por vía oral dos
veces al día o placebo dos veces al día, co-administrados con AAS solo o con AAS más una
tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Los pacientes con SCA de menos de 55 años debían tener
diabetes mellitus o haber padecido un IM previo. El valor de la mediana del tiempo de tratamiento fue
de 13 meses y la duración total del tratamiento fue de casi 3 años. El 93,2% de los pacientes recibieron
tratamiento con AAS de forma concomitante más tratamiento con una tienopiridina y el 6,8% sólo
AAS. Entre los pacientes que recibieron doble terapia antiagregante, el 98,8% recibieron clopidogrel,
un 0,9% ticlopidina y el 0,3% restante prasugrel. Los pacientes recibieron la primera dosis de Xarelto
en un mínimo de 24 horas y hasta 7 días (media 4,7 días) tras ser admitidos en el hospital, pero
inmediatamente tras la estabilización del SCA, incluyendo los procedimientos de revascularización y
una vez concluido el tratamiento anticoagulante por vía parenteral.

Tanto la pauta posológica de 2,5 mg dos veces al día como la de 5 mg dos veces al día de rivaroxaban
fueron eficaces en la reducción adicional de la incidencia de eventos CV sobre el tratamiento
antiagregante estándar de base. La pauta posológica de 2,5 mg dos veces al día redujo la mortalidad, y
hay evidencia de que con la dosis más baja hubo menor riesgo de hemorragia, por lo que, rivaroxaban
2,5 mg dos veces al día, administrado conjuntamente con ácido acetilsalicílico (AAS) solo o con AAS
más clopidogrel o ticlopidina se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos en
pacientes adultos tras un SCA con elevación de los biomarcadores cardíacos.

13
En comparación con placebo, Xarelto redujo significativamente la variable primaria compuesta de
muerte de origen cardiovascular, IM o ictus. El beneficio fue debido a la reducción de la muerte de
origen CV y MI y se observó inmediatamente con un efecto de tratamiento constante durante todo el
período de tratamiento (ver Tabla 3 y Figura 1). También la primera variable secundaria (muerte por
cualquier causa, IM o ictus) se redujo significativamente. Un análisis retrospectivo adicional mostró
una reducción nominalmente significativa en las tasas de incidencia de trombosis del stent en
comparación con placebo (ver Tabla 3). Las tasas de incidencia para la variable principal de seguridad
(eventos de hemorragia mayor no-CABG TIMI) fueron superiores en los pacientes tratados con
Xarelto en comparación con las de los pacientes que recibieron placebo (ver Tabla 5). Sin embargo,
las tasas de incidencia estuvieron equilibradas entre Xarelto y placebo para los componentes de los
eventos hemorrágicos fatales, hipotensión que requiere tratamiento con agentes inotrópicos por vía
intravenosa e intervención quirúrgica para la hemorragia en curso.

En la Tabla 4 se muestran los resultados de eficacia en pacientes sometidos a una intervención

coronaria percutánea (IPC). Los resultados de seguridad de este subgrupo de pacientes sometidos a
IPC fueron comparables a los resultados generales de seguridad.

Los pacientes con biomarcadores elevados (troponina o CK-MB) sin antecedente previo de ictus/AIT
constituyeron el 80% de la población de estudio. Los resultados en esta población de pacientes
también coincidieron con los resultados generales de eficacia y seguridad.

Tabla 3: Resultados de eficacia del estudio de fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Población del estudio Pacientes con síndrome coronario agudo reciente a)

Pauta de tratamiento Xarelto 2,5 mg, dos veces al día, N=5.114 Placebo
n (%) N=5.113
Cociente de riesgos (Hazard n (%)
Ratio) (95 % CI) valor de p b)
Muerte de origen cardiovascular, IM o
313 (6,1 %) 376 (7,4 %)
ictus
0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020*
Muerte por todas las causas, IM o ictus
320 (6,3 %) 386 (7,5 %)
0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016*
Muerte de origen cardiovascular
94 (1,8 %) 143 (2,8 %)
0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002**
Muerte por todas las causas
103 (2,0 %) 153 (3,0 %)
0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002**
IM
205 (4,0 %) 229 (4,5 %)
0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270
Ictus
46 (0,9 %) 41 (0,8 %)
1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562
Trombosis del stent
61 (1,2 %) 87 (1,7 %)
0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033**
a) grupo de análisis por intención de tratar modificado (para trombosis del stent)
b) vs. placebo; valor de p Log-Rank
* estadísticamente superior
** nominalmente significativo

14
 Tabla 4: Resultados de eficacia del estudio de fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51 en pacientes sometidos a
IPC
Población del estudio Pacientes con síndrome coronario agudo reciente sometidos a
IPC a)

Pauta de tratamiento Xarelto 2,5 mg, dos veces al día, N=3.114 Placebo
n (%) Cociente de riesgos (Hazard N=3.096
Ratio) (95 % CI) valor de p b) n (%)
Muerte de origen cardiovascular, IM o 153 (4,9 %) 165 (5,3 %)
ictus 0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572
Muertede origen cardiovascular 24 (0,8 %) 45 (1,5 %)
0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013**
Muerte por todas las causas 31 (1,0 %) 49 (1,6 %)
0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053
IM 115 (3,7 %) 113 (3,6 %)
1,03 (0.79, 1,33) p = 0,829
Ictus 27 (0.9 %) 21 (0,7 %)
1,30 (0.74, 2.31) p = 0.360
Trombosis del stent 47 (1,5 %) 71 (2,3 %)
0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**
a) grupo de análisis por intención de tratar (para trombosis del stent)
b) vs. placebo; valor de p Log-Rank
** nominalmente significativo

Tabla 5: Resultados de seguridad del estudio de fase III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Población del estudio Pacientes con síndrome coronario agudo reciente a)
Pauta de tratamiento Xarelto 2,5 mg, dos veces al día, Placebo
N=5.115 n (%) Cociente de riesgos N=5.125
(Hazard Ratio) (95 % CI) valor de pb) n (%)
Hemorragia mayor no-CABG TIMI
65 (1,3 %) 19 (0,4 %)
3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*
Hemorragia fatal
6 (0,1 %) 9 (0,2 %)
0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450
Hemorragia intracraneal sintomática
14 (0,3 %) 5 (0,1 %)
2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037
Hipotensión que requiere tratamiento con
3 (0,1 %) 3 (0.1 %)
agentes inotrópicos por vía intravenosa
Intervención quirúrgica del sangrado en
7 (0,1 %) 9 (0,2 %)
curso
Transfusión de 4 o más unidades de
19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
sangre durante un periodo de 48 horas
a) grupo de análisis de la seguridad relacionada con el tratamiento
b) vs. placebo; valor de p Log-Rank
* estadísticamente significativo

15
Figura 1: Tiempo hasta la aparición de la primera variable de eficacia primaria (muerte de origen
cardiovascular, IM o ictus)

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con Xarelto en uno o más subgrupos de población pediátrica en el
tratamiento de eventos tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular
de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Xarelto en los diferentes
grupos de población pediátrica en la prevención de eventos tromboembólicos. Ver sección 4.2 para
información sobre uso pediátrico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Rivaroxaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (C max ) de 2 a 4 horas
después de tomar el comprimido.

La absorción oral de rivaroxaban es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al

100%) en el caso de la dosis del comprimido de 2,5 mg y de 10 mg, independientemente de las
condiciones de ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con rivaroxaban (a la dosis de 2,5 mg o
de 10 mg) no afecta al AUC ni a la C max . Rivaroxaban 2,5 mg o de 10 mg puede tomarse con o sin
alimentos.

Rivaroxaban presenta una farmacocinética lineal hasta aproximadamente 15 mg administrados una vez
al día en ayunas. En condiciones de alimentación reciente, Xarelto en comprimidos de 10 mg, 15 mg y
20 mg demostró proporcionalidad con la dosis. A dosis más altas, rivaroxaban muestra una disolución
limitada, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción al aumentar la dosis.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxaban es moderada; con una variabilidad interindividual

(CV%) entre el 30% y el 40%.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92 % al 95 % aproximadamente y la albúmina
sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un V ss de
50 litros, aproximadamente.

16
Biotransformación y eliminación
De la dosis administrada de rivaroxaban se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la mitad se
elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta
directamente por vía renal como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante
secreción renal activa.

Rivaroxaban se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP.

Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y
la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las
proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxaban en forma inalterada es el compuesto más abundante en el plasma humano sin presencia
de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de
aproximadamente 10 l/h, rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento.
Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es
de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve
limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de rivaroxaban del plasma se
produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una
semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblaciones especiales
Sexo
No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes
más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores,
principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un
ajuste de la dosis.

Peso corporal
Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

Origen étnico
No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca,
afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las propiedades
farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Insuficiencia hepática
Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo
presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento medio del AUC de 1,2
veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes cirróticos
con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxaban
estuvo aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con los voluntarios sanos. El AUC
parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal
de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes
con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en los pacientes con
insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, la
prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática
moderada fueron más sensibles a rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética /
farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP.

17
Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados como Child Pugh B
y C (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal
Se observó un aumento de la exposición a rivaroxaban correlacionado con la disminución de la
función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En sujetos con
insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), moderada (aclaramiento de
creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente.
Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En sujetos
con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa
aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de
manera similar, la prolongación del TP aumentó en factores de 1,3, 2,2 y 2,4, respectivamente. No hay
datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.
No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Xarelto debe
utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver
sección 4.4).

Datos farmacocinéticos en pacientes

En los pacientes que recibieron rivaroxaban 2,5 mg dos veces al día para la prevención de
acontecimientos aterotrombóticos en pacientes con SCA, la concentración media geométrica (intervalo
de predicción del 90%) a las 2 - 4 h y a las 12 h aproximadamente después de la dosis (lo que
representa aproximadamente las concentraciones máxima y mínima durante el intervalo entre dosis)
fue de 47 (13 – 123) y de 9,2 (4,4 – 18) μg/l, respectivamente.

Relación farmacocinética/farmacodinámica
Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración
plasmática de rivaroxaban y varios criterios de valoración PD (inhibición del factor Xa, tiempo de
protrombina (TP, TTPa, Heptest)) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 5 a
30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxaban y la actividad del factor Xa
se describió de manera óptima por un modelo E max . En el caso del TP, por lo general, el modelo de
intersección lineal describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos usados en el TP,
la pendiente varió considerablemente. Con Neoplastin PT, el TP basal fue de aproximadamente
13 seg. y la pendiente fue de alrededor de 3 a 4 seg/(100 µg/l). Los resultados de los análisis de la
relación PK/PD en las fases II y III fueron consistentes con los datos establecidos en los sujetos sanos.

Población pediátrica
No se ha determinado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis únicas, fototoxicidad,
genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva.

Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad
farmacodinámica incrementada de rivaroxaban. En ratas se observó un aumento de las
concentraciones plasmáticas de IgG e IgA a niveles de exposición clínicamente relevantes.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas macho o hembra. Los estudios en animales
han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológica de
rivaroxaban (p. ej. complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente
relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o adelanto de
la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de

18
malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio pre y postnatal en ratas, se
observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Laurilsulfato de sodio
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:
Macrogol 3350
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PP / lámina de aluminio, en envases de 14, 28, 56, 60, 98, 168 ó 196 comprimidos
recubiertos con película, o blisters precortados unidosis en envases de 10 x 1, 100 x 1 comprimidos
recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
D-13342 Berlin
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/472/025-033

19
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30 de septiembre de 2008

Fecha de la última renovación: 22 de mayo de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos [Link]

20
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xarelto 10 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de rivaroxaban.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 26,51 mg de lactosa (como monohidrato), ver
sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos de color rojo claro, redondos biconvexos (6 mm de diámetro, 9 mm de radio de
curvatura), con la cruz de BAYER en una cara, y “10” y un triángulo en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de
reemplazo de cadera o rodilla.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxaban, tomado una vez al día. La dosis inicial debe
tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la
hemostasia.

La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo
venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica.
• En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de
tratamiento de 5 semanas.
• En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de
tratamiento de 2 semanas.

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente y seguir al día siguiente con la
toma una vez al día, como antes.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto

Al cambiar el tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR (International Normalized Ratio) del
paciente estarán falsamente elevados después de la toma de Xarelto. El INR no es un parámetro válido
para medir la actividad anticoagulante de Xarelto, por lo que no debe utilizarse (ver sección 4.5).

Cambio de tratamiento con Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de Xarelto a AVK.
Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un
anticoagulante alternativo. Debe señalarse que Xarelto puede contribuir a un aumento del INR.

21
En los pacientes que cambien de Xarelto a AVK, estos tratamientos deben administrarse
simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, se
utilizará la dosis inicial estándar de AVK en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes
están bajo tratamiento con Xarelto y AVK, el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que
siguen a la dosis de Xarelto y siempre antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento
con Xarelto, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis (ver
secciones 4.5 y 5.2).

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a Xarelto

Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral, deben iniciar el tratamiento
con Xarelto de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía
parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular). En el caso de un anticoagulante parenteral
administrado por perfusión continua (p. ej., heparina no fraccionada intravenosa) Xarelto deberá
administrarse en el momento de la suspensión del anticoagulante parenteral.

Cambio de tratamiento con Xarelto a anticoagulante parenteral

La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la
siguiente dosis de Xarelto.

Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Los escasos datos clínicos sobre los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
de 15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban están aumentadas
significativamente. Por lo tanto, Xarelto debe usarse con precaución en estos pacientes. No se
recomienda su uso en los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.4 y
5.2).

No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de
creatinina de 50 a 80 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a
49 ml/min) (ver sección 5.2.).

Insuficiencia hepática
Xarelto está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo
clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver
secciones 4.3 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Peso corporal
No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Sexo
No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18 años, ya que no hay datos
disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 18 años.

Forma de administración
Uso oral. Xarelto puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 4.5 y 5.2).

22
4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hemorragia activa, clínicamente significativa.

Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de hemorragia mayor. Esto
puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo
de hemorragia , traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente,
hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones
arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF),
heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina
(fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatran etexilato, apixaban, etc.) excepto
bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a rivaroxaban o desde rivaroxaban (ver sección 4.2) o
cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central
abierto (ver sección 4.5).

Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia incluidos los

pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver sección 5.2).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Riesgo de hemorragia
Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de
hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de
complicaciones hemorrágicas y anemia después del inicio del tratamiento. Esto puede hacerse
mediante exámenes físicos periódicos de los pacientes, una observación estrecha del drenaje de las
heridas y determinaciones periódicas de hemoglobina.
Cualquier disminución inexplicada de la hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de
una zona de sangrado.

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban podrían estar aumentadas significativamente (en
promedio, 1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Xarelto debe utilizarse
con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda
su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2).
Xarelto debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento
de creatinina de 30 a 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que aumenten
las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (ver sección 4.5).

Interacción con otros medicamentos

No se recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la
proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de
la P-gp; y pueden, por lo tanto, aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban hasta un
grado clínicamente relevante (en promedio, 2,6 veces) que puede llevar a un aumento del riesgo de
hemorragia (ver sección 4.5).

Debe tenerse cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que afectan
a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico, inhibidores
de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos. Para los pacientes con riesgo de sufrir una

23
enfermedad gastrointestinal ulcerosa, deberá considerarse un tratamiento profiláctico adecuado (ver
sección 4.5).

Otros factores de riesgo hemorrágico

Rivaroxaban, al igual que otros agentes antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en
pacientes con aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo:
• trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos
• hipertensión arterial grave y no controlada
• enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa
• retinopatía vascular
•
•
•
• bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el

tratamiento con rivaroxaban. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles
de rivaroxaban mediante el ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado (ver secciones 5.1 y 5.2).

Cirugía de fractura de cadera

No se ha estudiado rivaroxaban en ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía por fractura de
cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda
rivaroxaban en estos pacientes.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar

Cuando se aplica anestesia neuraxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o
epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones
tromboembólicas tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o espinal, que puede causar
parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede estar aumentado por el empleo
postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de
medicamentos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural
o espinal traumática o repetida. Debe controlarse con frecuencia la presencia de signos y síntomas de
deterioro neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción
intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, será necesario un diagnóstico y el
tratamiento urgente. Antes de la intervención neuraxial, el médico deberá valorar el beneficio
potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir
medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis.

Para retirar un catéter epidural deben haber transcurrido al menos 18 horas desde la última
administración de rivaroxaban. Una vez retirado el catéter, deben transcurrir al menos 6 horas para
poder administrar la siguiente dosis de rivaroxaban.
Si se produce una punción traumática, la administración de rivaroxaban deberá retrasarse 24 horas.

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones

quirúrgicas
Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la
administración de Xarelto por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en
el criterio clínico del médico.
Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la
urgencia de la intervención.
Se debe reiniciar lo antes posible la administración de Xarelto después del procedimiento invasivo o
intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una
hemostasia adecuada, una vez confirmado por el médico que trata al paciente (ver sección 5.2).
Pacientes de edad avanzada
La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 5.2).

Información acerca de los excipientes

24
Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de
lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir
(600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC media de rivaroxaban,
y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la C max media de rivaroxaban, con aumentos significativos de
los efectos farmacodinámicos, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo
tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en los pacientes que reciban tratamiento sistémico
concomitante con antimicóticos azólicos como el ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol
o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del
CYP3A4 y de la P-gp (ver sección 4.4).

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el
CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado.
La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del
CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC media de
rivaroxaban y un aumento de 1,4 veces de la Cmax. Este aumento no se considera clínicamente
relevante. (Pacientes con insuficiencia renal: ver sección 4.4).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo
un aumento de 1,3 veces de la AUC y la C max medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera
clínicamente relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un
aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,3 veces de la C máx media.
Este aumento no se consideró clínicamente relevante.
Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración
concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulantes
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxaban
(dosis única de 10 mg) se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos
adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades
farmacocinéticas de rivaroxaban.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben
tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver sección 4.4).

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria

No se observó una prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la
administración concomitante de rivaroxaban (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas
personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa

cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró
ninguna interacción farmacocinética con rivaroxaban (15 mg); sin embargo, se observó un aumento
del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación
plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.
Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo
ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, porque estos medicamentos
aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

25
Warfarina
Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a
rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de
protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR
de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el
potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban durante el periodo de cambio de

tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta
a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP,
TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxaban.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de

tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la C trough de rivaroxaban (24 horas después de
su anterior administración), ya que rivaroxaban afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4,
produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxaban, con disminuciones
paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores
potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan
(Hipericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de
rivaroxaban. La administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 debe realizarse con
precaución..

Otros tratamientos concomitantes

No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa
cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4),
digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol
(inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del
CYP, como el CYP3A4.

No se observó ninguna interacción clínicamente relevante con la toma de alimentos (ver sección 4.2).

Parámetros de laboratorio
Los parámetros de la coagulación (p. ej., TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada
debido al mecanismo de acción de rivaroxaban (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios realizados
en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido a la posible
toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxaban atraviesa la
placenta, Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxaban.

Lactancia
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres en período de lactancia. Los datos en
animales indican que rivaroxaban se excreta en la leche. Por lo tanto, Xarelto está contraindicado
durante la lactancia (ver sección 4.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o
interrumpir el tratamiento.

Fertilidad

26
No se han realizado estudios específicos con rivaroxaban para evaluar los efectos sobre la fertilidad en
humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver
sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Xarelto puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito
síncopes y mareos como reacciones adversas frecuentes (ver sección 4.8).
Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de rivaroxaban en ocho ensayos clínicos de fase III, que incluyeron
16.041 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver la tabla 1).

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los
estudios de fase III.
Indicación Número de Dosis máxima Duración
pacientes * diaria máxima del
tratamiento
Prevención de tromboembolismo venoso 6.097 10 mg 39 días
(TEV) en pacientes adultos sometidos a
cirugía electiva de reemplazo de cadera o
rodilla
Tratamiento de TVP y prevención de TVP 2.194 Días 1 a 21: 30 mg 21 meses
recurrente y EP
Día 22 en
adelante: 20 mg
Prevención del ictus y de la embolia 7.750 20 mg 41 meses
sistémica en pacientes con fibrilación
auricular no valvular
*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban.

En total, se notificó la aparición de acontecimientos adversos en aproximadamente un 73% de los

pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban. Aproximadamente el 24% de los
pacientes sufrieron acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el tratamiento, según
la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con Xarelto 10 mg sometidos a cirugía
electiva de reemplazo de cadera o rodilla se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente
un 6,8% de los pacientes y se produjo anemia en aproximadamente un 5,9% de los pacientes. En los
pacientes tratados con Xarelto 15 mg dos veces al día y después Xarelto 20 mg una vez al día para el
tratamiento de la TVP, o con Xarelto 20 mg una vez al día para la prevención de la TVP recurrente y
de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 22,7% de los pacientes, y
anemia en aproximadamente un 1,8% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del
ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de
28 por cada 100 paciente-años, y anemia con una tasa de 2,5 por cada 100 paciente-años.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con Xarelto, se resumen en la tabla 2 según la
clasificación de órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

27
Las frecuencias se definen como:
muy frecuentes (≥ 1/10)
frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)
raras: (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
muy raras ( < 1/10,000)
no conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles)

Tabla 2: Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas en los
estudios de fase III

Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. Trombocitemia (incl. aumento del
respectivos parámetros recuento de plaquetas)A
de laboratorio)
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción alérgica, dermatitis
alérgica
Trastornos del sistema nervioso
Mareos, cefalea, síncope Hemorragia cerebral e intracraneal
Trastornos oculares
Hemorragia ocular (incl.
hemorragia conjuntival)
Trastornos cardiacos
Taquicardia
Trastornos vasculares
Hipotensión, hematoma Formación de
pseudoaneurisma
después de una
intervención
percutánea*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis Hemoptisis
Trastornos gastrointestinales
Hemorragia del tracto Sequedad de boca
gastrointestinal (incl.
sangrado gingival y
hemorragia rectal),
dolor gastrointestinal y
abdominal, dispepsia,
náuseas, estreñimientoA,
diarrea, vómitosA
Trastornos hepatobiliares
Alteración de la función hepática Ictericia

28
Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito (incl. casos raros Urticaria, hemorragia cutánea y
de prurito generalizado), subcutánea
exantema, equimosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las Hemartrosis Hemorragia Síndrome
extremidadesA muscular compartimental
secundario a una
hemorragia
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia del tracto Insuficiencia renal (incl. aumento Insuficiencia renal
urogenital (incl. de creatinina en sangre, aumento de /insuficiencia renal
hematuria y la urea en sangre)A aguda secundaria a
menorragiaB) una hemorragia
suficiente para
causar
hipoperfusión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
FiebreA, edema Sensación de malestar (incl.
periférico, disminución malestar general), edema
general de la fuerza y la localizadoA
energía (incl. fatiga y
astenia)
Exploraciones complementarias
Aumento de las Aumento de la bilirrubina, Aumento de la
transaminasas aumento de la fosfatasa alcalina bilirrubina
sanguíneaA, conjugada (con o
sin aumento
aumento de la LDHA, concomitante de
aumento de la lipasaA, la ALT).
aumento de la amilasaA,
aumento de la GGTA
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
terapéuticos
Hemorragia después de
una intervención (incl.
anemia postoperatoria y
hemorragia de la herida,
contusión), secreción de
la heridaA
A: observado en la prevención del TEV después de una intervención de cirugía ortopédica mayor
de las extremidades inferiores;
B: observado en el tratamiento de la TVP como muy frecuente en mujeres < 55 años.
*) Estas reacciones se produjeron en otros estudios clínicos distintos de los ensayos de Fase III en
pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las extremidades
inferiores, en pacientes tratados por una TVP y para la prevención de la TVP recurrente y de
la EP, o en pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica.

29
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Xarelto puede asociarse a un incremento
del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano que puede dar lugar a una
anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un desenlace mortal) variarán
según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver sección 4.9
Tratamiento de la hemorragia). En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias
a nivel de mucosas (p. ej. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genito-urinaria) y anemia en los
pacientes que recibían rivaroxaban a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con AVK.
Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y
hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado. El
riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en
pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante que afecten a
la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en sección 4.4). El sangrado menstrual puede aumentarse y/o
prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos,
cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, a
consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o
angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia, como síndrome

compartimental o insuficiencia renal debida a la hipoperfusión con Xarelto. Por lo tanto, al evaluar el
estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá considerarse la posibilidad de hemorragia.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras
reacciones adversas. Debido a la limitada absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg o más de
rivaroxaban se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.
No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban.
Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por
rivaroxaban.

Tratamiento de la hemorragia
En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con
rivaroxaban, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxaban o interrumpir el tratamiento
si se considera conveniente. Rivaroxaban tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas (ver
sección 5.2). Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la
hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la
compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con
procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico
(concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía
asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se puede controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la administración
de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el concentrado de complejo de
protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) o factor VIIa
recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el
uso de estos productos en pacientes que reciben rivaroxaban. La recomendación se basa también en
datos no clínicos limitados. Deberá plantearse la readministración de factor VIIa recombinante y
ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la disponibilidad local,
en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un experto en coagulación.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de

rivaroxaban. No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en
pacientes tratados con rivaroxaban. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia
con hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina) en pacientes tratados con rivaroxaban. Debido
a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.

30
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF01

Mecanismo de acción
Rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La
inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de
la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxaban no
inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos
En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la
dosis. Rivaroxaban modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente, con una
correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98), si se emplea
Neoplastin para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del
TP debe hacerse en segundos, porque el INR (razón internacional normalizada) sólo se ha calibrado y
validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante. En los
pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor, los percentiles 5/95 del TP
(Neoplastin), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto
máximo), variaron entre 13 y 25 seg (valores basales antes de la intervención 12 a 15 seg.).
El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de forma
dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico del
rivaroxaban. En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación
durante el tratamiento con rivaroxaban. Sin embargo, si está indicado clínicamente los niveles de
rivaroxaban se pueden medir mediante el ensayo cuantitativo calibrado para la actividad anti-Factor
Xa (ver sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

El programa clínico de rivaroxaban se diseñó para demostrar su eficacia en la prevención de los
eventos del tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda proximal y distal
(TVP), y embolia pulmonar (EP), en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las
extremidades inferiores. En ensayos clínicos de fase III, controlados y aleatorizados, el programa
RECORD estudió a más de 9.500 pacientes (7.050 con cirugía de reemplazo total de cadera y 2.531
con reemplazo total de rodilla).
El tratamiento con rivaroxaban, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de 6 horas
después de la intervención quirúrgica, se comparó con enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al
día, administrada 12 horas antes de la intervención.
En los tres ensayos clínicos de fase III (ver tabla 3), rivaroxaban redujo significativamente la tasa de
tromboembolismo venoso total (cualquier TVP detectada mediante flebografía o sintomática, EP no
mortal y muerte) y la tasa de TEV (TVP, EP no mortal y muerte relacionada con TEV), es decir, las
variables principales y secundarias mayores pre-especificadas en la valoración de la eficacia. Además,
en los tres ensayos clínicos, la tasa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP no mortal, muerte
relacionada con TEV) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxaban, en comparación con los
pacientes tratados con enoxaparina.
La variable principal de seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes
tratados con 10 mg de rivaroxaban, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

31
 Tabla 3: Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III.
RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
Población del 4.541 pacientes sometidos a cirugía de 2.509 pacientes sometidos a cirugía 2.531 pacientes sometidos a cirugía de
estudio reemplazo total de cadera de reemplazo total de cadera reemplazo total de rodilla
Posología y Rivaroxaban Enoxaparina P Rivaroxaban Enoxaparina p Rivaroxaban Enoxaparina p
duración del 10 mg una 40 mg una 10 mg una 40 mg una 10 mg una 40 mg una
tratamiento vez al día vez al día vez al día vez al día vez al día vez al día
después de la 35 ± 4 días 35 ± 4 días 35 ± 4 días 12 ± 2 días 12 ± 2 días 12 ± 2 días
intervención
TEV Total 18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) < 0,001

TEV mayor 4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01

TEV 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7 %) 8 (1,0%) 24 (2,7%)

sintomático
Hemorragias 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
mayores

El análisis de los resultados agrupados de los ensayos clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos
en los estudios individuales en cuanto a la reducción del TEV total, TEV mayor y TEV sintomático
con 10 mg de rivaroxaban, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día.

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de
estudios con Xarelto en uno o más subgrupos de población pediátrica en el tratamiento de eventos
tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los
resultados de los estudios con Xarelto en todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención
de eventos tromboembólicos. Ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Rivaroxaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (C max ) de 2 a 4 horas
después de tomar el comprimido.
La absorción oral de rivaroxaban es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al
100%) en el caso de la dosis del comprimido de 10 mg, independientemente de la condiciones de
ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con rivaroxaban (a la dosis de 10 mg) no afecta al AUC
ni a la C max . Los comprimidos de 10 mg de rivaroxaban puede tomarse con o sin alimentos.
Rivaroxaban presenta una farmacocinética lineal hasta, aproximadamente, 15 mg administrados una
vez al día. A dosis más altas, rivaroxaban muestra una absorción disminuida, con una reducción de la
biodisponibilidad y de la tasa de absorción dosis-dependiente. Este efecto es más marcado en ayunas
que después de la ingesta de alimentos. La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxaban es
moderada; con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la
intervención quirúrgica y el siguiente día, cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%).

Distribución
La unión a las proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92% al 95%, aproximadamente, y la
albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un
V ss de aproximadamente 50 litros.

Biotransformación y eliminación
De la dosis administrada de rivaroxaban, se metaboliza aproximadamente 2/3; después, la mitad se
elimina por la vía renal y la otra mitad se elimina por la vía fecal. El 1/3 restante de la dosis
administrada sufre excreción renal directa como principio activo no modificado a través de la orina,
principalmente mediante secreción renal activa.
Rivaroxaban es metabolizado mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del
CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de
morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un
sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al
cáncer de mama).

32
Rivaroxaban en forma inalterada es el compuesto más importante en plasma humano, y no hay
presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de
aproximadamente 10 l/h, rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento.
Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es
de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve
limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de rivaroxaban del plasma se
produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una
semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblaciones especiales
Sexo
No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas entre pacientes hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes
más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores,
principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un
ajuste de la dosis.

Peso corporal
Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

Origen étnico
No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza caucásica,
afroamericana, hispana, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o
farmacodinámicas.

Insuficiencia hepática
Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo
presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento medio del AUC de
rivaroxaban de 1,2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En
pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC
media de rivaroxaban estaba aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con
voluntarios sanos. El AUC parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una
disminución de la eliminación renal de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal
moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en pacientes con

insuficiencia hepática moderada, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la
prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática
moderada fueron más sensibles a rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética /
farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP.

Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados como Child Pugh B
y C (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal
Se observó un aumento de la exposición de rivaroxaban, correlacionado con la disminución de la
función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con
insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 80 a 50 ml/min), moderada (aclaramiento de
creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente.
Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En
personas con insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave, la

33
inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente,
en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó,
respectivamente, en factores de 1,3, 2,2 y 2,4. No hay datos en pacientes con un aclaramiento de
creatinina < 15 ml/min.

Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.
No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Xarelto debe
utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver
sección 4.4).

Datos farmacocinéticos en pacientes

En los pacientes que recibieron rivaroxaban 10 mg una vez al día para la prevención del TEV, la
concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90%) a las 2-4 h y a las 24 h
aproximadamente después de la dosis (lo que representa aproximadamente las concentraciones
máxima y mínima durante el intervalo entre dosis) fue de 101 (7-273) y de 14 (4 – 51) µg/l,
respectivamente.

Relación farmacocinética / farmacodinámica

Se ha evaluado la relación farmacocinética / farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración
plasmática de rivaroxaban y varios criterios de valoración farmacodinámicos (inhibición del factor Xa,
tiempo de protrombina (TP), TTPa, Heptest) después de la administración de una amplia rango de
dosis (de 5 a 30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxaban y la actividad
del factor Xa se describió de manera óptima por un modelo E max . En el caso del TP, por lo general, el
modelo de intersección lineal describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos
usados en el TP, la pendiente difirió considerablemente. Cuando se usó Neoplastin PT, el TP inicial
fue de aproximadamente 13 seg., y la pendiente fue de aproximadamente 3 a 4 seg/(100 µg/l). Los
resultados de los análisis de la relación PK/PD en la fase II y III fueron congruentes con los datos
establecidos en sujetos sanos. En pacientes, los valores iniciales del factor Xa y del TP se vieron
afectados por la intervención quirúrgica y dieron como resultado una diferencia en la pendiente de
concentración-TP entre el día después de la intervención y el estado de equilibrio.

Población pediátrica
No se ha determinado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con una dosis única, fototoxicidad,
genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva.

Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad
farmacodinámica incrementada de rivaroxaban. En ratas se observó un aumento de las
concentraciones plasmáticas de IgG e IgA, a niveles de exposición clínicamente relevantes.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho o hembra. Los estudios en animales han
demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológico de
rivaroxaban (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente
relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o progreso de
la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de
malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio prenatal y postnatal en ratas,
se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.

34
6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Laurilsulfato de sodio
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:
Macrogol 3350
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PP / lámina de aluminio o blister de PVC / PVDC / lámina de aluminio en envases de 5, 10

ó 30 comprimidos recubiertos con película, o blisters precortados unidosis en envases de 10 x 1 ó
100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
Blisters precortados unidosis en envases múltiples que contienen 100 (10 estuches de 10 x 1)
comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/472/001-10, EU/1/08/472/022.

35
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30 de septiembre de 2008

Fecha de la última renovación: 22 de mayo de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos [Link]

36
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xarelto 15 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de rivaroxaban.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película de 15 mg contiene 24,13 mg de lactosa (como monohidrato),
ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos de color rojo, redondos y biconvexos (6 mm de diámetro y 9 mm de radio de curvatura),

con la cruz de BAYER en una cara, y “15” y un triángulo en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no
valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva,
hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de

las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos. (Ver en sección 4.4 información sobre
pacientes con EP hemodinámicamente inestables.)

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Prevención del ictus y de la embolia sistémica
La dosis recomendada es de 20 mg de rivaroxaban una vez al día, que es también la dosis máxima
recomendada.

El tratamiento con Xarelto debe continuarse a largo plazo siempre que el beneficio de la prevención
del ictus y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente Xarelto y seguir al día siguiente con la
dosis de una vez al día recomendada. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una
dosis olvidada.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP

La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o de la EP es de 15 mg dos veces al
día, durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuado
así como para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, según se indica en la tabla
siguiente.

37
 Pauta de tratamiento Dosis máxima diaria
Días 1 a 21 15 mg dos veces al día 30 mg
Día 22 en adelante 20 mg una vez al día 20 mg

La duración del tratamiento debe individualizarse después de una evaluación minuciosa del beneficio
del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La duración corta del tratamiento
(como mínimo de 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios ([Link]. cirugía reciente,
traumatismo, inmovilización) y las duraciones más largas deben basarse en factores de riesgo
permanente o TVP idiopática, o de EP.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1 a 21),
éste deberá tomar inmediatamente Xarelto para garantizar una toma de 30 mg de Xarelto al día. En
este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez y al día siguiente se deberá seguir con
la pauta habitual recomendada de 15 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día (día 22 en adelante),
deberá tomar inmediatamente Xarelto, y seguir al día siguiente con la pauta recomendada de una vez
al día. La dosis no deberá duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto

En el caso de pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, deberá
interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR
(International Normalized Ratio) sea ≤ 3,0.
En el caso de pacientes tratados por TVP, EP y en la prevención de sus recurrencias, deberá
interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR
sea ≤ 2,5.
Al cambiar el tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR (International Normalized Ratio) del
paciente estarán falsamente elevados después de la toma de Xarelto. El INR no es un parámetro válido
para medir la actividad anticoagulante de Xarelto, por lo que no debe utilizarse (ver sección 4.5).

Cambio de tratamiento con Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de Xarelto a AVK.
Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un
anticoagulante alternativo. Debe señalarse que Xarelto puede contribuir a un aumento del INR.
En los pacientes que cambien de Xarelto a AVK, estos tratamientos deben administrarse
simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, se
utilizará la dosis inicial estándar de AVK en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes
están bajo tratamiento con Xarelto y AVK el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que
siguen a la dosis de Xarelto y siempre antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento
con Xarelto, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis. (ver
secciones 4.5 y 5.2).

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a Xarelto

Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral, deben iniciar el tratamiento
con Xarelto de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía
parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular). En el caso de un anticoagulante parenteral
administrado por perfusión continua (p. ej., heparina no fraccionada intravenosa) Xarelto deberá
administrarse en el momento de la suspensión del anticoagulante parenteral.

Cambio de tratamiento con Xarelto a anticoagulante parenteral

La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la
siguiente dosis de Xarelto.

38
Poblaciones especiales

Insuficiencia renal
Los escasos datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15
a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban aumentan
significativamente. Por lo tanto, Xarelto se debe usar con precaución en estos pacientes. No se
recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.4 y
5.2).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave

(aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) se recomiendan las siguientes pautas posológicas:

- Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no
valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día (ver sección 5.2).

- Para el tratamiento de la TVP, y de la EP y la prevención de las recurrencias de la TVP y de la

EP se debe tratar a los pacientes con 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas.
Después, la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. Deberá considerarse una reducción
de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día si el riesgo de sangrado valorado en el
paciente supera el riesgo de recurrencia de TVP y de EP. La recomendación para el uso de 15
mg se basa en el modelo farmacocinético que no se ha estudiado en este contexto clínico (ver
secciones 4.4, 5.1 y 5.2).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de
50 a 80 ml/min) (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática
Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver
secciones 4.3 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Peso corporal
No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Sexo
No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18 años, ya que no hay datos
disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 18 años.

Forma de administración
Uso oral. Los comprimidos deben administrarse con alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede
incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de
sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente,

39
hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones
arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada
(HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina
(fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatran etexilato, apixaban, etc.) excepto
bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a o desde rivaroxaban (ver sección 4.2) o cuando se
administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver
sección 4.5).

Hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los
pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver sección 5.2).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del
paciente, en línea con la práctica de anticoagulación

Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman Xarelto deben ser observados
cuidadosamente para detectar signos de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en
condiciones que conlleven un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de Xarelto debe
interrumpirse si se produce una hemorragia grave.

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas ([Link].
epistaxis, gingival, gastrointestinal, génito-urinaria) y anemia en los pacientes que recibían
rivaroxaban a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un
seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles
para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica posteriormente, presentan un mayor riesgo de

hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de
complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).
Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la presión arterial requerirá la
búsqueda de una zona de sangrado.

Aunque el tratamiento con rivaroxaban no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, la

determinación de los niveles de rivaroxaban mediante un ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado
puede ser útil en situaciones excepcionales, en las que el conocimiento de la exposición a rivaroxaban
puede ayudar en la toma de decisiones clínicas, como por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de
emergencia (ver secciones 5.1 y 5.2).

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban podrían aumentar de forma significativa (en promedio,
1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Xarelto debe utilizarse con
precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda el uso
en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2).
Xarelto debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y que reciben de forma
concomitante otros tratamientos que actúen como inhibidores potentes del CYP3A4 ([Link].,
claritromicina, telitromicina) ya que el modelo farmacocinético muestra un incremento de las
concentraciones de rivaroxaban en estos pacientes.

40
Interacción con otros medicamentos
No se recomienda utilizar Xarelto en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la
proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de
la P-gp y por lo tanto pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban hasta un nivel
clínicamente relevante (en promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de
hemorragia (ver sección 4.5).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que
afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico e
inhibidores de la agregación plaquetaria. Puede considerarse el uso de un tratamiento profiláctico
adecuado en aquellos pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa, (ver sección 4.5).

Otros factores de riesgo hemorrágico

Al igual que con otros agentes antitrombóticos, rivaroxaban no está recomendado en pacientes con un
riesgo aumentado de hemorragia, tales como:

• trastornos de la coagulación, congénitos o adquiridos

• hipertensión arterial grave no controlada
• enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa
• retinopatía vascular
• bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el

tratamiento con rivaroxaban. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles
de rivaroxaban mediante el ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado (ver secciones 5.1 y 5.2)

Pacientes con prótesis valvulares

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Xarelto en pacientes con prótesis valvulares cardiacas;
por lo tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto 20 mg (15 mg en los pacientes con insuficiencia
renal moderada o grave) proporciona una anticoagulación adecuada en esta población. No se
recomienda el tratamiento con Xarelto en estos pacientes.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o

embolectomía pulmonar
Xarelto no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con
embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis
o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en estas
situaciones clínicas.

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones

quirúrgicas
Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la
administración de Xarelto por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en
el criterio clínico del médico.

Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la
urgencia de la intervención.

Debe reiniciarse lo más pronto posible la administración de Xarelto después del procedimiento
invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido
una hemostasia adecuada una vez confirmado por el médico que trata al paciente (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 5.2).

Información acerca de los excipientes

41
Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa
de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir
(600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC media de rivaroxaban,
y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la C max media de rivaroxaban, con aumentos significativos de
los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se
recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de
la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver
sección 4.4).

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el
CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado.
La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del
CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC media de
rivaroxaban y un aumento de 1,4 veces de la C max . Este aumento no se considera clínicamente
relevante. (Pacientes con insuficiencia renal: ver sección 4.4).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo
un aumento de 1,3 veces del AUC y de la C max medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera
clínicamente relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un
aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,3 veces de la C max media.
Este aumento no se consideró clínicamente relevante.

Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración
concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulantes
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxaban
(dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos
adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades
farmacocinéticas de rivaroxaban.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben
tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver secciones 4.3 y 4.4).

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria

No se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la
administración concomitante de rivaroxaban (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas
personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa

cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró
ninguna interacción farmacocinética con rivaroxaban (15 mg); sin embargo, se observó un aumento
del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación
plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.

42
Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo
ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos
aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

Warfarina
Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a
rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de
protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR
de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el
potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban durante el periodo de cambio de

tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta
a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP,
TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxaban.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de

tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la C trough de rivaroxaban (24 horas después de
su anterior administración), ya que rivaroxaban afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4,
produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxaban, con disminuciones
paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores
potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan
(Hypericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de
rivaroxaban. La administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 debe realizarse con
precaución.

Otros tratamientos concomitantes

No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa
cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4),
digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol
(inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del
CYP, como el CYP3A4.

Parámetros de laboratorio
Los parámetros de la coagulación (p. ej. TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada
debido al mecanismo de acción de rivaroxaban (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios realizados
en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido a la posible
toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxaban atraviesa la
barrera placentaria, Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxaban.

Lactancia
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres en período de lactancia. Los datos en
animales indican que rivaroxaban se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Xarelto está

43
contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Deberá tomarse la decisión de si es necesario
interrumpir la lactancia o interrumpir/suspender el tratamiento.

Fertilidad
No se han realizado estudios específicos con rivaroxaban para evaluar los efectos sobre la fertilidad en
humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver
sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Xarelto puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito
reacciones adversas como síncope (frecuencia: poco frecuente) y mareos (frecuencia: frecuente) (ver
sección 4.8). Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de rivaroxaban en once ensayos clínicos de fase III, que incluyeron
32.625 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver la tabla 1).

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los
estudios de fase III.
Indicación Número de Dosis máxima Duración
pacientes * diaria máxima del
tratamiento
Prevención de tromboembolismo venoso 6.097 10 mg 39 días
(TEV) en pacientes adultos sometidos a
cirugía electiva de reemplazo de cadera o
rodilla
Prevención de tromboembolismo venoso en 3.997 10 mg 39 días
pacientes encamados
Tratamiento de TVP, EP y prevención de las 4.556 Días 1 a 21: 30 mg 21 meses
recurrencias de TVP y EP
Día 22 en
adelante: 20 mg
Prevención del ictus y de la embolia 7.750 20 mg 41 meses
sistémica en pacientes con fibrilación
auricular no valvular
Prevención de muerte cardiovascular e 10.225 5 mg ó 10 mg 31 meses
infarto de miocardio en pacientes después de respectivamente,
padecer un síndrome coronario agudo (SCA) además de AAS o
bien de AAS más
clopidogrel o
ticlopidina
*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban.

En total, se notificó la aparición de acontecimientos adversos en aproximadamente un 67% de los

pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban. Aproximadamente el 22% de los
pacientes sufrieron acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el tratamiento, según
la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con Xarelto 10 mg sometidos a cirugía
electiva de reemplazo de cadera o rodilla y en pacientes hospitalizados encamados, se produjeron
episodios hemorrágicos en aproximadamente un 6,8% y 12,6% de los pacientes, respectivamente, y se
produjo anemia en aproximadamente un 5,9% y 2,1% de los pacientes, respectivamente. En los

44
pacientes tratados con Xarelto 15 mg dos veces al día y después Xarelto 20 mg una vez al día para el
tratamiento de la TVP o EP, o con Xarelto 20 mg una vez al día para la prevención de la recurrencia
de la TVP y de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 27,8% de los
pacientes, y anemia en aproximadamente un 2,2% de los pacientes. En los pacientes tratados para la
prevención del ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad,
con una tasa de 28 por cada 100 paciente-años, y anemia con una tasa de 2,5 por cada 100 paciente-
años. En los pacientes tratados para la prevención de muerte cardiovascular e infarto de miocardio
después de un síndrome coronario agudo (SCA), se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad
con una tasa de 22 eventos por cada 100 paciente-años. La anemia se notificó con una tasa de
1,4 eventos por cada 100 paciente-años.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con Xarelto se resumen en la tabla 2, según la
clasificación por órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

muy frecuentes (≥ 1/10)
frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)
raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
muy raras ( < 1/10,000)
no conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles)

Tabla 2: Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas en los
estudios de fase III

Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. Trombocitemia (incl. aumento del
respectivos parámetros recuento de plaquetas)A
de laboratorio)
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción alérgica, dermatitis
alérgica
Trastornos del sistema nervioso
Mareos, cefalea, Hemorragia cerebral e intracraneal,
síncope
Trastornos oculares
Hemorragia ocular (incl.
hemorragia conjuntival)
Trastornos cardiacos
Taquicardia
Trastornos vasculares
Hipotensión, hematoma
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis, hemoptisis
Trastornos gastrointestinales

45
Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Sangrado gingival, Sequedad de boca

hemorragia del tracto
gastrointestinal (incl.
hemorragia rectal),
dolor gastrointestinal y
abdominal, dispepsia,
náuseas, estreñimientoA,
diarrea, vómitosA
Trastornos hepatobiliares
Alteración de la función hepática Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito (incl. casos raros Urticaria
de prurito generalizado),
exantema, equimosis,
hemorragia cutánea y
subcutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las Hemartrosis Hemorragia Síndrome
extremidadesA muscular compartimental
secundario a una
hemorragia
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia del tracto Insuficiencia renal
urogenital (incl. /insuficiencia renal
hematuria y aguda secundaria a
menorragiaB), una hemorragia
insuficiencia renal (incl. suficiente para
aumento de creatinina causar
en sangre, aumento de hipoperfusión
la urea en sangre)A
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
FiebreA, edema Sensación de malestar (incl. Edema
periférico, disminución malestar general) localizadoA
general de la fuerza y la
energía (incl. fatiga y
astenia)
Exploraciones complementarias
Aumento de las Aumento de la bilirrubina, Aumento de la
transaminasas aumento de la fosfatasa alcalina bilirrubina
sanguíneaA, conjugada (con o
aumento de la LDHA, sin aumento
concomitante de
aumento de la lipasaA, la ALT).
aumento de la amilasaA,
aumento de la GGTA
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
terapéuticos

46
 Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Hemorragia después de Pseudoaneurisma

una intervención (incl. vascularC
anemia postoperatoria y
hemorragia de la
herida), contusión,
secreción de la heridaA
A: observado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adulto sometidos
a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla
B: observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy
frecuente en mujeres < 55 años.
C: observado como poco frecuente en la prevención de la muerte cardiovascular e IM en pacientes
que han sufrido un SCA (tras una intervención percutánea)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Xarelto puede asociarse a un incremento
del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una
anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal)
variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver
sección 4.9 Tratamiento de la hemorragia). En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia
hemorragias a nivel de mucosas ([Link]. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genito-urinaria) y anemia en
los pacientes que recibían rivaroxaban a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con
AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y
hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en
pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con
medicamentos que afecten a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en la sección 4.4). El sangrado
menstrual puede aumentarse y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse
como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o “shock” de causa
desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia
cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome

compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto deberá tenerse en cuenta la
posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras
reacciones adversas. Debido a la limitada absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban
o más se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por
rivaroxaban.

Tratamiento de la hemorragia
En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con
rivaroxaban, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxaban o interrumpir el tratamiento
si se considera conveniente. Rivaroxaban tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas (ver
sección 5.2). Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la
hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la

47
compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis intensa), hemostasia quirúrgica con
procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico
(concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía
asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se pudiera controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la

administración de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el concentrado de
complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) o
factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy
limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben rivaroxaban. La recomendación se
basa también en datos no clínicos limitados. Deberá plantearse la readministración de factor VIIa
recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la
disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un experto en
coagulación.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de

rivaroxaban. No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en
pacientes tratados con rivaroxaban. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia
con hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina) en pacientes tratados con rivaroxaban. Debido
a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF01

Mecanismo de acción
Rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La
inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de
la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxaban no
inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos
En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosis-dependiente.
Rivaroxaban modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha
correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98) si se emplea Neoplastin
para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe
hacerse en segundos, porque el INR sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no
puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

En pacientes que recibieron rivaroxaban para el tratamiento de la TVP y EP, y para la prevención de
sus recurrencias, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) de 2 a 4 horas después de tomar el
comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) variaron de 17 a 32 seg. en el caso de
rivaroxaban 15 mg dos veces al día, y de 15 a 30 seg. en el caso de rivaroxaban 20 mg una vez al día.
En el momento de la concentración valle (8 - 16 h después de la toma del comprimido) los percentiles
5/95 para la dosis de 15 mg dos veces al día variaron de 14 a 24 seg. y para la dosis de 20 mg una vez
al día (18 - 30 h después de la toma del comprimido) variaron de 13 a 20 seg.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular que recibieron rivaroxaban para la prevención del
ictus y de la embolia sistémica, en el momento del efecto máximo (1 a 4 h después de la toma del
comprimido) los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) variaron de 14 a 40 seg. en los pacientes tratados
con 20 mg una vez al día, y de 10 a 50 seg. en los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados
con 15 mg una vez al día. En el momento de la concentración valle (16 - 36 h de la toma del
comprimido) los percentiles 5/95 para los pacientes tratados con la dosis de 20 mg una vez al día

48
variaron de 12 a 26 seg. y para los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con la dosis de
20 mg una vez al día variaron de 12 a 26 seg.

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también se prolongaron de forma

dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de
rivaroxaban. En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación
durante el tratamiento con rivaroxaban.; Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir
los niveles de rivaroxaban mediante el ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado (ver sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular
El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en la prevención del
ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

En el estudio pivotal doble ciego ROCKET AF se aleatorizaron 14.264 pacientes para recibir Xarelto
20 mg una vez al día (Xarelto 15 mg una vez al día en pacientes con un aclaramiento de creatinina de
30 a 49 ml/min) o warfarina ajustada hasta un objetivo de INR de 2,5 (rango terapéutico de 2,0 a 3,0).
La mediana del tiempo en tratamiento fue de 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta
41 meses.

El 34,9% de los pacientes recibió tratamiento con ácido acetilsalicílico y el 11,4% con antiarrítmicos
de clase III, incluida la amiodarona.

Xarelto fue no inferior a warfarina para la variable principal de eficacia compuesta de ictus y embolia
sistémica fuera del sistema nervioso central. En la población por protocolo y durante el tratamiento se
observó ictus o embolia sistémica en 188 pacientes tratados con rivaroxaban (1,71% anual) y en 241
pacientes tratados con warfarina (2,16% anual) (HR 0,79; 95% IC, 0,66–0,96; P<0.001 para no
inferioridad). Entre todos los pacientes aleatorizados y analizados por intención de tratar, el número de
pacientes que sufrieron un ictus o embolia sistémica fue de 269 en el caso de rivaroxaban (2,12%
anual) y de 306 en los tratados con warfarina (2,42% per anual) (HR 0,88; 95% IC, 0,74–1,03;
P<0,001 para no inferioridad; P=0,117 para superioridad). Los resultados para las variables
secundarias analizadas en orden de importancia en el análisis de intención por tratar se muestran en la
tabla 3.

En los pacientes del grupo tratado con warfarina, los valores del INR estuvieron dentro del rango
terapéutico de entre 2,0 y 3,0 un promedio del 55% del tiempo (mediana, 58%; rango intercuartil, 43 a
71). El efecto de rivaroxaban no difirió según el grado de control del TTR (tiempo dentro del rango
objetivo de INR entre 2,0-3,0) de los centros en los cuartiles con igual tamaño (P=0,74 para la
interacción). En el cuartil más alto con respecto al control de los centros, el cociente de riesgos (hazard
ratio) de rivaroxaban con respecto a warfarina fue de 0,74 (95% IC, 0,49 a 1,12).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (episodios de hemorragia mayor y no

mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver la tabla 4).

49
Tabla 3: Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET AF.
Análisis ITT de la eficacia en pacientes con fibrilación auricular no
Población del estudio
valvular
Xarelto 20 mg una vez al Warfarina
día Cociente de
ajustada hasta un riesgos (hazard
(15 mg una vez al día en objetivo de INR de 2,5
ratio) (IC 95%)
pacientes con (rango terapéutico 2,0 a
Pauta de tratamiento
insuficiencia renal 3,0) valor de p,
moderada)
Tasa de acontecimientos prueba de
Tasa de acontecimientos (100 paciente-años) superioridad
(100 paciente-años)
0.88
Ictus y embolia sistémica 269 306
(0.74 - 1.03)
sin afectación del SNC (2,12) (2,42)
0.117

Ictus, embolia sistémica 0.94

572 609
sin afectación del SNC y (0.84 - 1.05)
(4.51) (4.81)
muerte vascular 0.265

Ictus, embolia sistémica 709

0.93
sin afectación del SNC, 659 (5.65)
(0.83 - 1.03)
muerte vascular e infarto (5.24)
0.158
de miocardio

253 281 0.90

Ictus (1.99) (2.22) (0.76 - 1.07)
0.221

0.74
Embolia sistémica sin 20 27
(0.42 - 1.32)
afectación del SNC (0.16) (0.21)
0.308

0.91
130 142
Infarto de miocardio (0.72 - 1.16)
(1.02) (1.11)
0.464

50
Tabla 4: Resultados de seguridad del estudio de fase III ROCKET AF.
Población del estudio Pacientes con fibrilación auricular no valvulara
Xarelto Warfarina
20 mg una vez al día ajustada hasta un
(15 mg una vez al día en objetivo de INR de 2,5
Cociente de
pacientes con (rango terapéutico de 2,0
riesgos (hazard
Pauta de tratamiento insuficiencia renal a 3,0)
ratio) (IC 95%)
moderada)
valor de p
Tasa de acontecimientos Tasa de acontecimientos
(100 paciente-años) (100 paciente-años)

Hemorragia mayor y no
1.475 1.449 1,03 (0,96 - 1,11)
mayor clínicamente
(14,91) (14,52) 0,442
relevante

395 386 1,04 (0,90 - 1,20)

Hemorragia mayor
(3,60) (3,45) 0,576

Muerte causada por 27 55 0,50 (0,31 - 0,79)

hemorragia* (0,24) (0,48) 0,003

Hemorragia en órgano 91 133 0,69 (0,53 - 0,91)

crítico* (0,82) (1,18) 0,007

55 84 0,67 (0,47 - 0,93)

Hemorragia intracraneal*
(0,49) (0,74) 0,019

Descenso de 305 254 1,22 (1,03 - 1,44)

hemoglobina* (2,77) (2,26) 0,019

Transfusión de 2 o más 183 149 1,25 (1,01 - 1,55)

unidades de concentrado (1,65) (1,32) 0,044
de hematíes o sangre total*

Hemorragia no mayor 1.185 1.151 1,04 (0,96 - 1,13)

clínicamente relevante (11,80) (11,37) 0,345

Mortalidad por cualquier 208 250 0.85 (0.70 - 1.02)

causa (1.87) (2.21) 0.073
a) Población de seguridad, durante el tratamiento
* Nominalmente significativo

Tratamiento de la TVP, de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP

El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en el tratamiento inicial
y continuado de la TVP aguda y de la EP y en la prevención de sus recurrencias.

En tres estudios clínicos de fase III aleatorizados y controlados (Einstein DVT, Einstein EP y Einstein
Extension) se estudiaron más de 9.400 pacientes; adicionalmente, se realizó un análisis agrupado
predefinido de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. La duración combinada total del tratamiento
en todos los estudios fue de 21 meses.

En el estudio Einstein DVT, se estudiaron 3.449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de la
TVP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP (se excluyeron los pacientes que
presentaban EP sintomática). La duración del tratamiento fue de 3, 6 ó 12 meses, dependiendo del
criterio clínico del investigador.

51
Para el tratamiento inicial de la TVP aguda se administró rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3
semanas y a continuación, rivaroxaban 20 mg una vez al día.

En el estudio Einstein PE, se estudiaron 4.832 pacientes con EP aguda para el tratamiento de la EP y
para la prevención de las recurrencias de TVP y EP. La duración del tratamiento fue de 3, 6 ó 12
meses, en función del juicio clínico del investigador.
Para el tratamiento inicial de EP aguda, se administró 15 mg de rivaroxaban dos veces al día durante
tres semanas. Esta pauta fue seguida por 20 mg de rivaroxaban una vez al día.

En los dos estudios Einstein DVT y Einstein PE, el tratamiento comparador fue enoxaparina
administrada durante al menos cinco días, en combinación con un antagonista de la vitamina K hasta
que el TP/INR estuviera en rango terapéutico (≥ 2,0). El tratamiento se continuó con un antagonista de
la vitamina K, con un ajuste de dosis para mantener los valores de TP/INR dentro del rango
terapéutico de 2,0 a 3,0.

En el estudio Einstein Extension para la prevención de la TVP recurrente o de la EP se estudiaron

1.197 pacientes con TVP o EP. El tratamiento tuvo una duración adicional de 6 ó 12 meses en
pacientes que previamente habían completado un periodo de 6 a 12 meses de tratamiento por TEV, en
función del criterio clínico del investigador. Se comparó Xarelto 20 mg una vez al día con placebo.

Todos los estudios de fase III usaron las mismas variables principales y secundarias predefinidas de
eficacia. La variable principal de eficacia fue el TEV sintomático y recurrente, definido como la
combinación de TVP recurrente o bien EP mortal o no mortal. La variable secundaria de eficacia se
definió como la combinación de TVP recurrente, EP no mortal y mortalidad por todas las causas.

En el estudio Einstein DVT (ver tabla 5) rivaroxaban demostró ser no inferior a enoxaparina /
antagonista de la vitamina K (AVK) para la variable principal de eficacia (p < 0,0001 (prueba de no
inferioridad); cociente de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (prueba de
superioridad). El beneficio clínico neto pre-especificado (variable principal de eficacia más episodios
hemorrágicos mayores) mostró un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,67 ((IC 95%: 0,47 - 0,95),
valor nominal de p = 0,027) en favor de rivaroxaban. Los valores del INR estuvieron dentro del rango
terapéutico un promedio del 60,3% del tiempo para una duración media del tratamiento de 189 días, y
del 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo en los grupos con una duración prevista del tratamiento de 3, 6,
y 12 meses, respectivamente. En el grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK, no se observó una
relación clara entre la media del TTR (tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2,0 - 3,0) del
centro en los terciles de igual tamaño y la incidencia de TEV recurrente (p=0,932 para la interacción).
En el tercil más alto según el control del centro, el cociente de riesgos (hazard ratio) de rivaroxaban
con respecto a warfarina fue de 0,69 (IC 95%: 0,35 - 1,35).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (hemorragia mayor o no mayor

clínicamente relevante), así como la variable secundaria de seguridad (hemorragia mayor) fueron
similares en ambos grupos de tratamiento.

52
 Tabla 5: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein DVT
Población del estudio 3.449 pacientes con trombosis venosa profunda sintomática
Xareltoa Enoxaparina/AVKb
Pauta de tratamiento y duración 3, 6 ó 12 meses 3, 6 ó 12 meses
N=1.731 N=1.718
36 51
TEV sintomático recurrente*
(2,1%) (3,0%)
20 18
EP sintomática recurrente
(1,2%) (1,0%)
14 28
TVP sintomática recurrente
(0,8%) (1,6%)
1
EP y TVP sintomáticas 0
(0,1%)
EP mortal/Muerte en la que no 4 6
puede descartarse EP (0,2%) (0,3%)
Hemorragia mayor o no mayor 139 138
clínicamente relevante (8,1%) (8,1%)
14 20
Eventos hemorrágicos mayores
(0,8%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxaban 20 mg una vez
al día
b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK
* p <0,0001 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de 2,0); cociente
de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superioridad)

En el estudio Einstein PE (ver Tabla 6) rivaroxaban demostró ser no inferior a la enoxaparina/AVK

para la variable primaria de eficacia (p = 0,0026 (prueba de no inferioridad); cociente de riesgos
(hazard ratio): 1,123 (0,749-1,684)). El beneficio clínico neto pre-especificado (resultado de eficacia
primaria más eventos de sangrado mayor) se reportó con un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,849
((IC del 95%: 0,633 a 1,139), valor nominal de p = 0,275). Los valores de INR estuvieron dentro del
rango terapéutico de una media de 63% del tiempo para la duración media del tratamiento de 215 días,
y el 57%, 62%, y 65% del tiempo en los grupos de duración prevista de tratamiento de 3, 6, y 12
meses, respectivamente. En el grupo de enoxaparina/AVK, no hubo una relación clara entre el nivel de
la media TRT del centro (Tiempo en objetivo de INR de 2,0 - 3,0) en los terciles de igual tamaño y la
incidencia de la recurrencia de TEV (p = 0,082 para la interacción). En el tercil superior de acuerdo
con el centro, el cociente de riesgos (hazard ratio) con rivaroxaban en comparación con warfarina fue
0,642 (IC 95%: 0,277 – 1,484).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no

mayores clínicamente relevantes) fueron ligeramente inferiores en el grupo de tratamiento con
rivaroxaban (10,3% (249/2412)) frente a las del grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK (11,4%
(274 / 2405)). La incidencia de las variables secundarias de seguridad (eventos de sangrado mayor) fue
inferior en el grupo de rivaroxaban (1,1% (26/2412)) comparado con la de enoxaparina/grupo AVK
(2,2% (52/2405)), con un cociente de riesgos (hazard ratio) 0,493 (95 % CI: 0,308 0,789).

53
 Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE
Población del estudio 4.832 pacientes con EP sintomática aguda
Xareltoa Enoxaparina/VKAb
Pauta de tratamiento y duración 3, 6 ó 12 meses 3, 6 ó 12 meses
N=2.419 N=2.413
50 44
TEV sintomático recurrente*
(2,1%) (1,8%)
23 20
EP sintomática recurrente
(1,0%) (0,8%)
18 17
TVP sintomática recurrente
(0,7%) (0,7%)
2
EP y TVP sintomáticas 0
(<0,1%)
EP mortal/Muerte en la que no 11 7
puede descartarse EP (0,5%) (0,3%)
Hemorragia mayor o no mayor 249 274
clínicamente relevante (10,3%) (11,4%)
26 52
Eventos hemorrágicos mayores
(1,1%) (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxaban 20 mg una vez
al día
b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK
* p <0,0026 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de 2,0); cociente
de riesgos (hazard ratio): 1,123 (0,749 – 1,684)

Se realizó un análisis agrupado pre-especificado de los resultados de los estudios Einstein DVT y PE
(ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia y seguridad del análisis agrupado de los estudios de fase III
Einstein DVT y Einstein PE
Población del estudio 8.281 pacientes con TVP sintomática aguda o EP
Xareltoa Enoxaparin/VKAb
Pauta de tratamiento y duración 3, 6 ó 12 meses 3, 6 ó 12 meses
N=4.150 N=4.131
86 95
TEV sintomático recurrente*
(2,1%) (2,3%)
43 38
EP sintomática recurrente
(1,0%) (0,9%)
32 45
TVP sintomática recurrente
(0,8%) (1,1%)
1 2
EP y TVP sintomáticas
(<0,1%) (<0,1%)
EP mortal/Muerte en la que no 15 13
puede descartarse EP (0,4%) (0,3%)
Hemorragia mayor o no mayor 388 412
clínicamente relevante (9,4%) (10,0%)
40 72
Eventos hemorrágicos mayores
(1,0%) (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxaban 20 mg una vez
al día
b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK
* p <0,0001 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de 1,75);
cociente de riesgos (hazard ratio): 0,886 (0,661 – 1,186)

54
El beneficio clínico neto pre-especificado (variable primaria de eficacia más eventos de sangrado
mayor) del análisis agrupado se reportó con un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,771 ((IC95%:
0,614 - 0,967), valor nominal de p = 0,0244).

En el estudio Einstein Extension (ver tabla 8), rivaroxaban fue superior a placebo en cuanto a las
variables principal y secundaria de eficacia. En cuanto a la variable principal de seguridad (hemorragia
mayor) hubo una tasa de incidencia numéricamente superior no significativa en los pacientes tratados
con rivaroxaban 20 mg una vez al día, en comparación con placebo. La variable secundaria de
seguridad (hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante) mostró unas tasas más altas en los
pacientes tratados con rivaroxaban 20 mg una vez al día, en comparación con placebo.

Tabla 8: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein Extension.
1.197 pacientes continuaron el tratamiento y la prevención del
Población del estudio
TEV recurrente
Xareltoa Placebo
Pauta del tratamiento 6 ó 12 meses 6 ó 12 meses
N = 602 N = 594
8 42
TEV recurrente y sintomático*
(1,3%) (7,1%)
2 13
EP recurrente y sintomática
(0,3%) (2,2%)
TVP recurrente y 5 31
sintomática (0,8%) (5,2%)
EP mortal / Muerte en la que 1 1
no se puede descartar EP (0,2%) (0,2%)
4 0
Hemorragia mayor
(0,7%) (0,0%)
Hemorragia no mayor clínicamente 32 7
relevante (5,4%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 20 mg una vez al día
* p < 0,0001 (superioridad), cociente de riesgos (hazard ratio): 0,185 (0,087 - 0,393)

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de
estudios con Xarelto en uno o más subgrupos de población pediátrica en el tratamiento de eventos
tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los
resultados de los estudios con Xarelto en todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención
de eventos tromboembólicos. Ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Rivaroxaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (C max ) de 2 a 4 horas
después de tomar el comprimido.

La absorción oral de rivaroxaban es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al

100%) en el caso de la dosis del comprimido de 10 mg, independientemente de las condiciones de
ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con rivaroxaban (a la dosis de 10 mg) no afecta al AUC
ni a la C max .

Debido a la disminución de la absorción, se determinó una biodisponibilidad del 66% con el

comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno. Cuando los comprimidos de Xarelto 20 mg se
tomaron junto con alimentos, se observaron aumentos del AUC media del 39% en comparación con la
toma de comprimidos en condiciones de ayuno, lo que indica una absorción casi completa y una
biodisponibilidad oral elevada. Xarelto 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver sección 4.2).

55
Rivaroxaban presenta una farmacocinética lineal hasta aproximadamente 15 mg administrados una vez
al día en ayunas. En condiciones de alimentación reciente, Xarelto en comprimidos de 10 mg, 15 mg y
20 mg demostró proporcionalidad con la dosis. A dosis más altas, rivaroxaban muestra una disolución
limitada, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción al aumentar la dosis.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxaban es moderada; con una variabilidad interindividual

(CV%) entre el 30% y el 40%.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92 % al 95 % aproximadamente y la albúmina
sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un V ss de
50 litros, aproximadamente.

Biotransformación y eliminación
De la dosis administrada de rivaroxaban se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la mitad se
elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta
directamente por vía renal como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante
secreción renal activa.

Rivaroxaban se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP.

Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y
la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las
proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxaban en forma inalterada es el compuesto más abundante en el plasma humano sin presencia
de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de
aproximadamente 10 l/h, rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento.
Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es
de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve
limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de rivaroxaban del plasma se
produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una
semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblaciones especiales
Sexo
No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes
más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores,
principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un
ajuste de la dosis.

Peso corporal
Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

Origen étnico
No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca,
afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las propiedades
farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Insuficiencia hepática
Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo
presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento medio del AUC de 1,2
veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes cirróticos

56
con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxaban
estuvo aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con los voluntarios sanos. El AUC
parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal
de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes
con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en los pacientes con
insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, la
prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática
moderada fueron más sensibles a rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética /
farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP.

Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados como Child Pugh B
y C (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal
Se observó un aumento de la exposición a rivaroxaban correlacionado con la disminución de la
función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En sujetos con
insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), moderada (aclaramiento de
creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente.
Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En sujetos
con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa
aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de
manera similar, la prolongación del TP aumentó en factores de 1,3, 2,2 y 2,4, respectivamente. No hay
datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.
No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Xarelto debe
utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver
sección 4.4).

Datos farmacocinéticos en pacientes

En los pacientes que recibieron rivaroxaban 20 mg una vez al día para el tratamiento de la TVP aguda,
la concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90%) a las 2 - 4 h y a las 24 h
aproximadamente después de la dosis (lo que representa aproximadamente las concentraciones
máxima y mínima durante el intervalo entre dosis) fue de 215 (22 – 535) y de 32 (6 – 239) μg/l,
respectivamente.

Relación farmacocinética / farmacodinámica

Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración
plasmática de rivaroxaban y varios criterios de valoración PD (inhibición del factor Xa, tiempo de
protrombina (TP, TTPa, Heptest)) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 5 a
30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxaban y la actividad del factor Xa
se describió de manera óptima por un modelo E max . En el caso del TP, por lo general, el modelo de
intersección lineal describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos usados en el TP,
la pendiente varió considerablemente. Con Neoplastin PT, el TP basal fue de aproximadamente
13 seg. y la pendiente fue de alrededor de 3 a 4 seg/(100 µg/l). Los resultados de los análisis de la
relación PK/PD en las fases II y III fueron consistentes con los datos establecidos en los sujetos sanos.

Población pediátrica
No se ha determinado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.

57
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis únicas, fototoxicidad,
genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva.

Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad
farmacodinámica incrementada de rivaroxaban. En ratas se observó un aumento de las
concentraciones plasmáticas de IgG e IgA a niveles de exposición clínicamente relevantes.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas macho o hembra. Los estudios en animales
han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológica de
rivaroxaban (p. ej. complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente
relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o adelanto de
la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de
malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio pre y postnatal en ratas, se
observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Laurilsulfato de sodio
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:
Macrogol 3350
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PP / lámina de aluminio, en envases de 14, 28, 42 ó 98 comprimidos recubiertos con

película, o blisters precortados unidosis en envases de 10 x 1, 100 x 1 ó en envases múltiples que
contienen 100 (10 estuches de 10 x 1) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

58
6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
D-13342 Berlin
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30 de septiembre de 2008

Fecha de la última renovación: 22 de mayo de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos [Link]

59
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xarelto 20 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de rivaroxaban.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película de 20 mg contiene 21,76 mg de lactosa (como monohidrato),
ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos de color pardo rojizo, redondos y biconvexos (6 mm de diámetro y 9 mm de radio de

curvatura), con la cruz de BAYER en una cara, y “20” y un triángulo en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no
valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva,
hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP, y prevención de

las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos. (Ver en sección 4.4 información sobre
pacientes con EP hemodinámicamente inestables.)

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Prevención del ictus y de la embolia sistémica
La dosis recomendada es de 20 mg de rivaroxaban una vez al día, que es también la dosis máxima
recomendada.

El tratamiento con Xarelto debe continuarse a largo plazo siempre que el beneficio de la prevención
del ictus y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente Xarelto y seguir al día siguiente con la
dosis de una vez al día recomendada. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una
dosis olvidada.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP

La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o de la EP es de 15 mg dos veces al
día, durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuado
así como para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, según se indica en la tabla
siguiente.

60
 Pauta de tratamiento Dosis máxima diaria
Días 1 a 21 15 mg dos veces al día 30 mg
Día 22 en adelante 20 mg una vez al día 20 mg

La duración del tratamiento debe individualizarse después de una evaluación minuciosa del beneficio
del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La duración corta del tratamiento
(como mínimo de 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios ([Link]. cirugía reciente,
traumatismo, inmovilización) y las duraciones más largas deben basarse en factores de riesgo
permanente o TVP idiopática o de EP.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1 a 21),
éste deberá tomar inmediatamente Xarelto para garantizar una toma de 30 mg de Xarelto al día. En
este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez y al día siguiente se deberá seguir con
la pauta habitual recomendada de 15 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día (día 22 en adelante),
deberá tomar inmediatamente Xarelto, y seguir al día siguiente con la pauta recomendada de una vez
al día. La dosis no deberá duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto

En el caso de pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, deberá
interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR
(International Normalized Ratio) sea ≤ 3,0.

En el caso de pacientes tratados por TVP, EP y en la prevención de sus recurrencias, deberá

interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR
sea ≤ 2,5.

Al cambiar el tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR del paciente estarán falsamente
elevados después de la toma de Xarelto. El INR no es un parámetro válido para medir la actividad
anticoagulante de Xarelto, por lo que no debe utilizarse (ver sección 4.5).

Cambio de tratamiento con Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK)

Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de Xarelto a AVK.
Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un
anticoagulante alternativo. Debe señalarse que Xarelto puede contribuir a un aumento del INR.

En los pacientes que cambien de Xarelto a AVK, estos tratamientos deben administrarse
simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, se
utilizará la dosis inicial estándar de AVK en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes
están bajo tratamiento con Xarelto y AVK el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que
siguen a la dosis de Xarelto y siempre antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento
con Xarelto, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis. (ver
secciones 4.5 y 5.2).

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a Xarelto

Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral, deben iniciar el tratamiento
con Xarelto de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía
parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular). En el caso de un anticoagulante parenteral
administrado por perfusión continua (p. ej., heparina no fraccionada intravenosa) Xarelto deberá
administrarse en el momento de la suspensión del anticoagulante parenteral.

Cambio de tratamiento con Xarelto a anticoagulante parenteral

La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la
siguiente dosis de Xarelto.

61
Poblaciones especiales

Insuficiencia renal
Los escasos datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15
a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban aumentan
significativamente. Por lo tanto, Xarelto se debe usar con precaución en estos pacientes. No se
recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.4 y
5.2).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave

(aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) se recomiendan las siguientes pautas posológicas:

- Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no
valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día (ver sección 5.2).

- Para el tratamiento de la TVP, y de la EP, y la prevención de las recurrencias de la TVP y de la

EP se debe tratar a los pacientes con 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas.
Después, la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día Deberá considerarse una reducción
de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día si el riesgo de sangrado valorado en el
paciente supera el riesgo de recurrencia de TVP y de EP. La recomendación para el uso de
15 mg se basa en el modelo farmacocinético que no se ha estudiado en este contexto clínico (ver
secciones 4.4, 5.1 y 5.2).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de
50 a 80 ml/min) (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática
Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver
secciones 4.3 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Peso corporal
No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Sexo
No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18 años, ya que no hay datos
disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 18 años.

Forma de administración
Uso oral.
Los comprimidos deben administrarse con alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede
incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de
sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente,

62
hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones
arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada
(HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina
(fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatran etexilato, apixaban, etc.) excepto
bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a o desde rivaroxaban (ver sección 4.2) o cuando se
administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver
sección 4.5).

Hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los
pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver sección 5.2).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del
paciente, en línea con la práctica de anticoagulación

Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman Xarelto deben ser observados
cuidadosamente para detectar signos de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en
condiciones que conlleven un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de Xarelto debe
interrumpirse si se produce una hemorragia grave.

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas ([Link].
epistaxis, gingival, gastrointestinal, génito-urinaria) y anemia en los pacientes que recibían
rivaroxaban a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un
seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles
para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica posteriormente, presentan un mayor riesgo de

hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de
complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la presión arterial requerirá la

búsqueda de una zona de sangrado.

Aunque el tratamiento con rivaroxaban no requiere una monitorización rutinaria de la exposición, la

determinación de los niveles de rivaroxaban mediante un ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado
puede ser útil en situaciones excepcionales, en las que el conocimiento de la exposición a rivaroxaban
puede ayudar en la toma de decisiones clínicas, como por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de
emergencia (ver secciones 5.1 y 5.2).

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban podrían aumentar de forma significativa (en promedio,
1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Xarelto debe utilizarse con
precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda el uso
en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2).
Xarelto debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y que reciben de forma
concomitante otros tratamientos que actúen como inhibidores potentes del CYP3A4 ([Link].,
claritromicina, telitromicina) ya que el modelo farmacocinético muestra un incremento de las
concentraciones de rivaroxaban en estos pacientes.

Interacción con otros medicamentos

63
No se recomienda utilizar Xarelto en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la
proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de
la P-gp y por lo tanto pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban hasta un nivel
clínicamente relevante (en promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de
hemorragia (ver sección 4.5).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que
afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico e
inhibidores de la agregación plaquetaria. Puede considerarse el uso de un tratamiento profiláctico
adecuado en aquellos pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa, (ver sección 4.5).

Otros factores de riesgo hemorrágico

Al igual que con otros agentes antitrombóticos, rivaroxaban no está recomendado en pacientes con un
riesgo aumentado de hemorragia, tales como:

• trastornos de la coagulación, congénitos o adquiridos

• hipertensión arterial grave no controlada
• enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa
• retinopatía vascular
• bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el

tratamiento con rivaroxaban. Sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir los niveles
de rivaroxaban mediante el ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado (ver secciones 5.1 y 5.2).

Pacientes con prótesis valvulares

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Xarelto en pacientes con prótesis valvulares cardiacas;
por lo tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto 20 mg (15 mg en los pacientes con insuficiencia
renal moderada o grave) proporciona una anticoagulación adecuada en esta población. No se
recomienda el tratamiento con Xarelto en estos pacientes.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o

embolectomía pulmonar
Xarelto no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con
embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis
o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en estas
situaciones clínicas.

Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones

quirúrgicas
Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la
administración de Xarelto por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en
el criterio clínico del médico.

Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la
urgencia de la intervención.

Debe reiniciarse lo más pronto posible la administración de Xarelto después del procedimiento
invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido
una hemostasia adecuada, una vez confirmado por el médico que trata al paciente (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 5.2).

Información acerca de los excipientes

64
Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa
de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir
(600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC media de rivaroxaban,
y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la C max media de rivaroxaban, con aumentos significativos de
los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se
recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de
la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (ver
sección 4.4).

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el
CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado.
La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del
CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC media de
rivaroxaban y un aumento de 1,4 veces de la C max . Este aumento no se considera clínicamente
relevante. (Pacientes con insuficiencia renal: ver sección 4.4).

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo
un aumento de 1,3 veces del AUC y de la C max medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera
clínicamente relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un
aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,3 veces de la C max media.
Este aumento no se consideró clínicamente relevante.

Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración
concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulantes
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxaban
(dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos
adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades
farmacocinéticas de rivaroxaban.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben
tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver secciones 4.3 y 4.4).

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria

No se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la
administración concomitante de rivaroxaban (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas
personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa

cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró
ninguna interacción farmacocinética con rivaroxaban (15 mg); sin embargo, se observó un aumento
del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación
plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.

65
Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo
ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos
aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

Warfarina
Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a
rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de
protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR
de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el
potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban durante el periodo de cambio de

tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta
a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP,
TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxaban.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de

tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la C trough de rivaroxaban (24 horas después de
su anterior administración), ya que rivaroxaban afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4,
produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxaban, con disminuciones
paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores
potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan
(Hypericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de
rivaroxaban. La administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 debe realizarse con
precaución.

Otros tratamientos concomitantes

No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa
cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4),
digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol
(inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del
CYP, como el CYP3A4.

Parámetros de laboratorio
Los parámetros de la coagulación (p. ej. TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada
debido al mecanismo de acción de rivaroxaban (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios realizados
en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido a la posible
toxicidad reproductiva, riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que rivaroxaban atraviesa la
barrera placentaria, Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxaban.

Lactancia
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres en período de lactancia. Los datos en
animales indican que rivaroxaban se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Xarelto está
contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Deberá tomarse la decisión de si es necesario
interrumpir la lactancia o interrumpir/suspender el tratamiento.

66
Fertilidad
No se han realizado estudios específicos con rivaroxaban para evaluar los efectos sobre la fertilidad en
humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver
sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Xarelto puede influir ligeramente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han descrito
reacciones adversas como síncope (frecuencia: poco frecuente) y mareos (frecuencia: frecuente) (ver
sección 4.8). Los pacientes que sufran estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar
máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de rivaroxaban en once ensayos clínicos de fase III, que incluyeron
32.625 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver la tabla 1).

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los
estudios de fase III.
Indicación Número Dosis máxima Duración
de diaria máxima del
pacientes tratamiento
*
Prevención de tromboembolismo venoso (TEV) 6.097 10 mg 39 días
en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva
de reemplazo de cadera o rodilla
Prevención de tromboembolismo venoso en 3.997 10 mg 39 días
pacientes encamados
Tratamiento de TVP, EP y prevención de las 4.556 Días 1 a 21: 30 mg 21 meses
recurrencias de TVP y EP
Día 22 en
adelante: 20 mg
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en 7.750 20 mg 41 meses
pacientes con fibrilación auricular no valvular
Prevención de muerte cardiovascular e infarto de 10.225 5 mg ó 10 mg 31 meses
miocardio en pacientes después de padecer un respectivamente,
síndrome coronario agudo (SCA) además de AAS o
bien de AAS más
clopidogrel o
ticlopidina
*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban.

En total, se notificó la aparición de acontecimientos adversos en aproximadamente un 67% de los

pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban. Aproximadamente el 22% de los
pacientes sufrieron acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el tratamiento, según
la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con Xarelto 10 mg sometidos a cirugía
electiva de reemplazo de cadera o rodilla y en pacientes hospitalizados encamados se produjeron
episodios hemorrágicos en aproximadamente un 6,8% y 12,6% de los pacientes, respectivamente, y se
produjo anemia en aproximadamente un 5,9% y 2,1% de los pacientes, respectivamente. En los
pacientes tratados con Xarelto 15 mg dos veces al día y después Xarelto 20 mg una vez al día para el
tratamiento de la TVP o EP, o con Xarelto 20 mg una vez al día para la prevención de la recurrencia
de la TVP y de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 27,8% de los

67
pacientes, y anemia en aproximadamente un 2,2% de los pacientes. En los pacientes tratados para la
prevención del ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad,
con una tasa de 28 por cada 100 paciente-años, y anemia con una tasa de 2,5 por cada 100 paciente-
años. En los pacientes tratados para la prevención de muerte cardiovascular e infarto de miocardio
después de un síndrome coronario agudo (SCA), se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad
con una tasa de 22 eventos por cada 100 paciente-años. La anemia se notificó con una tasa de
1,4 eventos por cada 100 paciente-años.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con Xarelto se resumen en la tabla 2, según la
clasificación por órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

muy frecuentes (≥ 1/10)
frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)
raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
no conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles)

Tabla 2: Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas en los
estudios de fase III

Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. Trombocitemia (incl. aumento del
respectivos parámetros recuento de plaquetas) A
de laboratorio)
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción alérgica, dermatitis
alérgica
Trastornos del sistema nervioso
Mareos, cefalea, Hemorragia cerebral e intracraneal,
síncope
Trastornos oculares
Hemorragia ocular (incl.
hemorragia conjuntival)
Trastornos cardiacos
Taquicardia
Trastornos vasculares
Hipotensión, hematoma
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis, hemoptisis
Trastornos gastrointestinales

68
Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Sangrado gingival, Sequedad de boca

hemorragia del tracto
gastrointestinal (incl.
hemorragia rectal),
dolor gastrointestinal y
abdominal, dispepsia,
náuseas, estreñimientoA,
diarrea, vómitosA
Trastornos hepatobiliares
Alteración de la función hepática Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito (incl. casos raros Urticaria
de prurito generalizado),
exantema, equimosis,
hemorragia cutánea y
subcutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las Hemartrosis Hemorragia Síndrome
extremidadesA muscular compartimental
secundario a una
hemorragia
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia del tracto Insuficiencia renal
urogenital (incl. /insuficiencia renal
hematuria y aguda secundaria a
menorragiaB), una hemorragia
insuficiencia renal (incl. suficiente para
aumento de creatinina causar
en sangre, aumento de hipoperfusión
la urea en sangre)A
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
FiebreA, edema Sensación de malestar (incl. Edema
periférico, disminución malestar general) localizadoA
general de la fuerza y la
energía (incl. Fatiga y
astenia)
Exploraciones complementarias
Aumento de las Aumento de la bilirrubina, Aumento de la
transaminasas aumento de la fosfatasa alcalina bilirrubina
sanguíneaA, conjugada (con o
aumento de la LDHA, sin aumento
concomitante de
aumento de la lipasaA,
la ALT).
aumento de la amilasaA,
aumento de la GGTA
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
terapéuticos

69
 Frecuentes Poco frecuentes Raras No conocida

Hemorragia después de Pseudoaneurisma

una intervención (incl. vascularC
anemia postoperatoria y
hemorragia de la herida)
contusión, secreción de
la heridaA
A: observado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos
sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla
B: observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy
frecuente en mujeres < 55 años.
C: observado como poco frecuente en la prevención de la muerte cardiovascular e IM en pacientes
que han sufrido un SCA (tras una intervención percutánea)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Xarelto puede asociarse a un incremento
del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una
anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal)
variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver
sección 4.9 Tratamiento de la hemorragia). En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia
hemorragias a nivel de mucosas ([Link]. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genito-urinaria) y anemia en
los pacientes que recibían rivaroxaban a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con
AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y
hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.
El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en
pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con
medicamentos que afecten a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en la sección 4.4). El sangrado
menstrual puede aumentarse y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse
como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o “shock” de causa
desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia
cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome

compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto deberá tenerse en cuenta la
posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras
reacciones adversas. Debido a la limitada absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban
o más se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por
rivaroxaban.

Tratamiento de la hemorragia
En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con
rivaroxaban, se deberá retrasar la siguiente administración de rivaroxaban o interrumpir el tratamiento
si se considera conveniente. Rivaroxaban tiene una semivida de eliminación de entre 5 y 13 horas (ver
sección 5.2). Las medidas terapéuticas deben individualizarse según la gravedad y la localización de la
hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la
compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis intensa), hemostasia quirúrgica con
procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de fluidos y apoyo hemodinámico

70
(concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o la coagulopatía
asociadas) o plaquetas.

Si la hemorragia no se pudiera controlar con las medidas anteriores, debería plantearse la

administración de un agente procoagulante específico para revertir el efecto, como el concentrado de
complejo de protrombina (CCP), concentrado de complejo de protrombina activado (CCPA) o
factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy
limitada con el uso de estos productos en pacientes que reciben rivaroxaban. La recomendación se
basa también en datos no clínicos limitados. Deberá plantearse la readministración de factor VIIa
recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría de la hemorragia. Dependiendo de la
disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un experto en
coagulación.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de

rivaroxaban. No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en
pacientes tratados con rivaroxaban. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia
con hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina) en pacientes tratados con rivaroxaban. Debido
a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF01

Mecanismo de acción
Rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La
inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de
la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Rivaroxaban no
inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Efectos farmacodinámicos
En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa dosis-dependiente.
Rivaroxaban modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha
correlación con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98) si se emplea Neoplastin
para el análisis. Otros reactivos proporcionarían unos resultados diferentes. La lectura del TP debe
hacerse en segundos, porque el INR sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no
puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

En pacientes que recibieron rivaroxaban para el tratamiento de la TVP y EP, y para la prevención de
sus recurrencias, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) de 2 a 4 horas después de tomar el
comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) variaron de 17 a 32 seg. en el caso de
rivaroxaban 15 mg dos veces al día, y de 15 a 30 seg. en el caso de rivaroxaban 20 mg una vez al día.
En el momento de la concentración valle (8 - 16 h después de la toma del comprimido) los percentiles
5/95 para la dosis de 15 mg dos veces al día variaron de 14 a 24 seg. y para la dosis de 20 mg una vez
al día (18 - 30 h después de la toma del comprimido) variaron de 13 a 20 seg.

En pacientes con fibrilación auricular no valvular que recibieron rivaroxaban para la prevención del
ictus y de la embolia sistémica, en el momento del efecto máximo (1 a 4 h después de la toma del
comprimido) los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) variaron de 14 a 40 seg. en los pacientes tratados
con 20 mg una vez al día, y de 10 a 50 seg. en los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados
con 15 mg una vez al día. En el momento de la concentración valle (16 - 36 h de la toma del
comprimido) los percentiles 5/95 para los pacientes tratados con la dosis de 20 mg una vez al día
variaron de 12 a 26 seg. y para los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con la dosis de
20 mg una vez al día variaron de 12 a 26 seg.

71
El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también se prolongaron de forma
dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de
rivaroxaban. En la práctica clínica, no es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación
durante el tratamiento con rivaroxaban; sin embargo, si está indicado clínicamente, se pueden medir
los niveles de rivaroxaban mediante el ensayo anti-Factor Xa cuantitativo calibrado (ver sección 5.2).

Eficacia clínica y seguridad

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular
El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en la prevención del
ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

En el estudio pivotal doble ciego ROCKET AF se aleatorizaron 14.264 pacientes para recibir Xarelto
20 mg una vez al día (Xarelto 15 mg una vez al día en pacientes con un aclaramiento de creatinina de
30 a 49 ml/min) o warfarina ajustada hasta un objetivo de INR de 2,5 (rango terapéutico de 2,0 a 3,0).
La mediana del tiempo en tratamiento fue de 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta
41 meses.

El 34,9% de los pacientes recibió tratamiento con ácido acetilsalicílico y el 11,4% con antiarrítmicos
de clase III, incluida la amiodarona.

Xarelto fue no inferior a warfarina para la variable principal de eficacia compuesta de ictus y embolia
sistémica fuera del sistema nervioso central. En la población por protocolo y durante el tratamiento se
observó ictus o embolia sistémica en 188 pacientes tratados con rivaroxaban (1,71% anual) y en 241
pacientes tratados con warfarina (2,16% anual) (HR 0,79; 95% IC, 0,66–0,96; P<0.001 para no
inferioridad). Entre todos los pacientes aleatorizados y analizados por intención de tratar, el número de
pacientes que sufrieron un ictus o embolia sistémica fue de 269 en el caso de rivaroxaban (2,12%
anual) y de 306 en los tratados con warfarina (2,42% per anual) (HR 0,88; 95% IC, 0,74–1,03;
P<0,001 para no inferioridad; P=0,117 para superioridad). Los resultados para las variables
secundarias analizadas en orden de importancia en el análisis de intención por tratar se muestran en la
tabla 3.

En los pacientes del grupo tratado con warfarina, los valores del INR estuvieron dentro del rango
terapéutico de entre 2,0 y 3,0 un promedio del 55% del tiempo (mediana, 58%; rango intercuartil, 43 a
71). El efecto de rivaroxaban no difirió según el grado de control del TTR (tiempo dentro del rango
objetivo de INR entre 2,0-3,0) de los centros en los cuartiles con igual tamaño (P=0,74 para la
interacción). En el cuartil más alto con respecto al control de los centros, el cociente de riesgos (hazard
ratio) de rivaroxaban con respecto a warfarina fue de 0,74 (95% IC, 0,49 a 1,12).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (episodios de hemorragia mayor y no

mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver la tabla 4).

72
Tabla 3: Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET AF.
Análisis ITT de la eficacia en pacientes con fibrilación auricular no
Población del estudio
valvular
Xarelto 20 mg una vez al Warfarina
día Cociente de
ajustada hasta un riesgos (hazard
(15 mg una vez al día en objetivo de INR de 2,5
ratio) (IC 95%)
pacientes con (límites terapéuticos, 2,0
Pauta de tratamiento
insuficiencia renal y 3,0) valor de p,
moderada)
Tasa de acontecimientos prueba de
Tasa de acontecimientos (100 paciente-años) superioridad
(100 paciente-años)
0.88
Ictus y embolia sistémica 269 306
(0.74 - 1.03)
sin afectación del SNC (2,12) (2,42)
0.117

Ictus, embolia sistémica 0.94

572 609
sin afectación del SNC y (0.84 - 1.05)
(4.51) (4.81)
muerte vascular 0.265

Ictus, embolia sistémica 709

0.93
sin afectación del SNC, 659 (5.65)
(0.83 - 1.03)
muerte vascular e infarto (5.24)
0.158
de miocardio

253 281 0.90

Ictus (1.99) (2.22) (0.76 - 1.07)
0.221

0.74
Embolia sistémica sin 20 27
(0.42 - 1.32)
afectación del SNC (0.16) (0.21)
0.308

0.91
130 142
Infarto de miocardio (0.72 - 1.16)
(1.02) (1.11)
0.464

73
Tabla 4: Resultados de seguridad del estudio de fase III ROCKET AF.
Población del estudio Pacientes con fibrilación auricular no valvulara
Xarelto Warfarina
20 mg una vez al día ajustada hasta un
(15 mg una vez al día en objetivo de INR de 2,5
Cociente de
pacientes con (rango terapéutico de 2,0
riesgos (hazard
Pauta de tratamiento insuficiencia renal a 3,0)
ratio) (IC 95%)
moderada)
valor de p
Tasa de acontecimientos Tasa de acontecimientos
(100 paciente-años) (100 paciente-años)

Hemorragia mayor y no
1.475 1.449 1,03 (0,96 - 1,11)
mayor clínicamente
(14,91) (14,52) 0,442
relevante

395 386 1,04 (0,90 - 1,20)

Hemorragia mayor
(3,60) (3,45) 0,576

Muerte causada por 27 55 0,50 (0,31 - 0,79)

hemorragia* (0,24) (0,48) 0,003

Hemorragia en órgano 91 133 0,69 (0,53 - 0,91)

crítico* (0,82) (1,18) 0,007

55 84 0,67 (0,47 - 0,93)

Hemorragia intracraneal*
(0,49) (0,74) 0,019

Descenso de 305 254 1,22 (1,03 - 1,44)

hemoglobina* (2,77) (2,26) 0,019

Transfusión de 2 o más 183 149 1,25 (1,01 - 1,55)

unidades de concentrado (1,65) (1,32) 0,044
de hematíes o sangre total*

Hemorragia no mayor 1.185 1.151 1,04 (0,96 - 1,13)

clínicamente relevante (11,80) (11,37) 0,345

Mortalidad por cualquier 208 250 0.85 (0.70 - 1.02)

causa (1.87) (2.21) 0.073
a) Población de seguridad, durante el tratamiento
* Nominalmente significativo

Tratamiento de la TVP, de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP

El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en el tratamiento inicial
y continuado de la TVP aguda y de la EP y en la prevención de sus recurrencias.

En tres estudios clínicos de fase III aleatorizados y controlados (Einstein DVT, Einstein EP y Einstein
Extension) se estudiaron más de 9.400 pacientes; adicionalmente, se realizó un análisis agrupado
predefinido de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. La duración combinada total del tratamiento
en todos los estudios fue de 21 meses.

En el estudio Einstein DVT, se estudiaron 3.449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de la
TVP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP (se excluyeron los pacientes que
presentaban EP sintomática). La duración del tratamiento fue de 3, 6 ó 12 meses, dependiendo del
criterio clínico del investigador.

74
Para el tratamiento inicial de la TVP aguda se administró rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3
semanas y a continuación, rivaroxaban 20 mg una vez al día.

En el estudio Einstein PE, se estudiaron 4.832 pacientes con EP aguda para el tratamiento de la EP y
para la prevención de las recurrencias de TVP y EP. La duración del tratamiento fue de 3, 6 ó 12
meses, en función del juicio clínico del investigador.
Para el tratamiento inicial de EP aguda, se administró 15 mg de rivaroxaban dos veces al día durante
tres semanas. Esta pauta fue seguida por 20 mg de rivaroxaban una vez al día.

En los dos estudios Einstein DVT y Einstein PE, el tratamiento comparador fue enoxaparina
administrada durante al menos cinco días, en combinación con un antagonista de la vitamina K hasta
que el TP/INR estuviera en rango terapéutico (≥ 2,0). El tratamiento se continuó con un antagonista de
la vitamina K, con un ajuste de dosis para mantener los valores de TP/INR dentro del rango
terapéutico de 2,0 a 3,0.

En el estudio Einstein Extension para la prevención de la TVP recurrente o de la EP se estudiaron

1.197 pacientes con TVP o EP. El tratamiento tuvo una duración adicional de 6 ó 12 meses en
pacientes que previamente habían completado un periodo de 6 a 12 meses de tratamiento por TEV, en
función del criterio clínico del investigador. Se comparó Xarelto 20 mg una vez al día con placebo.

Todos los estudios de fase III usaron las mismas variables principales y secundarias predefinidas de
eficacia. La variable principal de eficacia fue el TEV sintomático y recurrente, definido como la
combinación de TVP recurrente o bien EP mortal o no mortal. La variable secundaria de eficacia se
definió como la combinación de TVP recurrente, EP no mortal y mortalidad por todas las causas.

En el estudio Einstein DVT (ver tabla 5) rivaroxaban demostró ser no inferior a enoxaparina /
antagonista de la vitamina K (AVK) para la variable principal de eficacia (p < 0,0001 (prueba de no
inferioridad); cociente de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (prueba de
superioridad). El beneficio clínico neto pre-especificado (variable principal de eficacia más episodios
hemorrágicos mayores) mostró un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,67 ((IC 95%: 0,47 - 0,95),
valor nominal de p = 0,027) en favor de rivaroxaban. Los valores del INR estuvieron dentro del rango
terapéutico un promedio del 60,3% del tiempo para una duración media del tratamiento de 189 días, y
del 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo en los grupos con una duración prevista del tratamiento de 3, 6,
y 12 meses, respectivamente. En el grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK, no se observó una
relación clara entre la media del TTR (tiempo dentro del rango objetivo de INR entre 2,0 - 3,0) del
centro en los terciles de igual tamaño y la incidencia de TEV recurrente (p=0,932 para la interacción).
En el tercil más alto según el control del centro, el cociente de riesgos (hazard ratio) de rivaroxaban
con respecto a warfarina fue de 0,69 (IC 95%: 0,35 - 1,35).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (hemorragia mayor o no mayor

clínicamente relevante), así como la variable secundaria de seguridad (hemorragia mayor) fueron
similares en ambos grupos de tratamiento.

75
 Tabla 5: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein DVT
Población del estudio 3.449 pacientes con trombosis venosa profunda sintomática
Xareltoa Enoxaparina/AVKb
Pauta de tratamiento y duración 3, 6 ó 12 meses 3, 6 ó 12 meses
N=1.731 N=1.718
36 51
TEV sintomático recurrente*
(2,1%) (3,0%)
20 18
EP sintomática recurrente
(1,2%) (1,0%)
14 28
TVP sintomática recurrente
(0,8%) (1,6%)
1
EP y TVP sintomáticas 0
(0,1%)
EP mortal/Muerte en la que no 4 6
puede descartarse EP (0,2%) (0,3%)
Hemorragia mayor o no mayor 139 138
clínicamente relevante (8,1%) (8,1%)
14 20
Eventos hemorrágicos mayores
(0,8%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxaban 20 mg una vez
al día
b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK
* p <0,0001 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de 2,0); cociente
de riesgos (hazard ratio): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (superioridad)

En el estudio Einstein PE (ver Tabla 6) rivaroxaban demostró ser no inferior a la enoxaparina/AVK

para la variable primaria de eficacia (p = 0,0026 (prueba de no inferioridad); cociente de riesgos
(hazard ratio): 1,123 (0,749-1,684)). El beneficio clínico neto pre-especificado (resultado de eficacia
primaria más eventos de sangrado mayor) se reportó con un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,849
((IC del 95%: 0,633 a 1,139), valor nominal de p = 0,275). Los valores de INR estuvieron dentro del
rango terapéutico de una media de 63% del tiempo para la duración media del tratamiento de 215 días,
y el 57%, 62%, y 65% del tiempo en los grupos de duración prevista de tratamiento de 3, 6, y 12
meses, respectivamente. En el grupo de enoxaparina/AVK, no hubo una relación clara entre el nivel de
la media TRT del centro (Tiempo en objetivo de INR de 2,0 - 3,0) en los terciles de igual tamaño y la
incidencia de la recurrencia de TEV (p = 0,082 para la interacción). En el tercil superior de acuerdo
con el centro, el cociente de riesgos (hazard ratio) con rivaroxaban en comparación con warfarina fue
0,642 (IC 95%: 0,277 – 1,484).

Las tasas de incidencia de la variable principal de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no

mayores clínicamente relevantes) fueron ligeramente inferiores en el grupo de tratamiento con
rivaroxaban (10,3% (249/2412)) frente a las del grupo de tratamiento con enoxaparina/AVK (11,4%
(274 / 2405)). La incidencia de las variables secundarias de seguridad (eventos de sangrado mayor) fue
inferior en el grupo de rivaroxaban (1,1% (26/2412)) comparado con la de enoxaparina/grupo AVK
(2,2% (52/2405)), con un cociente de riesgos (hazard ratio) 0,493 (95 % CI: 0,308 0,789).

76
 Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE
Población del estudio 4.832 pacientes con EP sintomática aguda
Xareltoa Enoxaparina/VKAb
Pauta de tratamiento y duración 3, 6 ó 12 meses 3, 6 ó 12 meses
N=2.419 N=2.413
50 44
TEV sintomático recurrente*
(2,1%) (1,8%)
23 20
EP sintomática recurrente
(1,0%) (0,8%)
18 17
TVP sintomática recurrente
(0,7%) (0,7%)
2
EP y TVP sintomáticas 0
(<0,1%)
EP mortal/Muerte en la que no 11 7
puede descartarse EP (0,5%) (0,3%)
Hemorragia mayor o no mayor 249 274
clínicamente relevante (10,3%) (11,4%)
26 52
Eventos hemorrágicos mayores
(1,1%) (2,2%)
a) Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxaban 20 mg una vez
al día
b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK
* p <0,0026 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de 2,0); cociente
de riesgos (hazard ratio): 1,123 (0,749 – 1,684)

Se realizó un análisis agrupado pre-especificado de los resultados de los estudios Einstein DVT y PE
(ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia y seguridad del análisis agrupado de los estudios de fase III
Einstein DVT y Einstein PE
Población del estudio 8.281 pacientes con TVP sintomática aguda o EP
Xareltoa Enoxaparin/VKAb
Pauta de tratamiento y duración 3, 6 ó 12 meses 3, 6 ó 12 meses
N=4.150 N=4.131
86 95
TEV sintomático recurrente*
(2,1%) (2,3%)
43 38
EP sintomática recurrente
(1,0%) (0,9%)
32 45
TVP sintomática recurrente
(0,8%) (1,1%)
1 2
EP y TVP sintomáticas
(<0,1%) (<0,1%)
EP mortal/Muerte en la que no 15 13
puede descartarse EP (0,4%) (0,3%)
Hemorragia mayor o no mayor 388 412
clínicamente relevante (9,4%) (10,0%)
40 72
Eventos hemorrágicos mayores
(1,0%) (1,7%)
a) Rivaroxaban 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de rivaroxaban 20 mg una vez
al día
b) Enoxaparina durante al menos 5 días, solapado con y seguido por AVK
* p <0,0001 (no-inferioridad; cociente de riesgos (hazard ratio) pre-especificado de 1,75);
cociente de riesgos (hazard ratio): 0,886 (0,661 – 1,186)

77
El beneficio clínico neto pre-especificado (variable primaria de eficacia más eventos de sangrado
mayor) del análisis agrupado se reportó con un cociente de riesgos (hazard ratio) de 0,771 ((IC95%:
0,614 - 0,967), valor nominal de p = 0,0244).

En el estudio Einstein Extension (ver tabla 8), rivaroxaban fue superior a placebo en cuanto a las
variables principal y secundaria de eficacia. En cuanto a la variable principal de seguridad (hemorragia
mayor) hubo una tasa de incidencia numéricamente superior no significativa en los pacientes tratados
con rivaroxaban 20 mg una vez al día, en comparación con placebo. La variable secundaria de
seguridad (hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante) mostró unas tasas más altas en los
pacientes tratados con rivaroxaban 20 mg una vez al día, en comparación con placebo.

Tabla 8: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein Extension.
1.197 pacientes continuaron el tratamiento y la prevención del
Población del estudio
TEV recurrente
Xareltoa Placebo
Pauta del tratamiento 6 ó 12 meses 6 ó 12 meses
N = 602 N = 594
8 42
TEV recurrente y sintomático*
(1,3%) (7,1%)
2 13
EP recurrente y sintomática
(0,3%) (2,2%)
TVP recurrente y 5 31
sintomática (0,8%) (5,2%)
EP mortal / Muerte en la que 1 1
no se puede descartar EP (0,2%) (0,2%)
4 0
Hemorragia mayor
(0,7%) (0,0%)
Hemorragia no mayor clínicamente 32 7
relevante (5,4%) (1,2%)
a) Rivaroxaban 20 mg una vez al día
* p < 0,0001 (superioridad), cociente de riesgos (hazard ratio): 0,185 (0,087 - 0,393)

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de
estudios con Xarelto en uno o más subgrupos de población pediátrica en el tratamiento de eventos
tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los
resultados de los estudios con Xarelto en todos los subgrupos de población pediátrica en la prevención
de eventos tromboembólicos. Ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Rivaroxaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (C max ) de 2 a 4 horas
después de tomar el comprimido.

La absorción oral de rivaroxaban es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al

100%) en el caso de la dosis del comprimido de 10 mg, independientemente de las condiciones de
ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con rivaroxaban (a la dosis de 10 mg) no afecta al AUC
ni a la C max .

Debido a la disminución de la absorción, se determinó una biodisponibilidad del 66% con el

comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno. Cuando los comprimidos de Xarelto 20 mg se
tomaron junto con alimentos, se observaron aumentos del AUC media del 39% en comparación con la
toma de comprimidos en condiciones de ayuno, lo que indica una absorción casi completa y una
biodisponibilidad oral elevada. Xarelto 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver sección 4.2).

78
Rivaroxaban presenta una farmacocinética lineal hasta aproximadamente 15 mg administrados una vez
al día en ayunas. En condiciones de alimentación reciente, Xarelto en comprimidos de 10 mg, 15 mg y
20 mg demostró proporcionalidad con la dosis. A dosis más altas, rivaroxaban muestra una disolución
limitada, con una reducción de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción al aumentar la dosis.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxaban es moderada; con una variabilidad interindividual

(CV%) entre el 30% y el 40%.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas humanas es alta, del 92 % al 95 % aproximadamente y la albúmina
sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, con un V ss de
50 litros, aproximadamente.

Biotransformación y eliminación
De la dosis administrada de rivaroxaban se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la mitad se
elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta
directamente por vía renal como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante
secreción renal activa.

Rivaroxaban se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP.

Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y
la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las
proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

Rivaroxaban en forma inalterada es el compuesto más abundante en el plasma humano sin presencia
de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de
aproximadamente 10 l/h, rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento.
Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es
de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración por vía oral, la eliminación se ve
limitada por la tasa de absorción. En personas jóvenes, la eliminación de rivaroxaban del plasma se
produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una
semivida de eliminación de 11 a 13 horas.

Poblaciones especiales
Sexo
No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas entre hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes
más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1,5 veces superiores,
principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un
ajuste de la dosis.

Peso corporal
Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg ó > 120 kg) tuvieron poco efecto en las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis.

Origen étnico
No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca,
afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las propiedades
farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Insuficiencia hepática
Los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo
presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento medio del AUC de 1,2
veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes cirróticos

79
con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxaban
estuvo aumentada significativamente en 2,3 veces, en comparación con los voluntarios sanos. El AUC
parcial aumentó 2,6 veces. Estos pacientes también mostraron una disminución de la eliminación renal
de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes
con insuficiencia hepática grave.

La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en los pacientes con
insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, la
prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. Los pacientes con insuficiencia hepática
moderada fueron más sensibles a rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética /
farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP.

Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirróticos clasificados como Child Pugh B
y C (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal
Se observó un aumento de la exposición a rivaroxaban correlacionado con la disminución de la
función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En sujetos con
insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), moderada (aclaramiento de
creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente.
Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En sujetos
con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición total de la actividad del factor Xa
aumentó en un factor de 1,5, 1,9 y 2,0 respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de
manera similar, la prolongación del TP aumentó en factores de 1,3, 2,2 y 2,4, respectivamente. No hay
datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Debido a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.
No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Xarelto debe
utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min (ver
sección 4.4).

Datos farmacocinéticos en pacientes

En los pacientes que recibieron rivaroxaban 20 mg una vez al día para el tratamiento de la TVP aguda,
la concentración media geométrica (intervalo de predicción del 90%) a las 2 - 4 h y a las 24 h
aproximadamente después de la dosis (lo que representa aproximadamente las concentraciones
máxima y mínima durante el intervalo entre dosis) fue de 215 (22 – 535) y de 32 (6 – 239) μg/l,
respectivamente.

Relación farmacocinética / farmacodinámica

Se ha evaluado la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración
plasmática de rivaroxaban y varios criterios de valoración PD (inhibición del factor Xa, tiempo de
protrombina (TP, TTPa, Heptest)) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 5 a
30 mg dos veces al día). La relación entre la concentración de rivaroxaban y la actividad del factor Xa
se describió de manera óptima por un modelo E max . En el caso del TP, por lo general, el modelo de
intersección lineal describió mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos usados en el TP,
la pendiente varió considerablemente. Con Neoplastin PT, el TP basal fue de aproximadamente
13 seg. y la pendiente fue de alrededor de 3 a 4 seg/(100 µg/l). Los resultados de los análisis de la
relación PK/PD en las fases II y III fueron consistentes con los datos establecidos en los sujetos sanos.

Población pediátrica
No se ha determinado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis únicas, fototoxicidad,
genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva.

Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad
farmacodinámica incrementada de rivaroxaban. En ratas se observó un aumento de las
concentraciones plasmáticas de IgG e IgA a niveles de exposición clínicamente relevantes.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en las ratas macho o hembra. Los estudios en animales
han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de acción farmacológica de
rivaroxaban (p. ej. complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente
relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o adelanto de
la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de
malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio pre y postnatal en ratas, se
observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las madres.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Laurilsulfato de sodio
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:
Macrogol 3350
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PP / lámina de aluminio, en envases de 14, 28, ó 98 comprimidos recubiertos con película, o
blisters precortados unidosis en envases de 10 x 1, 100 x 1 ó en envases múltiples que contienen 100
(10 estuches de 10 x 1) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

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6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG
D-13342 Berlin
Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30 de septiembre de 2008

Fecha de la última renovación: 22 de mayo de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos [Link]

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