PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

Angel González1, Ángela María Tobón2, Ángela Restrepo3

1
Profesor Titular, Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín,
Colombia; Grupo de Investigación en Microbiología Básica y Aplicada
(MICROBA), Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín,
Colombia.
2
Docente Medicina Interna, Instituto Colombiano de Medicina Tropical,
Universidad CES, Medellín, Colombia.
3
Investigador Senior, Medellín, Colombia

1. Introducción
La paracoccidioidomicosis (PCM) fue descrita por primera vez por Lutz en Brasil
en 1908 y su agente etiológico identificado y aislado en cultivo pocos años
después por Splendore [1,2], aunque inicialmente se lo confundió con
Coccidioides immitis, el hongo causante de la coccidioidomicosis, patología que
había sido previamente descrita en Argentina [3]. Transcurrieron dos décadas
hasta que de Almeida disipara este error y diferenciara – el que en este momento
– fuera el único agente etiológico de la enfermedad y lo denominara
Paracoccidioides brasiliensis [4]. Para esta época la micosis había sido
diagnosticada en otros países diferentes al Brasil por lo que se la llamó también
blastomicosis Sur-Americana, dada su peculiar restricción geográfica, así como
enfermedad de Lutz - Splendore - de Almeida en honor de los tres primeros
científicos que abordaran su estudio [5-7].

Una década atrás, se había descrito solamente una especie, Paracoccidioides

brasiliensis; pero gracias a los estudios moleculares y filogénicos se reconocieron
4 grupos filogenéticos denominados S1, PS2, PS3 y PS4 [8,9]. Posteriormente,
con base en una alta diversidad poligenética, así como en características
morfológicas diferenciales, se definió una nueva especie en este género,

1
Paracoccidioides lutzii [10]. Más recientemente, el uso de la taxonomía molecular
permitió reconocer 3 especies nuevas: P. americana (antes denominada PS2), P.
restrepiensis (antes PS3) y P. venezuelensis (antes PS4) [11]. En esta revisión,
sin embargo, ésta últimas especies no será consideradas en detalle.

Las especies de este género experimentan cambios notorios en sus aspectos

macro- y microscópico por efecto de la temperatura, fenómeno que se conoce
como dimorfismo térmico [12]. Es así como por debajo de 28 oC dichas especies se
presentan como mohos mientras que a 35º C - 37º C adquieren el aspecto de una
levadura tanto en los cultivos como en los tejidos de sus accidentales hospederos,
el hombre y algunos animales a los que infectan y suelen causar enfermedad [13].
Al microscopio, el moho está constituido por hifas delgadas provistas de septas,
así como por escasas microconidias (<5µm) (Fig. 1) y algunos clamidosporos,
estructuras que, en conjunto, dan lugar a una colonia blanca algodonosa de
crecimiento lento (varias semanas) y la que frecuentemente muestra un tinte
marrón en el reverso, aspecto bajo el cual es indistinguible de otros mohos. La
forma de levadura al ser observada al microscopio muestra blastoconidias
redondas u ovaladas, muy variables en tamaño (6-40 m), algunas de las cuales
se multiplican por gemación múltiple por lo que adoptan la apariencia de un timón
de barco, la cual es diferencial y permite su identificación (Fig. 2). Bajo esta forma,
la colonia es blanca, cremosa, plegada e indistinguible de aquellas producidas por
otras levaduras [5,7,13].

En la tabla 1 se describe la clasificación taxonómica del Paracoccidioides spp. El

género Paracoccidioides solo se conoce bajo su forma asexual (anamorfo) si bien
técnicas moleculares han revelado la presencia y la expresión del locus de
apareamiento [14]. Lo anterior permite su clasificación dentro del filo Ascomycota,
orden Onygenales, familia Onygenacea, hecho que permite incluirlo cerca del
árbol filogenético de otros hongos dimórficos como Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis, y Emmonsia parva, todos los cuales poseen un estado
sexuado (teleomorfo) que los clasifica en el género Ajellomyces [15].

2
La paracoccidioidomicosis es una micosis sistémica y endémica que suele
manifestarse bajo dos formas clínicas principales, la subclínica usualmente
asintomática y la enfermedad que se manifiesta por lesiones internas y externas.
Ésta última forma, usualmente crónica, se caracteriza por compromiso primario del
pulmón con diseminación a otros órganos y sistemas tales como mucosas, piel,
adrenales y sistema linfático, entre otros. La enfermedad se presenta más
regularmente en adultos que en niños o jóvenes [7,13]. Es notorio, además, que la
enfermedad compromete más frecuentemente al hombre que a la mujer en una
proporción de 13 hombres por 1 mujer [16]. Adicionalmente, se anota que entre la
primo-infección y la aparición de lesiones orgánicas suelen transcurrir períodos
prolongados de latencia (promedio 14 años) durante los cuales no es posible
sospechar la ocurrencia de un contacto anterior con el hongo [17]. Lo anterior
señala que la primo-infección y el diagnóstico etiológico suelen ocurrir en sitios
geográficos bien diferentes como lo ilustra un caso referido en España [18].

2. El agente etiológico
Paracoccidioides spp. es un hongo dimórfico que a temperaturas entre 4ºC y 25°C
crece bajo la forma de un moho blanquecino que microscópicamente está
conformado por hifas delgadas, septadas, presencia de clamidosporas y escasas
microconidias (>5μm) (Fig. 1). Éstas últimas son las partículas infecciosas
capaces de responden al efecto de la temperatura para convertirse en levadura o
en moho [5,7,13]. A temperaturas entre 35ºC y 37ºC, por el contrario, las colonias
son de consistencia suave, ligeramente plegadas y constituidas por levaduras de
tamaño muy variable (6-40 µm), muchas de las cuales se reproducen por
gemación múltiple (Fig. 2). La estructura más distintiva es aquella compuesta por
una levadura “madre” central que se rodea de gemas múltiples (blastoconidias), la
primera de mayor tamaño que las demás y que, en conjunto semejan al timón de
un barco. Adicionalmente, se observa que la célula “madre” presenta una pared
gruesa, refractiva a la luz y que contiene en su interior prominentes vacuolas intra-
citoplasmáticas [5,7,13]. Esta estructura morfológica característica se observa por
igual en especímenes clínicos [5,7,13]. Como se indicara previamente, no se

3
conoce la forma sexuada (anamorfo) de P. brasiliensis si bien técnicas de biología
molecular han revelado la presencia del locus de apareamiento [14,19]. Por otra
parte, el genoma completo de P. brasiliensis se dio a conocer en el 2009
[[Link]

En referencia al hábitat de P. brasiliensis, todo parece indicar que éste debería ser
exógeno a sus hospederos reconocidos, el hombre [20,21] y ciertas especies de
armadillos [22-24]. Son frecuentes los informes sobre la recuperación de P.
brasiliensis de órganos profundos del armadillo de nueve bandas Dasypus
novemcinctus y también de diversos animales [22,23,25]. Se ha detectado la
presencia de P. brasiliensis por métodos moleculares - ya que no por su
aislamiento – a partir de muestras de suelo recolectadas alrededor de cuevas de
armadillos [9]. Además, existen informes casuales pero intrigantes sobre
aislamientos de P. brasiliensis de animales tan diversos como perros, pingüinos,
roedores, cerdos, cabras y otros [25,26]. Al momento se reconocen solo al hombre
y a los armadillos como hospederos “naturales” propensos a desarrollar la
enfermedad. Por otra parte, el hábitat preciso de P. brasiliensis permanece sin
identificar [24,25].

Estudios de tipo molecular han revelado que especies de Paracoccidioides, están

confinadas a zonas limitadas dentro de las áreas definidas como endémicas. Por
ejemplo, el P. brasiliensis (S1) predomina en Brasil, Argentina, Paraguay, Perú y
Venezuela mientras que P. restrepiensis (PS3) aparece confinado a Colombia
[8,9,11,24]. Infortunadamente, y a pesar de los confinamientos anteriores, el
hábitat preciso de Paracoccidioides spp. permanece aun sin identificar [21,26].

Una de las consecuencias del anterior desconocimiento reside en que las etapas
iniciales del proceso infeccioso logran ser demostradas solo a través de estudios
en animales de experimentación. Se ha demostrado así que luego de la inhalación
de las partículas infecciosas producidas o derivadas del moho (microconidias o
fragmentos de micelio > 5 micras), éstas alcanzan los alvéolos pulmonares donde

4
bajo la influencia de la temperatura más elevada en el pulmón, se convierten en
levaduras [22,27]. Es así como las estructuras infecciosas propias del moho -
presumiblemente existentes en el ambiente externo - se convierten en levaduras
dotadas de virulencia, expresada ésta en su capacidad de multiplicarse a la
temperatura propia del organismo humano [13,24,28].

Este hongo viene siendo recobrado regularmente en cultivo a partir de órganos

internos del armadillo de nueve bandas Dasypus nomvemcinctus y también más
ocasionalmente del Cabassous centralis. La detección de P. brasiliensis por
métodos moleculares - y no su aislamiento - se ha logrado de muestras de suelo
colectadas en los alrededores de sus cuevas [29]. Además, existen informes
intrigantes pero casuales sobre aislamientos de P. brasiliensis de animales tan
diversos como perros, pingüinos, roedores, cerdos, cabras y otros [25]. Al
momento, solo se aceptan como hospederos reconocidos al hombre y a los
armadillos mientras que el posible hábitat de P. brasiliensis permanece sin
identificar con la precisión requerida [24,30,31].

3. Eco- epidemiología
En los países endémicos para esta micosis, incluida Colombia, la aplicación de
pruebas intradérmicas con extractos no estandarizados derivados del hongo
(paracoccidioidinas) y que, por consiguiente, son de índole muy diversa, ha
permitido determinar que en zonas de residencia de los pacientes con la micosis,
cerca de un 10% de la población normal reacciona positivamente, indicando así
contacto previo con Paracoccidioides spp. [32,33]. Al aplicar esta prueba
intradérmica en el Brasil, país donde la PCM es de la mayor importancia, la
incidencia de reacciones positivas fue más alta en las regiones del sureste y del
centro oeste [31,34]. Adicionalmente cuando se utilizó el antígeno purificado gp43
en pruebas intradérmicas, se obtuvieron cifras más altas (43%) de reactividad [35].
En forma global, la prevalencia de la PCM en América Latina es baja y oscilan
entre 0.33 a 3 casos por 100,000 habitantes [30,34]. En cuanto a mortalidad, las

5
cifras para Brasil muestran que de todas las muertes informadas para el país, 3%
fueron atribuidas a la PCM [30,31,36].

En forma consistente, los datos demográficos disponibles revelan que en 85% de

los casos, la enfermedad se diagnostica en adultos del sexo masculino y que,
además, éstos superan a la mujer en una relación de 13:1 y ello a pesar de que
las pruebas intradérmicas demostraran ratas de infección similares para ambos
sexos, lo que significa que las mujeres se infectan en la misma proporción que los
hombres pero no desarrollan enfermedad clínicamente aparente [13,28].

De acuerdo con los datos obtenidos de varias series, esta micosis es

relativamente infrecuente niños menores de 10 años, los que representan 5% de
los pacientes. Al sumar los niños y los adolescentes menores de 14 años de edad,
se encuentra que el 15% de todos ellos corresponden a pacientes en estos grupos
etarios, a los que siguen 8% de aquellos menores de 20 años. La PCM es mucho
más frecuente entre los 30 y los 60 años de edad, con la excepción de los
enfermos inmunosuprimidos quienes tienden a ser más jóvenes [30,31,34,37]. Se
anota el predominio de pacientes (73%) que fueron agricultores o tuvieron
empleos relacionados con el agro [13,31].

Entre los factores de riesgo para adquirir esta micosis se encuentran no solo el
haber vivido y trabajado en áreas endémicas, de preferencia rurales si no también
la presencia de hechos que alteren la fisiología normal del individuo (malnutrición,
alcoholismo, tabaco). Para adquirir la infección no basta solo hacer contacto con
Paracoccidioides spp. en áreas rurales y zonas boscosas, por lo que deben
considerarse otras interacciones del hombre con el ambiente como, por ejemplo,
la deforestación de amplias zonas colindantes con pueblos y ciudades, la
agricultura extensa y continua, la migración a regiones casi inhabitadas o
inexploradas, así como el gran impacto ambiental que tienen las construcciones
de gran tamaño [30,31].

6
Por otra parte, no ha sido demostrada una relación directa con aquellas factores
que deprimen las defensas inmunes, tales como la infección por el VIH, tal como
se desprende de una cohorte de más de mil pacientes con esta afección, cuyo
estudio reveló que solo 3.3% de las muertes ocurrieron en aquellos que padecían
a la vez PCM e infección por el VIH [37]. Otro informe señala que en pacientes
VIH+, la co-infección por P. brasiliensis suele ser baja, 1.4% [38].

Una de las características más relevantes de la PCM es su restricción geográfica

puesto que solo se la reporta en Centro y Sur América, de México (23º Norte) a
Argentina (34º Sur) y, aun más peculiar es que no afecta ciertos países dentro de
estas latitudes como son Chile, Surinam, Guyanas, Nicaragua, Belice, islas del
Caribe [5,7,13,30]. Es notorio también que en los países endémicos, la micosis no
ocurre por igual en todas partes sino en áreas que poseen ciertas características
ecológicas como son presencia de bosques tropicales y subtropicales, suelos
porosos con permeabilidad óptima, abundantes corrientes de agua, y altos índices
de precipitación (2,000-2,999 mm), todo lo cual genera temperaturas por debajo
de 26ºC, condiciones éstas que parecen ser favorables para la formación de
conidias y la dispersión aérea. Dichos factores favorecen también los cultivos de
café y tabaco [13,21,31,26].

En una región sureña del Brasil, se comprobó que la influencia del volumen del
agua acumulada en el suelo, la humedad absoluta del aire por encima de lo
normal y la presencia de una anomalía climática originada en el fenómeno del
Niño Oscilación Sur que ocurriera en el período 1982/1983, estuvieron asociados
con un clúster de casos de PCM diagnosticados todos en el lapso de los dos años
[39].

Es aparente que a pesar de los conocimientos adquiridos, falta mucho por

aprender y a menos que se conozca el hábitat y se entienda mejor la latencia de
Paracoccidioides spp. no será posible evitar la infección, proteger al hospedero
infectado y controlar el peligro que encierra la latencia.

7
4. Inmunopatogénesis
Una vez las partículas infectantes del hongo entran al hospedero, éstas
interactúan con diferentes tipos de células que incluyen las células epiteliales del
pulmón y los macrófagos alveolares [24,28]. Este patógeno intracelular facultativo
puede iniciar su transformación morfológica de conidia a levadura, proceso que es
mas efectivo y rápido a nivel intracelular; este dimorfismo fúngico es un proceso
especializado y regulado que se desencadena una vez el hongo reconoce y
responde al ambiente del hospedero, y es esencial para la patogenicidad del
hongo [12]. Este cambio morfológico es considerado un factor de virulencia, y
obligatorio para el establecimiento de la infección y el desarrollo de la enfermedad.
Para sobrevivir dentro del hospedero, el hongo ha desarrollado diferentes
mecanismos que evitan su eliminación por las células del hospedero. Entre los
diversos mecanismos, la expresión de adhesinas en la superficie del hongo le
permiten no solo adherirse al epitelio, a través del reconocimiento de proteínas de
matriz extracelular y receptores presentes en la superficie de las células epiteliales
y alveolares, incluyendo macrófagos y células dendríticas, sino también le
confieren la capacidad de invadir o diseminarse a otros órganos y tejidos [24].
Después de la interacción inicial de las células del hospedero con el hongo, a
través de receptores que incluyen el receptor para el complemento, receptor de
manosa, dectina-1, y receptores tipo toll (TLR)-2 y TLR-4, entre otros; los cuales a
su vez reconocen diferentes moléculas o componentes tales como polisacáridos,
proteínas y lípidos, presentes en la pared del hongo [40-44]; éstas células se
activan y producen quimioquinas y citoquinas pro-inflamatorias dando inicio al
proceso inflamatorio, en el que células fagocíticas como neutrófilos y macrófagos y
otras células del sistema inmunológico llegan al sitio donde se localiza la infección
[24,27]. Una vez activadas, éstas células fagocíticas producen moléculas
microbicidas como el óxido nítrico, lisozima y especies reactivas del oxígeno
(ROS) en un intento por eliminar el hongo [24,27]. No obstante, Paracoccidioides
spp. puede producir moléculas o factores de virulencia que le permiten
contrarrestar el efecto microbicida o protector ejercido por las células del
hospedero; entre éstas moléculas se encuentran proteínas de choque térmico,

8
metaloproteinasas, fosfolipasas, oxidasas y otras moléculas con propiedades anti-
oxidantes [24]. Adicionalmente, este hongo produce melanina y tiene la capacidad
de formar biopelículas que le permiten resistir no solo a los mecanismos
microbicidas del hospedero, sino también a los antifúngicos más comúnmente
utilizados como terapia [45,46].
Los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos son las principales células efectoras que
participan en la respuesta inmune innata. Se ha reportado que los neutrófilos y
macrófagos tienen un papel protector mientras que los eosinófilos parecen ser
perjudiciales [24,28,47]. Recientemente, se ha descrito que las células dendríticas
y los queratinocitos parecen jugar un papel importante tanto en la inmunidad
innata como en la adaptativa debido a su función como células presentadoras de
antígenos; no obstante, la internalización del hongo en los queratinocitos parece
representar un posible mecanismo de evasión [48]. Adicionalmente, se ha descrito
que Paracoccidioides spp. induce apoptosis cuando invade las células epiteliales o
fagocíticas, proceso que beneficia su supervivencia a nivel intracelular [49].
Durante el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa o específica, se presenta
una dicotomía entre la respuesta inmune humoral y celular, en la que se observa
un aumento en la producción de anticuerpos asociado a una respuesta
hipoproliferativa de las células T, lo que sugiere el desarrollo de un patrón
inmunológico tipo Th2 [50]. En el caso de los pacientes con la forma severa de la
enfermedad se ha observado un incremento en la producción de citoquinas del
perfil Th2, principalmente interleuquinas (IL)-10, IL-4, e IL-5, y una disminución en
el perfil Th1 (principalmente IFN- e IL-2); lo que claramente sugiere que el perfil
Th1 ejerce una función protectora [28]. Estudios genéticos en los cuales se ha
llevado a cabo la disrupción de genes que codifican para citoquinas o la
neutralización de éstas utilizando anticuerpos monoclonales específicos, han
evidenciado el papel protector de citoquinas tales como la IL-12, el TNF- y el IFN-
, mientras que la IL-4 y la IL-18 parecen ser perjudiciales o juegan un papel dual
[28]. Recientemente, se ha descrito que el perfil Th17 parece ser perjudicial y se
asocia con el desarrollo de una exacerbada respuesta inflamatoria [51].

9
Entre las diferentes subpoblaciones de linfocitos T, los LT CD8+ participan en el
control de la carga fúngica a través de mecanismos citotóxicos; los LT CD4+
participan en el desarrollo de una respuesta de hipersensibilidad retardada y
producción de anticuerpos específicos; los LT parecen participar en la activación
policlonal de LB, y las células T-reguladoras (CD4+-CD25+-FoxP3+) participan en
el desarrollo de una respuesta inmune local y sistémica. Por otro lado, los
linfocitos B, se activan y producen anticuerpos específicos tipo IgA, IgG e IgE
contra el hongo. Los anticuerpos IgA e IgG2 se encuentran aumentados en
pacientes con la forma crónica, mientras que los anticuerpos tipo IgG4 e IgE
predominan en los pacientes con la forma aguda de esta micosis [28].
Esta micosis generalmente se caracteriza por el desarrollo de una respuesta
inflamatoria crónica con la formación de granulomas; estas estructuras están
conformada por células epitelioides, células gigantes y células mononucleares que
rodean las levaduras del hongo, y es considerada una de las marcas histológicas
distintivas de la PCM (Fig. 3). Finalmente, este proceso inflamatorio crónico
termina con el desarrollo de fibrosis, considerada una de las secuelas más
importantes de esta micosis, como consecuencia de la activación y producción no
controlada de proteínas de matriz extracelular (principalmente colágeno) por
fibrocitos y macrófagos [28].

5. Diagnóstico por el laboratorio

El diagnóstico de esta micosis se realiza a través de varios ensayos de laboratorio,
y como en todos los casos, la sensibilidad de cada una de estas pruebas es
variable y depende de la presentación clínica de la enfermedad. En la tabla 2 se
describen las principales pruebas de laboratorio utilizadas para el diagnóstico de
esta micosis.

5.1 Examen directo

El diagnóstico definitivo de esta micosis esta basado en la visualización directa del
hongo en muestras frascas o en la identificación de las estructuras fúngicas
aisladas por cultivo. Al microscopio, utilizando preparaciones frescas o tratadas

10
con KOH, blanco de calcofluor o por métodos de inmunofluorescencia, se
observan levaduras con múltiples gemas que rodean la célula madre,
comúnmente denominada “célula en timón de barco”, son estructuras esféricas u
vales que varían en tamaño (6-40 m), con una pared gruesa, refringente y la
presencia de cuerpos lípidos intracitoplasmáticos (Fig. 2). Esta prueba establece el
diagnóstico en un 80 a un 90% de los casos [28].

5.2 Histopatología
Las evaluaciones histopatológicas de biopsias coloreadas con tinciones especiales
tales como la Hematoxilina-Eosina (HE), la plata metenamina (Gomori) y el ácido
peryódico Schiff (PAS), permiten la visualización de las levaduras características,
generalmente dentro de los granulomas (Fig. 3). El estudio histopatológico es
considerado una de las pruebas de laboratorio mas confiable, y permite el
diagnóstico en el 90 al 95% de los casos [28].

5.3 Cultivo
Para el aislamiento de Paracoccidioides spp. se utilizan varios medios de cultivo
que incluyen el agar Sabouraud suplementado con asparagina y tiamina, agar
Sabouraud con glucosa, agar Sabouraud modificado (Mycosel), agar extracto de
levadura, e infusión cerebro-corazón (BHI, por sus siglas en inglés) más glucosa;
la adición de antibióticos como la cicloheximida y el cloranfenicol, a éstos medios,
inhiben el crecimiento de otros mohos [13,28]. El cultivo se incuba a temperatura
ambiente (18oC – 24oC), y cuando es positivo se obtienen colonias blancas
pequeñas con textura algodonosa, adheridas al agar cubiertas de un micelio aéreo
corto. Al microscopio se observan hifas hialinas delgadas y septadas, en algunas
ocasiones con la presencia de clamidoconidias intercaladas; y en algunos casos,
en medios pobres en carbohidratos se puede observar la presencia de conidias,
estructuras consideradas las partículas infectantes con un tamaño que oscila entre
2 y 5m (Fig. 1). En la mayoría de los casos, el micelio es estéril y no
característico del hongo, por lo que se debe subcultivar a 36 oC para demostrar el
dimorfismo [13,28]. Las colonias de levaduras de Paracoccidioides spp. son de

11
color crema, con una contextura suave y cerebriforme (arrugada) y al microscopio
se observan las levaduras multigemantes características del hongo (Fig. 2). Es
importante anotar que el aislamiento de este patógeno en estos medios de cultivo
puede tardar hasta 4 semanas, y es positivo en un 60 a 80% de los casos.

5.4 Inmunodiagnóstico
Las pruebas de inmunodiagnóstico incluyen la detección de anticuerpos
producidos por el hospedero y de antígenos del hongo, y permiten no solo el
diagnóstico sino también el seguimiento de la terapia en los pacientes en
tratamiento.
La detección de anticuerpos se realiza mediante diversas técnicas que incluyen la
fijación de complemento (FC), inmunodifusión en gel agar (ID),
contrainmunoelectroforésis (CIE), inmunofluorescencia indirecta (IFI), ensayo por
inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés), Western
blotting (WB), Dot ELISA (DE) y látex (LA) [28,52,53]. Estas pruebas varían en
cuanto a su sensibilidad y especificidad con valores que oscilan entre un 65% y
100%, y los resultados dependen de la forma clínica de la enfermedad y del
estado inmune del hospedero, así como del antígeno utilizado. Es importante
anotar que los antígenos de P. brasiliensis, especialmente la glicoproteína gp43,
utilizada para la detección de anticuerpos, no son reconocidos o reaccionan
pobremente con los anticuerpos producidos en los pacientes infectados con P.
lutzii y viceversa, lo que indica que el uso de antígenos específicos, así como
conocer la epidemiología de la infección es importante a la hora de implementar
las pruebas de laboratorio [54].
La detección de antígenos del hongo en sangre (antigenemia) y en orina
(antigenuria) se basa en el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales que
reconocen dichos antígenos, los que a su vez afectan su sensibilidad (84% - 94%)
y especificidad (70% - 98%), y su uso ofrece una ventaja sobre la detección de
anticuerpos, especialmente en pacientes inmunocomprometidos con baja
producción de anticuerpos [54].

12
Uno de los principales problemas en las pruebas de inmunodiagnóstico es la
reacción cruzada, principalmente con otras micosis tales como la histoplasmosis.
No todas las pruebas de inmunodiagnóstico se encuentran ampliamente
disponibles, no están estandarizadas y no son comerciales.

5.5. Pruebas moleculares

La detección del ADN de Paracoccidioides spp. se basa en la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y sus variaciones que incluyen la
PCR convencional, PCR anidada y PCR en tiempo real. Como blancos se han
utilizado regiones conservadas del DNA ribosomal (DNAr), espaciadores de
transcriptos internos (ITS, por sus siglas en inglés) y genes conservados como el
gen que codifica para la glicoproteína de 43 kDa [28]. Recientemente, se ha
reportado la utilidad de la técnica de espectrometría de masas MALDI-TOF (por
sus siglas en inglés) que permite diferenciar las especies de Paracoccidioides a
partir de cultivo [55]. No obstante, estas pruebas no están disponibles
comercialmente y han sido desarrolladas por distintos laboratorios de referencia
reportando sensibilidades que varían entre un 91% y un 100% [28].
Adicionalmente, no existe un consenso que acepte las pruebas moleculares como
pruebas diagnósticas.

6. Manifestaciones clínicas
El resultado de la infección por Paracoccidioides brasiliensis, puede dividirse en
cuatro categorías, una de ellas sin manifestación clínica y las otras tres
relacionadas directamente con la edad, el estado inmune del hospedero y la
severidad de la infección y sus secuelas.

6.1 Infección subclínica:

Considerada como un proceso latente, asintomático y el cual puede permanecer
estable por tiempo indefinido entre 1 mes hasta 30 años, cuando puede progresar
y hacerse una enfermedad clínica manifiesta. Esta progresión del proceso latente
ha sido observada especialmente en casos de alteración inmune y condiciones

13
debilitantes del hospedero, como son, la infección por el VIH, trasplante de
órganos, cáncer y su tratamiento [56].

6.2 Forma residual:

Caracterizada por la manifestación de las secuelas originadas en fibrosis del tejido
comprometido por la enfermedad. Se presenta principalmente en pulmón con
disfunción respiratoria, mucosas con distorsión anatómica y en glándula
suprarrenal con insuficiencia endocrina [13].

6.3 Enfermedad aguda o sub-aguda

Es un proceso clínico severo evidenciado por el compromiso de varios órganos,
con gran predominio por el sistema fagocítico-mononuclear, con hipertrofia
ganglionar, crecimiento de hígado y bazo y múltiples lesiones en piel distribuidas
por todo el cuerpo. El pulmón generalmente no presenta compromiso radiológico y
los síntomas pulmonares son escasos o ausentes, a pesar de que con frecuencia
puede encontrarse el P. brasiliensis en las muestras respiratorias. Se conoce
como la forma juvenil, dado que usualmente se presenta en niños, adultos jóvenes
menores de 30 años y en aquellos adultos con alteración inmunológica [13].

6.4 Enfermedad crónica progresiva

Es la forma más frecuente, presente en el 90% de los casos y diagnosticada
principalmente en adultos de mayor edad. Se caracteriza por compromiso
pulmonar importante, acompañado en gran parte de los pacientes, por lesiones en
mucosas, piel, glándula suprarrenal y otros órganos. En todas las formas, con
manifestación clínica, puede además presentarse frecuentemente síntomas
constitucionales como fiebre, astenia, adinamia, malestar general y pérdida de
peso [13].

6.5 Compromiso de órganos:

6.5.1 Pulmones: son el sitio primario de infección, compromiso manifestado por
tos productiva, en ocasiones con esputo hemoptoico, dolor torácico y algún grado

14
de disnea. En forma característica de la entidad, la auscultación pulmonar revela
mínimos o aún ningún hallazgo, comparativamente con los hallazgos radiológicos,
con una clara disociación entre la clínica y la radiología [5,6]. La radiología del
tórax revela principalmente infiltrados intersticiales (64%), seguido por compromiso
mixto con infiltrado alveolar y nódulos que pueden confluir, frecuentemente
bilaterales, simétricos y localizados preferencialmente en campos medios y
basales [5,6,57]. Por tomografía de alta resolución del tórax se ha demostrado
alteraciones radiológicas en más del 90% de los pacientes, observándose
principalmente engrosamiento septal interlobular (88%), engrosamiento intersticial
peribroncovascular (78%), opacidades centrilobulares (63%), líneas intralobulares
(59%), opacidades en vidrio esmerilado (34%), cavidades (17%) y consolidación
del espacio aéreo (12%) (Fig. 4). Mediante Scan con Gallium-67 se ha observado
lesiones pulmonares en prácticamente todos los pacientes [58]. En autopsias, el
engrosamiento pleural sin derrame acompañando las lesiones pulmonares, es
relativamente frecuente (60%), pero el derrame pleural es inusual [59].
A momento del diagnóstico, una tercera parte de los pacientes, presentan
secuelas pulmonares representadas en fibrosis (32%), presencia de bulas (27%),
así como signos indirectos de hipertensión pulmonar con crecimiento ventricular
derecho y cor pulmonale [5,6,56].

6.5.2 Mucosa. La mucosa está comprometida en el 50% de los casos, con

lesiones principalmente en mucosa oro-faríngea, mucosa yugal, paladar, lengua,
borde alveolar (provocando pérdida dentaria) y región sublingual, con extensión al
tejido vecino de labios y nariz (Fig. 5). La mucosa de laringe, faringe y tracto
gastrointestinal también se puede ver comprometida, en especial colon e íleon
terminal [13]. En raras ocasiones puede presentarse lesiones en mucosa genital
[60]. Las lesiones son infiltrativas, edematosas y ulceradas con borde bien
delimitado y fondo granulomatoso moriforme (apariencia de mora) (Fig. 6). Estas
lesiones pueden ser dolorosas en el 61.8% de los casos, lo cual puede interfiere
con la alimentación del paciente, en el caso de lesiones en oro-faringe, paladar y
lengua, entre otros [61]. Éste compromiso constituye la principal diferencia clínica

15
con tuberculosis, dado que el compromiso de mucosa oral es raro en TB (0.1-
0.4%) [38,62].

6.5.3 Lesiones en piel. Este tipo de lesiones se observan tanto en la forma

crónica de la enfermedad (25%) como en la forma aguda/subaguda (50%). Su
morfología es variable y puede ocurrir como úlceras, pápulas, nódulos, abscesos o
como placas infiltrativas, verrucosas o vegetativas. La placa infiltrativa comprende
el 26.6% de las lesiones de piel y semeja placas por sarcoidosis. Las úlceras
presentan borde grueso bien definido con base granulomatosa, acompañadas por
infiltración del tejido vecino (Fig. 6). La morfología, número y frecuencia de las
lesiones depende de factores relacionados con la patogenicidad del hongo y la
respuesta inmune del hospedero, así, en pacientes con Sida, las lesiones son
múltiples, más pequeñas, planas, cubiertas por costras y escaso o ausencia de
tejido inflamatorio alrededor (Fig. 7B) [7,38,63].

6.5.4 Cadenas ganglionares. Todo el tejido ganglionar puede comprometerse,

con predilección por cervical, axilar, mediastinal y mesentérica. Su crecimiento,
alrededor de lesiones de piel y/o mucosas, puede corresponder a drenaje linfático
de éstas, llegando en ocasiones a fistulizarsen o producir fenómenos compresivos
de estructuras vecinas por su gran tamaño (Fig. 7A) [5,64].

6.5.5. Adrenales. Estudios de autopsias han mostrado su compromiso en 85% de

los casos. Éste se evidencia por hipertrofia de la glándula, con compromiso de la
corteza y la medula, y en el 10% de los pacientes pueden presentar Síndrome de
Addison; pero cuando se mide el cortisol basal y post-estimulación con ACTH, se
detecta disminución en la reserva hormonal en 33-40% de los pacientes. El inicio
rápido de la terapia antifúngica puede restaurar la función adrenal [65]. Su
sospecha diagnóstica es difícil en los países no endémicos para la micosis, debido
a su confusión con TB y experiencia clínica limitada en micosis endémicas [66].

16
6.5.6 Sistema nervioso central (SNC). El compromiso del SNC se presenta entre
el 9% y el 25% en forma de síntomas compatibles con un proceso expansivo
centro-encefálico o signos y síntomas por compromiso medular espinal con
espondilo-disquitis. Las lesiones son más frecuentes en los hemisferios cerebrales
(69%) y pueden observarse en la tomografía como lesiones densas únicas o
múltiples con halo de hipercaptación [13]. Frecuentemente hay edema perifocal y
efecto de masa. Otros órganos afectados son hígado, bazo y páncreas, simulando
lesiones neoplásicas y complicándose algunas veces con hipertensión portal [67].

6.6 PCM e infección por VIH. La prevalencia de PCM en pacientes infectados

con VIH, es relativamente baja (180 casos informados hasta la actualidad). Ocurre
con mayor frecuencia en pacientes con linfocitos T CD4 ≤ 200 células/mL y carga
viral > 100.000 copias/mL, y con tasas de mortalidad que oscilan entre 25% y 30%
de los casos frente a los pacientes sin infección por VIH. En éste grupo de
pacientes es más frecuente la forma aguda o juvenil de presentación clínica con
compromiso cutáneo en 40% de ellos y con mayores tasas de recaída posterior a
la terapia, frente a los pacientes sin infección por VIH (30% vs 14.8%) [68]. La
terapia con trimethoprim/sulfametoxazol (TMPS) que reciben los pacientes con
sida, para prevención de toxoplasmosis y neumocistosis, ha mostrado ser
inefectiva para prevenir la PCM. El tratamiento para la enfermedad es similar en
pacientes con o sin VIH, excepto que se requiere terapia de mantenimiento hasta
que el paciente incremente los CD4 > 200 cels/mL y la carga viral sea indetectable
(con la administración de terapia antiretroviral altamente efectiva) [38,69].

6.7 Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial mas importante es la

tuberculosis, con la cual puede coexistir en 8-13% de los pacientes [70]. Otras
enfermedades que deben ser consideradas son carcinoma, desórdenes del
sistema retículoendotelial incluyendo linfoma, histoplasmosis, leishmaniosis, lepra,
sarcoidosis y sífilis. Solamente las pruebas de laboratorio pueden establecer el
diagnóstico correcto [71,72].

17
7. Tratamiento
Por la naturaleza sistémica de la enfermedad, en su manejo debe considerarse el
estado general del paciente, el compromiso de órganos o sistemas, la forma de
presentación clínica (aguda/subaguda o crónica) y las co-morbilidades existentes,
en especial TB, cáncer y Sida. El tratamiento debe incluir medidas generales de
soporte, recuperación nutricional, reposo en cama, corrección de la anemia,
suspensión del uso de tabaco y de la ingesta de alcohol [73,74].
La terapia antifúngica se realiza con medicamentos registrados en tres grupos:
sulfonamidas, anfotericina B y derivados azólicos [13].
Trimetoprim/Sulfametoxazol (160 - 240 mg/800 - 1.200 mg/d), con altas tasas de
respuesta, menor costo que los azoles, pero con alta tasa de recaída (20%). La
terapia debe prolongarse hasta por 2 años [75].
Anfotericina B (deoxicolato o liposomal). Administrada vía venosa, se requiere
para el inicio del tratamiento en pacientes con enfermedad grave o que no toleran
la vía oral, mujeres en el primer trimestre del embarazo y para pacientes con
aumento de pruebas hepáticas mayor a 4 veces el normal. Dosis: 0.6 - 1 mg/Kg
peso/día, dosis máxima acumulada 1 - 2 grs. Siempre debe continuarse con
terapia oral con sulfas o azoles para evitar recaídas [76].
Itraconazol 200 - 400 mg/d por 6 meses, es el tratamiento de elección para
pacientes con enfermedad leve y moderada, y terapia de mantenimiento en casos
graves luego del uso de anfotericina B. Las recaídas son más bajas que con otros
medicamentos (3-5%) [75].
Voriconazol 200 - 400 mg/d ha sido utilizado con éxito en pacientes con
neuroparacoccidioidomicosis debido a su mejor penetración al SNC que otros
medicamentos [77].
Otros azoles han sido evaluados incompletamente, pero con éxito en el
tratamiento: Posaconazol e Isavuconazol [78].
Las equinocandinas no han mostrado ser efectivas en el tratamiento de PCM.

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