S i s t e m a

Rh
Superficie del hematíe como una serie de  Aglutinación con 80 de 104 muestras de
antígenos expuestos en la membrana que Gr ABO compatibles.
constituyen diferentes sistemas de GS que  Antígeno independiente de los ya
pueden inducir una respuesta inmune en un conocidos ABO, MN y P.
receptor susceptible.  Madre inmunizada frente a antígeno
presente en los GR del feto, heredados
del padre.
Posteriormente gracias al trabajo de Karl
Landsteiner (1868-1943) y Alexander
Wiener (1907-1976) se logró descubrir en
definitiva el sistema Rh.
Grupos sanguíneos en el glóbulo rojo. Experimento

Proteína Rh

El experimento consistió en tomar muestras de un

Proteína Rh que se puede encontrar en los hematíes. animal, de un Macacus Rhesus y la sangre de este
Esta se encuentra inserta en la membrana del fue inyectada en conejos y cobayos. Posteriormente
eritrocito que genera la exposición de vueltas o se extrajo muestras de estos animales y se obtuvo un
loops externas que le brindan antigenicidad a esta suero a partir de los mismos. Este suero tenía la
proteína, existe una región transmembrana muy propiedad de aglutinar los glóbulos rojos de los
importante y también una citoplasmática. monos y también del 85% de la población de raza
Año 1939 blanca de Nueva York.
Entonces al utilizar ese suero se clasificó a las
En revista JAMA se publicó un caso inusual personas que aglutinaban como Rh positivo y a las
de aglutinación intra-grupo. que no como Rh negativo.
Se trataba de una madre que había dado a
luz un feto con una enfermedad hemolítica y RhCE, RhD, y Rh AG
A mediados de la década de los 40, cuatro
al hacer un estudio del suero de la mamá se
antígenos nuevos se habían identificado
evidenció:
pertenecientes al sistema Rh.
Dos genes, en el cromosoma 1 codifican las RhCe surge de Rhce vía conversión génica
proteínas Rh: RHD y RHCE.. con el exón 2 de RhD.
RhCE en varias combinaciones: ce, Ce, cE o
CE.
Eritrocitos expresan otra proteína llamada
RhAG; Rh associated glycoprotein
(fundamental para que exista correcta
expresión de los antígenos Rh en la
membrana del GR. Gen RhD en cajas negras y RhCE en cajas grises.
Cuando hay una conversión génica, una porción del
exón 2 del gen RhD se va a intercalar en el gen
RhCE, dando origen al fenotipo RhCe.
También existen el antígeno CW y CX, que
son el resultado de un cambio en un solo
aminoácido en la primera vuelta extracelular
de RhCE.

Representación de RHD y RHCE. Estos se

encuentran en el cromosoma 1 y están orientados en
dirección opuesta. Tienen una alta homología,
ambos tienen 10 exones y se parecen muchísimo en
cuanto a su composición. Están separados por el gen Otro ejemplo es la diferencia que existe
SMP1 que codifica para una proteína que no tiene
nada que ver con el sistema Rh. El gen RHD surgió
entre el antígeno E y el e que difieren en un
a partir del gen RHCE. aminoácido, Pro226Ala, localizado en la
cuarta vuelta extracelular de la proteína.
RhAG; codificada por un único gen en el
cromosoma 6.
No es un antígeno de grupo sanguíneo.
Es importante para fijar RhCE y RhD a la
membrana del eritrocito (si no hay RhAG no
va a haber correcta fijación y por tanto
expresión de antígenos Rh). Una mutación puntual adquirida en el exón
Las mutaciones son responsables de pérdida 5 del gen Rhce resulta en la producción de
de expresión de los antígenos Rh (Rh null). RhcE.

Variaciones de RhCE
 Rh nulo
 Carecen de proteínas Rh y antígenos Rh
en la membrana de sus hematíes.
 Se da en aproximadamente en 1: 6x106.
 Se da cuando hay uniones consanguíneas.
 El síndrome es asociado a:
esferocitosis, fragilidad osmótica (FO)
aumentada, alteraciones en la asimetría
de fosfolípidos, volumen celular alterado, Se observa el D y el CE. En este caso D está
flujo de cationes defectuoso, actividad deletado y está el nulo amorfo, hay un cambio en
aumentada de Na/K ATPasa. tándem, en un bloque del gen RHCE que va a llevar
a la aparición del nulo amorfo, no hay RHD, está
 Sobrevida eritrocitaria acortada, deletado.
 Anemia hemolítica compensada.
Rh nulo regulador: asociado a un defecto
molecular en RHAG.
Existen diferentes tipos de Rh nulo:
Rh nulo amorfo: cambio molecular en Rh modificado (Rh mod): asociado con
RHCE en tándem (bloque)con RHD mutaciones sin sentido; que llevan a
deletado. reducción marcada de complejo proteico
RhAG-Rh en membrana de GR.

Puede ser el resultado de diversas mutaciones en

regiones diversas, dando origen al fenotipo nulo
modificado.
 En los individuos RhD negativo una gran
mayoría presenta una deleción completa del
gen RHD, por lo tanto, no hay antígeno
presente en la membrana del GR.

En esta imagen se puede observar los genes RHD y

RHCE, con sus 10 exones y separados por el gen
SMP1.
En los individuos RhD positivo se va a ver la
proteína Rh expresada en la membrana de los
eritrocitos, más específicamente el antígeno D del
sistema RhD.
Es el antígeno D del sistema RhD el que se
determina de forma rutinaria en el laboratorio, ya
que este es el más inmunogénico. El entrecruzamiento desigual puede llevar a la
En el caso de que se tenga de forma normal la deleción final del gen RhD, dando como resultado
expresión del gen RHCE se encontrará antígeno CE final un fenotipo RhD negativo y en ese caso se
en la membrana con variaciones. pueden apreciar las cajas Rhesus que flanquean al
gen RhD que van a formar un híbrido o cajas
Gen Rh Rhesus híbridas con un individuo RhD negativo.
En gen RHD no existía, este surgió producto
de la evolución.
Surgió debido a la duplicación del gen
RHCE, eso llevó entonces a la aparición del
gen RHD, eso da entonces la explicación a la
alta homología que existe entre estos dos
genes.
Gran proporción de individuos la deleción del gen
explica la carencia de expresión de la proteína RhD,
por lo tanto, se comportan como individuos RhD
negativos.
Sin embargo, también existen otras causas que
llevan a la expresión de un fenotipo D negativo,
esto puede ser debido a mutaciones con pérdida de
sentido y a mutaciones en el marco de lectura del
gen RhD, puede que el gen esté presente, pero no se
sintetice la proteína Rh, teniendo a individuos RhD
negativo.

Variantes del antígeno D

 Las variantes del antígeno D se clasifican como en
tipos, partiendo del tipo 1 que es la más importante,
tipo 2, 3 y así hasta el 11 que son los tipos de
variantes de D débil.

Imagen. Proteína Rh en la membrana del glóbulo

rojo. Tiene una zona externa con 6 bucles, zona
transmembrana y zona intracelular. Todas las
regiones coloreadas representan la posibilidad o Respecto de la posibilidad de generar anticuerpos
susceptibilidad a que se presente una mutación en contra este antígeno D débil que es un poco distinto,
esos lugares. Estas mutaciones dan origen a la en el sentido de que está en menor cantidad en el
aparición de variantes del antígeno D. GR, se han hecho estudios que demuestran que
Antígeno D débil (Du) algunos sujetos pueden desarrollar anticuerpos anti-
Du en textos antiguos. D, pero son pocos. Los que presentan, la mayoría
son autoanticuerpos
Acá tenemos un antígeno D que se expresa
débilmente en la superficie del eritrocito,  Reducido número de sitios antigénicos en
quiere decir que es el mismo antígeno que el los GR.
antígeno D normal, pero que está en menor  Se requiere el test de antiglobulina
cantidad presente en los GR y eso se explica indirecto para su detección (aplicación de
porque existen mutaciones que afectan la TCI que permite detectar antígeno).
zona transmembrana y la zona intracelular lo Como hay menor cantidad de antígeno en
que hace que exista una deficiencia en el el eritrocito los test de hemaglutinación
anclaje, en la inserción del antígeno D que directa fallan en reconocerlo.
se está sintetizando en la membrana del GR.  La mutación más común es Val270Gly.
 La mayoría de los individuos con
Tenemos diferentes mutaciones que llevan a
fenotipo D débil no hacen anti-D.
la producción del antígeno D débil, una de
las más importantes es la valina270glicina,
pero existen muchísimas otras que dan
origen a esta variante del antígeno D.

En esta imagen se ven otros lugares donde se

pueden presentar mutaciones, una gran cantidad de
 posibilidades que van a llevar a la aparición de un
fenotipo D débil.
D parcial
 Los GR se clasifican como D+ (algunos
de ellos se pueden clasificar como D+
directamente, va a depender de donde se En la imagen se señalan las regiones que se pueden
presente la mutación que los está ver afectadas, en específico, las mutaciones que
afectando). afectan la región extracelular de esta proteína RhD,
 Acá no hay problema en la cantidad, el hay múltiples sitios que pueden ser susceptibles a
una mutación.
antígeno es distinto, hay una mutación en
Fenotipos D parcial
la región extracelular de la proteína D, lo
que hace que este cambie su
conformación, por lo que los individuos
D parcial pueden comportarse como D+,
serológicamente D débil.
 Los portadores hacen anti-D (diferencia Existen diferentes fenotipos de D parcial,
con D débil). dependiendo de la clasificación de que mutación
 Pueden reaccionar directamente con los tengan.
reactivos hemoclasificadores o en TCI. Se destaca el fenotipo DVI, ya que es el más
frecuente en caucásicos y es el que siempre se trata
 Mutaciones puntuales generan cambios de identificar, ya que estos también desarrollan
localizados en las regiones extracelulares anticuerpos anti-D. La variante DVI si bien es más
del RhD. frecuente en caucásicos, en la conformación en
 Ejemplo: Gly355Ser frecuente en nuestro país no se encuentra muchas variantes DVI.
europeos. Desalineación cromosómica y recombinación
 La mayoría de los D parciales son
resultado de la herencia de genes híbridos
con porciones de RHD reemplazados por
sus correspondientes porciones RHCE. Acá se puede apreciar lo que lleva a la aparición de
 Algunos de los reemplazos implican uno los D parciales, se tienen los genes RHD y RHCE y
o múltiples exones o cortas regiones de cuando se produce la recombinación, porciones del
gen RHD y RHCE se alinean y pueden quedar muy
varios codones.
próximas unas de otras, esto puede dar origen
entonces a un entrecruzamiento y podemos ver una
Representación de antígeno D parcial conversión genética.
Entonces, porciones del gen RHCE van a ocupar las
porciones correspondientes del gen RHD, esto da
como origen a que se produzca una proteína RHD
con una variación, una proteína Rh distinta que va a
ser una variante parcial.

Se puede observar donde está el problema, el exón

afectado de la proteína RhD que va a dar origen a
las diferentes variantes parciales.

Acá se ve lo mismo, como se intercalan las regiones

del gen RHCE en RHD generando una nueva
secuencia de ADN que va a ser RHD-CE-D
definitiva, entonces esa porción va a dar una
propiedad distinta al antígeno D original y va a
hacer que sea clasificado como un D parcial. Acá se puede observar lo mismo, pero en individuos
negros y en caucásicos.

 Los individuos con D parcial pueden

desarrollar anti-D.
 Aquellos clasificados como D parciales,
Existen diferentes D parciales como el DVICe, acá deben ser clasificados como D-.
se ven las regiones que se afectan 4,5,6.  En la práctica solo se reconocen porque
hacen anti-D.
Topología probable de proteína DVI

En este caso se puede observar 2 proteínas RhD

Acá se observa una probable topología de la
muy parecidas, la diferencia está en tan solo la
proteína DVI en donde se pueden apreciar las
porción indicada, pero eso basta para que el sujeto
variaciones que están afectando la cuarta vuelta
DVI si es enfrentado a un antígeno D normal pueda
extracelular del gen Rh.
desarrollan un anticuerpo anti-D.
Algunos ejemplos de rearreglos de exones
Control genético
asociados con D parcial
Teoría de Fisher-Race: los antígenos Rh
son producidos por 3 pares de alelos,
ubicados en 3 locus tan íntimamente ligados
que nunca se separan y pasan de generación  Causada por anticuerpo materno que
en generación como una unidad o complejo atraviesa la placenta.
genético. El hijo hereda un complejo  Se unen a los GR Rh positivos fetales.
genético del padre y otro de la madre. No  Provocan anemia.
existe un alelo para D; es decir, no hay un  Incrementan niveles de bilirrubina:
gen d (solo para efectos de nomenclatura se kernicterus.
señalan como d homocigoto).  Eritroblastosis fetal.
Teoría de Wiener: plantea la existencia de  El antígeno D provoca el 50% de las
un solo gen que regula todo. inmunizaciones maternas. Anti-K, c, E,
Fya, etc.

Como ya sabemos, son 2 genes los que van

regulando la expresión de los antígenos del sistema
Rh.
Anticuerpos anti-Rh
En relación a los anticuerpos anti-Rh es En la imagen se representa una madre que es Rh
importante destacar que son aloanticuerpos, negativo, un primer embarazo con un Rh positivo es
requieren un estímulo para su producción, el estímulo al momento del parto para que sangre
no existen de manera natural, no son IgM. del feto pase a la circulación materna, la madre se
Aloanticuerpos: aloinmuniza y desarrolla anticuerpos, estos
anticuerpos de tipo IgG en un segundo embarazo
 Usualmente son IgG
van a pasar a través de la placenta y dañan los GR
 Reacciona con TCI fetales provocando los daños.
 Son resultado de inmunización mediante
transfusión y embarazo (incompatible). Profilaxis

 El antígeno D es el inmunógeno más  Inmunoglobulina anti-Rh (RhoGAM). Esta

potente seguido por c y E. bloquea los antígenos Rh en la circulación
 Causan destrucción de GR transfundidos materna de manera que la madre no se
y Enfermedad hemolítica del recién aloinmunice.
nacido (EHRN).  Administrada a madres Rh negativas
después del primer parto.
Enfermedad Hemolítica del Recién  Intramuscular.
Nacido: no es exclusiva del sistema Rh,  Bloqueo de antígeno e inhibición central de
pero puede provocar más daño. la respuesta inmune.
 En madres Rh negativo
  La hipótesis es que funciona como un
depurador de amonio manteniendo un
bajo nivel de amonio en sangre
atrapándolo al interior del GR.
 RhCE y RhD pueden haber perdido su
función transportadora, evolucionando
hacia proteínas estructurales de la
membrana del GR.
En caso de que el RN se vea afectado se debe  Rh/RhAG forman parte de un complejo
recurrir a estrategias para que se metabolice que incluye CD47 (proteína asociada a
sobretodo la bilirrubina que aumenta mucho,
integrina), glicopoina B.
generalmente se usa transfusión intrauterina, luz
fluorescente UV, recambio sanguíneo.  También se asocian a banda 3.
 Proteína RhD podría funcionar como
Autoanticuerpo: podría existir, algunos D
transportadora de iones.
débiles podrían desarrollarlo.
 Reaccionan con antígenos de los propios
GR.
 Muchos tienen especificidad anti-Rh.
Tipificación de los antígenos Rh
La rutina del banco de sangre solo incluye la
determinación del antígeno D y la
demostración de la actividad débil (Du).
Pero esto cada vez ha ido variando, por
ejemplo, a las mujeres en edad fértil se les
hace el fenotipo Rh en busca de antígenos C,
c, etc.
Otros antígenos en:
 Investigación de paternidad
(antiguamente).
 Estudio de anticuerpos anti-Rh.
 Transfusión de receptor con anticuerpos
anti-Rh.
Funciones de proteínas Rh/RhAG
 RhAG se postula que cumple el rol de
transporte de amonio.