PÁNCREAS ENDOCRINO
El páncreas está formado por 2 tipos de células con funciones diferentes: las células que producen las
secreciones exocrinas, que son secretadas al duodeno e intervienen en la digestión (constituyen el
llamado páncreas exocrino) y las células que producen las secreciones endocrinas y que constituyen unos
islotes celulares o islotes de Langerhans (constituyen el llamado páncreas endocrino).
El páncreas humano tiene alrededor de 1 millón de islotes de Langerhans que están organizados alrededor
de capilares por lo que están muy vascularizados y además están inervados por fibras simpáticas y
parasimpáticas del sistema nervioso autonómico. En estos islotes se encuentran 3 tipos de células: las
células alfa que secretan glucagón, las células beta que secretan insulina y las células delta que secretan
somatostatina. Las estrechas relaciones entre los distintos tipos de células de los islotes permiten la
regulación directa de la secreción de algunas de las hormonas por las demás. Así, la insulina inhibe la
secreción de glucagón y la somatostatina inhibe la secreción de insulina y de glucagón.
INSULINA. EFECTOS METABÓLICOS
La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos. Las células beta de los islotes de Langerhans contienen
gránulos rellenos de insulina que se funden con la membrana celular y expulsan su contenido a la sangre.
La insulina se vierte en la sangre de la vena porta, de modo que la sangre que llega al hígado por esta vía,
la transporta en concentración elevada. Es, por tanto, en el hígado donde ejerce su principal influencia
sobre el metabolismo de los hidratos de carbono aunque también en el músculo y el tejido adiposo. La
insulina se une a receptores glucoproteicos de la superficie celular de las células diana, dando lugar a la
inserción de transportadores de glucosa preformados con lo que aumenta la captación de glucosa por las
células diana.
Gran parte de la insulina circulante está unida a una β-globulina pero la vida media de la insulina en el
plasma es muy breve, unos 5 minutos, porque enseguida es captada por los tejidos, en especial el hígado,
los riñones, el músculo y el tejido adiposo. Una cantidad insignificante de la insulina circulante se elimina
por la orina.
Efectos sobre proteínas. La insulina causa transporte activo de aminoácidos al interior de las células así
como incremento de la síntesis de proteínas y disminución del catabolismo proteico, favoreciendo el
almacenamiento de proteínas en las células. La insulina y la hormona del crecimiento actúan de modo
sinérgico para promover el crecimiento.
Efectos sobre los lípidos. La insulina aumenta la lipogénesis con conversión de glucosa o de otros
nutrientes en ácidos grasos y aumento de los depósitos de triglicéridos en el tejido adiposo. Asimismo
disminuye la lipolisis.
Efectos sobre los hidratos de carbono. La insulina se secreta en respuesta a un nivel elevado de glicemia y
produce un efecto hipoglicemiante (disminuye los niveles de glucosa en plasma) lo que se debe a que
facilita la entrada de glucosa en las células que poseen receptores para la insulina. Además acelera la
conversión de glucosa en glucógeno (glucogénesis) con aumento de los depósitos de glucógeno en las
células y disminuye la glucógenolisis y la gluconeogénesis.
INSULINA. SECRECIÓN. REGULACIÓN
El principal elemento regulador en la secreción de insulina son los niveles de glucosa en plasma (glicemia).
La glucosa actúa directamente sobre las células beta de los islotes pancreáticos estimulando la secreción
de insulina. Durante el ayuno, cuando la glucosa en plasma es relativamente baja (alrededor de 3-4 mmol
por litro) la insulina apenas es detectable en sangre. Después de una comida normal, la secreción de
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insulina aumenta a medida que aumenta la glucosa en plasma,
alcanzándose unos niveles máximos entre 30 y 60 minutos después del
inicio de la comida, llegando a aumentar entre 3 a 10 veces su nivel basal.
El sistema nervioso autonómico también interviene en la regulación de la secreción de insulina a través
de su inervación de las células beta pancreáticas. El principal efecto de la estimulación simpática y de las
catecolaminas circulantes es una disminución de la liberación de insulina mientras que la estimulación
parasimpática tiene el efecto opuesto, aumenta la secreción de insulina.
Otras hormonas como la GH y el cortisol, al provocar una hiperglicemia, indirectamente dan lugar a un
aumento de la secreción de insulina
Las vesículas secretoras de las células beta del páncreas contienen además de insulina otros péptidos
como el péptido C del que no se conoce su actividad biológica. Todos ellos son liberados a la vez cuando
se estimula la liberación de insulina al plasma. El péptido C se secreta en una proporción molar de 1:1 con
la insulina y es un marcador útil de la cantidad de insulina secretada. Más del 60% de la insulina secretada
es recogida por el hígado, al pasar a su través y, por tanto, no llega a la sangre circulante. En cambio, el
péptido C no es recogido por el hígado sino que en su totalidad, pasa a la sangre circulante. Por tanto, el
medir los niveles de insulina en la sangre circulante no cuantifica la cantidad de insulina secretada, en
cambio el medir los niveles de péptido C, sí. Como el péptido C es excretado en la orina, la medida de sus
niveles en orina de 24 horas refleja la cantidad de insulina secretada durante ese tiempo. Así que el medir
los niveles de péptido C en orina de 24 horas puede ser utilizado para comprobar la capacidad secretora
de insulina que tiene un paciente.
La cantidad de insulina disponible en un momento dado depende del equilibrio entre su secreción y su
inactivación. La insulina tiene un período de vida media en el plasma de unos 6 minutos.
A nivel normal de glucosa
B el intestino absorbe la glucosa después de
una comida
C aumento del nivel de glucosa D el
páncreas responde al aumento de la
glucemia con segreción de insulina
E la insulina hace que el hígado y otros
tejidos capten más glucosa
F homeostasia restaurada
1 torrente sanguíneo
2 glucosa
3 insulina
Fuente: Thibodeau GA, Patton KT. Estructura y Función del cuerpo humano. 10ª ed. Madrid: Harcourt Brace; 1998. p. 196
GLUCAGÓN. EFECTOS METABÓLICOS
El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos sintetizado y liberado por las células alfa de los islotes de
Langerhans del páncreas y, al contrario que la insulina, eleva el nivel de glucosa en sangre. Es decir, es una
hormona hiperglucemiante. Igual que la insulina, su período de vida media en el plasma es de unos 6
minutos. Su principal tejido diana es el hígado.
Efectos sobre las proteínas. El glucagón aumenta la captación hepática de algunos aminoácidos y la
gluconeogénesis o síntesis de nueva glucosa a partir de los aminoácidos, lo que contribuye a aumentar los
niveles de glucosa en plasma.
Efectos sobre las grasas. Aumenta la lipolisis, movilizando los ácidos grasos y el glicerol a partir del tejido
adiposo lo que aporta sustratos metabólicos y permite que se ahorre glucosa para poder ser utilizada por
el cerebro. El glicerol puede actuar como un precursor de la glucosa en la gluconeogénesis hepática.
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Efectos sobre los hidratos de carbono. El glucagón aumenta la
glucógenolisis hepática e inhibe la síntesis de glucógeno con lo que más
cantidad de glucosa pasa al plasma.
GLUCAGÓN. SECRECIÓN. REGULACIÓN
El principal estímulo para la liberación de glucagón son los niveles bajos de glucosa en plasma o
hipoglicemia. La disminución de la glicemia estimula la secreción de glucagón y el aumento de la glicemia
la inhibe. De modo que la insulina y el glucagón actúan en sentido contrario. Sin embargo, en la mayor
parte de los estados normales, el mecanismo de retroalimentación de la insulina es mucho más
importante que el del glucagón. De hecho, la insulina inhibe directamente la secreción de glucagón. Pero
cuando disminuye la ingestión de glucosa por ayuno o se utiliza en exceso durante el ejercicio o en
situaciones de estrés, entonces disminuye la glicemia lo suficiente como para estimular la secreción de
glucagón.
La secreción de glucagón también es estimulada por algunos aminoácidos (en especial, la arginina y la
alanina) y por los estímulos simpático y parasimpático.
La somatostaina inhibe la liberación de glucagón.
PÁNCREAS EXOCRINO. SECRECIÓN
El páncreas exocrino secreta un líquido rico en enzimas, el jugo pancreático, que se libera directamente a
la luz del duodeno. De modo que en el duodeno se produce la interacción del quimo, el jugo pancreático,
la bilis y la propia secreción intestinal y, una vez que el quimo abandona el estómago, se expone primero
a una digestión intensa en el intestino delgado antes de ser absorbido. Aquí juegan un papel esencial el
jugo pancreático, la bilis y la propia secreción del intestino delgado. El páncreas pesa unos 100 gramos
pero puede producir una secreción de más de 10 veces su peso, es decir, 1-1.5 l/día de jugo pancreático
que contiene enzimas que digieren los 3 grandes tipos de alimentos: proteínas, carbohidratos y grasas y,
además, grandes cantidades de iones bicarbonato que desempeña un papel importante neutralizando el
quimo ácido proveniente del estómago cuando llega al duodeno. Entre los enzimas secretados por el
páncreas destacan: la amilasa pancreática, que actúa sobre los hidratos de carbono; la lipasa y la
fosfolipasa que digieren los lípidos; la ribonucleasa y la desoxirribonucleasa que desdoblan los ácidos
nucleicos y la tripsina y la quimotripsina que digieren las proteínas, es decir, son enzimas proteolíticos. 23
Predominan los enzimas proteolíticos que son secretados de forma inactiva por el páncreas y no se
activan hasta que llegan al duodeno, por la acción de un enzima intestinal. Esto es muy importante
porque si no fuese así, la tripsina y otros enzimas digerirían al propio páncreas. Además, las mismas
células pancreáticas que secretan los enzimas proteolíticos secretan simultáneamente el factor inhibidor
de la tripsina que se almacena en el citoplasma de las células e impide la activación de la tripsina. La
reserva funcional del páncreas es muy grande. Se produce, aproximadamente, diez veces la cantidad de
enzimas que sería necesaria y suficiente para una hidrólisis de los alimentos. Con una resección del 90%
del páncreas, la función del 10% restante es suficiente para impedir una insuficiencia digestiva.
PÁNCREAS. SECRECIÓN. REGULACIÓN
Igual que sucede con la secreción gástrica, la secreción pancreática está regulada por mecanismos
hormonales y nerviosos y también se distinguen las fases cefálica, gástrica e intestinal, aunque la más
importante es la fase intestinal que se pone en marcha cuando entra quimo en el duodeno. I. La fase
cefálica: igual que sucede en el caso de la secreción gástrica, se debe a la activación parasimpática a
través de los nervios vagos. Como consecuencia se produce un aumento de la secreción de jugo
pancreático. Además del efecto directo de los nervios vagos, existe también un efecto indirecto a través
de la gastrina que contribuye al aumento de la secreción pancreática (ver fase cefálica de la secreción
gástrica). II. La fase gástrica: se debe a la gastrina que se libera a la sangre en respuesta a la distensión del
estómago y a la presencia de péptidos y aminoácidos en el antro del píloro, y llega al páncreas
provocando un aumento de la secreción de jugo pancreático rico en enzimas. III. La fase intestinal: al
entrar quimo en el duodeno se libera secretina que pasa a la sangre. El componente del quimo que
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estimula más la liberación de secretina es el ClH, es decir, el pH ácido.
La secretina estimula la secreción pancreática de grandes cantidades
de líquido pancreático con una concentración elevada de bicarbonato que neutraliza el quimo ácido con
lo que la actividad digestiva del jugo gástrico desaparece. Además, la secreción de bicarbonato permite
un pH óptimo (6.8) para la actividad de los enzimas pancreáticos. La mucosa del duodeno y de la parte
proximal del yeyuno libera colecistoquinina y péptido inhibidor gástrico como respuesta a las grasas
contenidas en el quimo. Estas hormonas pasan a la sangre y por ella alcanzan al páncreas, causando la
secreción de un jugo pancreático con grandes cantidades de enzimas digestivos.
El páncreas es una
glándula que mide
alrededor de seis pulgadas
de largo y se ubica en el
abdomen. Está rodeada
por el estómago, el
intestino delgado, el
hígado, el bazo, y la
vesícula biliar. Tiene la
forma de una pera plana.
El extremo ancho del páncreas se llama cabeza, las secciones medias son el
cuello y el cuerpo y el extremo delgado es la cola. El proceso unciforme es la
parte de la glándula que se dobla hacia atrás y por debajo de la cabeza del
páncreas. La cola se encuentra en el lado izquierdo del cuerpo, mientras que la
cabeza y el proceso unciforme se encuentran en el derecho. Dos vasos
sanguíneos muy importantes, la arteria mesentérica superior y la vena
mesentérica superior, cruzan por detrás del cuello del páncreas y enfrente del
proceso unciforme.
El conducto pancreático pasa por todo el páncreas y transporta las secreciones
pancreáticas hasta la primera parte del intestino delgado, llamada duodeno. El
conducto biliar común va desde la vesícula biliar tras la cabeza del páncreas,
hasta el punto donde se une al conducto pancreático y forma la ampulla de
vater en el duodeno.
El páncreas tiene dos funciones principales, la función exocrina y la función
endocrina. Las células exocrinas del páncreas producen enzimas que ayudan a
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la digestión. Cuando los alimentos ingresan al estómago, las glándulas
exocrinas liberan enzimas dentro de un sistema de conductos que llegan al
conducto pancreático principal. El conducto pancreático libera las enzimas en
la primera parte del intestino delgado (duodeno), donde las enzimas ayudan en
la digestión de las grasas, los carbohidratos y las proteínas de los alimentos.
La segunda función del
páncreas es la función
endocrina, la que envuelve
la producción de
hormonas o sustancias que
se producen en una parte
del organismo y que
circulan en el torrente
sanguíneo para influir en
otra parte distinta del
organismo. Las dos hormonas pancreáticas principales son la insulina y el
glucagón. Las células del islote de Langerhans dentro del páncreas producen y
secretan insulina y glucagón al torrente sanguíneo. La insulina sirve para bajar
el nivel de glucosa en la sangre (glucemia) mientras que el glucagón lo
aumenta. Juntas, estas dos hormonas principales trabajan para mantener el
nivel adecuado de glucosa en la sangre.
INSULINA
Estructura
La insulina es una proteína formada por dos cadenas peptídicas A y B de 21 y 30 aminoácidos (aa) unidas,
mediante enlaces covalentes, por dos puentes disulfuro, y un puente intracatenario, y es segregada por
las
células β del islote pancreático.
Su importancia viene determinada por el papel determinante de esta hormona en la homeostasis de la
glucemia y su relación con la diabetes mellitus (DM).
Biosíntesis y secreción. Regulación
La insulina se sintetiza a partir de una molécula precursora, la preproinsulina, que penetra en el retículo
endoplásmico rugoso (RER), donde una peptidasa escinde el péptido señal de la misma generando la
molécula de proinsulina, que sufre un plegamiento que deja alineados los puentes disulfuro entre las
cadenas A y B de la misma. Posteriormente la molécula de proinsulina se transporta al aparato de Golgi,
donde se empaqueta en gránulos de secreción. Durante la maduración de los gránulos de secreción
actúan
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dos endopeptidasas (PC1 y PC2, enzimas dependientes de calcio que
precisan un pH ácido) y una carboxipeptidasa H que escinden la
proinsulina en insulina y péptido C. PC1 y PC2 se sintetizan en las células del
islote como preproteínas inactivas, las que se activan por proteólisis limitada que se inicia en el RER y
finaliza
en el compartimento de los gránulos inmaduros.
En el interior del gránulo la insulina cristaliza en hexámeros, para lo que necesita zinc y un medio ácido. El
péptido C y los demás compuestos presentes en él no cristalizan, sino que determinan un halo
característico
alrededor de un núcleo compacto que es la insulina.
La insulina es secretada por las células β mediante exocitosis en cantidades equimolares con el péptido C,
para ello los gránulos tienen que ser transportados a través del citoesqueleto de microfilamentos y
microtúbulos existentes en ella hasta la superficie de la célula β.
El proceso de secreción de insulina está regulado mediante señales generadas por nutrientes,
neurotransmisores y hormonas. Entre los nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiológico de la
secreción de insulina. La glucosa penetra en la célula β mediante un transportador tipo GLUT 2, que
permite
la entrada rápida de la misma a concentraciones fisiológicas. En el interior de la célula sufre una
fosforilación
a glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, esta enzima se considera el verdadero sensor de glucosa de la
célula β, ya que su actividad es esencial para la estimulación de la secreción de insulina mediada por
glucosa.
La glucosa-6-P es el paso inicial del metabolismo de la glucosa, cuyo fin es la producción de ATP. El
incremento ATP/ADP cierra los canales de potasio dependientes de ATP, de forma que el potasio se
acumula
en el interior de la célula, lo que produce la despolarización de la membrana celular con lo que se abren
sus
canales de calcio y la entrada de dicho catión en la célula, que es esencial para la secreción de insulina.
GLUCAGÓN
Estructura
Es un péptido de 29 aa secretados por las células α del islote pancreático.
Biosíntesis y secreción
Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagón, de 180 aa, de los que 20 constituyen el péptido
señal y el resto la molécula de proglucagón.
La región transcripta del gen de preproglucagón está compuesta por seis exones que comprenden dominios
de ARNm funcionalmente diferentes: una región 5’ que no se traduce, la secuencia N-terminal de señal
(característica de prohormonas que están destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de
biosíntesis), las secuencias que dan lugar a glucagón, GLP-1, GLP-2 y la región 3’ que tampoco se traduce.
Uniones alternativas de los exones originarían ARNm distintos, codificando cada uno glucagón o GLP.
Se han descrito cinco elementos de control de la transcripción de ADN en el promotor del gen: G1, G2,
G3,
G4, CRE e ISE. El primero confiere expresión específica del gen de glucagón en el páncreas, y G2 y G3
son
activadores de la transcripción en las células de los islotes pancreáticos, pero no se restringen a ellas. CRE
estimula la transcripción del gen de preproglucagón mediada por AMPc, e ISE es determinante para la
expresión transcripcional del gen en células intestinales.
El ARNm del preproglucagón se expresa en páncreas e intestino humanos, así como en células del núcleo
del
tracto solitario. El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagón, en los diferentes
tejidos,
parece ser el resultado de la expresión diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona
convertasas, que tienen capacidad para romper la molécula en lugares específicos de la unión entre
aminoácidos. En las células α pancreáticas existen niveles elevados de PC 2 y ausencia de niveles
significativos de PC 1, que liberan fundamentalmente glucagón.
La secreción de glucagón está regulada principalmente por nutrientes y hormonas; la glucosa y la insulina
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son los dos estímulos más importantes.
Cátedra de Bioquímica-Facultad de Medicina- U.N.N.E.
Edición 2011
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La secreción de glucagón e insulina por el páncreas insular depende, en gran medida, de la concentración
de
glucosa del líquido extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secreción de glucagón y otro
indirecto mediado por insulina.
POLIPÉPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES La amilina es un péptido de 37 aminoácidos, que constituye el
principal componente de los depósitos de amiloide detectados en los islotes pancreáticos de pacientes
con DM tipo 2. Se trata de un péptido sintetizado y cosecretado por la célula β pancreática en respuesta a
los mismos estímulos secretagogos. Presenta una homología estructural con los neuropétidos CGRP-1 y
CGRP-2 (calcitonin gene-relatedpeptides) sintetizados por las células C de la glándula tiroides como
resultado de un splicing alternativo de los genes CALC. La amilina es sintetizada a partir de un precursor
prepropeptídico de 89 aminoácidos, la preproamilina. La escisión proteolítica del péptido señal en el RER
libera la proamilina. Las modificaciones postraduccionales incluyen la liberación de amilina madura por la
escisión proteolítica de la molécula con pérdida de los propéptidos amino terminal y carboxilo terminal.
Estas modificaciones postraduccionales son fundamentales para la actividad biológica del péptido. El
hecho de que la amilina esté colocalizada con la insulina en los gránulos de las células β y que la
proinsulina sea procesada por la acción combinada de las proteasas PC2 y PC3 sugiere que estas
endopeptidasas podrían ser también responsables del procesamiento de la proamilina. El gen de la
amilina está ubicado en el brazo corto del cromosoma 12.
