TRASMISIÓN DE
SIMPLES MUTACIONES
Araceli Lantigua Cruz
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La trasmisión de simples mutaciones aparece en la historia de la Genética Médica
desde los primeros años del siglo XIX. En esa etapa no se conocían las leyes de
Mendel y sin embargo, ya habían observaciones relacionadas con el sexo de personas
afectadas y la herencia del defecto del abuelo al nieto a través de su hija, o también
de la trasmisión vertical de un padre a un hijo afectado y de este a los nietos, o de la
existencia del mismo síndrome en dos hermanos hijos de padres no afectados
A la luz de los conocimientos actuales, estas regularidades se han agrupado y
se han podido establecer criterios que permiten identificar las leyes de Mendel en
la segregación de simples mutaciones.
Al estudio de estas regularidades dedicaremos este capítulo.
DETERMINACIÓN DEL SEXO
Cromosomas autosómicos y sexuales
De los 23 pares de cromosomas contenidos en el núcleo celular, hay 22 a los que se
les denomina autosómicos y un par que se relacionan con el sexo, a los que se les denomina
sexuales. Los cromosomas sexuales se conocen a su vez como X y Y. Desde el punto
de vista del contenido de ADN y de la forma y tamaño de estos cromosomas, hay nota-
bles diferencias entre el sexo masculino y femenino.
En el sexo masculino la pareja de cromosomas sexuales está formada por un
cromosoma X y uno Y, siendo el genotipo cromosómico XY, mientras que en el sexo
femenino ambos cromosomas son X, siendo el genotipo cromosómico XX.
¿Qué importancia tiene este conocimiento para el análisis de la transmisión de los
genes y caracteres en el Humano?
· El cromosoma Y está involucrado con la determinación del sexo, este cromosoma
contiene genes específicos para la diferenciación de la gónada primitiva hacia la
formación de un testículo y también genes relacionados con la espermatogénesis.
104
Solamente una pequeña porción de genes del cromosoma Y son homólogos con el
cromosoma X. Estas porciones homólogas están localizadas en el extremo termi-
nal de los brazos cortos de ambos cromosomas, esta homología les permiten man-
tenerse unidos durante la meiosis (Figura 9.1).
REGIÓN
PSEUDOATOSÓMICA
Figura 9.1. Esquema del cromosma Y. TDF = factor determinante testicular. SRY = región determinante
del sexo en el cromosoma. AZF = factor azoospermia.
· Las diferencias de ambos cromosomas explican que el hombre genotípicamente,
para la información contenida en este par cromosómico se comporta como
hemicigótico. Es decir, solamente contiene uno solo de los representantes de un
par de alelos cuyo locus se encuentra en el cromosoma X (Figura 9.2).
REGIÓN
PSEUDOAUTOSÓMICA
X IS T / X IC
Figura 9.2. Esquema del cromosoma X. XIST = inactivaciiión específica de transcriptos del X. XIC =
Centro de inactivación del X
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· La determinación del sexo depende de la fecundación de un espermatozoide
portador de un cromosoma X o de un cromosoma Y. En otras palabras el óvulo
siempre contiene un cromosoma X y sus diferencias genéticas dependerán del
origen materno o paterno de los alelos contenidos en ellos, sin embargo los
espermatozoides tienen la probabilidad de contener en un 50% o el cromosoma X
o el cromosoma Y (Figura 9.3 y 9.4).
GENOTIPO XX GENOTIPO XY
GAMETOS GAMETOS
X X
Y
XX XY
CIGOTOS
Figura 9. 3. Esquema de la fecundación y determinación del sexo.
Figura 9. 4. Esquema de la fecundación de gametos femeninos teniendo en cuenta el origen materno y
paterno de los cromosomas X
106
HERENCIAS MENDELIANAS EN EL HUMANO
La clasificación de las herencias mendelianas en el Humano, dependerá de dos facto-
res: el cromosoma donde se encuentre localizado el gen en estudio y de las característi-
cas de la expresión fenotípica de éste.
Teniendo en cuenta estos factores las herencias pueden ser clasificadas en:
· Autosómicas, dominantes o recesivas.
· Ligadas al cromosoma X, dominantes o recesivas.
· Ligadas al cromosoma Y.
Simbología para la confección del árbol genealógico
El árbol genealógico constituye el instrumento fundamental para la identificación de
estos cuatro tipos de herencia mendeliana en el Humano.
La confección del árbol genealógico o pedigree, requiere del conocimiento previo
de los símbolos internacionales a través de los cuales los genetistas podemos comuni-
carnos utilizando un mismo lenguaje (Figura 9.5). Otro aspecto de importancia lo cons-
tituye el desarrollo de habilidades dirigidas a cómo recoger la información necesaria
que nos permita identificar la segregación de los genes involucrados en el carácter
objeto de estudio.
Es importante identificar en el árbol genealógico, la relación filial de cada uno de los
parientes del propositus (Figura 9.6).
Los familiares de primer grado, tienen una probabilidad mayor de similitud en su
genoma.
107
Figura 9. 5. Simbología internacional para la confección del árbol genealógico.
108
F a m iliar d e 3 er gra d o
F a m iliar d e 1 er g rad o
F a m iliar d e 2 d o. gra d o F a m iliar d e 4 to . g rad o
Figura 9.6. Relación filial en las familias.
HERENCIAS DOMINANTES, AUTOSÓMICA Y LIGADA
AL CROMOSOMA X
Herencia autosómica dominante
El primer ejemplo aparece en la figura 9.7. La transmisión de la mutación se produce
de padres a hijos sin distinción de sexo. Podemos simbolizar al gen mutado con la letra
"A" mayúscula y el tipo salvaje con la letra "a" minúscula. El genotipo de los individuos
afectados será heterocigótico (Aa) y el de los no afectados será homocigótico recesivo
(aa).
109
I
1 2
II A fectados A
1 2 3
Figura 9.7. Arbol genealógico correspondiente a un defecto genético, cuya mutación se expresa con
criterios de herencia autosómica dominante.
Las parejas I-1 y I-2 serán genotípicamente Aa y aa respectivamente, y el 50 % de
los gametos del individuo I-1portarán la mutación "A" o el gen tipo salvaje "a", en tanto
que el 100 % de los gametos de I-2 siempre portarán el gen "a".
Esto significa que el individuo afectado heterocigótico Aa transmitirá el defecto (mu-
tación A) al 50 % de sus descendientes independientemente del sexo de sus hijos. En
este tipo de herencia la ausencia de otros familiares afectados por igual enfermedad y la
ausencia de antecedentes maternos o paternos de la enfermedad, en un individuo afec-
tado por la mutación "A", tiene como explicación la aparición de una mutación de novo
en la familia en cuestión, a partir del primer individuo afectado. Estas mutaciones, son
responsables de enfermedades genéticas con efecto fundador, o sea enfermedades
determinadas por un gen de expresión fenotípica dominante que aparecen con alta fre-
cuencia en una población local, a partir un primer individuo afectado.
Un ejemplo ilustrativo se observa en la región venezolana del Lago Maracaibo, donde
se ha detectado una alta frecuencia de la corea Huntington, enfermedad genética
autosómica dominante de expresión tardía, y que fue introducida en esta localidad en los
primeros años del siglo XIX. En Cuba, la ataxia espinocerebelosa tipo II en la provincia
de Holguín.
Se han reportado más de 8 005 mutaciones con expresión dominante, de genes
localizados en cromosomas autosómicos.
Generalmente los individuos afectados por enfermedades monogénicas autosómicas
dominantes, presentan un genotipo heterocigótico. Esto se debe a las mutaciones de
novo, a la disminución de la aptitud reproductiva, también a la baja frecuencia de estos
defectos que hacen poco probable la unión de parejas en la que ambas se encuentren
afectadas por la misma mutación y probablemente a que la severidad de expresión, de un
homocigótico para el gen causante de la enfermedad, determina que ésta no sea viable.
El siguiente análisis de la segregación de los genes en los gametos de una pareja en la
que un progenitor sea heterocigótico se ilustra en el siguiente cuadrado de Punnet .(* )
* Método empleado por R. C. Punnet para el análisis de la segregación de los genes 1911.
110
MATRIMONIO DE LA I-1 / I-2 DE LA FIGURA 9.6
GENOTIPOS Aa x aa
Progenitor no afectado
Progenitor Gametos a a
Afectado A Aa Aa
a aa aa
Afectados Aa
Herencia dominante ligada al cromosoma X
Un nuevo ejemplo de herencia mendeliana, aparece en la figura 9.8. Si observamos
detenidamente el árbol genealógico nos debe llamar la atención que el defecto se debe a
una mutación con expresión dominante ya que se cumple el requisito de que los individuos
afectados tienen a uno de sus padres también afectado. Sin embargo observemos que en
este ejemplo, los hombres enfermos nunca transmiten la enfermedad a sus hijos varones,
mientras que trasmiten el cromosoma X a todas sus hijas y con él, a la mutación "C", por
lo que todas expresarán la enfermedad, como su padre.
= D efecto C
I 1 2
II
1 2 3 4 5 6
III
1 2 3 4
IV
1 2 3 4
Figura 9.8. Arbol genealógico que ejemplifica el patrón herencia ligada al cromosoma X
111
En este caso el gen mutado "C" se encuentra localizado en el cromosoma X y como los
cromosomas X y Y están involucrados en la determinación del sexo, los individuos con el
genotipo afectado deben ser analizados atendiendo a su sexo cromosómico, es decir, XX la
mujer y XY el hombre. Como el gen mutado C está localizado en el cromosoma X las
mujeres podrán tener tres genotipos: XC/XC, XC/Xc y Xc/Xc siendo este último homocigótico
recesivo, el único que expresará el fenotipo normal para el carácter en estudio. En el hom-
bre solamente son posibles dos genotipos: XC/Y y Xc/Y, en su carácter de hemicigótico.
El hombre sano de este ejemplo tendrá un genotipo Xc/Y. Asumimos que el genotipo de I-1
es hemicigótico XC/Y y el de la I-2, es homocigótica recesiva no afectada Xc/Xc. Los gametos
de I-1 (espermatozoides) serán de dos tipos atendiendo a la presencia de los cromosomas sexua-
les: XC y Y. Obsérvese que con el cromosoma X se transmite el gen mutado C.
Los gametos de I-2 serán todos Xc. Esta pareja tendrá una probabilidad de tener
descendientes afectados dependiendo del sexo, en tanto que todas sus hijas padecerán
fenotípicamente la enfermedad y genotípicamente serán heterocigóticas, los hijos de este
hombre afectado (I-1) siempre serán genotípica y fenotípicamente no afectados.
La mujer afectada II-3 al ser heterocigótica transmitirá sus cromosomas X tanto a sus
hijos varones como hembras con una probabilidad del 50 % de transmitir junto con éste la
mutación "C". Esta es una herencia dominante ligada al cromosoma X.
MATRIMONIO DE LA I-1 / I-2 DE LA FIGURA
GENOTIPOS XC /Y X Xc /Xc
Madre no afectada
Padre afectado Gametos Xc Xc
XC XC/Xc XC/Xc
Y Xc/Y Xc/Y
Afectados XC/Xc
MATRIMONIO DE LA III-1 / III-2 DE LA FIGURA 9.7
GENOTIPOS Xc /Y X´ XC//Xc
Madre afectada
Padre noafectado Gametos XC Xc
Xc XC/Xc Xc/Xc
Y XC/Y Xc/Y
Afectados XC/Xc y XC/Y
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RESUMEN DE LAS HERENCIAS DOMINANTES
· Los individuos afectados presentan en su genotipo el alelo mutado.
· Cada individuo afectado tiene a uno de sus progenitores también afectado, (con
excepción de las casos con mutaciones de novo), ya que el progenitor afectado
transmite el alelo mutado al 50% de sus gametos, mientras que el progenitor no
afectado sólo transmite el alelo tipo salvaje o con el gen no mutado al 100% de
sus gametos.
· Cada individuo afectado tiene una probabilidad del 50% de transmitir el alelo
mutado a su descendencia .
· La descendencia del hombre afectado es decisiva para determinar la localización
autosómica o ligada al cromosoma X de la mutación en estudio.
· En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en un cromosoma
autosómico, el hombre afectado tiene igual probabilidad de tener hijos varones o
hembras afectadas.
· En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en el cromosoma X, el
hombre afectado nunca tendrá hijos (varones) afectados, ya que el sexo se
define por la fecundación del óvulo por un espermatozoide con el cromosoma Y,
sin embargo todas sus hijas se encontrarán afectadas, ya que el alelo mutado se
encuentra en el cromosoma X, y el sexo femenino es el resultado de la fecundación
del óvulo por el espermatozoide portador del cromosoma X, en este caso siempre
conteniendo la mutación que expresa el carácter dominante.
HERENCIAS RECESIVAS, AUTOSÓMICA Y LIGADA
AL CROMOSOMA X
Herencia autosómica recesiva
En el siguiente ejemplo que aparece en la figura 9.9, se observa a dos hermanos
afectados. Los padres de los hermanos afectados son sanos o no afectados, al igual que
el resto de la familia. Aquí podemos designar al gen mutado con la letra "b" minúscula, los
individuos normales serán genotípicamente homocigóticos (BB) o heterocigóticos (Bb).
113
1 2 3 4
I
A fectad o s b
II
1 2 3 4
III
1 2 3
Figura 9. 9. Arbol genealógico que ejemplifica a una herencia autosómica recesiva.
La pareja II-2, II-3 será genotípicamente heterocigótica (Bb) mientras sus hijos serán
genotípicamente homocigóticos recesivos (bb), en este caso cuando se requiere la exis-
tencia de los dos genes mutados para que se exprese el defecto, la herencia es autosómica
recesiva.
La pareja de heterocigóticos tendrá una probabilidad del 25 % de tener otro hijo enfer-
mo independientemente de cual sea su sexo. En el siguiente esquema se ilustra esta
situación.
MATRIMONIO II-2 - II-3 DE LA FIGURA 9. 9
GENOTIPOS Bb X Bb
Progenitor no afectado
Progenitor no afectado Gametos B b
B BB Bb
b bB bb
Afectado bb
Los hijos sanos de parejas heterocigóticas o portadoras, para rasgos autosómicos
recesivos pueden ser, con un 50 % de probabilidad, también heterocigóticos. Una muta-
ción para un carácter recesivo, se segrega durante varias generaciones sin expresarse y
sólo tiene probabilidad de expresarse cuando una pareja siendo ambos portadores tienen
descendencia. En estos casos, la pareja tiene un 25 % de probabilidad de tener hijos,
114
independiente de su sexo, afectados. Las enfermedades genéticas con este tipo de he-
rencia, tienen generalmente alta frecuencia de matrimonios entre consanguíneos ya que
es mucho más probable que dos individuos sean portadores para la misma mutación
recesiva cuando tienen relación filial.
La ocurrencia de matrimonios entre consanguíneos, es a su vez un índice de la fre-
cuencia del gen recesivo en una población, si es muy alta la frecuencia de consanguinidad
la mutación es baja, y a la inversa, si la frecuencia de matrimonios entre consanguíneos
para la enfermedad en cuestión es muy baja significa que la mutación es común en la
población en estudio.
Se han reportado 1730 mutaciones, con expresión fenotípica recesiva, de genes loca-
lizados en cualquiera de los 22 pares de cromosomas autosómicos. Gran cantidad de
defectos enzimáticos que producen errores congénitos del metabolismo, tienen este tipo
de herencia.
Un ejemplo con este tipo de herencia se observa en la anemia a hematíes falciforme,
la enfermedad genética mendeliana más frecuente en Cuba.
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
La figura 9. 10, muestra un ejemplo de herencia recesiva ligada al X. En este caso la
mutación es recesiva y se diferencia de la herencia anterior porque las hijas del hombre
hemicigótico afectado (genotipo Xd/Y) serán genotípicamente heterocigóticas (XD/Xd) y
no expresarán la enfermedad aunque transmitirán la mutación al 50 % de sus hijos varones.
I 1 2
II
1 2 3 4 5 6
III
1 2 3 4
Defecto "d"
IV
1 2 3 4
Figura 9.10. Arbol genealógico que ejemplifica una herencia recesiva ligada al cromosoma X.
115
Aquí se destaca que regularmente, son los hombres los afectados y que éstos se
relacionan unos con otros a través de mujeres heterocigóticas.
Se han reportado al menos 495 mutaciones de genes localizados en el cromosoma X. Un
ejemplo de defecto genético con este tipo de herencia se observa en las hemofilias A y B.
MATRIMONIO DE LA I-1 / I-2 DE LA FIGURA 9.10
GENOTIPOS Xd /Y X XD /XD
Madre no afectada
Padre afectado Gametos XD XD
Xd XD/Xd XD/Xd
Y XD/Y XD/Y
La descendencia no esta afectada pero las hijas serán portadoras sanas.
MATRIMONIO DE LA II-2 / II-3 y III-1 / III-2 DE LA FIGURA 7.
GENOTIPOS XD /Y X XD//Xd
Madre portadora sana
Padre no afectado Gametos XD Xd
XD XD/XD XD/Xd
Y XD/Y Xd/Y
Afectados solamente los varones Xd/Y
RESUMEN DE LAS HERENCIAS RECESIVAS
· Las herencias recesivas se caracterizan porque los padres de los individuos afec-
tados son fenotípicamente sanos.
· Los padres de los individuos afectados por herencias autosómicas recesivas son
heterocigóticos obligados, y tiene un 25 % de probabilidad de tener hijos afectados
por la misma enfermedad cada vez que tengan nueva descendencia.
· Los individuos afectados por herencias autosómicas recesivas, lo son indepen-
dientes del sexo, pudiendo existir hombres y mujeres afectados en una misma
generación.
116
· En las herencias autosómicas recesivas se observa con gran frecuencia matrimo-
nios entre consanguíneos.
· En las herencias autosómicas recesivas tiene gran importancia la detección de
portadores (heterocigóticos) asintomáticos, con objetivos preventivos.
· En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, la condición de hemicigóticos
en los varones, determina la expresión del gen recesivo aun en una simple dosis,
por lo que los varones expresan la enfermedad mientras que las mujeres al ser
heterocigóticas, son portadoras asintomáticas.
· En los árboles genealógicos de familias afectadas por herencias recesivas ligadas
al cromosoma X, los varones que padecen la enfermedad se encuentran
emparentados a través de mujeres portadoras.
· En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, las mujeres portadoras tienen
un 50 % de probabilidad de tener sus hijos varones afectados, mientras sus hijas
tienen un 50 % de ser portadoras sintomáticas.
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y
El cromosoma Y tiene un segmento en el extremo de los brazos cortos que recibe el
nombre de región pseudoautosómica ( por medio de esta región los cromosomas X y Y
permanecen unidos durante las divisiones celulares). La segregación de los genes loca-
lizados en este segmento, no se diferencian de una herencia autosómica, pero los genes
localizados en el resto del cromosoma Y segregan solamente a través de los varones que
presenten la mutación. Se han reportado al menos 27 genes mutados en el cromosoma Y.
Ejemplos de ellos son la Retinosis Pigmentaria Ligada al Y, el Factor Azoospermia 1, el
gonadoblastoma, Antígeno de histocompatibilidad Y (HY), el Receptor de la Interleuquina-
3, el Factor Determinante Testicular (TDF), la región Y determinante del sexo (SRY).
FENÓMENOS QUE DIFICULTAN EL ANÁLISIS DE LA SEGREGACIÓN
MENDELIANA
Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo
Una mutación puede estar influida por el sexo, esto se debe al efecto del metabolismo
endocrino que diferencia al hombre y a la mujer. Por ejemplo la calvicie se debe al efecto
de un gen que se expresa como autosómico dominante, sin embargo en una familia con la
117
segregación de este gen solo los hombres padecen de calvicie y las mujeres tendrán su
cabello más escaso después de la menopausia. Otro ejemplo puede ser la deficiencia de
la enzima 21 hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides. Cuan-
do esta enzima está ausente la síntesis de glucocorticoides se desplaza hacia la forma-
ción de testosterona y esta hormona está comprometida en la embriogénesis de los genitales
externos del varón, por lo que su presencia anormal en el desarrollo de un feto femenino
produce la virilización de los genitales femeninos, mientras que en el caso de un feto
varón, solo incrementa el desarrollo de los masculinos. Una anormalidad de este tipo,
permitirá sospechar un diagnostico clínico más rápidamente en una niña, basado en el
examen de los genitales del recién nacido, que en un niño.
Las herencias limitadas al sexo, como su nombre indica, pueden estar comprometidas
mutaciones de genes con loci en cromosomas autosómicos cuya expresión solamente
tiene lugar en órganos del aparato reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el
defecto congénito septum vaginal transverso, de herencia autosómica recesiva, o la defi-
ciencia de 5 a reductasa que convierte a la testosterona en dihidrotestosterona y que
actúa en la diferenciación de los genitales externos masculinos, por lo que su ausencia
simula genitales femeninos cuando el niño nace.
Penetrancia de un gen o de una mutación específica
Penetrancia es el término que se emplea para referirse a la expresión de caracteres
dominantes en términos de todo o nada. Si la mutación se expresa en menos del 100 % de
los individuos o heterocigóticos se dice que la mutación tiene una penetrancia reducida y
que ese individuo aparentemente "sano" para el carácter o enfermedad que se estudia en
la familia puede trasmitir la mutación a su descendencia y éstos expresar el defecto. La
penetrancia reducida parece ser el efecto de la relación de la mutación en cuestión y
otros genes del genoma , con los cuales se encuentra interactuando.
Expresividad de un gen o mutación específica
Expresividad se usa para referirse al grado de severidad que se manifiesta en el
fenotipo. en términos clínicos, es sinónimo de gravedad. La expresión de un gen depende
de la relación de éste con el resto del genoma, pero también de la relación genoma-
ambiente. Para referirse a estas gradaciones fenotípicas se utiliza el término expresivi-
dad variable del gen o de la mutación.
118
Efecto pleitrópico de un gen o mutación específica
Con el término pleiotropía o efecto pleiotrópico de un gen se hace referencia a todas
las manifestaciones fenotípicas en diferentes órganos o sistemas que son explicables por
una simple mutación. Un ejemplo clásico para explicar este término lo constituye el sín-
drome Marfan, cuyo mutación afecta al gen FBN1 que codifica a la proteína fibrilina,
esta proteína se encuentra en el tejido conectivo y explica las manifestaciones esqueléticas,
oculares y cardiovasculares que caracterizan al síndrome.
Heterogeneidad genética
Atención especial merece este término que se aplica tanto a mutaciones en genes
localizados en diferentes cromosomas que producen expresión similar en el fenotipo (he-
terogeneidad no alélica) como a mutaciones que afectan a diferentes sitios del mismo gen
(heterogeneidad alélica). Esta categoría complica extraordinariamente el estudio etiológico
de variantes del desarrollo de origen genético y constituye una amplia y fundamental
fuente de diversidad genética del desarrollo.
Inactivación del cromosoma X
Se ha observado que en las células somáticas del sexo femenino (46,XX), solo uno de
los dos cromosomas X es activo. El otro permanece inactivo y aparece en células en
interfase como un cuerpo denso fuertemente coloreado en la periferia del núcleo que
recibe el nombre de cuerpo de Barr. La inactivación del cromosoma X tiene lugar en el
estado de mórula, alrededor del tercer día después de la fertilización y se completa, en la
masa de células internas que darán origen al embrión, al final de la primera semana de
desarrollo embrionario. La selección del cromosoma X que se inactivará, es un fenómeno
generalmente aleatorio teniendo en cuenta que al ocurrir la fecundación cada cromosoma
X tiene origen materno y paterno, en unas células se inactivará el X materno (Xm) y en
otras el X paterno (Xp). Una vez que se inactiva uno de los dos cromosomas X las
células descendientes mantendrán el mismo cromosoma X inactivo originándose un clon
celular (Xm) o (Xp) activos. Es decir al inicio de la inactivación, ésta es al azar, pero
una vez ocurrida se mantiene el mismo cromosoma X que se inactivó en la primera célula
del clon. Este fenómeno descrito por primera vez por Mary Lyon, en 1961, por lo que se
le conoce como hipótesis de Lyon.
La inactivación (desactivación) del cromosoma X está determinada por el gen XIST
(Figura 9.2). Este gen esta involucrado en la transcripción específica de inactivación que
funciona por un mecanismo de metilación preferencial, esto significa que si no hay ningu-
119
na alteración de estructura en los dos cromosomas X del genoma femenino, la inactivación
debe ocurrir de forma aleatoria pero si existiera alguna alteración con gran compromiso
en la función de uno de los dos cromosomas X habría una activación no completamente
aleatoria. El locus del gen XIST se encuentra localizado en Xq13.3.
La inactivación del X determina consecuencias genéticas y clínicas:
· Compensación de dosis: iguala la dosis de productos de genes del genotipo feme-
nino con el hemicigótico masculino para genes localizados en el cromososa X.,
determinando concentraciones proteicas similares en ambos sexos, para genes
ligados al X.
· Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres heterocigóticas: por
ejemplo, presencia de síntomas más o menos severos en mujeres portadoras
para hemofilias A o B, distrofia muscular Duchenne, distrofias retinianas
recesivas ligadas al X.
· Los órganos femeninos se comportan como mosaicismos. Este fenómeno se
observa en el albinismo ocular recesivo ligado al X o en el test inmunohistoquímico
para la detección de la distrofina en mujeres heterocigóticas para la distrofia
muscular Duchenne en los que se observan mosaicos en los tejidos involucrados
de zonas afectadas y no afectadas.
Nuevas mutaciones con expresión dominante
Cuando tiene lugar una mutación de novo que se expresa como dominante, o sea en
un genotipo heterocigótico, ocurre que padres que no presentan el efecto de la mutación
pueden tener un hijo o hija afectados. La ausencia de antecedentes familiares, una vez
que se excluyen fenómenos como la penetrancia reducida del gen y variaciones mínimas
de la expresividad dificulta llegar al planteamiento de una mutación de novo cuando en la
literatura el defecto o enfermedad no ha sido reportada con anterioridad, con un tipo
específico de herencia.
Efecto de letalidad en un genotipo específico
Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad en un
genotipo específico. Un ejemplo pudiera ser el efecto de una doble dosis de una muta-
ción que se expresa como dominante o el efecto en un genotipo hemicigótico, como
120
Figura 9.11. Herencia de genes que causan letalidad en el varón. En estos casos no aparecen valores
afectados y la frecuencia de abortos espontáneos sugiere pérdida de productos masculinos.
ocurre en la Incontinencia pigmenti, enfermedad dominante ligada al cromosoma X (Fi-
gura 9.11).
RESUMEN
Las herencias mendelianas en el humano se estudian a partir de la confección y
análisis del árbol genealógico, siguiendo la segregación del gen mutado de acuerdo con
las probabilidades genéticas y la observación de un individuo afectado.
Excluyendo la herencia ligada al cromosoma Y son cuatro los tipos de herencia
mendeliana que requieren ser analizados de acuerdo con los criterios de segregación:
herencia autosómica dominante, herencia autosómica recesiva, herencia dominante liga-
da al X y herencia recesiva ligada al X. La heterogeneidad genética alélica y no alélica
dificulta el anñalisis de segregación de simples mutaciones.
Fenómenos relacionados con la penetrancia, expresividad y pleiotropía del gen deben
tenerse en cuenta al determinar el tipo de herencia. Otras dificultades en el reconoci-
miento de criterios que permitan la diferenciación de las herencias son los caracteres
influidos y limitados por el sexo y las mutaciones de novo.
121
