TRANSMISIÓN DE
SIMPLES
MUTACIONES
DR. HECTOR QUINTERO
ULEAM ASIGNATURA GENETICA CLINICA
TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES
TRASMISIÓN DE CARACTERES EXPRESADOS A PARTIR DE SIMPLES
MUTACIONES.
OBJETIVOS GENERALES DEL TEMA
INTERPRETAR las bases biológicas de la clasificación de los tipos de herencia mendelianos en el
humano.
IDENTIFICAR los criterios que permiten reconocer a un tipo de herencia mendeliana específica.
EXPLICAR los fenómenos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana de una simple
mutación.
INTERPRETAR las bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas atendiendo a la
función de las proteínas afectadas y su interacción con el ambiente.
EXPLICAR los fenómenos biológicos que interfieren con la interpretación de la trasmisión mendeliana
de simples mutaciones.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Identificar las posibles localizaciones de los genes en los cromosomas humanos describiendo a
su vez el carácter dominante o recesivo de la expresión de estas mutaciones
2. Explicar la determinación del sexo y la segregación de mutaciones específicas de genes
localizados en el cromosoma X.
3. Describir las características genéticas del cromosoma Y y la repercusión del sexo
homogamético y heterogamético en el genotipo de las herencias ligadas al cromosoma X.
4. Explicar el significado de la inactivación del cromosoma X en el análisis de portadoras de genes
ligados al cromosoma X.
5. Construir en el árbol genealógico de su familia, utilizando los símbolos internacionales que se
aplican para su confección.
CONTENIDOS
•Tipos de herencia atendiendo a la localización y expresión de los genes en los cromosomas
humanos.
•Estructura génica del cromosoma Y
•Concepto de hemicigótico.
•Efecto de la inactivación del cromosoma X en la expresión de genes localizados en el
cromosoma X.
•El árbol genealógico como instrumento de estudio de la herencia en el humano. Simbología para la
realización del árbol genealógico.
OBJETIVOS METODOLOGICOS
Lograr en el estudiante la habilidad de elaborar el árbol genealógico y reconocer a través de
problemas y simulaciones, la segregación de una simple mutación, describiendo los fenómenos
biológicos y de la expresión génica, que interfieren con la interpretación mendeliana de estas e
interpretando sus bases bioquímicas de acuerdo a la función de las proteínas afectadas y su
interacción con el ambiente.
DETERMINACIÓN DEL SEXO.
Cromosomas autosómicos y sexuales.
De los 23 pares de cromosomas contenidos en el núcleo celular, hay 22 a los que se les denomina
autosómicos y un par que se relacionan con el sexo, a los que se les denomina sexuales. Los
cromosomas sexuales a su vez son los cromosomas X y Y.
El cromosoma Y.
Está involucrado con la determinación del sexo, este cromosoma tiene genes específicos para la
diferenciación de la gónada primitiva hacia la formación de un testiculo y también genes
relacionados con la espermetogénesis. Solamente una pequeña fracción de los genes del cromosoma
Y son homólogos con el cromosoma X. Estas porciones homólogas están localizadas en el extremo
terminal de los brazos cortos de ambos cromosomas, esta homología les permiten mantenerse
unidos durante la meiosis.
Las diferencias entre ambos cromosomas explican que el hombre genotipicamente, para la
información contenida en este par cromosómico se comporta como hemicigótico. Es decir,
solamente contiene uno solo de los representantes de un par de alelos cuyo locus se encuentra en el
cromosoma X.
La determinación del sexo depende de la fecundación de un espermatozoide portador de un
cromosoma X o de un cromosoma Y. Por tanto los óvulos solo portan el cromosoma X, en tanto
que los espermatozoides pueden contener el 50% cromosomas X y el 50% el cromosoma Y.
HERENCIAS MENDELIANAS EN EL HUMANO
Las herencia mendelianas pueden ser:
- Herencia autosómica, dominantes y recesivas.
- Herencia ligada al X, dominantes y recesivas.
- Herencia ligada al Y.
Herencia autosómica dominante.
- Generalmente los individuos afectados por enfermedades monogénicas autosómicas
dominantes, presentan un genotipo heterocigótico.
- Los individuos afectados presentan en su genotipo el alelo mutado.
- Cada individuo afectado tiene uno de los progenitores también afectados, con excepción de los
casos con mutación de novo.
- Cada individuo afectado tiene una probabilidad del 50% de transmitir el alelo mutado a su
descendencia.
- La persona afectada tiene igual probabilidad de tener hijos varones o mujeres afectados.
Herencia dominante ligada al X.
En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en el cromosoma X, el hombre afectado
nunca tendrá hijos varones afectados, sin embargo todas sus hijas se encuentran afectadas.
Herencias autosómicas recesivas.
- Las herencia recesivas se caracterizan por que los padres de los individuos afectados son
fenotipicamente sanos.
- Los padres de los individuos afectados por herencias autosómicas recesivas son heterocigóticos
obligados, y tienen un 25% de probabilidad de tener hijos afectados por la misma enferemdad cada
vez que tengan nueva descendencia.
- Los individuos afectados por herencias autosomicas recesivas, lo son independientemente del
sexo, pudiendo existir hombres y mujeres afectados en una misma generación.
- Las enfermedades autosómicas recesivas se obervan con gran frecuencia en matrimonios entre
consanguíneos.
Herencias recesivas ligadas al X.
- La condición de hemicigótico en los varones, determina la expresión del gen recesivo aun en una
simple dosis, por lo que los varones expresan la enfermedad, mientras que las mujeres al ser
heterocigotas, son portadoras asintomáticas.
- En los árboles genealógicos de las familias afectadas por herencias recesivas ligadas al X, los
varones que padecen la enfermedad se encuentras emparentados a través de mujeres portadoras.
- En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, las mujeres portadoras tienen un 50% de
probabilidad de tener sus hijos varones afectados, mientras sus hijas tiene un 50% de probabilidad
de ser portadoras asintomáticas.
FENÓMENOS QUE DIFICULTAN EL ANÁLISIS DE LA SEGREGACIÓN MENDELIANA.
Herencia influida por el sexo.
Ocurre cuando el efecto de una mutación está influida por el sexo, lo cual se debe al efecto del
metabolismo endocrino que diferencia al hombre y la mujer. Un ejemplo de ello es la calvicie, que
se debe a la presencia de un autosómico dominante y se expresa en varones, pero muy levemente en
mujeres.
Herencias limitadas al sexo.
Pueden estar compromotidas mutaciones de genes con loci en cromosomas autosómicos cuya
expresión solamente tiene lugar en órganos del aparato reproductor masculino o femenino. Un
ejemplo es la ausencia de septum vaginal transverso, de herencia autosómica recesiva.
Penetrancia
Es el término que se emplea para referirse a la expresión de caracteres dominantes en términos del
todo o nada. Es decir es el porcentaje de individuos que, portando la mutación expresan
manifestaciones clínicas.
Expresividad.
Es el grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo. En términos clínicos es sinónimo de
gravedad. Para referirse a estas gradaciones fenotipicas se utiliza el término de expresividad
variable del gen o de la mutación.
Efecto pleiotrópico del gen o mutación específica.
Con esto se hace referencia a todas las manifestaciones fenotipicas en diferentes órganos o sistemas
que son explicables por una simple mutación.
Heterogeneidad alélica.
Mutaciones que afectan a diferentes sitios en un mismo gen. La heterogeneidad alélica se
produce cuando diferentes tipos de cambios genéticos ( mutaciones ) localizados en el mismo lugar
en un cromosoma causan el mismo rasgo físico ( fenotipo ).
Heterogeneidad no alélica.
Mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen manifestaciones clínicas
parecidas a nivel del fenotipo.
Heterogeneidad clínica.
Las mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar lugar en ocasiones a fenotipos muy
distintos, fenómeno conocido como heterogeneidad clínica o fenotípica.
Inactivación del cromosoma X.
En las células somáticas del sexo femenino, solo uno de los dos cromosomas X es activo. El otro
permanece inactivo y aparece en células en interfase como un cuerpo denso fuertemente coloreado
en la periferia del núcleo que recibe el nombre de cuerpo Barr.
La inactivación se inicia en el estado de mórula y se completa al final de la primera semana de
desarrollo. La selección del cromosoma X que se inactivará, es un fenómeno generalmente
aleatorio. Por lo que en unas células se inactivará el X paterno y en otras el X materno. AL inicio la
inactivación es aleatoria, pero una vez ocurrida se mantiene el mismo
cromosoma inactivo en las demás células del clon. La inactivación del cromosoma X está
determinada por el gen XIST, que funciona por un mecanismo de metilación diferencial. Esto
quiere decir que si no existe nunguna alteración en los cromosomas X femeninos la inactivación
ocurre de manera aleatoria, pero si alguno de los cromosomas está afectado si inactivará
preferencialmente el cromosoma X alterado.
La inactivación del X determina consecuencias genéticas y clínicas.
- Compensación de dosis.
- Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres heterocigóticas.
- Los órganos femeninos se comportan como mosaicos.
Mutaciones dinámicas.
Este término se aplica a genes que presentan en alguna región de su estructura tripletes de bases
repetidos en un numero de veces tal, que define el alelo a gen denominado normal. La mutación
consiste en el incremento del número de veces que se repite el triplete y su expresión está en
correspondencia con este incremento. Se trata de un gen que crece y su crecimiento tiene un límite a
partir del cual se expresión puede ser nula y causar un defecto del desarrollo.
Ete tipo de mutación explica el fenómeno genético de anticipación o de observación de la aparición
más temprana de sintomas en las nuevas generaciones, independientes del sexo del individuo que
transmitió la mutación.
Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de síndromes debidos a mutaciones
dinámicas.
1.- Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes. 2.-
Expansiones CAG de repeticiones más cortas dentro de secuencias codificantes.
Características comunes a este grupo de enfermedades.
- Todas tienen una herencia autosómica dominante, excepto la enferemdad de Keennedy.
- El alelo expandido es transcripto y traducido.
- El trinucleótido repetido codifica para un segmento de poliglutamina de la proteína específica de
cada enfermedad.
- Hay un umbral crítico de repeticiones por debajo del cual no es patogénico y por encima del cual
causa la enfermedad.
El tamaño de la amplificación de la mutación correlaciona con la edad de comienzo de los sintomas
de cada enfermedad, aunque no se puede hacer una predicción en un paciente individual.
Impronta genómica.
Es la inactivación y expresión diferencial de un gen en dependencia de su origen materno o paterno.
El mecanismo epigenético de la impronta genómica asegura que dentro de una célula, solo uno de
los dos alelos heredados a través de la gametogenesis materna y paterna, se exprese, aun cuando la
secuencia de bases de ambos genes se encuentra intacta.
Disomias uniparentales.
No siempre una pareja cromosómica está formada por cromosomas transmitidos en los gametos
masculino y femenino. No se sabe cuantas veces una pareja cromosómica es el resultado de una no
disyunción en cualquiera de las dos meiosis de la ovogénesis o la espermatogénesis, pero existen
numerosas evidencias de que un par cromosómico específicoha sido transmitido por el óvulo o el
espermatozoide por una sola vía parental, dando lugar a una disomia parental materna o paterna.
Las disomías uniparentales pueden ser:
- Isodisomias: Defecto generado en la segunda meiosis.
- Heterodisomia: Defecto generado en la primera moiosis.
Mosaicismo germinal
Se trata de mutaciones que aparecen en las células germinales de los progenitores, que a su vez
originan gametos afectados con un rango de probabilidades que depende del número de
generaciones celulares germinales con la mutación.
Se sospecha de este tipo de mutación cuando existe recurrencia de un defecto específico que parece
como si fuera una nueva mutación, con carácter dominante y que sin historia familiar anterior se
repite en dos o más hijos, aparentando cuando ocurre en la misma pareja, una herencia autosómica
recesiva.
Herencia mitocondrial.
Existen mutaciones de simples genes que se diferencian de las anteriores por que el gen afectado o
mutado está en el ADN mitocondrial. Las mitocondrias se reproducen por fisión. Las mitocondrias
solo se transmiten por linea materna.
Herencia digénica.
La expresión de un defecto se debe a la coincidencia de un genotipo doble heterocigótico para
mutaciones que en simple dosis y aisladas no expresan el defecto en cuestión.
Pérdida de heterocigocidad.
Es un fenómeno característico de la expresión de genes supresores tumorales. Ocurre en diferentes
tipos de cáncer, donde existe una primera mutación que determina la presencia de un genotipo
heterocigoto y una segunda mutación sobre el gen tipo salvaje o no mutado, determinando un
genotipo homocigótico recesivo o hemicigótico, si esta segunda mutación determina la pérdida del
cromosoma no afectado por la mutación perdiéndose el genotipo heterocigotico y desarrollándose el
tumor.
Arboles genealógicos.
