Patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico
de pénfigo
Autores:
Michael Hertl, médico
Cassian Sitaru, MD
Editor de sección:
John J Zone, MD
Editor adjunto:
Abena O Ofori, MD
Divulgaciones del colaborador
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se
completa nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de la literatura vigente hasta: febrero de 2021. | Última actualización de este tema: 05
de marzo de 2020.
INTRODUCCIÓN El pénfigo se define como un grupo de trastornos
ampollosos potencialmente mortales caracterizados por acantólisis (pérdida de la
adhesión de queratinocitos a queratinocitos) que resulta en la formación de
ampollas intraepiteliales en las membranas mucosas y la piel [ 1 ]. El proceso de
acantólisis es inducido por la unión de autoanticuerpos de inmunoglobulina G
(IgG) circulantes a moléculas de adhesión intercelular [ 1-3 ]. Los pacientes con
pénfigo desarrollan erosiones de la mucosa y / o ampollas flácidas, erosiones o
pústulas en la piel.
Las cuatro entidades principales del grupo del pénfigo incluyen pénfigo vulgar,
pénfigo foliáceo, pénfigo de inmunoglobulina A (IgA) y pénfigo paraneoplásico. Las
diferentes formas de pénfigo se distinguen por sus características clínicas,
autoantígenos asociados y hallazgos de laboratorio [ 4 , 5 ].
La patogenia, las características clínicas y el diagnóstico del pénfigo se discutirán
aquí. El tratamiento del pénfigo y un mayor detalle sobre el pénfigo paraneoplásico
se revisan por separado. (Ver "Tratamiento inicial del pénfigo vulgar y pénfigo
foliáceo" y "Tratamiento del pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo
refractarios" y "Pénfigo paraneoplásico" ).
CLASIFICACIÓN Las características comunes de los principales tipos
de pénfigo se revisan brevemente a continuación. En la tabla se proporciona un
resumen más amplio de las características clínicas y de laboratorio del pénfigo
(tabla 1).
●Pemphigus vulgaris
•Características clave : afectación mucosa o mucosa y cutánea,
ampollas acantolíticas suprabasales, autoanticuerpos contra desmogleína
3 o tanto desmogleína 1 como desmogleína 3
•Variantes clínicas : pénfigo vegetante, pénfigo herpetiforme
●Pénfigo foliáceo
•Características clave : afectación cutánea únicamente, ampollas
acantolíticas subcorneales, autoanticuerpos contra desmogleína 1
•Variantes clínicas : pénfigo foliáceo endémico (fogo selvagem), pénfigo
eritematoso (síndrome de Senear-Usher), pénfigo herpetiforme
●Pénfigo de inmunoglobulina A (IgA)
•Subtipos : pénfigo IgA de tipo dermatosis pustulosa subcorneal (distinto
de la dermatosis pustulosa subcorneal clásica [enfermedad de Sneddon-
Wilkinson]), dermatosis neutrofílica IgA intraepidérmica
•Características clave : vesículas o pústulas agrupadas y placas
eritematosas con costras, ampollas acantolíticas subcorneales o
intraepidérmicas, autoanticuerpos contra la desmocolina 1 en el pénfigo
IgA de tipo dermatosis pustulosa subcorneal [ 6 ]
●Pénfigo paraneoplásico
•Características clave : estomatitis extensa e intratable y hallazgos
cutáneos variables con exantemas multiformes, enfermedad neoplásica
asociada, ampollas acantolíticas suprabasales, autoanticuerpos contra
desmoplaquinas u otros antígenos desmosómicos (ver "Pénfigo
paraneoplásico" )
EPIDEMIOLOGÍA El pénfigo vulgar, que representa la forma más
común de pénfigo, es una enfermedad rara. Aunque el pénfigo vulgar se presenta
en todo el mundo, la frecuencia está influenciada por la ubicación geográfica y el
origen étnico. Las tasas de incidencia entre 0,1 y 0,5 por 100.000 personas por
año se han informado con mayor frecuencia; sin embargo, se han documentado
tasas más altas en determinadas poblaciones [ 7 ]. Las personas con ascendencia
judía (especialmente los judíos asquenazíes) y los habitantes de la India, el
sudeste de Europa y el Medio Oriente tienen el mayor riesgo de contraer pénfigo
vulgar [ 8 ].
En la mayoría de las ubicaciones geográficas, el pénfigo vulgar es más común que
el pénfigo foliáceo. Sin embargo, en ciertos lugares, como el norte de África,
Turquía y América del Sur, la prevalencia del pénfigo foliáceo supera al pénfigo
vulgar [ 9 ]. El pénfigo foliáceo endémico (fogo selvagem) contribuye a la tasa más
alta de pénfigo foliáceo en algunos de estos países. En una región endémica del
estado de Mato Grosso do Sul en Brasil, la prevalencia de pénfigo foliáceo a
mediados de la década de 1990 fue de alrededor del 3 por ciento [ 10 ]. También
se ha informado de una forma endémica de pénfigo vulgar en un pequeño número
de pacientes que residen en una región endémica de pénfigo foliáceo en Brasil
[ 11 ].
El pénfigo suele aparecer en adultos, con una edad media de aparición de 40 a 60
años para el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo no endémico [ 12,13 ]. El pénfigo
es raro en niños, con la excepción del pénfigo foliáceo endémico, que afecta con
frecuencia a niños y adultos jóvenes en áreas endémicas [ 14 ]. El pénfigo
neonatal es una forma transitoria poco común de pénfigo que se produce como
consecuencia de la transmisión placentaria de autoanticuerpos al feto de una
madre con la enfermedad. (Ver 'Pénfigo neonatal' a continuación).
En general, la proporción de sexos para el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo
parece ser equivalente o casi equivalente [ 15 ]. Sin embargo, algunos estudios
han encontrado grandes desequilibrios en la distribución por sexos, como un
estudio que encontró una proporción de 4: 1 de mujeres a hombres con pénfigo
foliáceo en Túnez [ 16 ] y un estudio que encontró una proporción de 19: 1 de
hombres a hembras en un lugar endémico en Colombia [ 17 ].
La información epidemiológica sobre el pénfigo de inmunoglobulina A (IgA) es
escasa. El trastorno puede ocurrir a cualquier edad y puede ser un poco más
común en mujeres [ 6 ]. El pénfigo paraneoplásico es raro. El trastorno se observa
con mayor frecuencia en adultos de mediana edad, pero también puede ocurrir en
niños. (Ver "Pénfigo paraneoplásico", sección sobre 'Epidemiología' ).
PATOGÉNESIS
Descripción general - Las investigaciones intensivas para dilucidar la patogenia
del pénfigo han llevado a una amplia aceptación de la teoría de que la acantólisis
inducida por la unión de autoanticuerpos a los antígenos de la superficie de las
células epiteliales conduce a las manifestaciones clínicas del pénfigo
[ 2,18,19 ]. Esta teoría está respaldada por la detección constante de
autoanticuerpos intercelulares en tejido perilesional de pacientes con pénfigo
(imagen 1A-B) (consulte 'Diagnóstico' a continuación). Los hallazgos
experimentales que ofrecen más apoyo incluyen los siguientes:
●Los estudios in vitro han demostrado que los autoanticuerpos de
inmunoglobulina G (IgG) de pacientes con pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo y
pénfigo de inmunoglobulina A (IgA) son capaces de inducir la pérdida de la
cohesión epidérmica [ 20-23 ].
●Los estudios in vivo han demostrado que la transferencia pasiva de
autoanticuerpos IgG de pacientes con pénfigo vulgar a ratones recién nacidos
induce la formación de ampollas y erosiones con características histológicas,
ultraestructurales e inmunofluorescentes compatibles con el pénfigo
[ 24,25 ]. El potencial inductor de ampollas de los autoanticuerpos IgG en el
pénfigo foliáceo y el pénfigo paraneoplásico se ha demostrado en estudios
similares in vivo en ratones [ 26-28 ].
●La eliminación de los autoanticuerpos contra el pénfigo del suero de
pacientes con pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo mediante inmunoadsorción
específica de antígeno antes de la inyección en ratones recién nacidos
previene la formación de ampollas [ 29,30 ].
Los mecanismos moleculares a través de los cuales la unión de los
autoanticuerpos a las células epiteliales conduce a la acantólisis aún se debaten
intensamente. Se han propuesto varios mecanismos para la acantólisis mediada
por anticuerpos, incluida la inducción de eventos de transducción de señales que
desencadenan la separación celular y la inhibición de la función de la molécula
adhesiva a través del impedimento estérico [ 2,31,32 ]. En particular, la teoría de la
apoptólisis sugiere que la acantólisis es el resultado de la inducción de señales
celulares mediada por autoanticuerpos que desencadenan cascadas enzimáticas
que conducen al colapso estructural de las células y al encogimiento celular [ 33 ].
Antígenos diana - Se han identificado autoanticuerpos contra una variedad de
antígenos de la superficie de las células epiteliales, componentes intracelulares y
transmembranosos de los desmosomas, en pacientes con pénfigo.
Pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo : las desmogleínas, que son glicoproteínas
transmembrana de la familia de la cadherina (molécula de adhesión celular
dependiente del calcio), son los antígenos que se han estudiado más ampliamente
en el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo. Las desmogleínas son componentes de
los desmosomas, estructuras integrales para la adhesión de célula a célula (Figura
1).
Los autoanticuerpos IgG contra las desmogleínas se detectan sistemáticamente
mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) en pacientes
con pénfigo, y la expresión de estos autoanticuerpos a menudo se correlaciona
con el tipo de enfermedad [ 34,35 ]. Los autoanticuerpos IgG contra
la desmogleína 3 son característicos del pénfigo vulgar mucoso , los
autoanticuerpos contra la desmogleína 1 se han relacionado con el pénfigo
foliáceo y los autoanticuerpos contra la desmogleína 1 y la desmogleína 3 se
han relacionado con el pénfigo vulgar mucocutáneo.. Las porciones amino-
terminales de las desmogleínas parecen ser los epítopos importantes para la
patogenicidad, como lo demuestran los estudios que demuestran que la IgG
dirigida contra una fracción amino-terminal recombinante de desmogleína 3 (EC1-
2), pero no la porción carboxi-terminal, induce epitelio ampollas cuando se inyecta
en ratones recién nacidos o se expone a piel humana cultivada [ 36,37 ]. Los
autoanticuerpos IgG considerados patógenos pertenecen a la subclase IgG4
[ 25,37-39 ].
En la década de 1990, se propuso la teoría de la compensación de
desmogleína como explicación de la correlación observada entre las
características clínicas y los perfiles de autoanticuerpos del pénfigo vulgar y el
pénfigo foliáceo [ 40 ]. Aunque la teoría todavía se cita ampliamente, los datos
posteriores han planteado dudas sobre si este concepto explica suficientemente el
mecanismo patogénico de estas enfermedades [ 41 ].
Según la teoría de la compensación de desmogleína, la correlación entre los
hallazgos clínicos y los resultados de ELISA refleja diferencias innatas en la
expresión de desmogleína en la piel y las membranas mucosas [ 40 ]. En la piel, la
desmogleína 1 se expresa más intensamente en las porciones superiores de la
epidermis, mientras que la desmogleína 3 se expresa más intensamente en las
capas basal y parabasal. En las membranas mucosas, la desmogleína 3 está
presente en abundancia en todo el epitelio. Por el contrario, la expresión de
desmogleína 1 es mucho menor en todo el epitelio de la mucosa (Figura 2).
La interpretación de esta teoría en lo que respecta a los hallazgos clínicos en el
pénfigo es la siguiente:
●Los pacientes con solo autoanticuerpos contra la desmogleína 3 deben
tener pénfigo vulgar dominante en la mucosa porque en la piel, la
desmogleína 1 compensa la pérdida de la desmogleína 3. En las membranas
mucosas, la expresión de la desmogleína 1 es insuficiente para compensar.
●Los pacientes con solo autoanticuerpos contra la desmogleína 1 deben
tener pénfigo foliáceo (ampollas superficiales en la piel y sin afectación de
las membranas mucosas) porque los autoanticuerpos contra la desmogleína 1
provocan la separación de las células en el epitelio superficial, pero no en el
epitelio más profundo, donde la desmogleína 3 compensa bien la
desmogleína. 1 disfunción. Las membranas mucosas se conservan debido a
los altos niveles de desmogleína 3 y los niveles relativamente bajos de
desmogleína 1 expresados en la mucosa.
●Los pacientes con ambos autoanticuerpos contra la desmogleína 1 y
3 deben tener pénfigo vulgar mucocutáneo porque la disfunción de la
desmogleína 1 y 3 impide la capacidad de estas glicoproteínas para
compensarse entre sí, lo que da lugar a una pérdida de adhesión celular en la
piel y las membranas mucosas.
Sin embargo, es probable que la patogenia del pénfigo sea más compleja de lo
que predice este modelo. Discordancia entre los perfiles clínicos y serológicos (p.
Ej., Pacientes con pénfigo foliáceo que tienen autoanticuerpos contra desmogleína
3, pacientes con pénfigo vulgar mucoso puro que tienen autoanticuerpos contra
desmogleína 1 y pacientes con pénfigo que no tienen autoanticuerpos contra
desmogleína 1 ni autoanticuerpos contra desmogleína 3 ) puede ocurrir en
aproximadamente un tercio de los casos [ 41,42 ]. Esta observación y el
conocimiento de que la presencia de autoanticuerpos tanto para desmogleína 1
como para desmogleína 3 no da como resultado la disolución completa del epitelio
sugiere que otros factores contribuyen al desarrollo de estas enfermedades.
Los autoanticuerpos contra la desmocolina 3 pueden contribuir al pénfigo en
algunos pacientes. Al igual que las desmogleínas, las desmocolinas son
glicoproteínas transmembrana que se encuentran dentro de los desmosomas
(Figura 1). Los autoanticuerpos específicos de la desmocolina 3 de pacientes con
pénfigo han inducido la pérdida de la adhesión de queratinocitos ex vivo y en
animales de experimentación [ 43 , 44 ]. Además, un subconjunto de pacientes
con características clínicas más consistentes con pénfigo herpetiforme o pénfigo
vegetante y hallazgos de inmunofluorescencia directa consistentes con pénfigo
que tienen autoanticuerpos contra desmocolina pero no se han identificado
autoanticuerpos contra desmogleína [ 45,46 ].
Los autoanticuerpos adicionales detectados en suero de pacientes con pénfigo
incluyen autoanticuerpos contra desmogleína 4, el receptor de acetilcolina,
pemphaxina y otros [ 33,47-51 ]. Queda por determinar si los autoanticuerpos con
alguna de estas especificidades moleculares son patógenos en el pénfigo vulgar o
en el pénfigo foliáceo.
Pénfigo IgA : a diferencia de otras formas de pénfigo, que se caracterizan por
autoanticuerpos IgG dirigidos a antígenos de la superficie de las células
epiteliales, el pénfigo IgA se caracteriza por autoanticuerpos anticaratinocitos de la
superficie celular de la clase IgA [ 52 ]. El antígeno diana en el tipo de dermatosis
pustulosa subcorneal del pénfigo IgA es la desmocolina 1 , una glicoproteína
transmembrana dentro de los desmosomas [ 53-55 ].
Por el contrario, los antígenos dirigidos en la variante de dermatosis neutrofílica
intraepidérmica del pénfigo IgA parecen ser más heterogéneos. Aunque se han
notificado autoanticuerpos contra las desmogleínas 1 y 3 en varios pacientes
[ 54,56-58 ], los estudios de microscopía inmunoelectrónica sugieren que los
autoanticuerpos IgA en estos pacientes reconocen una proteína transmembranosa
no desmosómica no identificada [ 59 ]. Por lo tanto, un autoantígeno común sigue
siendo difícil de alcanzar y el mecanismo de formación de ampollas en el pénfigo
de IgA no se comprende completamente [ 23 ].
Pénfigo paraneoplásico : se han detectado múltiples autoanticuerpos en
pacientes con pénfigo paraneoplásico. Los antígenos diana para esta variante se
revisan por separado. (Ver "Pénfigo paraneoplásico", sección sobre "Inmunidad
humoral" ).
Factores contribuyentes : al igual que con muchas otras enfermedades
autoinmunes, los factores desencadenantes de las enfermedades del pénfigo no
se conocen bien. Tanto los factores genéticos como los ambientales pueden influir
en el desarrollo del pénfigo [ 9 ].
Genética : múltiples estudios han evaluado la relación entre el pénfigo vulgar y el
pénfigo foliáceo con los alelos de clase II del antígeno leucocitario humano
(HLA). El pénfigo vulgar se asocia con DR4 y DR14, aunque el gen de
susceptibilidad difiere según el origen étnico. HLA-DRB1 0402 está asociado con
la enfermedad en judíos asquenazíes [ 60,61 ], y DRB1 1401/04 y DQB1 0503
están asociados con pénfigo vulgar en pacientes no judíos de ascendencia
europea o asiática [ 62-67 ]. El pénfigo foliáceo esporádico y endémico también se
asocia con los alelos DR4, DR14 y DR1 [ 9 ].
En contraste con el pénfigo vulgar, la asociación con los alelos HLA en el pénfigo
foliáceo es menos restringida. Los subtipos DRB1 0402, 0403, 0404, 0406, 1401,
1402, 1406 y 0102 se han detectado con mayor frecuencia en pacientes con
pénfigo foliáceo, mientras que DRB1 0301, 0701, 0801, 1101, 1104 y 1402 se
asocian negativamente con esta enfermedad [ 68-71 ].
La implicación de factores genéticos en la susceptibilidad al pénfigo se ve
reforzada por la detección de títulos bajos de autoanticuerpos específicos de
desmogleína 3 en familiares asintomáticos de pacientes con pénfigo vulgar y
foliáceo [ 11,72 ]. Además, un estudio de casos y controles encontró que, en
comparación con los familiares de controles sanos, los familiares de primer grado
de pacientes con pénfigo tenían una mayor prevalencia de enfermedades
autoinmunes [ 60 ]. Los hallazgos de un estudio sugieren que el pénfigo vulgar se
agrupa con enfermedad tiroidea autoinmune, artritis reumatoide y diabetes tipo 1
en pacientes y sus familias [ 73 ].
Medio ambiente : si bien la mayoría de los casos de pénfigo foliáceo son
idiopáticos, los factores ambientales parecen contribuir al desarrollo del pénfigo
foliáceo endémico (fogo selvagem) [ 47,74 ]. Una mosca negra (Simulium
nigrimanum) u otros insectos pueden servir como vector de la forma endémica de
esta enfermedad [ 75 ].
Se ha propuesto la radiación ultravioleta como un factor de exacerbación del
pénfigo foliáceo y del pénfigo vulgar [ 76-79 ], y se ha informado que el pénfigo se
desarrolla después de quemaduras o lesiones eléctricas cutáneas [ 80 ]. Se han
sugerido infecciones virales, ciertos compuestos alimentarios, radiaciones
ionizantes y pesticidas como estímulos adicionales para esta enfermedad [ 81-
86 ].
La exposición al fármaco - pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo puede ser
precipitada por las drogas. Los fármacos tiol, incluidos la penicilamina y
el captopril , son los agentes desencadenantes más frecuentes [ 87 ]. En una serie
de 104 pacientes tratados con penicilamina durante al menos seis meses, el 7%
desarrolló pénfigo foliáceo [ 88 ]. Ejemplos de medicamentos adicionales que se
han asociado con pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo incluyen penicilinas,
cefalosporinas, enalapril , rifampicina y agentes antiinflamatorios no esteroides
(Tabla 2) [ 87,89,90 ].
Las reacciones bioquímicas y / o inmunológicas inducidas por fármacos pueden
contribuir al desarrollo de acantólisis en el pénfigo inducido por fármacos. Los
posibles mecanismos incluyen efectos sobre las enzimas que median en la
agregación de queratinocitos, interferencia directa a través de la unión a moléculas
implicadas en la adhesión celular y estimulación de la formación de neoantígenos
[ 89 ].
Los estudios de inmunofluorescencia directa (DIF) e inmunofluorescencia indirecta
(IIF) son negativos en algunos pacientes con pénfigo inducido por fármacos. En
una serie de seis pacientes con este trastorno, el DIF fue negativo en un paciente
y el IIF fue negativo en dos pacientes [ 90 ]. El ELISA fue positivo para
desmogleína 1 o desmogleína 3 en todos los pacientes de esta serie.
Dieta : los factores dietéticos como el ajo, el puerro, la cebolla, la pimienta negra,
el pimiento rojo, el vino tinto y el té han sido implicados como inductores de
pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo según informes de casos concisos. Sin embargo,
la evidencia existente no respalda un vínculo fuerte entre la dieta como factor
ambiental y el pénfigo [ 85 ].
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Pénfigo vulgar : casi todos los pacientes con pénfigo vulgar desarrollan
afectación de la mucosa. La cavidad oral es el sitio más común de lesiones de la
mucosa y, a menudo, representa el sitio inicial de la enfermedad [ 91 ]. A menudo
también se ven afectadas las membranas mucosas de otros sitios, como la
conjuntiva, la nariz, el esófago, la vulva, la vagina, el cuello uterino y el ano [ 92-
94 ]. En mujeres con afectación cervical, los hallazgos histológicos del pénfigo
vulgar pueden confundirse con displasia cervical en la prueba de Papanicolaou
(Papanicolaou) [ 95 ].
Dado que las ampollas de la mucosa se erosionan rápidamente, las erosiones
suelen ser los únicos hallazgos clínicos (imagen 2A-C). La mucosa bucal y la
mucosa palatina son los sitios más frecuentes de desarrollo de lesiones en la
cavidad oral [ 96 ].
El dolor asociado con la afectación de la mucosa del pénfigo vulgar puede ser
intenso. El dolor oral a menudo aumenta al masticar y tragar, lo que puede resultar
en mala alimentación, pérdida de peso y desnutrición.
La mayoría de los pacientes también desarrollan afectación cutánea que se
manifiesta como ampollas flácidas en piel de apariencia normal o eritematosa
(imagen 3A-B). Las ampollas se rompen fácilmente, lo que resulta en erosiones
dolorosas que sangran fácilmente (imagen 3B-D). El prurito suele estar
ausente. Aunque cualquier sitio cutáneo puede verse afectado, las palmas de las
manos y las plantas de los pies generalmente se conservan. El signo de
Nikolsky (inducción de la formación de ampollas a través de la presión mecánica
en el borde de una ampolla o en la piel normal) a menudo puede producirse
[ 97 ]. (Ver "Abordaje del paciente con ampollas cutáneas", sección sobre "Signo
de Nikolsky" ).
En raras ocasiones, no se observa afectación de las membranas mucosas a pesar
de la presencia de autoanticuerpos circulantes contra la desmogleína 1 y la
desmogleína 3 [ 98-100 ]. El término "pénfigo vulgar de tipo cutáneo" se utiliza
para referirse a esta presentación de la enfermedad. (Consulte 'Antígenos diana'
más arriba).
Otras presentaciones clínicas poco frecuentes de pénfigo vulgar incluyen:
●Pénfigo vegetativo : los pacientes con pénfigo vegetante presentan placas
vegetativas compuestas por tejido de granulación excesivo y costras (imagen
4). Las áreas intertriginosas, el cuero cabelludo y la cara son los sitios más
comunes de estas lesiones. Se han descrito dos presentaciones clínicas de
pénfigo vegetativo [ 101 ]. En el pénfigo vegetante de Neumann , las placas
vegetativas evolucionan a partir de las lesiones típicas del pénfigo vulgar. El
pénfigo vegetativo de Hallopeau es una forma más leve de pénfigo
vegetante en el que las placas vegetativas no están precedidas por
ampollas. Las lesiones del pénfigo vegetante de Hallopeau se encuentran
habitualmente en áreas intertriginosas.
●Pénfigo herpetiforme : el pénfigo herpetiforme (también conocido como
pénfigo herpetiforme) es un término que describe el pénfigo vulgar o pénfigo
foliáceo que se manifiesta con placas de urticaria y vesículas cutáneas
dispuestas en un patrón herpetiforme o anular (imagen 5) [ 1.102-105 ]. El
prurito está presente con frecuencia. La afectación de las mucosas es
infrecuente.
Las características clínicas del pénfigo vulgar inducido por fármacos son similares
a las de la enfermedad idiopática.
Pénfigo foliáceo : el pénfigo foliáceo es una variante superficial del pénfigo que
se presenta con lesiones cutáneas. Las membranas mucosas generalmente se
conservan [ 1 ].
El pénfigo foliáceo generalmente se desarrolla con una distribución seborreica. El
cuero cabelludo, la cara y el tronco son sitios frecuentes de afectación. Las
lesiones cutáneas suelen consistir en pequeñas ampollas superficiales dispersas
que evolucionan rápidamente a erosiones escamosas y con costras (imagen 6A-
C). El signo de Nikolsky suele estar presente [ 13 ]. Las lesiones cutáneas pueden
permanecer localizadas o fusionarse para cubrir grandes áreas de
piel. Ocasionalmente, el pénfigo foliáceo progresa hasta afectar toda la superficie
de la piel como un eritrodermia exfoliativo [ 12 ].
Las sensaciones de dolor o ardor acompañan con frecuencia a las lesiones
cutáneas. Los síntomas sistémicos suelen estar ausentes.
Las variantes clínicas del pénfigo foliáceo incluyen:
●Pénfigo foliáceo endémico (fogo selvagem) : el pénfigo foliáceo endémico
se presenta con características clínicas similares a la forma idiopática de la
enfermedad [ 13 ]. Se cree que un desencadenante ambiental explica esta
variante de la enfermedad. (Ver 'Epidemiología' más arriba).
●Pénfigo eritematoso (síndrome de Senear-Usher) : este término pénfigo
eritematoso se utiliza para describir el pénfigo foliáceo localizado en la región
malar de la cara (imagen 7) [ 12 ]. Históricamente, el término se usaba para
referirse a pacientes que presentaban hallazgos de inmunofluorescencia
compatibles con pénfigo, así como características de laboratorio de lupus
eritematoso sistémico. Sin embargo, el término ya no se usa de esta manera.
Las manifestaciones clínicas del pénfigo foliáceo inducido por fármacos son
similares a las de la enfermedad idiopática.
Pénfigo IgA - Tanto la dermatosis pustulosa subcorneal como la dermatosis por
inmunoglobulina neutrofílica A (IgA) intraepidérmica del pénfigo IgA se
caracterizan por el desarrollo subagudo de vesículas que evolucionan a pústulas
[ 6 ]. Las vesículas y pústulas suelen ir acompañadas, aunque no siempre, de
placas eritematosas. Puede haber un patrón herpetiforme, anular o circinado
[ 6,55,96 ].
El tronco y las extremidades proximales son sitios comunes de afectación. El
cuero cabelludo, la piel posauricular y las áreas intertriginosas son sitios menos
frecuentes para el desarrollo de lesiones [ 6,55,106 ]. El prurito puede estar
presente o no. Las membranas mucosas generalmente se conservan.
El tipo de dermatosis pustulosa subcorneal del pénfigo IgA es clínicamente similar
a la dermatosis pustulosa subcorneal clásica (enfermedad de Sneddon-
Wilkinson). Los estudios de inmunofluorescencia son necesarios para distinguir
estas enfermedades. (Ver "Dermatosis neutrofílicas", sección sobre "Dermatosis
pustulosa subcorneal" y "Pénfigo IgA" a continuación).
Pénfigo paraneoplásico - pénfigo paraneoplásico (también conocidos como
síndrome paraneoplásico autoinmune multiorgánico) es un síndrome autoinmune
multiorgánico asociado con la enfermedad neoplásica [ 27 ]. Por lo general, los
pacientes sufren de afectación mucosa grave y aguda con estomatitis extensa e
intratable (imagen 8A-C). Las manifestaciones cutáneas son variables e incluyen
ampollas, erosiones y lesiones liquenoides que pueden parecerse a otras
enfermedades ampollosas autoinmunes, eritema multiforme, enfermedad de
injerto contra huésped o liquen plano (imagen 9A-B). También puede observarse
una afectación pulmonar potencialmente mortal compatible con bronquiolitis
obliterante [ 107 ]. (Ver "Pénfigo paraneoplásico", sección sobre "Manifestaciones
clínicas" ).
Pénfigo neonatales - pénfigo neonatal es una condición transitoria rara en la
que los recién nacidos desarrollan ampollas debido a la transmisión placentaria de
anticuerpos de una madre con pénfigo. El pénfigo vulgar neonatal es más
frecuente que el pénfigo foliáceo neonatal [ 108,109 ]. Los hallazgos clínicos,
histológicos y de inmunofluorescencia directa del pénfigo neonatal son
compatibles con el pénfigo. La inmunofluorescencia indirecta ha sido positiva en la
mayoría de los casos notificados [ 108 ]. Las manifestaciones de la enfermedad
suelen resolverse en tres semanas.
COMORBIDIDADES Los estudios transversales han encontrado un
aumento de las tasas de prevalencia de otros trastornos en pacientes con pénfigo,
incluidas neoplasias hematológicas, neoplasias sólidas (cáncer de esófago y
laringe), otras enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, lupus
eritematoso sistémico y alopecia areata), psoriasis y enfermedades neurológicas.
enfermedades (demencia, enfermedad de Parkinson y epilepsia) [ 110-113 ]. Se
necesitan más estudios para establecer firmemente la relevancia clínica de estos
hallazgos.
Aunque se ha informado de una mayor prevalencia de neoplasias malignas en
pacientes con pénfigo, la neoplasia es poco común en general [ 110,114 ]. Un
estudio transversal de 1985 pacientes con pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo y 9874
controles emparejados encontró aumentos modestos en las tasas de prevalencia
de leucemia crónica (0,9 frente a 0,4 por ciento, razón de posibilidades [OR] 2,1,
IC del 95%: 1,2-3,6), múltiples mieloma (0,8 frente a 0,4%, OR 2,2, IC del 95%:
1,2-3,9) y linfoma no Hodgkin (1,8 frente a 1,2%, OR 1,5, IC del 95%: 1,0-2,2)
entre los pacientes con pénfigo [ 114 ]. El pénfigo paraneoplásico, una enfermedad
paraneoplásica obligada muy rara, es un subtipo distinto de pénfigo que se
presenta solo en asociación con una neoplasia maligna y se revisa por
separado. (Ver "Pénfigo paraneoplásico" ).
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de pénfigo se realiza mediante la
evaluación de hallazgos clínicos, histológicos, inmunopatológicos y serológicos
(tabla 1). Incluso en los casos en los que los hallazgos clínicos sugieren
fuertemente pénfigo, están indicadas las investigaciones de laboratorio para
confirmar el diagnóstico, ya que otros trastornos pueden presentarse con
hallazgos clínicos similares. (Consulte 'Diagnóstico diferencial' a continuación).
Pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo : además de un examen completo de las
superficies cutáneas y mucosas, la evaluación clínica debe incluir una revisión de
los medicamentos del paciente, ya que los estudios clínicos y de laboratorio no
pueden distinguir de manera confiable entre el pénfigo idiopático y el pénfigo
inducido por fármacos. Además, los pacientes que pueden tener pénfigo vulgar
deben ser interrogados sobre síntomas oculares, ronquera, disfagia, disuria y
dispareunia para evaluar síntomas que sugieran afectación de la membrana
mucosa extraoral. (Consulte 'Exposición a medicamentos' arriba y 'Características
clínicas' arriba).
Nuestro análisis de laboratorio estándar para pacientes con hallazgos clínicos que
sugieran pénfigo vulgar o foliáceo incluye:
●A lesional piel o biopsia de la mucosa para hematoxilina rutina y eosina (H &
E) tinción
●Una biopsia de piel o mucosa perilesional para inmunofluorescencia directa
(DIF)
●Recolección de suero para ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas
(ELISA) e inmunofluorescencia indirecta (IIF)
Histopatología : la biopsia para el examen histológico de rutina debe tomarse de
una lesión temprana. La biopsia debe colocarse en el borde de una ampolla o
erosión. Una biopsia con sacabocados de 4 mm suele ser
suficiente. (Ver "Abordaje del paciente con ampollas cutáneas", sección sobre
"Biopsia de piel" ).
Los hallazgos característicos en el pénfigo vulgar incluyen (imagen 10):
●Escisión intraepitelial con acantólisis (queratinocitos desprendidos) localizada
principalmente en la región suprabasal
●Retención de queratinocitos basales a lo largo de la zona de la membrana
basal, lo que da como resultado una apariencia que se asemeja a una "hilera
de lápidas"
●Infiltrado inflamatorio escaso en la dermis con eosinófilos
En la variante del pénfigo vegetante del pénfigo vulgar, la escisión suprabasal se
acompaña de hiperqueratosis, papilomatosis y acantosis prominente con
proliferación descendente de las crestas rete [ 115 ]. Los eosinófilos pueden estar
presentes dentro de las áreas de escisión.
Los hallazgos característicos del pénfigo foliáceo incluyen (imagen 11) [ 115 ]:
●Escisión intraepitelial con acantólisis debajo del estrato córneo o dentro de la
capa granular; ocasionalmente se ven neutrófilos dentro de la cavidad de la
ampolla
●Infiltrado inflamatorio mixto en la dermis superficial con eosinófilos y
neutrófilos; Los eosinófilos pueden ser más prevalentes en el pénfigo foliáceo
inducido por fármacos.
Inmunofluorescencia directa : a diferencia de la biopsia para el examen
histológico de rutina, la biopsia para DIF debe tomarse de piel o mucosa
perilesional de apariencia normal. La biopsia no debe colocarse en
formalina. (Ver "Abordaje del paciente con ampollas cutáneas", sección sobre
"Inmunofluorescencia directa" ).
Tanto el pénfigo vulgar como el pénfigo foliáceo demuestran depósito intercelular
de inmunoglobulina G (IgG) en DIF (imagen 1A-B). Aunque algunos casos de
pénfigo foliáceo demuestran depósito de IgG que se distribuye principalmente en
los niveles superiores de la epidermis (imagen 1B), DIF no se puede utilizar para
distinguir de forma fiable entre estas enfermedades.
Básicamente, todos los pacientes con pénfigo vulgar idiopático o pénfigo foliáceo
tienen resultados DIF positivos. Por tanto, si el DIF es negativo, se debe
cuestionar el diagnóstico. Por el contrario, pueden producirse estudios de DIF
negativos en pacientes con pénfigo inducido por fármacos (véase "Exposición a
fármacos" más arriba) [ 87,90 ]. En ocasiones, el depósito intercelular de
anticuerpos se produce en otras enfermedades (p. Ej., Dermatitis espongiótica,
quemaduras, necrólisis epidérmica tóxica, lupus eritematoso sistémico o liquen
plano) [ 96 ].
Serología : IIF y ELISA son estudios serológicos que pueden detectar
autoanticuerpos circulantes que se unen a antígenos de la superficie de las células
epiteliales. En pacientes con resultados DIF positivos, estas pruebas se utilizan
para respaldar aún más el diagnóstico de pénfigo.
Inmunofluorescencia indirecta : más del 80% de los pacientes con pénfigo
vulgar o pénfigo foliáceo tienen anticuerpos circulantes detectables por IIF
[ 101 ]. El sustrato utilizado influye en la sensibilidad de la prueba [ 101 ]. El
esófago de mono es el sustrato preferido para el diagnóstico de pénfigo
vulgar. Por el contrario, la piel humana normal y el esófago de cobaya son los
sustratos más sensibles para el diagnóstico de pénfigo foliáceo. En ambos
trastornos, los depósitos de IgG se encuentran intercelularmente (imagen 12). IIF
no se puede utilizar para distinguir entre estas enfermedades. (Ver "Abordaje del
paciente con ampollas cutáneas", sección sobre "Inmunofluorescencia indirecta" ).
Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas : el ELISA para anticuerpos IgG
contra desmogleína 1 y desmogleína 3 está disponible comercialmente. El ELISA
es más sensible y específico que la IIF para el diagnóstico de pénfigo vulgar y
pénfigo foliáceo [ 101 ]. La sensibilidad de ELISA supera el 90 por ciento [ 12 ].
Además, dado que los niveles de anticuerpos contra la desmogleína a menudo
disminuyen en el contexto de una mejoría clínica, ELISA puede ayudar a controlar
la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento [ 116-118 ]. En un
estudio retrospectivo que evaluó los valores predictivos de los autoanticuerpos
contra el pénfigo en pacientes con pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo, los
autoanticuerpos de desmogleína 1 se correlacionaron más estrechamente con el
curso de la enfermedad que los autoanticuerpos de desmogleína 3 [ 117 ]. Los
niveles de anticuerpos de desmogleína 3 se mantuvieron altos durante las
remisiones de la enfermedad en algunos pacientes con pénfigo vulgar de la
mucosa. En pacientes con pénfigo vulgar, los niveles de anticuerpos IgE contra la
desmogleína 3 también pueden correlacionarse con la actividad de la enfermedad
[ 119 ]. (Ver"Manejo inicial de pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo" y "Manejo de
pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo refractarios" .)
Otros : las pruebas serológicas adicionales que pueden usarse para el
diagnóstico de pénfigo vulgar y pénfigo foliáceo incluyen inmunotransferencia e
inmunoprecipitación. Sin embargo, estas pruebas son más difíciles de realizar que
IIF y ELISA. Por lo tanto, se utilizan con poca frecuencia en el entorno clínico.
Aparte de la detección de anticuerpos contra el pénfigo en suero, el pénfigo no se
asocia con anomalías específicas de laboratorio. Pueden ocurrir otras anomalías
de laboratorio relacionadas con las complicaciones de la enfermedad o su
tratamiento.
Pénfigo IgA : similar a otras formas de pénfigo, el diagnóstico de pénfigo por
inmunoglobulina A (IgA) se basa en la evaluación combinada de hallazgos clínicos
y de laboratorio. El estudio de laboratorio estándar consiste en un examen
histológico, DIF e IIF.
Los hallazgos histológicos típicos del pénfigo IgA incluyen [ 6,115 ]:
●Hendiduras y pústulas intraepidérmicas localizadas en una localización
subcorneal (pénfigo pustuloso subcorneal de dermatosis tipo IgA) o en la
epidermis completa o media (dermatosis neutrofílica intraepitelial)
●Acantólisis leve o ausente
●Infiltrado inflamatorio mixto en la dermis
La microscopía DIF de la piel perilesional revela un depósito de IgA intercelular
dentro de la epidermis que, en ocasiones, es más pronunciado en la epidermis
superior. También pueden estar presentes depósitos intercelulares más débiles de
IgG y / o C3 [ 6,55 ]. La IIF en el esófago de mono que demuestra depósitos
intercelulares de IgA ofrece más apoyo para el diagnóstico. Sin embargo, la IIF en
el esófago del mono es positiva en menos del 50% de los pacientes o en el mismo
[ 6,55 ]. La IIF en la piel humana puede demostrar la deposición de anticuerpos
intercelulares con mayor frecuencia; en una serie de pacientes con pénfigo IgA, la
IIF de piel humana normal mostró depósito intercelular de IgA en 31 de 48
pacientes (65 por ciento) [ 55 ].
Otros estudios que se han utilizado para identificar autoanticuerpos de
desmocolina de pénfigo IgA circulantes incluyen inmunotransferencia [ 120 ],
ELISA con desmocolina recombinante [ 55,106 ] y ensayo molecular de
inmunofluorescencia con células COS-7 transfectadas
con desmocolina [ 53,55 ]. La disponibilidad de estos estudios se limita a centros
especializados y entornos de investigación.
Aunque los autoanticuerpos contra desmocollina 1 parecen estar fuertemente
asociados con el tipo de dermatosis pustulosa subcorneal del pénfigo IgA, los
autoanticuerpos contra las desmogleínas pueden estar presentes en otros
pacientes con pénfigo IgA [ 54,55 ]. En una serie de 22 pacientes con pénfigo IgA,
las pruebas ELISA para autoanticuerpos IgA contra desmogleína 1 o desmogleína
3 fueron positivas en tres pacientes y un paciente, respectivamente [ 54]. Los
pacientes con autoanticuerpos de desmogleína tenían el tipo de pénfigo IgA
neutrofílico intraepidérmico o una presentación que tenía características clínicas y
patológicas de pénfigo foliáceo. Ninguno de los 10 pacientes con pénfigo IgA tipo
dermatosis pustulosa subcorneal tenía autoanticuerpos contra estas
desmogleínas, pero los 10 tenían muestras de suero que reaccionaban con
desmocolina 1 que expresaba células COS-7.
Pénfigo paraneoplásico : similar a otras formas de pénfigo, el diagnóstico de
pénfigo paraneoplásico implica la revisión de los hallazgos clínicos, histológicos,
inmunopatológicos y serológicos. El diagnóstico de pénfigo vulgar paraneoplásico
se revisa por separado. (Consulte "Pénfigo paraneoplásico", sección sobre
"Diagnóstico" ).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Múltiples enfermedades ampollosas
mucocutáneas comparten características clínicas con las diferentes formas de
pénfigo (Tabla 3). En todas las formas de pénfigo, las investigaciones de
laboratorio, en particular las pruebas inmunopatológicas, suelen distinguir
fácilmente el pénfigo de otras enfermedades.
●Pénfigo vulgar : la afectación cutánea en el pénfigo vulgar debe distinguirse
de otras enfermedades ampollosas autoinmunes. La morfología de las
ampollas cutáneas en el pénfigo vulgar puede ser útil para estrechar el
diagnóstico diferencial. Las ampollas flácidas que se ven a menudo en el
pénfigo vulgar contrastan con las ampollas tensas que se observan con
frecuencia en asociación con enfermedades ampollosas subepiteliales, como
el penfigoide ampolloso, la dermatosis ampollosa por inmunoglobulina lineal A
(IgA) y la epidermólisis ampollosa adquirida (imagen 13A-C y algoritmo
1). (Consulte "Características clínicas y diagnóstico del penfigoide ampolloso
y penfigoide de las mucosas" y "Características clínicas y diagnóstico del
penfigoide ampolloso y del penfigoide de las mucosas", sección sobre
"Penfigoide ampolloso" y "Dermatosis ampollosa por IgA lineal", sección sobre
"Manifestaciones clínicas". y "Epidermólisis ampollosa adquirida", sección
sobre "Manifestaciones clínicas" ).
Las lesiones de las mucosas pénfigo vulgar pueden parecerse a otros
trastornos ampollosos o erosivos de las membranas mucosas. Como
ejemplos, se debe considerar la posibilidad de otras variantes del pénfigo,
penfigoide de las mucosas, dermatosis ampollosa mucosa lineal IgA o
epidermólisis ampollosa adquirida, eritema multiforme y síndrome de Stevens-
Johnson. (Ver "Abordaje del paciente con ampollas cutáneas", sección sobre
"Afectación de las mucosas" ).
●Pénfigo foliáceo : las lesiones del pénfigo foliáceo pueden parecerse a otros
trastornos inflamatorios, como la dermatitis seborreica (imagen 14), impétigo,
lupus eritematoso cutáneo subagudo (imagen 15A-B), Pénfigo IgA y la forma
pénfigo no IgA de dermatosis pustulosa subcorneal (imagen 16A-
B). (Ver "Dermatosis neutrofílicas", sección sobre "Dermatosis pustulosa
subcorneal" ).
●Pénfigo IgA : el diagnóstico diferencial del pénfigo IgA se superpone con el
pénfigo foliáceo. Además, los trastornos que pueden presentarse con lesiones
vesiculares agrupadas o pústulas, como la dermatitis herpetiforme (imagen
17), impétigo bulloso, dermatosis bullosa por IgA lineal (imagen 13B) y
psoriasis pustulosa (imagen 18A-B) debería ser considerado.
●Pénfigo paraneoplásico : el diagnóstico diferencial del pénfigo
paraneoplásico se revisa por separado. (Consulte "Pénfigo paraneoplásico",
sección sobre "Diagnóstico diferencial" ).
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
●El pénfigo comprende un grupo de enfermedades ampollosas autoinmunes
que se caracterizan por acantólisis histológica (pérdida de adhesión de célula
a célula) y ampollas mucosas y / o cutáneas. Los cuatro tipos principales de
pénfigo son pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo de inmunoglobulina A
(IgA) y pénfigo paraneoplásico (tabla 1). (Consulte 'Clasificación' más arriba).
●El pénfigo es raro. El pénfigo vulgar es la forma más común de pénfigo. Sin
embargo, en ciertas áreas, particularmente en lugares donde ocurre una
forma endémica de pénfigo foliáceo, el pénfigo foliáceo es más
prevalente. (Ver 'Epidemiología' más arriba).
●Las ampollas intraepidérmicas observadas en el pénfigo se deben a una
respuesta inmune que da como resultado el depósito de autoanticuerpos
contra los antígenos de la superficie de las células epidérmicas dentro del
epitelio de las membranas mucosas o la piel. El mecanismo a través del cual
ocurre la acantólisis no se comprende
completamente. (Ver 'Patogenia' arriba).
●El pénfigo vulgar generalmente es una enfermedad más grave que el pénfigo
foliáceo. Los pacientes con pénfigo vulgar suelen presentar ampollas y
erosiones mucocutáneas generalizadas (imagen 2A-B, 3A-D). Las ampollas
cutáneas en el pénfigo foliáceo tienden a ocurrir en una distribución
seborreica (imagen 6A-C). En comparación con el pénfigo vulgar, la formación
de ampollas en el pénfigo foliáceo es más
superficial. (Consulte 'Características clínicas' más arriba).
●Las vesículas, pústulas y costras en la piel son características comunes del
pénfigo IgA. Las lesiones cutáneas pueden aparecer con distribución anular,
circinada o herpetiforme. (Ver 'Pénfigo IgA' arriba).
●El diagnóstico de pénfigo se basa en el reconocimiento de hallazgos clínicos,
histológicos y de inmunofluorescencia directa (DIF) consistentes, así como en
la detección de autoanticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) e IgA circulantes
contra antígenos de la superficie celular en suero (tabla 1). Los estudios de
laboratorio son útiles para distinguir el pénfigo de otras enfermedades
erosivas y con ampollas. Nuestro análisis de laboratorio estándar para
pacientes con hallazgos clínicos que sugieran pénfigo vulgar o foliáceo
incluye (ver 'Diagnóstico' arriba):
•A lesional piel o biopsia de la mucosa para hematoxilina rutina y eosina
(H & E) tinción
•Una biopsia de piel o mucosa perilesional para DIF
•Recolección de suero para la detección de autoanticuerpos mediante
ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) e
inmunofluorescencia indirecta (IIF)
El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia .
