Antagonistas de los receptores histamínicos H 1

Antihistamínicos de primera generación

• •

Prometazina

• •

Difenhidramina

• •

Clorfenamina

• •

Dimenhidrinato

• •

Hidroxizina a

a También clemastina, doxepina, meclizina y doxilamina con vitamina B6 (piridoxina).

Antihistamínicos de segunda generación

• •

Cetirizina

• •
 Desloratadina

• •

Fexofenadina

• •

Levocetirizina

• •

Loratadina

Antihistamínicos intranasales
• •

Azelastina

Antihistamínicos oftálmicos
• •

Ketotifeno

• •

Levocabastina b

b También epinastina y olopatadina.

Fármacos serotoninérgicos
Agonistas serotoninérgicos
• •

Buspirona

• •

Sumatriptán c

c También zolmitriptán, rizatriptán, naratriptán, frovatriptán, almotriptán y eletriptán.

• •

Tegaserod

• •

Lorcaserina

• •

Flibanserina

Antagonistas serotoninérgicos
• •

Clozapina

• •

Ciproheptadina
 • •

Ondansetrón d

d También granisetrón, palonosetrón, alosetrón y dolasetrón.

Fármacos de la clase de las prostaglandinas

• •

Alprostadil

• •

Carboprost trometamina

• •

Dinoprostona

• •

Misoprostol

• •

Epoprostenol

• •

Treprostinil

• •
 Latanoprost e

e También bimatoprost, travoprost y tafluprost.

Antagonistas de la endotelina-1
• •

Bosentán f

f También ambrisentán y macitentán.

Introducción
Los autacoides (también llamados autocoides ) son sustancias producidas por tejidos neurales y no neurales de todo el cuerpo, que actúan a
nivel local para modular la actividad del músculo liso, los nervios, las glándulas, las plaquetas y otros tejidos ( tabla 26.1 ). Varios autacoides
actúan también como neurotransmisores en el sistema nervioso central (SNC) o como sustancias del sistema nervioso intestinal, que inerva
el tubo digestivo y los órganos internos.

Tabla 26.1
Efectos de algunos autacoides

AUTACOIDE EFECTOS SOBRE EL MLV EFECTOS SOBRE EL MLNV OTROS EFECTOS

Histamina Vasodilatación y edema Contracción del músculo liso Prurito, aumento de la secreción de ácido
bronquial y de otros MLNV gástrico
Serotonina Vasoconstricción en la Contracción del músculo liso Neurotransmisión en el sistema nervioso
mayoría de los lechos del tubo digestivo y de otros central, estimulación de la agregación
vasculares MLNV plaquetaria
Eicosanoides
AUTACOIDE EFECTOS SOBRE EL MLV EFECTOS SOBRE EL MLNV OTROS EFECTOS
Leucotrienos Vasoconstricción o Contracción del músculo liso Efectos inflamatorios, aumento de la
vasodilatación bronquial y de otros MLNV permeabilidad vascular
Prostaglandina Vasodilatación Relajación del músculo Inhibición de la secreción de ácido
E bronquial y contracción del gástrico
músculo uterino
Prostaglandina Vasoconstricción en la Contracción del músculo Aumento del flujo de salida del humor
F mayoría de los lechos bronquial y uterino acuoso
vasculares
Prostaglandina Vasodilatación Contracción Inhibición de la agregación plaquetaria
I
Tromboxano Vasoconstricción Contracción Estimulación de la agregación
A2 plaquetaria

MLNV, músculo liso no vascular; MLV, músculo liso vascular.

Los autacoides regulan determinados aspectos de la función gastrointestinal, uterina y renal, y participan en el dolor, la fiebre, la inflamación, las
reacciones alérgicas, el asma, los trastornos tromboembólicos y otras alteraciones patológicas. Los fármacos que inhiben la síntesis de los
autacoides o que bloquean sus receptores son útiles para tratar estos trastornos, mientras que los fármacos que activan los receptores de los
autacoides son útiles para inducir el parto, aliviar la migraña y tratar las úlceras pépticas causadas por medicamentos, entre otros.

Los autacoides incluyen monoaminas, como la histamina y la serotonina, y derivados de ácidos grasos, como las prostaglandinas y
los leucotrienos. Los autacoides activan receptores de membrana específicos en los tejidos diana, la mayoría de ellos del tipo de receptores
acoplados a proteínas G (GPCR). Sus efectos generalmente están restringidos al tejido en el que se forman, aunque en condiciones patológicas se
pueden liberar hacia la circulación sistémica cantidades extraordinariamente grandes de autacoides. Entre estos trastornos están el tumor
carcinoide y el shock anafiláctico, que llevan a la liberación de cantidades abundantes de serotonina e histamina, respectivamente, que
ejercen efectos sistémicos, incluyendo efectos sobre el SNC. La mayoría de los autacoides son metabolizados rápidamente a compuestos
inactivos, como ocurre con las prostaglandinas, y algunos autacoides son recaptados por los tejidos, como se pone de manifiesto por la presencia
de proteínas transportadoras para la recaptación de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en las neuronas y las células periféricas.

Este capítulo ofrece información básica sobre los autacoides y revisa los muchos tipos de fármacos que influyen en sus efectos. Algunos
fármacos autacoides se abordan a fondo en este capítulo, mientras que otros capítulos ofrecen más detalles sobre otros.

Histamina y fármacos relacionados

Biosíntesis y liberación de la histamina
La histamina es una amina biógena producida principalmente por los mastocitos y los basófilos, que son particularmente abundantes en la piel, el
tubo digestivo y el aparato respiratorio. También producen histamina las células paracrinas del fondo gástrico, donde estimulan la secreción de
ácido por las células parietales. La histamina también actúa como neurotransmisor en el SNC (v. cap. 18 ).

Se forma histamina cuando se descarboxila el aminoácido histidina en una reacción catalizada por la enzima l -histidina descarboxilasa. La
histamina se almacena en gránulos (vesículas) en los mastocitos y los basófilos hasta que es liberada. Se libera de los mastocitos cuando
la inmunoglobulina E (IgE) unida a las membranas interactúa con un antígeno correspondiente a esa IgE y lleva a la desgranulación de los
mastocitos. Este proceso se puede bloquear con cromoglicato sódicoy otros fármacos respiratorios relacionados, como se describe en
el capítulo 27 . Algunos otros estímulos pueden llevar también a la liberación de histamina desde los mastocitos ( fig. 26.1 ). Los estímulos que
aumentan la guanosina monofosfato cíclico incrementan la liberación de histamina, mientras que los que elevan la adenosina monofosfato cíclico
producen el efecto contrario.

Figura 26.1
Liberación de histamina desde los mastocitos. Numerosos estímulos químicos y físicos activan la liberación de histamina por los mastocitos. La activación del
complemento por enfermedad del suero o endotoxinas bacterianas genera los péptidos anafilácticos C3a y C5a; los antígenos alérgicos se unen a los anticuerpos tipo
inmunoglobulina E (IgE), y los productos químicos y otras sustancias aumentan la guanosina trifosfato (GTP) y la guanosina monofosfato cíclico (GMPc) para
activar las enzimas que incrementan el calcio intracelular y liberar los gránulos de histamina. Los fármacos que actúan sobre los receptores β-adrenérgicos y algunas
prostaglandinas aumentan la adenosina trifosfato (ATP) y la adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y reducen las enzimas activadas.
La desgranulación de los mastocitos también puede estar desencadenada por toxinas bacterianas y por fármacos como la morfina y
la tubocurarina. Algunos de estos estímulos llevan a la formación de inositol trifosfato (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG). Igual que en las
neuronas, esto lleva a la liberación del calcio intracelular y a la fusión de las membranas del gránulo con la membrana plasmática, con lo que
se libera histamina y otros compuestos. La liberación de histamina desde los mastocitos que se produce con la administración de morfina no
parece estar mediada por receptores de opioides, porque el antagonista de opioides naloxona no la inhibe.

La histamina es inactivada mediante reacciones de metilación y oxidación que son catalizadas por una metiltransferasa y una diaminoxidasa,
respectivamente.

Receptores histamínicos y sus efectos

Los receptores histamínicos se han clasificado como H 1 ,H 2 yH 3 . Las tres clases son proteínas de tipo GPCR típicas con siete dominios
transmembrana.

Los receptores H 1 participan en reacciones alérgicas que causan dermatitis, rinitis, conjuntivitis y otras formas de alergia. La
activación de los receptores H 1 en la piel y las membranas mucosas produce vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular y genera eritema
(calor y enrojecimiento), congestión, edema e inflamación. La estimulación de los receptores H 1 de las terminaciones nerviosas mucocutáneas
puede producir prurito (picor), y en los pulmones inicia el reflejo de la tos. Si se libera una cantidad suficiente de histamina hacia la circulación,
disminuyen la resistencia periférica total y la presión arterial, y la persona puede llegar a presentar shock anafiláctico. La activación de los
receptores H 1 también produce broncoconstricción y contracción de la mayoría de los músculos lisos del tubo digestivo.

El principal efecto de los receptores H 2 es aumentar la secreción de ácido gástrico, aunque también participan en las reacciones
alérgicas. Por este motivo, a veces se utilizan antagonistas de los receptores H 2 combinados con antagonistas de los receptores H 1para el
tratamiento de las alergias. La activación de los receptores H 2del corazón aumenta la frecuencia y la contractilidad cardiacas, aunque los efectos
cardiacos de la histamina no son llamativos en la mayoría de las situaciones.

Los receptores H 3 están situados en diversos tejidos periféricos y en terminaciones nerviosas. La activación de estos receptores presinápticos
en el encéfalo inhibe la liberación de histamina y de otros neurotransmisores.

Antihistamínicos
Se han clasificado los antihistamínicos, o antagonistas de los receptores de la histamina, en función de su selectividad de
receptor como antagonistas de los receptores H 1 y antagonistas de los receptores H 2 . En el capítulo 28 se presentan las
propiedades de los antagonistas de los receptores H 2 , que se utilizan principalmente para tratar la enfermedad ulcerosa péptica.
Actualmente no hay ningún antagonista de receptores H 3 autorizado, aunque se están realizando ensayos clínicos.

Antagonistas de los receptores histamínicos H 1

Clasificación
El siguiente análisis se centra en las propiedades y los usos de cuatro grupos de antagonistas de los receptores H 1 . La clorfenamina, la
clemastina, el dimenhidrinato, la difenhidramina, la hidroxizina, la meclizina y la prometazina son ejemplos de fármacos de primera
generación. La cetirizina, la fexofenadina, la loratadina y la desloratadina son ejemplos de fármacos de segunda generación. Los fármacos
de estos dos grupos se pueden administrar por vía oral o parenteral. Una diferencia importante entre estos dos grupos es que los antihistamínicos
de primera generación pasan al SNC y producen sedación, mientras que los antihistamínicos de segunda generación no atraviesan de forma
significativa la barrera hematoencefálica. La azelastina es un ejemplo de antihistamínico intranasal, y
la levocabastina, el ketotifeno, la epinastina y la olopatadina se utilizan para tratamientos oftálmicos.

Mecanismos y farmacocinética
Los antihistamínicos H 1 contienen un grupo alquilamina similar a la cadena lateral de la histamina y permite que se unan al receptor H 1 y
actúen como antagonistas competitivos del receptor. Estos fármacos pueden bloquear la mayoría de los efectos de la histamina sobre el
músculo liso vascular y los nervios, y de esta manera previenen o contrarrestan las reacciones alérgicas.

Cuando los antihistamínicos se administran por vía oral, se absorben rápidamente y se distribuyen de manera amplia a los distintos tejidos.
Muchos de ellos sufren un metabolismo extenso en el hígado por las enzimas del citocromo P450. La hidroxizina tiene un metabolito activo que
también está disponible como fármaco, la cetirizina, que se excreta sin modificaciones en la orina y las heces.
La azelastina es un antihistamínico H 1 comercializado como inhalador nasal para el tratamiento de la rinitis alérgica. Bloquea los receptores
H 1 e inhibe la liberación de histamina desde los mastocitos, con mucha más potencia que el cromoglicato sódico y la teofilina. La
biodisponibilidad sistémica de la azelastina después de la administración intranasal es de aproximadamente el 40%, y su semivida plasmática es
de unas 22 horas. La azelastina es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 hasta un metabolito activo, la desmetilazelastina, una
sustancia cuyas concentraciones plasmáticas son el 20-30% de las concentraciones de la azelastina. La azelastina y su metabolito principal son
antagonistas del receptor H 1 . El fármaco sin modificar y su metabolito activo se excretan principalmente en las heces.

Efectos farmacológicos e indicaciones

Todos los antihistamínicos H 1 tienen la misma eficacia en el tratamiento de las alergias, aunque difieren mucho en sus propiedades
sedantes, antieméticas y anticolinérgicas ( tabla 26.2 ). Los antihistamínicos de segunda generación producen poca o ninguna sedación, y
por ello suelen preferirse para el tratamiento de las alergias. Los antihistamínicos generalmente son más eficaces cuando se administran antes de
la exposición a un alérgeno que después. Por lo tanto, las personas con alergias estacionales, como la rinitis alérgica (v. cap. 27 ), deben
tomarlos de manera regular durante toda la estación de alergias.

Tabla 26.2
Propiedades farmacológicas de algunos antagonistas de receptores H 1

FÁRMACO DURACIÓN DE LA EFECTOS EFECTOS EFECTOS

ACCIÓN (H) SEDANTES ANTIEMÉTICOS ANTICOLINÉRGICOS
Antihistamínicos de primera generación
Clorfenamina 6 Moderados Ninguno Moderados
Difenhidramina 8 Intensos Moderados Intensos
Dimenhidrinato 8 Intensos Moderados Intensos
Hidroxizina 6 Intensos Intensos Moderados
Meclizina 12 Moderados Intensos Moderados
FÁRMACO DURACIÓN DE LA EFECTOS EFECTOS EFECTOS
ACCIÓN (H) SEDANTES ANTIEMÉTICOS ANTICOLINÉRGICOS
Prometazina 12 Intensos Intensos Intensos
Antihistamínicos de segunda generación
Cetirizina 24 Baja Ninguno Muy bajos
Fexofenadina 12 Muy bajos Ninguno Muy bajos
Loratadina 24 Muy bajos Ninguno Muy bajos
Antihistamínicos intranasales
Azelastina 12 Baja Ninguno Muy bajos

Antihistamínicos de primera generación

Como los antihistamínicos de primera generación tienen efectos sedantes, a veces se utilizan para producir sedación. También se usan para
tratar las náuseas y los vómitos, para prevenir la cinetosis en personas que viajan en avión o en barco, y para tratar el vértigo(sensación
ilusoria de que gira el entorno o el propio cuerpo).

Los antihistamínicos más sedantes son la difenhidramina, la hidroxizina y la prometazina. La doxepina tiene efectos antidepresivos y
ansiolíticos, aunque debido a su elevada afinidad como bloqueante de los receptores H 1 centrales recientemente se ha autorizado a dosis bajas
para el tratamiento del insomnio. Estos fármacos se utilizan para inducir el sueño y para la sedación preoperatoria. Sus propiedades sedantes
también pueden ser útiles para aliviar las molestias causadas por el prurito intenso asociado a algunas reacciones alérgicas. Se debe
desaconsejar a las personas que tomen estos fármacos que conduzcan y que manipulen maquinaria.

Los fármacos derivados de la feniramina, como la clorfenamina, son menos sedantes que otros fármacos de primera generación, y se utilizan
principalmente para el tratamiento de reacciones alérgicas al polen, las esporas de mohos y otros alérgenos ambientales.
La meclizina, la difenhidramina, la hidroxizina y la prometazinatienen mayor actividad antiemética que otros antihistamínicos.
La meclizina es menos sedante que la difenhidramina, la hidroxizina y la prometazina, por lo que se utiliza con frecuencia para prevenir
la cinetosis y tratar el vértigo. El dimenhidrinato es una mezcla de difenhidramina y 8-cloroteofilina, y también se utiliza para estas
indicaciones. A menudo se utilizan supositorios de prometazina para aliviar las náuseas y los vómitos asociados a diversos trastornos, y se
usa la doxilamina con vitamina B 6 (piridoxina) para el tratamiento de las náuseas matutinas en las embarazadas (v. cap. 28 ).

Antihistamínicos de segunda generación

Los fármacos de segunda generación carecen de actividad antiemética, por lo que su uso está limitado al tratamiento de las alergias. Ninguno de
estos fármacos produce sedación intensa; sin embargo, la cetirizina tiene mayor probabilidad de causar algo de sedación que los otros
antihistamínicos de segunda generación. Siguiendo la tendencia habitual en la industria farmacéutica de comercializar el enantiómero activo de
los fármacos racémicos ya disponibles, actualmente se dispone también de levocetirizina. Como la fexofenadina tiene una semivida más
corta, se debe tomar dos veces al día, mientras que los otros fármacos de segunda generación se toman una vez al día. La fexofenadina y la
cetirizina se eliminan principalmente en forma no modificada en las heces y la orina, respectivamente. La loratadina y la desloratadina son
metabolizadas a metabolitos activos que se excretan en la orina y las heces.

Antihistamínicos intranasales
La azelastina está indicada para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica, como estornudos y prurito y secreción nasales. Se
administra en forma de dos aerosolizaciones en cada narina dos veces al día. Este fármaco puede producir somnolencia y se debe utilizar con
precaución cuando los pacientes conduzcan o manejen maquinaria.

Antihistamínicos oftálmicos
Actualmente se dispone de cuatro formulaciones de colirios de antihistamínicos. La levocabastina, la epinastina y la olopatadina son
antagonistas H 1 selectivos para uso oftálmico tópico. Están indicadas para el alivio transitorio de los síntomas y signos de la conjuntivitis
alérgica estacional. El ketotifeno es un antagonista H 1 no competitivo selectivo y un estabilizador de los mastocitos. La acción del
ketotifeno comienza rápidamente, observándose el efecto a los pocos minutos de la administración; debido a la naturaleza no competitiva del
antagonismo del receptor H 1 , tiene una duración de acción más larga que otros fármacos. Está indicado para la prevención transitoria del prurito
ocular causado por la conjuntivitis alérgica.

Efectos adversos e interacciones

Los antihistamínicos H 1 producen pocos efectos adversos graves.

Antihistamínicos de primera generación

La sedación es el efecto adverso más frecuente de los antihistamínicos de primera generación. Sin embargo, paradójicamente, los fármacos
pueden producir excitación en lactantes y niños, y en estos pacientes se deben utilizar con precaución.

La difenhidramina y la prometazina tienen la mayor actividad anticolinérgica (v. tabla 26.2 ), pero otros fármacos de primera
generación también bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos. En consecuencia, estos fármacos pueden producir sequedad de boca,
visión borrosa, taquicardia, retención urinaria y otros efectos adversos de tipo atropínico, como alucinaciones. Debido al fácil acceso a algunos
de estos fármacos sin necesidad de receta (p. ej., difenhidramina), hay una incidencia elevada de abuso y sobredosis de antihistamínicos.

La toxicidad anticolinérgica es la principal manifestación de una sobredosis de antihistamínicos de primera generación. Puede ser necesario
administrar fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasaque atraviesa la barrera hematoencefálica, para contrarrestar los efectos
anticolinérgicos de los antihistamínicos en el SNC.

Antihistamínicos de segunda generación

El astemizol también prolongaba el intervalo QT, motivo por el que se retiró del mercado. La fexofenadina es el metabolito activo de
la terfenadina. La terfenadina fue el primer antihistamínico H 1 no sedante, aunque la Food and Drug Administration la retiró del mercado
porque prolongaba el intervalo QT del electrocardiograma, dando lugar a un tipo de arritmia cardiaca llamada taquicardia ventricular
polimorfa (torsades de pointes). La fexofenadina no parece causar alteraciones cardiacas. La cetirizina y la loratadina tampoco tienen
efectos cardiacos ( cuadro 26.1 ).

CUADRO 26.1
El caso del agente de bolsa que estornudaba
Presentación del caso
Un varón de 35 años de edad que trabaja como agente de bolsa relata a su médico que tiene estornudos constantes, secreción y prurito nasales, y
lagrimeo siempre que está en su casa del campo. Dice a su médico que ha probado un antialérgico de venta sin receta, pero que le hizo sentirse
somnoliento y «como si viviera en la niebla». El médico le dice que tiene rinitis alérgica, o «fiebre del heno», y prescribe un aerosol nasal que
contiene azelastina.

Discusión del caso

El síntoma más frecuente de las alergias estacionales es la rinitis alérgica, también conocida como «fiebre del heno». Los síntomas de la rinitis
alérgica son muy similares a los del catarro común, aunque en el catarro la secreción nasal puede ser espesa y amarilla. En las alergias
generalmente es fluida y transparente. La alergia también se acompaña de prurito y lagrimeo oculares. La mayoría de los medicamentos de venta
sin receta incluyen difenhidramina, un antihistamínico de primera generación, y se sabe que estos preparados producen somnolencia. Los nuevos
antihistamínicos de segunda generación son la fexofenadina y la loratadina, que no producen somnolencia porque no acceden fácilmente al
sistema nervioso central. Entre los distintos tipos de aerosoles nasales están la azelastina, un antihistamínico, y aerosoles que contienen
esteroides, como beclometasona, fluticasona y triamcinolona. El inconveniente de los esteroides es que tardan una semana aproximadamente en
alcanzar su eficacia máxima. También hay un aerosol nasal que contiene cromoglicato sódico, un estabilizador de los mastocitos, y que se puede
conseguir sin receta.

Antihistamínicos intranasales
Los efectos adversos de la azelastina son poco frecuentes e incluyen mareo, astenia, cefalea, irritación nasal, sequedad de boca y aumento de
peso.

Antihistamínicos oftálmicos
Los efectos adversos de la levocabastina, la epinastina, la olopatadina y el ketotifeno habitualmente están limitados a los ojos e incluyen
sensación punzante transitoria y quemazón. Se producen en menos del 5% de los pacientes.
Serotonina y fármacos relacionados
Biosíntesis y liberación de la serotonina
La serotonina, o 5-HT, es un autacoide neurotransmisor sintetizado principalmente por las plaquetas, las células enterocromafines intestinales
del tubo digestivo y las neuronas. La mayor concentración de serotonina se observa en las células enterocromafines del tubo digestivo. Como se
ilustra en la figura 18.3 C, la serotonina se sintetiza a partir del aminoácido triptófano, y se convierte en ácido 5-hidroxiindolacético (5-
HIAA) por la acción de la monoaminooxidasa y la aldehído deshidrogenasa. Después, el 5-HIAA se elimina en la orina. La serotonina se
concentra en vesículas del interior de la célula, y se libera mediante exocitosis mediada por calcio.

Receptores serotoninérgicos y efectos

Los cuatro tipos principales de receptores serotoninérgicos se clasifican de 5-HT 1 a 5-HT 4 . Los receptores 5-HT 1 y 5-HT 2 tienen varios
subtipos que se denominan con letras (p. ej., 5-HT 1A y 5-HT 1D). Aunque la mayoría de los receptores serotoninérgicos son GPCR, el receptor
5-HT 3 es un canal iónico activado por ligando. Los mecanismos de la transducción de señales de los receptores serotoninérgicos se resumen en
la tabla 18.1 .

En los tejidos periféricos, los efectos fisiológicos de la serotonina incluyen agregación plaquetaria, estimulación de la motilidad gastrointestinal y
modulación de la contracción del músculo liso vascular. La serotonina produce vasoconstricción de la mayoría de los lechos vasculares y
contracción de la mayoría de los músculos lisos. En el SNC, la serotonina participa en la regulación del estado de ánimo, el apetito, el sueño, el
procesamiento emocional y el procesamiento del dolor (v. cap. 18 ).

Los fármacos que afectan a la actividad de la serotonina se clasifican como agonistas serotoninérgicos, antagonistas serotoninérgicos e
inhibidores de la recaptación de la serotonina. En este mismo capítulo se mencionan algunos ejemplos, que se analizan con detalle en otros
capítulos.

Agonistas serotoninérgicos
Se han desarrollado agonistas serotoninérgicos para el tratamiento de diversos trastornos específicos ( tabla 26.3 ). Se utiliza la buspirona, un
agonista parcial que actúa en el receptor 5-HT 1A , para tratar la ansiedad y la depresión (v. cap. 19 ). El sumatriptán y los compuestos
relacionados llamados triptanos, y algunos fármacos ergotamínicos,son agonistas de los receptores 5-HT 1D/1B y se utilizan para tratar
la migraña (v. cap. 29 ).

Tabla 26.3
Receptores serotoninérgicos y usos clínicos de los agonistas y antagonistas de la serotonina

FÁRMACO RECEPTOR DE 5-HT USO CLÍNICO

Agonistas serotoninérgicos
Buspirona 5-HT 1A Ansiedad, depresión
(En desarrollo) 5-HT 4 Síndrome del intestino irritable con estreñimiento
Sumatriptán 5-HT 1D/1B Migraña
Antagonistas serotoninérgicos
Ciproheptadina 5-HT 2 Síndrome carcinoide, prurito, urticaria
Clozapina 5-HT 2 Esquizofrenia
Ondansetrón 5-HT 3 Náuseas y vómitos

5-HT, 5-hidroxitriptamina (serotonina).

La cisaprida fue el primer agonista del receptor 5-HT 4 utilizado para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y
la hipomotilidad gastrointestinal (v. cap. 28 ). La activación de los receptores 5-HT 4 incrementa la acción peristáltica del tubo digestivo,
por lo que es útil para el tratamiento tanto de la enfermedad por reflujo gastroesofágico como de la hipomotilidad gastrointestinal. Sin embargo,
en Estados Unidos se retiró del mercado la cisaprida en 2000, después de que la vigilancia poscomercialización mostrara el riesgo de una
prolongación infrecuente, pero a veces mortal, del intervalo QT en el registro electrocardiográfico (síndrome de QT largo).Se autorizó un nuevo
agonista 5-HT 4 , el tegaserod, para una indicación más estrecha en mujeres que tienen síndrome del intestino irritable con estreñimiento
como síntoma principal, aunque recientemente se ha retirado del mercado por un aumento del riesgo de infarto de miocardio y
de accidente cerebrovascular. Sin embargo, todavía está disponible en el protocolo de un nuevo fármaco en investigación para tratamientos
urgentes en pacientes a los que no se pueda tratar de manera eficaz con ningún otro fármaco.

La lorcaserina es un nuevo fármaco antiobesidad que actúa como agonista del receptor serotoninérgico 5-HT 2C . Se piensa que la lorcaserina
reduce la ingesta de alimentos y favorece la saciedad por la activación selectiva de los receptores 5-HT 2C en las neuronas productoras de
proopiomelanocortina (POMC) situadas en el hipotálamo. Se desconoce el mecanismo de acción exacto. Igual que otros fármacos
serotoninérgicos, la lorcaserina se asocia a riesgo de síndrome serotoninérgico (v. cap. 22 ).

La flibanserina es un nuevo y controvertido fármaco indicado para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con trastorno de deseo sexual
hipoactivo (TDSH), que se caracteriza por un bajo deseo sexual que produce sufrimiento o problemas interpersonales y que no se debe a
enfermedades médicas o psiquiátricas coexistentes, a los efectos de un fármaco o de otra droga, o a problemas de relación con la pareja sexual.
La flibanserina tiene una advertencia especial de síncope grave cuando se consume con alcohol, en pacientes con disfunción hepática y con
otros determinados fármacos que inhiben el metabolismo de la flibanserina.

In vitro, la flibanserina tiene una afinidad elevada como agonista de los receptores 5-HT 1A y antagonista de los receptores 5-HT 2A . Se
desconoce el mecanismo exacto que produce el aumento del deseo sexual en las mujeres tratadas con flibanserina.

Antagonistas serotoninérgicos
Los ejemplos de antagonistas serotoninérgicos incluyen clozapina, ciproheptadina y ondansetrón (v. tabla 26.3 ).

La clozapina y otros fármacos son antipsicóticos atípicos y actúan en parte bloqueando los receptores 5-HT2 del SNC. Se utilizan para el
tratamiento de la esquizofrenia (v. cap. 22 ).

La ciproheptadina es un antagonista de receptores 5-HT 2 que también tiene actividad antihistamínica H 1 . Esto hace que sea útil para tratar
la urticaria (habones) y otras reacciones alérgicas en las que el prurito es una manifestación importante. La ciproheptadina se administra por
vía oral cada 8-12 horas y puede producir somnolencia ligera a moderada.

La ciproheptadina también está indicada y es útil en el tratamiento de pacientes con tumor carcinoide, que puede sintetizar cantidades
inmensas de serotonina, histamina y otras sustancias vasoactivas que producen una constelación de efectos clínicos denominada síndrome
carcinoide. Los pacientes afectados tienen malabsorción, episodios violentos de diarrea acuosa y dolor abdominal cólico, y episodios
vasomotores paroxísticos caracterizados por sofocos súbitos con enrojecimiento intenso de la cara y el cuello. La malabsorción y la diarrea se
pueden tratar con ciproheptadina combinada con antidiarreicos opioides.

El ondansetrón fue el primer antagonista selectivo de los receptores 5-HT 3 utilizado como antiemético en los vómitos producidos por
la quimioterapia antineoplásica, así como para tratar las náuseas y los vómitos por otras causas. Previene las náuseas y
los vómitosbloqueando los efectos de la serotonina en la zona gatillo quimiorreceptora y en los nervios aferentes vagales del tubo digestivo
(v. cap. 28 ). Otros fármacos gastrointestinales estrechamente relacionados que comparten el mismo mecanismo de acción son granisetrón,
alosetrón, palonosetrón y dolasetrón. El granisetrón, igual que el ondansetrón, se utiliza para prevenir las náuseas y
los vómitos producidos por la quimioterapia antineoplásica y la radioterapia. El alosetrón está indicado para el tratamiento de mujeres con
síndrome del intestino irritable cuyo síntoma intestinal predominante es la diarrea. El palonosetrón es una formulación exclusivamente
inyectable para la prevención de las náuseas y los vómitos agudos o tardíos asociados a los ciclos iniciales y posteriores de la quimioterapia
antineoplásica emetógena.

Inhibidores de la recaptación de serotonina

Los inhibidores de la recaptación de serotonina se utilizan para tratar la depresión y otros trastornos del SNC (v. cap. 22 ).

Eicosanoides y fármacos relacionados

Los eicosanoides y los autacoides derivan del ácido araquidónico(ácido eicosatetraenoico) y de otros ácidos grasos de 20 átomos de carbono
(en griego, eicos significa «veinte»).

Biosíntesis y liberación de los eicosanoides

Los eicosanoides se forman a partir del ácido araquidónico y de otros ácidos grasos poliinsaturados de la membrana celular. Son liberados de su
unión estérica a los fosfolípidos de la membrana por la fosfolipasa A 2 , una enzima que es activada por numerosos estímulos químicos y físicos,
como la lesión celular. Los dos grupos principales de eicosanoides son las prostaglandinas y los leucotrienos, cuya formación comienza
con reacciones catalizadas por la ciclooxigenasay la 5-lipooxigenasa, respectivamente. Como se muestra en la figura 26.2 , las reacciones
posteriores convierten los productos de estas reacciones en prostaglandinas y leucotrienos específicos.
Figura 26.2
Síntesis de los eicosanoides. Cuando la fosfolipasa A 2 es activada por una lesión o por otro estímulo, cataliza la hidrólisis del ácido araquidónico y de otros ácidos
grasos de 20 átomos de carbono a partir de los fosfolípidos de la membrana celular. El ácido araquidónico se convierte en prostaglandinas y leucotrienos por las
acciones de la ciclooxigenasa y la 5-lipooxigenasa, respectivamente. Otras enzimas completan la síntesis de los eicosanoides específicos. 5-HPETE, ácido 5-
hidroxiperoxieicosatetraenoico.

A cada prostaglandina y leucotrieno se le asigna una letra y un número en subíndice (p. ej., PGE 2 ). La letra se refiere a la estructura anular
específica de la sustancia, y el número en subíndice indica el número de dobles enlaces de las cadenas de ácido graso.

Los productos finales de los eicosanoides sintetizados en las personas que consumen una alimentación occidental típica proceden principalmente
del ácido araquidónico, que contiene cuatro dobles enlaces de carbono. Como el doble enlace está localizado en el sexto carbono, se considera
que el ácido araquidónico es un ácido graso ω-6. Cuando se consume una alimentación rica en pescado de aguas frías o en productos de origen
vegetal, las membranas celulares contienen un ácido graso ω-3, el ácido eicosapentaenoico, con cinco dobles enlaces comenzando en el
carbono de la tercera posición. Es también un precursor de productos de eicosanoides, aunque estos productos tienen actividades biológicas
diferentes a las de los eicosanoides generados a partir del ácido araquidónico. Por ejemplo, las prostaglandinas derivadas de los ácidos grasos ω-6
tienen propiedades vasoactivas y de agregación plaquetaria distintas a las de las prostaglandinas derivadas de los ácidos grasos ω-3 (v. más
adelante).

Después de su síntesis, los eicosanoides son liberados de la célula para ejercer sus efectos locales sobre los tejidos circundantes. Al contrario
que otros autacoides, no hay datos de almacenamiento vesicular ni de la exocitosis mediada por calcio para los eicosanoides que hay dentro de la
célula. Debido a esto, la síntesis de los eicosanoides coincide con su liberación a través de la membrana celular y hacia los tejidos circundantes.

Receptores de eicosanoides y efectos

Todos los eicosanoides liberados de forma natural tienen una vida corta y una acción local. Los fármacos eicosanoides aparecen como
preparados purificados de la misma sustancia que aparece de forma natural o como análogos sintéticos estrechamente relacionados.
Las prostaglandinas ejercen sus efectos sobre el músculo liso, la agregación plaquetaria, la neurotransmisión, la secreción glandular y otras
actividades biológicas mediante la activación de receptores de prostanoides específicos en los tejidos diana. Estos receptores son proteínas
GPCR que reciben su nombre según la prostaglandina que se une con mayor afinidad y selectividad; el receptor de prostanoides para la PG D2 es
DP, el receptor para la PGE 2 es EP, y así sucesivamente, para identificar los ligandos de los receptores FP, IP y TP (tromboxano). Hasta la
fecha se han identificado cuatro tipos de receptores EP denominados EP 1 a EP 4 ; dos tipos de receptores DP (D 1 y D 2 ); y un tipo de
receptores FP, IP y TP. Las vías de transducción de señales de los receptores de prostanoides son variadas y están mediadas por proteínas G que
aumentan o reducen la adenosina monofosfato cíclico, o por la vía de DAG-IP 3 (v. cap. 3 ). Los tromboxanos, que son sustancias derivadas de
la síntesis de las prostaglandinas (v. fig. 26.2 ), también actúan sobre el músculo liso y la agregación plaquetaria. Diferentes tipos de tromboxanos
y prostaglandinas tienen diferentes efectos farmacológicos, que muchas veces son contrapuestos. El eicosanoide liberado por un tejido o célula
dependerá del conjunto particular de enzimas sintéticas que contiene la célula.

Mientras que la agregación plaquetaria es estimulada por el tromboxano A 2 (TXA 2 ), es inhibida por la prostaciclina(prostaglandina
I 2 [PGI 2 ] ), que se libera principalmente en las células endoteliales vasculares y sirve para prevenir la agregación plaquetaria en condiciones
normales. Por el contrario, el TXA 2 se produce y libera solo cuando se lesiona un vaso sanguíneo, momento en el cual la adhesión de las
plaquetas al endotelio vascular activa las plaquetas y lleva a la síntesis y la liberación de TXA 2 (v. cap. 16 y fig. 16.5 ).

En algunos casos, el ácido graso precursor de una prostaglandina o de un tromboxano tiene un efecto importante sobre su actividad biológica. Por
ejemplo, el tromboxano A 3 (TXA 3 ), que se sintetiza a partir del ácido eicosapentaenoico, un ácido graso ω-3 que se encuentra en los aceites de
pescado, produce relativamente poca agregación plaquetaria y vasoconstricción en comparación con el TXA 2 . Esta diferencia puede explicar en
gran medida la correlación entre el aumento del consumo de aceite de pescado y la menor incidencia de episodios
tromboembólicos (accidente cerebrovascular e infarto de miocardio) en algunas poblaciones nativas.

La PGE 2 y la PGI 2 producen vasodilatación en varios lechos vasculares. Estas prostaglandinas parecen participar en el mantenimiento
del flujo sanguíneo pulmonar, y también tienen como función mantener la permeabilidad del conducto arteriosohasta que llega el
momento de su cierre. En los riñones, la PGE 2 y la PGI 2 son vasodilatadoras y tienen funciones importantes en la modulación del flujo
sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Estas acciones son particularmente importantes en pacientes con insuficiencia renal y en ancianos.
Las acciones renales de las prostaglandinas también parecen ejercer un efecto antihipertensivo,en parte porque aumentan la excreción de
agua y sodio. Como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la síntesis de prostaglandinas, su uso puede causar o empeorar los
trastornos renales y contrarrestar el efecto antihipertensivo de los fármacos antihipertensivos que se toman de manera simultánea.

Muchas prostaglandinas, como la PGE 2 y la prostaglandina F 2α (PGF 2α ), estimulan las contracciones uterinas y aumentan la motilidad
del tubo digestivo. Su actividad uterina es la base de varias aplicaciones terapéuticas, mientras que sus acciones en el tubo digestivo pueden
producir acontecimientos adversos (p. ej., diarrea y dolor intestinal cólico). Varias prostaglandinas también tienen un efecto citoprotector
sobre la mucosa del tubo digestivo.
Los leucotrienos se producen principalmente en las células inflamatorias, como mastocitos, basófilos, eosinófilos, macrófagos y leucocitos
polimorfonucleares. Los leucotrienos C 4 y D 4 (LTC 4 y LTD 4 ) son los principales componentes de la sustancia de reacción lenta de la
anafilaxia (SRS-A). Estos dos leucotrienos se segregan cuando hay asma o anafilaxia y tienen una función importante en la enfermedad
broncoespástica.

Fármacos eicosanoides
Los efectos y los usos clínicos de los fármacos de la clase de las prostaglandinas se presentan en la tabla 26.4 y se resumen en los párrafos
siguientes.

Tabla 26.4
Efectos y usos clínicos de algunos fármacos de la clase de las prostaglandinas

FÁRMACO CLASE DE PG EFECTO USO CLÍNICO

Alprostadil PGE 1 Vasodilatación Disfunción eréctil; permeabilidad
del conducto arterioso
Carboprost Análogo de Contracción del músculo uterino Abortivo; hemorragia posparto
trometamina PGF 2α
Dinoprostona PGE 2 Contracción del músculo uterino Abortivo; maduración cervical
Epoprostenol PGI 2 Vasodilatación Hipertensión pulmonar
Latanoprost Análogo de Aumento del flujo de salida del Glaucoma
PGF 2α humor acuoso
Misoprostol Análogo de Citoprotección gástrica Úlceras gástricas y duodenales inducidas por
PGE 1 el uso de AINE

AINE, antiinflamatorios no esteroideos; PG, prostaglandina.

Inhibidores de la síntesis de eicosanoides
Entre los grupos de fármacos que inhiben la síntesis de eicosanoides están los inhibidores de los leucotrienos (v. cap. 27 ),
los AINE (v. cap. 30 ) y los corticoides (v. cap. 33 ).

Los inhibidores de leucotrienos actúan inhibiendo la 5-lipooxigenasa o bloqueando los receptores de leucotrienos. Actualmente se utilizan
para el tratamiento del asma, aunque se están explorando otras aplicaciones terapéuticas.

Los AINE actúan inhibiendo la ciclooxigenasa y se utilizan principalmente para aliviar el dolor y la inflamación.

Los corticoides bloquean la formación de todos los eicosanoides, en parte por la inhibición de la fosfolipasa A 2 . Tienen efectos
antiinflamatorios, antialérgicos y antineoplásicos y se utilizan para tratar una amplia variedad de enfermedades suprarrenales y trastornos
no suprarrenales.

Fármacos de la clase de las prostaglandinas

Prostaglandina E 1 y derivados de la prostaglandina E 1

El alprostadil es idéntico a la PGE 1 natural y está disponible en varias formulaciones para usos clínicos específicos.

El alprostadil se administra mediante infusión intravenosa continua para mantener la permeabilidad del conducto arterioso en recién
nacidos pendientes de ser operados por algunos tipos de cardiopatías congénitas, tanto cianóticas (atresia o estenosis pulmonar, atresia
tricuspídea, tetralogía de Fallot y transposición de los grandes vasos) como acianóticas (coartación aórtica y ventrículo izquierdo hipoplásico).

El alprostadil está disponible en formulaciones inyectables, en gránulos y en crema para tratar la disfunción eréctil en varones. Para ello se
inyecta el fármaco en los cuerpos cavernosos del pene, o se insertan gránulos de liberación lenta o varias gotas de crema en el meato uretral. Los
efectos adversos en los hombres tratados con alprostadil incluyen dolor peniano, fibrosis peniana, priapismo(erección persistente), sofocos,
diarrea, cefalea y fiebre. A la vista del aumento del uso de fármacos orales como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo (v. cap. 6 ) para tratar
la disfunción eréctil, es probable que el alprostadil pase a estar limitado a aquellos pacientes en los que estén contraindicados los ya mencionados
y populares fármacos.
El misoprostol es un análogo sintético de la PGE 1 disponible en una formulación administrada por vía oral para la prevención de las úlceras
gástricas y las úlceras duodenales inducidas por los AINE (v. cap. 28 ). El tratamiento con misoprostol es particularmente útil en los
pacientes que toman AINE de manera crónica para aliviar los síntomas de la artritis y de otras enfermedades inflamatorias. El misoprostol actúa
localmente sobre la mucosa del tubo digestivo y ejerce un efecto citoprotector al inhibir la secreción de ácido gástrico y aumentar la secreción de
bicarbonato por las células de la mucosa. La diarrea, uno de los efectos adversos más frecuentes del misoprostol, se puede minimizar
comenzando el tratamiento con una dosis baja del fármaco y aumentándola gradualmente. En las embarazadas el misoprostol está absolutamente
contraindicado porque puede estimular las contracciones uterinas e inducir el parto prematuro.

El misoprostol también está aprobado como abortivo en combinación con el antagonista del receptor de progesterona mifepristona (RU-486).
Cuando se utilizan combinados, la mifepristona y el misoprostol tienen una eficacia del 95-97% si se utilizan en las primeras 2 semanas del
embarazo (v. cap. 34 ).

Derivados de las prostaglandinas E 2 y F 2α

La dinoprostona y el carboprost trometamina son fármacos de la clase de las prostaglandinas que tienen actividad oxitócica e
incrementan las contracciones uterinas de las embarazadas. La dinoprostona es una formulación de la PGE 2 que aparece de forma natural,
mientras que el carboprost es un derivado sintético de la PGF 2α .

La dinoprostona está disponible como implante vaginal, gel o supositorio. En embarazadas se aplica el implante vaginal o el gel en la vagina o el
cuello uterino para producir maduración cervical antes de la inducción del parto. El implante puede aportar una dosis más precisa que el gel.
El supositorio se utiliza para evacuar el contenido uterino en caso de muerte fetal intrauterina, mola hidatídica benigna o aborto inducido en
el segundo trimestre.

El carboprost se administra por vía intramuscular para controlar la hemorragia puerperal cuando han fracasado otras medidas y
para inducir un aborto (abortivo). Puede producir sofocos, diarrea, vómitos, alteraciones de la presión arterial, visión borrosa, dificultad
respiratoria y otras reacciones adversas.

El latanoprost fue el primer fármaco de la clase de las prostaglandinas indicado para el tratamiento del glaucoma. Se administra por vía
tópica en forma de colirio y se utiliza para tratar el glaucoma de ángulo abierto resistente a otros tratamientos farmacológicos. El latanoprost es
un análogo de la PGF 2α que actúa sobre los receptores FP y aumenta el flujo de salida de humor acuoso a través de la vía uveoescleral
(v. cuadro 6.1 ). Puede alterar el color del iris y producir un cambio permanente del color del ojo porque aumenta la cantidad de melanina en
los melanocitos. Otros agonistas sintéticos del receptor FP desarrollados para reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo
abierto o hipertensión ocular son bimatoprost, travoprost y tafluprost.

Prostaglandina I 2 y sus derivados

El epoprostenol es una formulación de la PG I2 (prostaciclina) y se utiliza para tratar la hipertensión arterial pulmonar. El
epoprostenol actúa sobre los receptores IP, dilata los vasos sanguíneos pulmonares y aumenta el flujo sanguíneo pulmonar, lo que contrarresta las
consecuencias fisiopatológicas de la hipertensión pulmonar. El fármaco se administra mediante infusión intravenosa continua, y la dosis se ajusta
según la mejoría clínica y los efectos adversos. Las reacciones adversas más frecuentes incluyen sofocos, taquicardia, hipotensión, diarrea,
náuseas, vómitos y síntomas seudogripales.

El treprostinil es un análogo de la prostaciclina estable que tiene una semivida de 2-4 horas y se puede administrar de forma segura
mediante infusión subcutánea continua a través de un catéter subcutáneo autoinsertado utilizando una bomba de microinfusión diseñada
específicamente para la administración subcutánea de fármacos. Está aprobado para reducir los síntomas (p. ej., dificultad respiratoria) asociados
a la actividad física en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Antagonistas de la endotelina-1
La endotelina-1 (ET-1) es un autacoide peptídico sintetizado por las células endoteliales vasculares. Activa los receptores ET A y ET B del
músculo liso vascular y otros tejidos. Las consecuencias de la activación del receptor ET A son vasoconstricción y proliferación celular, y los
receptores ET B median la vasodilatación, la antiproliferación y el aumento de la eliminación de la ET-1. La ET-1 puede tener la actividad
fisiológica de contrarrestar la vasodilatación producida por el factor relajante de la endotelina (óxido nítrico), aunque las concentraciones del
péptido ET-1 están aumentadas 10 veces en las arterias pulmonares de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Parece que
la ET-1 también contribuye a la disfunción cardiaca durante la reperfusión después del tratamiento trombolítico en pacientes que han sufrido un
infarto agudo de miocardio.

El bosentán es un antagonista dual de los receptores ET A y ET B autorizado para tratar la hipertensión arterial pulmonar. En ensayos
clínicos se ha visto que mejora significativamente la distancia recorrida en 6 minutos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase III
o IV, a la vez que reduce la resistencia vascular pulmonar y la disnea.
Se administra por vía oral y generalmente se tolera bien, aunque el 11% de los pacientes han tenido elevación de las concentraciones de
transaminasas séricas. Por este motivo se deben monitorizar las pruebas de función hepática en la situación basal y después cada mes en los
pacientes que tomen bosentán. De acuerdo con estudios en animales es muy probable que el bosentán produzca malformacionesgraves si lo
utilizan embarazadas, y está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos hormonales.

Recientemente se ha aprobado otro antagonista del receptor de ET, el ambrisentán, para el tratamiento de la HAP. El ambrisentán tiene
una selectividad mucho mayor por los receptores ET A que por los receptores ET B (>4.000 veces), aunque se desconoce el efecto clínico
de esta selectividad tan elevada. Igual que en el caso del bosentán, se debe monitorizar la función hepática y las concentraciones de enzimas. Se
dispone de un tercer antagonista del receptor de la ET indicado para el tratamiento de la HAP, denominado macitentán.

Aunque no actúa sobre la endotelina, se ha comercializado el sildenafilo con un nuevo nombre comercial para el tratamiento de la HAP, junto
con otros inhibidores de la PDE 5 (v. cap. 6 ). Como el sildenafilo inhibe la PDE 5 , el aumento de guanosina monofosfato cíclico en las células
musculares lisas vasculares pulmonares ocasiona relajación y vasodilatación del lecho vascular pulmonar.

Resumen de puntos clave

• •

Los autacoides incluyen la histamina, la serotonina, las prostaglandinas y los leucotrienos. Estas sustancias habitualmente actúan en el
mismo tejido en el que se producen.

• •

La histamina es el principal mediador de las reacciones alérgicas. La estimulación de los receptores H 1 produce vasodilatación, edema,
congestión y prurito. La estimulación de los receptores H 2 media la secreción de ácido gástrico.

• •

Los antagonistas de los receptores H 1 de primera generación (clorfenamina, difenhidramina, meclizina, prometazina y otros) producen
grados variables de sedación y también tienen efectos adversos anticolinérgicos. Los fármacos de segunda generación (cetirizina,
loratadina, fexofenadina y desloratadina) carecen en gran medida de efectos sobre el SNC.
• •

Los antagonistas del receptor H 1 se utilizan principalmente para tratar las alergias, aunque la meclizina se utiliza para prevenir la
cinetosis, y la prometazina para tratar las náuseas y los vómitos.

• •

La fexofenadina es el metabolito activo de la terfenadina, que actualmente está prohibida. Al contrario que la terfenadina, la fexofenadina
no prolonga el intervalo QT ni produce taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes ). La cetirizina, la desloratadina y la
loratadina también carecen de efectos cardiacos.

• •

Los fármacos que afectan a la serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) se clasifican como agonistas serotoninérgicos, antagonistas
serotoninérgicos e inhibidores de la recaptación de la serotonina.

• •

Algunos agonistas del receptor 5-HT 1 se pueden utilizar para tratar la migraña, mientras que algunos antagonistas del receptor 5-HT 2 se
pueden utilizar para prevenirla.

• •

La ciproheptadina, que es un antagonista del receptor 5-HT 2 , se utiliza para tratar el síndrome carcinoide, que se debe a la producción
excesiva de serotonina y de otras sustancias vasoactivas en pacientes con tumores carcinoides procedentes del tejido enterocromafín.

• •

El ondansetrón, el granisetrón y otros muchos fármacos de la clase de los «setrones» son antagonistas del receptor 5-HT 3 y se utilizan
para tratar las náuseas y los vómitos.

• •
 Los eicosanoides derivan del ácido araquidónico y de otros ácidos grasos precursores de 20 átomos de carbono. Los dos tipos principales
de eicosanoides son las prostaglandinas y los leucotrienos. La proporción de ácidos grasos ω-6 y ω-3 en la alimentación es importante
para la actividad de los productos finales de los eicosanoides.

• •

El alprostadil es la PGE 1 y el misoprostol es un derivado de la PGE 1 . El alprostadil se utiliza para mantener la permeabilidad del
conducto arterioso en recién nacidos pendientes de cirugía por cardiopatías congénitas. También se puede utilizar para tratar la disfunción
eréctil en varones. El misoprostol se utiliza para prevenir las úlceras gástricas y duodenales en personas que toman AINE.

• •

La dinoprostona, que es PGE 2 , se utiliza para la maduración cervical antes de inducir el parto y para la evacuación del contenido
uterino.

• •

El carboprost y el latanoprost son derivados de la PGF 2α . El carboprost se utiliza para controlar la hemorragia puerperal y para inducir
el aborto. El latanoprost y otros fármacos antiglaucomatosos derivados de las prostaglandinas que aumentan el flujo de salida del humor
acuoso se utilizan para tratar el glaucoma.

• •

El epoprostenol es la PGI 2 (prostaciclina) y el treprostinil es un derivado de la PGI 2 ; ambos se utilizan para tratar la hipertensión
arterial pulmonar. Además, el bosentán y el ambrisentán, que son antagonistas del receptor de la endotelina-1, y una nueva formulación
de sildenafilo, están indicados para la hipertensión arterial pulmonar.
Preguntas de repaso
• 1.

¿Cuál de los siguientes antihistamínicos sería el más adecuado para tratar las náuseas y los vómitos leves causados por cinetosis?

o (A)

Cetirizina.

o (B)

Fexofenadina.

o (C)

Loratadina.

o (D)

Difenhidramina.

o (E)

Meclizina.

• 2.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe la principal diferencia entre un antihistamínico de primera generación y otro de segunda?

o (A)

Selectividad en los receptores H 1 .

 o (B)

Capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.

o (C)

Eficacia en el tratamiento de las alergias.

o (D)

Potencia en el bloqueo de los receptores H 1 .

o (E)

Indicaciones de uso.

• 3.

De los principales receptores de serotonina (5-HT) identificados y utilizados como dianas de fármacos, ¿cuál es el único al que se
considera un canal iónico activado por ligando?

o (A)

5-HT 1B .

o (B)

5-HT 1D .

o (C)

5-HT 2 .
 o (D)

5-HT 3 .

o (E)

5-HT 4 .

• 4.

¿Cuál de los siguientes fármacos es igual que la PGI 2 (prostaciclina) y se utiliza para tratar la hipertensión pulmonar?

o (A)

Misoprostol.

o (B)

Alprostadil.

o (C)

Epoprostenol.

o (D)

Treprostinil.

o (E)

Travoprost.
 • 5.

El latanoprost es un agonista de los receptores de PGF 2 y es eficaz en el tratamiento de:

o (A)

Abrasiones corneales.

o (B)

Hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto.

o (C)

Albinismo ocular.

o (D)

Glaucoma de ángulo cerrado.

o (E)

Conjuntivitis alérgica.