Reduca (Recursos Educativos).
Serie Congresos Alumnos. 6 (4): 20-25, 2014
ISSN: 1989-5003
Rejuvenecimiento celular: ¿Es posible?
Almudena Villa Marti1. Eva Rocío Martínez Juanes1.
1
Grado de Medicina. Universidad Complutense Madrid.
[email protected] Tutores
Rosa Sacedón Ayuso. Jaris Valencia Mahón.
Departamento Biología Celular. Facultad Medicina. Universidad Complutense Madrid.
[email protected] [email protected]Resumen: El envejecimiento es un hecho ineludible e inherente al ser humano. En el
contexto de una población cada vez más envejecida, la nueva 'epidemia' es el
deterioro asociado a la longevidad. En base a esto, es comprensible que numerosos
laboratorios centren su interés en la búsqueda de los innumerables factores
responsables del envejecimiento. En el presente trabajo hemos llevado a cabo una
revisión bibliográfica de los más recientes trabajos en relación con las posibles
estrategias que podrían frenar el envejecimiento y, por qué no, revertirlo. En primer
lugar, considerando el acortamiento de los telómeros como una de las posibles causas
del envejecimiento, se ha ensayado una terapia génica en ratones basada en la
reactivación temporal de la expresión de la telomerasa. Este tratamiento consiguió
incrementar notablemente la expectativa de vida de los ratones y revertir el deterioro
fisiológico ocasionado por el envejecimiento. Por otro lado, el empleo del modelo de la
parabiosis heterocrónica ha permitido demostrar la implicación de factores endocrinos
en el envejecimiento del organismo. Este procedimiento además permitió recuperar la
capacidad regenerativa del tejido nervioso y muscular y revertir la hipertrofia cardíaca.
Aunque estas investigaciones abren la intrigante posibilidad de la eterna juventud, aún
queda un largo camino para su aplicación clínica en humanos. ¿Será posible?
Palabras clave: Envejecimiento. Telomerasa. Parabiosis heterocrónica. Regeneración
tisular. Células madre.
INTRODUCCIÓN
El envejecimiento es un proceso universal, continuo, deletéreo e intrínseco al
individuo que conlleva una pérdida progresiva de la funcionalidad y capacidad de
adaptación(1). Nuestra esperanza de vida ha aumentado considerablemente en los
últimos años. Actualmente la esperanza de vida global está establecida en los 70 años
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lo que ha provocado una notable repercusión sobre el gasto sanitario. Más aún, la
OMS prevé que para el 2050 más de 400 millones de personas alcanzarán los 80
años(1). Partiendo de estos datos, las patologías más prevalentes y alarmantes ya no
son las enfermedades infecciosas, sino aquellas asociadas al envejecimiento como:
arteriosclerosis, diabetes, patologías cardiacas y deterioro cognitivo. Asimismo no
podemos olvidar las numerosas discapacidades y la fragilidad en la vejez, consecuencia
de una pérdida de capacidad regenerativa en los tejidos (1). Todo esto nos ha hecho
plantearnos si es posible poner freno al camino ineludible camino del envejecimiento.
Tras años de estudio sobre las causas biológicas del envejecimiento, se ha
llegado a la conclusión de que se deben tanto a alteraciones celulares intrínsecas como
a cambios sistémicos que derivan en efectos pleiotrópicos. Como consecuencia, a nivel
celular, debemos distinguir dos tipos de envejecimiento: envejecimiento intrínseco y
envejecimiento extrínseco. (3)
El envejecimiento intrínseco está relacionado con los cambios morfológicos y
estructurales propios de las células; que provocarían alteraciones funcionales, e
ineficiencia del metabolismo celular entre otros. Ejemplos de este tipo de
envejecimiento son las mutaciones genéticas, cambios epigenéticos o el aún
controvertido acortamiento de los telómeros (3).
El envejecimiento extrínseco está relacionado con las alteraciones sistémicas a
nivel molecular que se dan en la vejez. Son especialmente relevantes los cambios que
afectan a los nichos de las células madre, provocando así cambios fisiológicos en esta
población. Qué factores están implicados y cómo podemos combatir este proceso, han
sido exhaustivamente estudiados a través del método de la parabiosis heterocrónica(3).
LA TELOMERASA, UN NUEVO ENFOQUE PARA COMBATIR EL ENVEJECIMIENTO
La acumulación de telómeros acortados o dañados es considerada una de las
principales fuentes de daño molecular capaz de comprometer la capacidad
regenerativa de los tejidos. Los telómeros son unas secuencias repetitivas del DNA
localizados en los extremos del cromosoma. Con cada división celular se van acortando
progresivamente, contribuyendo al fallo de los tejidos y finalmente induciendo la
apoptosis o senescencia celular. Este es por tanto el principal mecanismo de represión
tumoral que presentan las células (4). Las células madre y células progenitoras son
capaces de ralentizar el acortamiento de los telómeros mediante la expresión de la
telomerasa, una transcriptasa inversa capaz de añadir nuevas repeticiones a los
extremos de los telómeros más acortados. Los bajos niveles de telomerasa en estas
células son suficientes para ralentizar sustancialmente el envejecimiento. No obstante,
no son capaces de prevenir la erosión del telómero por completo (5). Planteado esto, la
solución parece sencilla, ¿por qué no suministrar telomerasa a las células evitando que
así acorten sus telómeros? Hay un importante inconveniente, la expresión constitutiva
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de la telomerasa es característica de casi todas las células cancerígenas y es la
responsable de su proliferación ilimitada. En los primeros estudios con terapia génica
de telomerasa los ratones transgénicos desarrollaban cáncer en edades tempranas (6).
A comienzos del 2012, el grupo de la Dra. Blasco publicó, un estudio sobre una terapia
génica con telomerasa en ratones de 1 y 2 años en la que la incidencia de cáncer no se
veía aumentada. (5,8) Emplearon como vector un virus adeno-asociado recombinante
(AAV9-mTERT), caracterizado por una muy baja tasa de integración al genoma (7). El
vector queda en el interior de la célula en forma episomal, por lo que la secuencia
recombinante se perdería en células de rápida división como las células cancerígenas.
Los resultados fueron muy esperanzadores. Se midió la longitud de los telómeros en
tejidos diferenciados, observándose una substancial disminución del porcentaje de
telómeros acortados. Además, tras este tratamiento, se observó una notable
disminución de deficiencias asociadas al envejecimiento, como la osteoporosis, y una
mejora en memoria y coordinación neuromuscular. Consecuentemente, la esperanza
de vida se incrementó un 24% en los ratones de 1 año y un 13% en los ratones de dos
años. A pesar de estos importantes avances, todavía queda mucho para una posible
aplicación clínica en humanos. Los vectores rAAV presentan una escasa, pero no nula,
integración en el genoma. Esto plantea la duda de si una integración excepcional, con
una consecuente sobreexpresión constitutiva de la telomerasa, podría promover
cáncer en especies más longevas como es la humana (5,8).
FACTORES ENDOCRINOS: POSIBLE CAUSA Y SOLUCIÓN PARA EL ENVEJECIMIENTO
Gracias al método de la parabiosis heterocrónica, numerosas investigaciones han
detectado que existen factores endocrinos involucrados en el envejecimiento
extrínseco. Este procedimiento consiste en la unión quirúrgica de dos individuos, uno
joven y otro viejo. En las primeras semanas, como consecuencia de la intervención, se
crean nuevos vasos sanguíneos que hacen posible una circulación única compartida.
Además, las investigaciones demuestran que sólo se intercambian factores sanguíneos
que alteran los nichos biológicos de la pareja, pero que no existe un intercambio de
células madre. Las investigaciones que tratamos a continuación tienen en común la
aplicación de este procedimiento en ratones (3).
CCL11: un factor endocrino que reduce la capacidad regenerativa en el SN
El nacimiento de nuevas neuronas a partir de células madre, localizadas en el
giro dentado del hipocampo, va decayendo con la edad. Esta reducción afecta a las
funciones cognitivas y a la memoria. El nicho de las células madre neuronales se
encuentra cerca de vasos sanguíneos, por lo que una posibilidad es la existencia de
factores sanguíneos que alteren su capacidad neurogénica (*). Villeda y col. (2011)
realizaron un estudio de parabiosis heterocrónica en ratones para identificar el factor
responsable. Tras comparar los valores de diferentes proteínas entre las parejas
heterocrónicas y las parejas control isocrónicas, concluyeron que uno de los culpables
era la quimiocina CCL11, molécula previamente asociada a reacciones alérgicas (***).
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Para demostrarlo, los autores inyectaron CCL11 sistémicamente en ratones jóvenes y
observaron que su neurogénesis se veía disminuida. Más aún, cuando se co-inyectaban
localmente anticuerpos anti-CCL11 en el giro dentado del hipocampo, se revertía el
efecto y se recuperaba la capacidad neurogénica. El procedimiento de actuación de la
CCL11 es todavía desconocido. Los autores proponen que el incremento de CCL11
podría poner en compromiso el estado fisiológico de inflamación restringida necesario
para el aprendizaje y la memoria. Este estudio no solo nos muestra un posible factor
responsable de las afecciones cognitivas en la edad, sino que demuestra que la pérdida
de función las células madre neuronales es un proceso reversible(9,10).
GDF11: Posible factor para la juventud del tejido cardiaco
Entre las patologías asociadas a la edad avanzada, una de las más prevalentes es
la insuficiencia cardiaca; que afecta a más del 5% de la población por encima de 75
años. Loffredo y col. (2013) realizaron estudios de parabiosis heterocrónica en ratones
para determinar posibles factores causantes de la disfunción diastólica; enfermedad
caracterizada por una hipertrofia del músculo cardiaco. Tras realizar los
emparejamientos, se vio que los corazones de los ratones viejos presentaban una
pequeña, pero significante, reducción del peso cardíaco y del tamaño de los cardio-
miocitos. Se comprobó que estos cambios no se debiesen a alteraciones
hemodinámicas inducidas por la parabiosis y finalmente, tras un análisis proteómico a
gran escala, se determinó la reducción del factor GDF11 como posible responsable. El
GDF11, producido principalmente por el bazo, activa la vía de la TGFβ y suprime la
fosforilación de las proteínas FOX en las células musculares cardiacas. Además provoca
un aumento en la expresión de SERCA-2 necesaria para la relajación durante la
diástole. Se administró rGDF11 a ratones viejos durante 30 días y se observó una
importante regresión en la hipertrofia cardiaca. No obstante, la suministración diaria
de rGDF11 no tuvo efecto sobre la hipertrofia causada por constricción aortica. Por
tanto, los efectos del GDF11 con respecto a la hipertrofia cardiaca son específicos a la
etiología(11).
WNT/TGFB: IMPLICACIÓN EN LA PERDIDA DE CAPCIDAD REGENERATIVA DEL
MUSCULO ESQUELÉTICO
Actualmente las investigaciones sobre los factores endocrinos, que con la edad
afectan a la regeneración del músculo esquelético, son las más avanzadas y ya se han
realizado estudios en humanos. En 2005, el equipo de Convoy y Rando realizó un
estudio de parabiosis heterocrónica en ratones, en el que, tras varias semanas de
emparejamiento, se dañaron los músculos de las patas delanteras de ambos roedores.
Comparando la regeneración de las parejas heterocrónicas con las control, se observó
una importante mejora en la capacidad regenerativa de los ratones viejos
heterocrónicos con respecto a los isocrónicos. Numerosas mediciones determinaron
que esta diferencia residía en que la expresión del ligando delta, por parte de los
miocitos dañados, se ve disminuida con la edad. Delta es una proteína que se une a los
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receptores Notch de las células madre musculares induciendo su expansión y
diferenciación en nuevas fibras musculares (12).
Gracias a estos conocimientos, Carlson y col. desarrollaron en 2009 una
investigación con humanos. El experimentó consistió en inmovilizar durante 2 semanas
a dos grupos de individuos de 20 y 70 años. Se tomaron biopsias antes y después de la
inmovilización, y pese a que ambos grupos habían sido sometidos a la misma
rehabilitación, existían importantes diferencias en cuanto a la regeneración del
músculo esquelético. Se concluyó que la capacidad regenerativa de los individuos de
70 años estaba muy disminuida. Cultivaron estas mismas células in vitro con suero del
individuo joven, observándose que las células miosatélite recuperaban su capacidad de
proliferación. Esto nos indica que la regeneración muscular tras una lesión, no se ve
comprometida con la edad por una pérdida de células miosatelites, sino a factores
externos que condicionan su proliferación (12).
Todas estas investigaciones nos abren un esperanzador camino para revertir un
proceso que cada vez nos afecta más, el envejecimiento.
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RECURSOS ELECTRONICOS
Organización Mundial de la salud: OMS. Fecha de consulta: 4 febrero 2014. Disponible
en: http://www.who.int/features/factfiles/ageing/es/
Recibido: 17 marzo 2014.
Aceptado: 26 abril 2014.
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