El proceso de penetración de un tóxico desde el medio ambiente hasta los
lugares en que va a producir su efecto tóxico dentro del organismo puede dividirse
en tres fases:
- La fase de exposición, que comprende todos los procesos que se
producen entre diversos tóxicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores
ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los tóxicos pueden sufrir
transformaciones químicas, degradación, biodegradación (por microorganismos) y
desintegración.
- La fase toxicocinética, que comprende la absorción de los tóxicos en el
organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte por los fluidos
corporales, distribución y acumulación en tejidos y órganos, biotransformación en
metabolitos y eliminación del organismo (excreción) de los tóxicos y/o metabolitos.
- La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos
(moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o
dentro de ellas (receptores), con el resultado último de un efecto tóxico.
1. Liberación
Se refiere a las diferentes formas por las que el principio activo se separa
del medicamento administrado para poder ser posteriormente absorbido por el
organismo.
Vías de administración:
- Oral: se administra por la boca en forma de comprimidos, cápsulas,
grageas, jarabes, soluciones, suspensiones y granulados. La absorción
es lenta y muy variable.
- Sublingual: el comprimido se coloca debajo de la lengua y se disuelve
solo.
- Tópica: busca una acción local, por lo que se aplica en forma de
pomada, geles, lociones, cremas, polvos y ungüentos.
- Vía transdérmica: parches transdérmicos en los que el fármaco pasa a
través de la piel. Muy efectivo por su rápida absorción.
- Vía oftalmológica: buscan la acción local en los ojos, donde se aplican.
- Vía inhalatoria: El principio activo se absorbe a través de la mucosa. Su
efecto es local y sistémico.
- Vía rectal: se administra a través del ano en forma de supositorios o
enemas. La absorción es buena al ser una zona muy vascularizada.
- Vía vaginal: se administra por la vagina a través de pomadas,
comprimidos y óvulos vaginales que buscan la acción local y que se
absorben a través de la membrana lipoidea.
- Vía parental: es una vía de urgencia que se aplica mediante una
inyección. Puede ser:
Intravenosa: el medicamento se inyecta en venas. Su distribución es la
más rápida.
Intramuscular: el medicamento se inyecta en el músculo. Al ser una
zona muy vascularizada, se difunde rápidamente por las fibras y se
absorbe.
Subcutánea: el medicamento se inyecta bajo la piel.
La liberación del principio activo depende de la forma farmacéutica
empleada. Las formas farmacéuticas se componen de un principio activo, o
sustancia que ejercerá el efecto terapéutico, más uno o varios excipientes. Dichos
excipientes, tienen entre los objetivos, la administración del principio activo, por lo
que algunos de ellos también pueden influir en su cinética. Los comprimidos
requieren disgregarse para disolverse posteriormente antes de la absorción del
principio activo. Por el contrario, las soluciones permiten la absorción del fármaco
de forma directa. Estos dos tipos de presentaciones son ejemplos de la
importancia que adquiere la forma farmacéutica en los procesos farmacocinéticos.
Además de influir en la liberación del fármaco, la forma farmacéutica
participa indirectamente en el siguiente proceso farmacocinético que se va a
realizar, la absorción. Tanto la forma de presentación como la vía de
administración de los fármacos son determinantes de la adsorción del principio
activo.
2. Absorción
Se puede definir como el paso del fármaco a través de una membrana
semipermeable hacia el torrente sanguíneo. Los mecanismos por los cuales los
fármacos atraviesan las membranas biológicas (semipermeables) son:
- Difusión pasiva: sin gasto de energía, depende sobre todo de las
características de cada sustancia y se produce a favor de un gradiente
de concentración. Puede ser de dos tipos: difusión simple (para
fármacos de tamaño reducido) y filtración (para fármacos de mayor
tamaño).
- Difusión facilitada: requiere un transportador, a favor de gradiente de
concentraciones y habitualmente se produce cierto gasto de energía.
- Endocitosis: para moléculas de gran tamaño, ya sea por pinocitosis o
por fagocitosis.
- Exocitosis: constituye un importante mecanismo de liberación de
sustancias.
- Activo por bombas biológicas: con gasto de energía, de carácter
selectivo, contra gradiente de concentraciones, bloqueado con ciertas
sustancias y saturable.
- Otras formas de transporte: Ionóforos, procesos de endocitosis mediada
por receptor, mecanismos artificiales de transporte (liposomas).
Factores que influyen en la absorción de los fármacos:
a) Efecto del pka y del pH:
Químicamente los fármacos son ácidos o bases débiles, y en función de su
pKa y el pH del medio que los rodea, los fármacos se pueden disociar en cantidad
variable. Es decir, de la cantidad administrada del fármaco, un porcentaje
permanecerá en su forma no disociada (sin carga) y otra cantidad o fracción
estará disociada (con carga).
Para el proceso de absorción la fracción que resulta de particular interés es
la no disociada. Es decir, la forma que no tiene carga eléctrica, debido a que ésta
puede atravesar más fácilmente las membranas biológicas por ser liposoluble.
En base a lo anterior y de acuerdo a la ecuación de Henderson-
Hasselbalch, cuando el valor del pH del medio es igual al valor del pKa del
fármaco se tendrá entonces el 50% de la cantidad del fármaco en su forma no
disociada (liposoluble) y el otro 50% estará en su forma disociada. Por lo tanto,
entre más ácido sea el pH del medio que rodea a fármacos con pKa ácido se
favorecerá la formación de una cantidad mayor de fracción no disociada y por lo
tanto aumenta su absorción. Así mismo, ocurre con fármacos de pKa básico, entre
más básico es el valor del pH del medio que los rodea, mayor será su absorción.
En resumen, podemos decir que los fármacos ácidos se absorben mejor en
medios ácidos y los fármacos básicos se absorben mejor en medios básicos. En
cambio, fármacos ácidos en medios básicos y fármacos básicos en medios ácidos
no se absorben bien o su velocidad de absorción es muy lenta, porque en estas
condiciones la fracción o cantidad de fármaco disociada o ionizada (cargada) es
mayor en comparación con la fracción o cantidad no disociada (liposoluble).
b) Características de la membrana
- Grosor: el proceso de absorción de los fármacos es inversamente
proporcional al grosor de la membrana, es decir entre más delgada es la
membrana más rápida y mayor será la absorción.
- Tamaño: entre más grande es el área de contacto del fármaco con la
membrana, mayor y más rápida será la absorción.
- Irrigación: entre mayor irrigación sanguínea tenga la membrana o el sitio
donde se administre el fármaco mayor y más rápida será la absorción.
- Tiempo de contacto: a mayor tiempo de contacto tenga el fármaco con
la membrana, mayor y más rápida será la absorción.
- Integridad de la membrana: la membrana biológica donde se aplique el
fármaco debe estar íntegra para que actúe como una barrera, es decir,
no debe tener heridas o lesiones.
3. Distribución
Se define como el proceso mediante el cual los fármacos se distribuyen
hacia los órganos o tejidos afines a él. Los siguientes factores son importantes en
el proceso de distribución:
- Flujo sanguíneo del órgano o tejido: los fármacos llegan primero a los
órganos más irrigados como por ejemplo el hígado, y al final llegan a los
tejidos u órganos menos vascularizados como el tejido adiposo.
- Solubilidad del fármaco: los fármacos hidrosolubles se distribuyen
principalmente hacia el agua corporal total y los liposolubles hacia el
tejido adiposo.
- Unión a las proteínas plasmáticas: los fármacos se unen a las proteínas
plasmáticas mediante cargas eléctricas. El porcentaje de unión es
variable para cada fármaco.
- Volumen de distribución: volumen aparente en el que el fármaco se
distribuye inmediatamente después de su administración intravenosa.
En el momento en que el fármaco ingresa al torrente sanguíneo se inicia el
proceso de distribución, debido a que este fluido biológico está en movimiento. Al
respecto es importante mencionar que en este compartimento una cantidad del
fármaco va estar disociada (cargada) y otra cantidad estará no disociada (no
cargada). La fracción disociada se unirá a la albúmina si el fármaco es ácido o a la
1-alfa-glucoproteína ácida si el fármaco es básico. Posteriormente el fármaco se
transportará unido a estas proteínas en cantidad variable.
La cantidad del fármaco que no se une a las proteínas plasmáticas antes
mencionadas es la que produce respuesta farmacológica. Por lo tanto, a mayor
cantidad de fármaco libre mayor será la respuesta y mayor riesgo hay de que se
presente una intoxicación. Hay fármacos y componentes de los alimentos que
compiten por los sitios de unión de las proteínas plasmáticas y este efecto puede
propiciar una intoxicación en el paciente.
De manera teórica se establecen tres modelos generales de distribución de
los fármacos:
- Modelo monocompartimental: el fármaco se distribuye de forma rápida y
uniforme por todo el organismo como si estuviera formado por un único
compartimiento.
- Modelo bicompartimental: los fármacos que se administran por vía
intravenosa, difunden con rápidez el compartimiento central y con más
lentitud al compartimiento periférico.
- Modelo tricompartimental: los fármacos se unen a determinados tejidos
y son liberados lentamente.
La mayoría de los fármacos se distribuyen según el modelo
bicompartimental. Los modelos de distribución, ayudan a entender la velocidad de
acción de los fármacos, así, cuando el efecto se produce en el compartimento
central hay un paralelismo entre la concentración sanguínea y los efectos, sin
embargo, cuando el efecto se produce en el compartimento periférico hay una
disociación entre las altas concentraciones plasmáticas y las bajas tisulares que
ocasiona que los efectos sean más retardados.
4. Metabolismo y biotransformación
Es el proceso mediante el cual, los fármacos son transformados a
moléculas más polares para que se puedan excretar más fácilmente. El principal
órgano que participa en este proceso es el hígado.
Durante este proceso a los fármacos les puede ocurrir lo siguiente:
- Transformarse a una molécula más activa o tóxica.
- Transformarse a una molécula inactiva.
- Trasformarse para dar actividad biológica (profármaco).
Hay fármacos que no transforman, por lo tanto su estructura química no se
modifica y se elimina de manera inalterada, es decir en su forma original. De
manera general el metabolismo de fármacos se divide en: Reacciones de Fase I y
Fase II.
Las reacciones de fase I, son reacciones químicas muy simples: oxidación,
reducción, hidrólisis, etc. De estas reacciones químicas las más importantes y que
más ocurren son las reacciones de oxidación que realizan las enzimas del
citocromo P450 (CYP). El CYP450 es una familia muy grande de enzimas que se
encargan de metabolizar o biotransformar muchas sustancias en el organismo
entre ellas los fármacos. De todos los citocromos el más abundante y que participa
en el metabolismo de la mayoría de los fármacos es el CYP3A4 y CYP3A5.
Hay fármacos y sustancias presentes en los alimentos, así como tóxicos
ambientales que pueden inhibir o inducir CYP450. Si estas enzimas se inhiben
habrá menos CYP450 que realicen el metabolismo y por ende las concentraciones
del fármaco en sangre aumentarán, lo que puede provocar aumento de los efectos
farmacológicos y con ello una intoxicación. En cambio, sí estas enzimas se
inducen habrá más CYP450 que realicen el metabolismo y por ende las
concentraciones del fármaco en sangre disminuirán, lo que puede provocar
disminución de los efectos farmacológicos y con ello fracaso terapéutico.
Las reacciones de fase II son procesos en los que interviene la conjugación
de estos compuestos con grandes moléculas, incluye glucuronidación, sulfatación
y acetilación, esto aumenta la polaridad y facilita la excreción.
5. Eliminación
Son aquellos mecanismos que dispone el organismo para poner término a
la actividad del fármaco. Incluye aquellos procesos mediante los cuales el fármaco
es llevado desde la circulación general hasta el exterior del organismo, o bien
hasta conductos que comunican con el exterior, como el pulmón, las vías urinarias
o el intestino.
Las principales vías de excreción, tanto de fármacos como de otras
sustancias, que emplea el organismo, son:
- Excreción renal: se considera que el riñón es el principal órgano de
excreción. Los diferentes mecanismos renales que pueden participar en
la excreción del fármaco son la filtración glomerular (se filtran todos los
fármacos libres, no los unidos a las proteínas), la excreción tubular
(como sistema de secreción activa de fármacos), y la reabsorción
(proceso pasivo). Los principales factores que pueden modificar la
secreción renal son los cambios del pH urinario, las enfermedades
renales y la alteración de los transportadores activos.
- Excreción biliar-enteral: generalmente las sustancias que se excretan
desde el hígado a través de las vías biliares hacia el intestino son las
que sufren procesos metabólicos de conjugación hepáticos, tratándose
en general de compuestos de elevado peso molecular. La existencia de
un ciclo enterohepático, que permite la reabsorción de la bilis desde el
intestino, puede favorecer también la reabsorción de determinados
fármacos que emplean esta vía, siendo después mayoritariamente
excretados por el riñón. En determinadas enfermedades biliares puede
tener interés terapéutico el conseguir concentrar dichos fármacos en el
tejido hepático.
- Excreción respiratoria o pulmonar: se produce fundamentalmente para
sustancias volátiles como el alcohol y los anestésicos.
- Existen en el organismo otras vías de escreción empleadas también
para la eliminación de fármacos, por ejemplo, la leche materna, el sudor,
la saliva y por epitelios y mucosas (descamación de la piel, mucosa
conjuntival, gástrica y vaginal).
La duración de acción de los fármacos viene determinada generalmente por
los procesos de eliminación, ya sea por metabolismo o por excreción, se encarga
de reducir sus niveles en plasma. Otro parámetro farmacocinético que conviene
destacar es el conocido como semivida biológica o vida media de eliminación del
fármaco (t1/2), el cual se define como el tiempo que tarda una concentración de
dicho fármaco en plasma en reducirse a la mitad. Este parámetro tiene gran
importancia a fin de establecer los intervalos de dosificación de los medicamentos.
