Revista de la Facultad de Medicina
de la Universidad de lberoamérica
Artículo
Historia de los Antimicrobianos
History of Antimicrobials
Dr. Juan Ignacio Padilla Cuadra, Vicedecano de Medicina
Resumen Keywords
El desarrollo de los antimicrobianos marcó un History, antimicrobials
hito en la medicina en tanto que permitió
controlar las infecciones como una de las Introducción
principales causas de muerte. Para conocer el El desarrollo de los antimicrobianos marcó un
desarrollo de los antimicrobianos, es necesario hito en la medicina en tanto que permitió
desarrollar la historia de cada uno de ellos o del controlar las infecciones como una de las
grupo al que pertenece. Como otros logros de la principales causas de muerte. El concepto de
medicina moderna, se notará que este involucra antibiótico, ahora más correctamente
múltiples disciplinas, trabajo más allá del denominado como antimicrobiano, fue acuñado
laboratorio e incluso, en algunos casos, la por Selman Waksman en 1941, y corresponde a
intervención de la suerte y hasta conflictos sustancias que tiene la capacidad de inhibir el
interpersonales. crecimiento de las bacterias e incluso causar su
destrucción (1).
Descriptores
Historia, antimicrobianos Para conocer el desarrollo de los
antimicrobianos, es necesario repasar la
Abstract historia de cada uno de ellos o del grupo al que
The development of antimicrobial agents was a pertenecen. Como otros logros de la medicina
milestone in medicine through controlling moderna, se notará que involucra múltiples
infection as one of the main causes of death. To disciplinas, así como trabajo más allá del
know the history of antibiotics we will go laboratorio e incluso, en algunos casos, la
through the development of each one of the intervención de la suerte y hasta conflictos
most common agents or their chemical group. interpersonales.
As in other fields of modern medicine, this
history is about team work, research beyond Los primeros pasos
the laboratory, and sometimes luck and Al igual que otros grandes descubrimientos
conflicts. médicos, el desarrollo de los antimicrobianos
inició con el estudio de la naturaleza. Al
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principio, se reconoció que algunas sustancias Fleming, no existe reporte científico definitivo
producidas por ciertos microorganismos que apoye esta afirmación. Limitaciones en el
impedían el crecimiento de otras bacterias. No laboratorio de Fleming le obligaron a enviar
obstante, estas sustancias eran con frecuencia muestras a otros científicos. Entre ellos,
muy tóxicas para el uso en humanos lo cual Howard Florey (farmacólogo australiano) y
retardó su aplicación clínica (por ejemplo: la Ernst Chain (bioquímico alemán) de Oxford,
piocianina producida por la Pseudomonas realizaron la purificación bioquímica del
aeruginosa, causante de la coloración que producto. Florey y Chain son los que
contienen las infecciones por este germen). finalmente aíslan el agente antibiótico y
Otra orientación común, adoptada por los comparten en 1945 el Premio Nobel con el
pioneros en este campo, fue deducir que si un escocés.
colorante fijaba al germen, eventualmente
podría, por esta selectividad, funcionar como un
agente potencial para destruirlo. Bajo este
principio, Paul Ehrlich desarrolló el salvarsán,
un compuesto arsenical para el tratamiento de
la sífilis (2).
Descubrimiento de la Penicilina.
En 1928, Alexander Fleming, un científico
escocés demostró, accidentalmente, el efecto
bactericida de un hongo, Penicillium, en un
plato de cultivo (Figura 1). Según narra la
historia, luego de un receso de vacaciones de
dos semanas, Fleming notó en una placa de
cultivo que el crecimiento de un hongo afectaba
la proliferación de las colonias bacterianas. Es
común identificar este descubrimiento como un
accidente más que producto de la investigación
metódica y como el mismo Fleming dijera “Uno Figura 1. Alexander Fleming (1881-1955)
a veces encuentra lo que no estaba buscando”.
Fleming había estado en la Primera Guerra Primer antibiótico sintético
Mundial y conocía las consecuencias de las A fines de los años 20 del siglo pasado, la
infecciones por lo que se había dedicado a este industria química alemana Farbenindustrie,
campo. Por tanto, aunque parezca accidente, la dedicada a los colorantes sintéticos, inició la
sensibilidad y experiencia de este bacteriólogo, investigación de la aplicación de estos químicos
la situación particular de su laboratorio, un con fines antibióticos. En 1932, uno de sus
piso sobre el de micología (consecuentemente científicos, Gerhard Domagk demostró que el
contaminación ambiental con hongos) y otras Prontosil Rubrum (un colorante rojo) protegía a
“casualidades”, hacen que este descubrimiento conejos y ratones infectados por estafilococo y
no resulte tan accidental. Fleming, por el estreptococo (Figura 2). Esta sustancia resultó
hongo de origen, denominó a la sustancia ser un derivado de las sulfonamidas y fue así
responsable de este efecto antibacteriano como como esta familia de antibióticos fueron los
penicilina (3-7). Aunque hay quienes aseguran primeros agentes sintéticos con utilidad como
que el científico costarricense Clodomiro Picado antimicrobiano. Como dato anecdótico, la hija
Twight habría obtenido resultados similares a de Domagk sufrió de sepsis y fue tratada
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exitosamente con el producto. La empresa
Farbenindustrie lo patentó y a Domagk le Ese antibiótico se agrupa actualmente entre los
otorgaron el premio Nobel en Medicina en 1939 llamados aminoglucósidos, donde también se
(8). pueden ubicar la amikacina, gentamicina,
neomicina y tobramicina. La neomicina se
aisló en 1949 del Streptomyces fradiae, y la
kanamicina del Streptomyces kanamyceticus
en 1957. Por su parte, la gentamicina deriva
del Micromonospora purpurea y fue
descubierta en 1963. En 1976, derivada del
Streptomyces tenebrarius, aparece la
tobramicina que tiene especial actividad contra
la Pseudomonas. Finalmente, se introduce la
amikacina que es un agente semisintético y
derivado de la kanamicina (11).
Actualmente, esa familia de antibióticos es de
especial interés en el tratamiento de infecciones
por gérmenes gram negativos y su toxicidad
Figura 2. Gerhard Domagk (1895-1964), radica principalmente en su ototoxicidad y
nefrotoxicidad.
La administración de la sulfadiazina fue
primordial en la atención de pacientes
quemados en el incendio en el centro nocturno
Cocoanut en Boston, en donde su aplicación y
uso de plasma fue decisivo (9). El incendio en
este lugar obligó a la atención de decenas de
pacientes quemados convirtiéndose en un hecho
histórico no solo para los antibióticos, sino
también para el manejo de fluidos de
resucitación.
Descubrimiento de la estreptomicina
Cerca de 1940, el microbiólogo Selman
Waksman (Figura 2), de la Universidad de
Rutgers, Nueva Jersey, y René Dubós,
empezaron estudios de suelos en busca de
agentes antibióticos. Waksman demostró, Figura 3. Selman Waksman. (1888 - 1973)
mediante el análisis de los efectos
antimicrobianos de agentes aislados del suelo, La controversia alrededor de la estreptomicina
que el Streptomyces griseus generaba una En 1945, Waksman había sido reconocido como
sustancia con efectos antibióticos. El resultado el descubridor de la estreptomicina. No
fue conocido como estreptomicina que obstante, Albert Schatz (Figura 4), pupilo de
actualmente se utiliza en el tratamiento de la tesis de Waksman y uno de sus asistentes,
tuberculosis (10). resintió no haber recibido mérito por todo su
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trabajo de laboratorio. Evidencia recabada ahora conocemos como clortetraciclina. Su
posteriormente demostró que Schatz, quien espectro es similar al del cloranfenicol, pero
estaba trabajando en su tesis doctoral, había menos tóxico (12).
sido el descubridor del antimicrobiano, al que A través de análisis de muestras de suelo, fue
asignó el nombre “experimento 11”, pero no también descubierta la eritromicina, un
recibió premio alguno (12). El conflicto terminó macrólido, derivado del Streptomyces eritreus.
en la corte, donde se acordó que Schatz fuera La utilidad de este antimicrobiano radica
reconocido como codescubridor y tuviera principalmente en que por su espectro puede
también derecho a recibir ganancias por ese ser usado para sustituir la penicilina en casos
descubrimiento. Lamentablemente, acusar a de alergia.
Waksman porque lo excluyó de los méritos del
descubrimiento, acabó con su Carrera, incluso Otro antibiótico sintético se obtuvo producto de
debió desplazarse fuera de los Estados Unidos la modificación química del núcleo de la
hasta Chile, donde laboró como docente. Por su penicilina y así nacieron la meticilina y la
parte, Waksman recibió el premio Nobel en ampicilina. Este descubrimiento es de especial
Fisiología en 1952 y suele ser reconocido como interés, pues permitió contar con un antibiótico
el descubridor de la estreptomicina. contra estafilococo (13).
En 1970, se sintetizó la trimetoprima que se
usa combinada con sulfametoxazol que combina
mecanismos de acción diferentes y permite la
inhibición secuencial de vías diferentes en el
metabolismo bacteriano. Su uso actual es de
importancia relevante en el tratamiento de la
neumocistosis en pacientes inmunosuprimidos.
Vancomicina
En 1952, un misionero radicado en Borneo
envió a E. C. Kornfield de Laboratorios Eli
Lilly, una muestra de suelo de la que se aísla al
Streptomyces orientalis. Este germen se
identificó como productor de una sustancia
denominada “compuesto 05865” con
propiedades antibióticas contra gérmenes
Figura 4. Albert Schatz . (1922 - 2005) gram-positivos especialmente el estafilococo
resistente a penicilina. La purificación de la
Descubrimiento del cloranfenicol, la sustancia llevó a lo que conocemos como
tetraciclina y los macrólidos vancomicina derivado de la palabra en inglés
Otro derivado de agentes aislados del suelo es vanquish que significa “vencer” (14).
la cloromicetina. Este agente, fue inicialmente
extraído de muestra de suelo venezolano por Origen de las Cefalosporinas
Paul Burkholder de la Universidad de Yale. Su En 1945, en las costas de Cerdeña, Giuseppe
espectro incluye bacterias gram positivas y Brotzu estaba tratando de determinar un
gram negativas y es conocido actualmente como fenómeno de autopurificación que erradicaba
cloranfenicol. Su uso se ha reducido debido a su naturalmente el agente de la tifoidea del agua
toxicidad a nivel de médula ósea. En 1948, (Figura 5). Estudiando muestra del desagüe,
Benjamín Duggar aisló otra sustancia que encontró el Cephalosporium acremonium,
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también denominado Acremonium En 1940, Frederick Bernheim de la Duke
chrysogenum, que da origen a la familia de University de Carolina del Norte descubrió
antibióticos llamados cefalosporinas (15). ciertos efectos metabólicos del ácido acetil
Dadas las limitaciones en Italia, el trabajo de salicílico sobre el agente causante de la
Brotzu fue completo por Howard Florey en tuberculosis. Por su parte, Jorgen Lehmann, al
conocer sobre hallazgo dedujo que otro tipo de
Oxford, Inglaterra, cuyas investigaciones ácido de similar constitución química podia ser
demostraron que este hongo producía utilizado para aniquilar la bacteria
diferentes tipos de sustancias con efectos Mycobacterium tuberculosis. Entonces, solicitó
antimicrobianos. a la empresa Ferrosan la producción de
derivados del ácido salicílico y resultó que el
ácido para-aminosalicílico (PAS) mostraba
efectos inhibtorios sobre el micobacterio de la
tuberculosis.
Para 1951, mediante el trabajo conjunto entre
las compañías Bayer, Squibb y
Hoffmann-LaRoche, en los Estados Unidos se
desarrolló la hidrazida de ácido isonicotínico,
HAIN o major conocida como isoniazida. La
cual demostró ser no solo eficaz contra la
tuberculosis sino también poco tóxica.
La rifampicina, que pertenece a las llamadas
rifamicinas, fue descubierta en 1957 en Italia.
Es un derivado del suelo de un bosque de pinos
Figura 5. Giuseppe Brotzu (1895 - 1976)
de la Riviera Francesa estudiado por el
laboratorio de Lepetit Pharmaceuticals en
Agentes antituberculosos Milán. Este antibiótico fue usado por primera
Aunque uno de los primeros agentes reconocido vez en 1966. Es de interés mencionar que su
contra la tuberculosis fue la streptomicina, es nombre deriva de una película de 1955 llamada
importante reconocer el aporte de Jorgen Rififi que trata sobre unos asaltantes de joyas
Lehmann y Frederick Bernheim en el (Figura 7).
desarrollo de otro anti-tuberculoso, el ácido
paraminosalicilico o PAS (Figura 6).
Figura 6. Jorgen Lehmann y Frederick
Bernheimen 1949 Figura 7. Origen del nombre de la rifampicina
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Otros agentes por anaerobios incluyendo el Clostridium
Como en otros casos, las polimixinas, de las que difficile.
son más comunes la polimixina B y la colistina,
fueron derivadas en los años 40 del Bacillus Conclusiones
polymyxa encontrado en muestras de suelo. La historia de los agentes antimicrobianos
Aunque su uso radicó principalmente a nivel muestra como su desarrollo ha sido a través de
ótico y oftálmico, la aparición de gérmenes esfuerzos en diversos centros alrededor del
resistentes ha obligado a su uso en infecciones mundo, en ocasiones producto de situaciones
sistémicas. Sobre el origen de los catalogadas como accidentes (Tabla 1). Es
carbapenémicos, como el imipenem y el frecuente que los antibióticos se originen a
meropenem, se debe reconocer que nacieron de partir de productos derivados de otras bacterias
la necesidad de tratar la proliferación de y hongos, pero otros son sintéticos. La aparición
bacterias resistentes. Originalmente, se de gérmenes resistentes a los antimicrobianos
derivan del Streptomyces catleya, un agente que existen obliga a repetir el camino histórico
denominado tienamicina, que es la base de con el fin de encontrar nuevos agentes de la
todos los carbapenémicos y muestra efectos misma manera que otros pioneros lo hicieron.
antibacterianos contra un amplio espectro de
gérmenes, lo cual fue reconocido desde 1976. Tabla 1. Cronología del Descubrimiento de
Principales Antibióticos
En los años 60, apareció la primera quinolona,
Descubrimiento Año
un subproducto de la cloroquina, ácido 7
-cloro-l-etil-l, 4-dihidro-4-oxoquinolina-
Penicilina 1929
3-carboxílico (16). Su historia es un poco
ambigua y no es posible determinar claramente
quién la descubrió, probablemente por razones Prontosil 1932
de patentes industriales. El agente original (origen de las sulfonamidas)
derivó del ácido nalidixico con efectos
particularmente satisfactorios en infecciones Estreptomicina 1943
urinarias. Este producto tenía muy poca
absorción oral. Posteriormente, se Cefalosporinas 1945
desarrollaron la ciprofloxacina, norfloxacina,
levofloxacina y otras. Una de sus versiones, la Cloranfenicol 1947
temofloxacina fue retirada por causar una
reacción sistémica severa. Eritromicina 1952
Un caso curioso que merece mención es el Vancomicina 1956
metronidazole. Este fármaco fue desarrollado
por laboratorios Rhone-Poulenc en Francia a Rifampicina 1957
partir de extractos de Streptomyces spp., para
el tratamiento de la Trichomonas vaginalis.
Meticilina 1960
Posteriormente, mostró ser eficaz en el manejo
de la Entamoeba histolytica (17 ). Por
accidente, en los años 70, se demostró la Nalidíxico 1962
curación simultánea de tricomoniasis y de una
infección a nivel gingival. Esto mostró la Trimetroprima 1970
utilidad del agente en el manejo de infecciones
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