El mieloma múltiple (MM) es un trastorno maligno de las células plasmáticas que representa aproximadamente el 10 por ciento de todas

las neoplasias malignas hematológicas. Es una enfermedad incurable y la causa de aproximadamente el 20 por ciento de las muertes por
malignidad hematológica y el 2 por ciento de las muertes por todos los cánceres. (Ver "Mieloma múltiple: características clínicas,
manifestaciones de laboratorio y diagnóstico", sección sobre 'Epidemiología' ).
Se cree que el MM evoluciona a partir de una etapa premaligna asintomática de proliferación de células plasmáticas clonales denominada
gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (GMSI). La MGUS está presente en más del 3 por ciento de la población mayor de
50 años y progresa a mieloma o una neoplasia maligna relacionada a una tasa del 1 por ciento por año. (Consulte "Diagnóstico de
gammapatía monoclonal de significado indeterminado" y "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).
Mientras que la GMSI es asintomática, el MM se caracteriza por daño de órganos diana, que incluye hipercalcemia, disfunción renal,
anemia o lesiones óseas líticas. En algunos pacientes, un estadio premaligno intermedio asintomático pero más avanzado denominado
mieloma múltiple latente (SMM) puede reconocerse clínicamente. (Ver "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento" ).
La patobiología del MM se revisará aquí. Las manifestaciones clínicas y de laboratorio, el diagnóstico y el tratamiento del MM se analizan
por separado. (Ver "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento" ).

CELDA DE ORIGEN MM parece surgir de la transformación maligna de las células plasmáticas pos-centro germinal [ 1 , 2 ]. La

ascendencia post-germinal de estas células se apoya principalmente en la identificación de mutaciones somáticas en la región variable de
los genes de inmunoglobulina, que sirven como marcador del tránsito del centro germinal. Estas células también muestran mutaciones
somáticas en curso, que reflejan la presión de selección de antígenos encontrada por los linfocitos del centro post-germinal. Por definición,
el cambio de clase se demuestra en IgG e IgA MM, pero no en IgM MM. (Consulte "Genética de las inmunoglobulinas", sección sobre
"Cambio de clase" ).
Las células plasmáticas malignas de MM tienen una tasa de proliferación baja y, en general, no han podido mantener el crecimiento
tumoral in vivo, lo que sugiere que las células precursoras son responsables de la proliferación de la población de células malignas [ 2-
5 ]. Se ha propuesto que estas células B precursoras anormales se originan en los ganglios linfáticos y migran a la médula ósea, lo que
proporciona un microambiente propicio para la diferenciación de células plasmáticas terminales [ 6 ]. Esto podría explicar la observación de
que las células plasmáticas malignas parecen estar restringidas al microambiente de la médula ósea, aunque la enfermedad está
ampliamente diseminada por todo el esqueleto axial. (Consulte 'Microambiente de la médula ósea' a continuación).

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA PATOGÉNESIS La patobiología del MM es un proceso complejo que conduce a la replicación de un

clon maligno de origen plasmático. Si bien se han aclarado algunos pasos en esta vía, muchos siguen sin conocerse. Prácticamente todos
los casos de MM están precedidos por un trastorno proliferativo de células plasmáticas premaligno conocido como gammapatía
monoclonal de significado indeterminado (GMSI) [ 7 ]. La MGUS está presente en más del 3 por ciento de la población mayor de 50 años y
progresa a mieloma o una neoplasia maligna relacionada a una tasa del 1 por ciento por año. (Consulte "Diagnóstico de gammapatía
monoclonal de significado indeterminado" y "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).
La patogenia del MM se puede conceptualizar como dos procesos secuenciales (Figura 1):
●Establecimiento de GMSI: si bien se desconoce el evento que lo desencadenó, la GMSI parece desarrollarse como resultado de
anomalías citogenéticas, muchas de las cuales se cree que son el producto de una respuesta anormal de las células plasmáticas a la
estimulación antigénica. El resultado es un clon de células plasmáticas que produce inmunoglobulina monoclonal.
●Progresión de GMSI a MM: más agresiones al clon de células plasmáticas, ya sea a través de anomalías genéticas adicionales o
cambios en el microambiente de la médula ósea, dan como resultado la progresión de GMSI a MM.
En algunos pacientes, un estadio premaligno intermedio asintomático pero más avanzado denominado mieloma múltiple latente (SMM)
puede reconocerse clínicamente. Estos pacientes pueden haber sido diagnosticados en medio de una progresión de GMSI a MM, o pueden
representar GMSI biológica con una mayor carga de células plasmáticas clonales basales.
Una vez que se crea la población de células plasmáticas clonales y progresa a MM, los pacientes desarrollan síntomas (p. Ej., Hipercalcemia,
lesiones óseas líticas, disfunción renal y anemia) relacionados con la infiltración de células plasmáticas en el hueso u otros órganos o con
daño renal por exceso. cadenas ligeras. (Ver "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico",
sección sobre "Presentación clínica" ).

ESTABLECIMIENTO DE MGUS El primer paso en el camino hacia el desarrollo del MM es el establecimiento del trastorno

proliferativo de células plasmáticas premalignas conocido como gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI). Se han
propuesto factores de riesgo ambientales y relacionados con el paciente para la GMSI, pero la causa exacta del desarrollo de la GMSI sigue
siendo difícil de alcanzar.
Se pueden encontrar patrones similares de ciertas anomalías citogenéticas en las células plasmáticas clonales de GMSI y MM. Se cree
que estas anomalías citogenéticas (consulte "Anomalías citogenéticas" a continuación) conducen a la creación de un clon de células
plasmáticas. Si bien el evento que conduce a estos cambios genéticos probablemente varía, el proceso más probable es la respuesta
anormal de las células plasmáticas a la estimulación antigénica.
Factores de riesgo  : los  datos epidemiológicos sugieren una predisposición genética, así como otros factores de riesgo potenciales, como
la edad avanzada, la inmunosupresión y la exposición ambiental [ 8-12 ]. Los factores hormonales pueden influir, ya que las mujeres tienen
tasas de prevalencia específicas por edad significativamente más bajas en comparación con los hombres.
Una predisposición genética se apoya principalmente en los hallazgos de que la incidencia de GMSI varía según la etnia y que una fracción
pequeña, pero desconocida, de los casos son familiares. Tales casos pueden deberse a genes compartidos o factores
ambientales. (Ver "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico", sección sobre 'Epidemiología' ).
La exposición a la radiación, el benceno y otros disolventes orgánicos, herbicidas e insecticidas también pueden influir. Sin embargo, la
cantidad de casos notificados para cada uno de estos factores de riesgo es pequeña. Como ejemplos:
●Los datos sobre el riesgo de MM entre los supervivientes de la bomba atómica son mixtos. Algunos estudios señalan que se
encuentra un mayor riesgo de MM en los supervivientes de bombas atómicas expuestos a más de 50 rad, los menores de 20 años y
los que están muy cerca de la bomba [ 8,9 ], mientras que otros han concluido que hubo poca evidencia de un mayor riesgo de MM
después de la exposición a la bomba atómica [ 10 ].
 ●Los radiólogos expuestos a grandes dosis de radiación a largo plazo tienen un mayor riesgo de MM [ 11 ].
●Los trabajadores de las plantas nucleares y los agricultores que utilizan herbicidas e insecticidas y los que emplean benceno y
productos derivados del petróleo pueden tener mayores tasas de MM, pero la evidencia no es convincente [ 12,13 ].
Si bien se necesitan más datos para una declaración definitiva con respecto a estos factores de riesgo, es prudente limitar la exposición a
estos agentes por esta y otras razones.
Las anomalías citogenéticas  -  anomalías citogenéticas primarios parecen jugar un papel importante en el desarrollo de GMSI. La
mayoría, si no todos, de los casos de GMSI y MM tienen anomalías cromosómicas que pueden detectarse mediante hibridación
fluorescente in situ (FISH), cariotipo espectral multicolor, hibridación genómica comparativa o perfiles de expresión génica [ 14-18 ]. El
porcentaje de casos que demuestran cada anomalía varía según el método de detección utilizado y el estadio de la enfermedad. La
mayoría de los casos de GMSI parecen iniciarse junto con eventos de translocación que involucran el locus de la cadena pesada de
inmunoglobulina (IgH) (aproximadamente 40 por ciento) o inestabilidad genética manifestada por trisomías (aproximadamente 40 por
ciento) o ambas translocaciones y trisomías (aproximadamente 10 por ciento) [19,20].
Translocaciones de la cadena pesada de inmunoglobulina  - La respuesta inmune inicial (respuesta inmune primaria) da como resultado
la formación de anticuerpos IgM dirigidos al antígeno ofensor. Cuando se expone nuevamente al mismo antígeno, puede haber un
"cambio de clase" que ocurre en el que los genes que codifican la porción variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) cambian
del gen que codifica la región constante de IgM para moverse junto a la gen que codifica la región constante de IgG (o IgA). Esto se
denomina "recombinación de cambio" o "cambio de clase", como resultado de lo cual el anticuerpo producido por la célula plasmática
cambia de tipo IgM a IgG o IgA (respuesta inmune secundaria). Aproximadamente la mitad de los casos de GMSI probablemente son
causados por eventos de translocación (errores) que ocurren en el momento de la recombinación del cambio de inmunoglobulina. Estas
translocaciones afectan el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) en el cromosoma 14q32 y dan como resultado la
yuxtaposición de un oncogén junto al locus IgH. Esto da como resultado la expresión aberrante del oncogén afectado y se cree que es un
paso crítico en el desarrollo de la GMSI. Los casos que incluyen estos reordenamientos se conocen como GMSI con translocación de IgH o
GMSI no hiperdiploide. Los loci y genes de cromosomas asociados más comunes desregulados en estas translocaciones son (tabla 1) [21-
24]:
●11q13 - gen ciclina D1
●6p21 - gen de la ciclina D3
●4p16.3 - dominio de conjunto de mieloma múltiple (MMSET)
●16q23 - fibrosarcoma musculoaponeurótico (c-maf)
●20q11 - familia oncológica del fibrosarcoma musculoaponeurótico, proteína B (mafB)
La yuxtaposición de estos oncogenes junto al locus IgH da como resultado la sobreexpresión del oncogén inducida por la región
promotora activa de los genes IgH. Los productos de esta translocación actúan luego como factores de transcripción, receptores de
factores de crecimiento y mediadores del ciclo celular para promover el crecimiento y la replicación. Este proceso establece el clon
MGUS. (Consulte "Genética de inmunoglobulinas", sección sobre "Reordenamiento del gen de inmunoglobulinas" y "Patobiología del
linfoma de células del manto", sección sobre "Expresión de ciclina D1" ).
El porcentaje de casos que muestran translocaciones de IgH aumenta a medida que la enfermedad progresa de GMSI a MM. Las
translocaciones de IgH se encuentran en casi el 50% de los pacientes con GMSI o MM latente, del 55 al 73% de los que tienen MM, el 85%
de las leucemias de células plasmáticas y> 90% de las líneas celulares de mieloma humano in vitro [ 25,26 ]. Esto puede reflejar el hecho de
que ciertos tipos de GMSI y MM translocados por IgH (p. Ej., T (14; 16), t (14; 20)) pueden ser más agresivos que el tipo hiperdiploide de
GMSI.
Trisomías  :  la mayoría de los casos de GMSI que no tienen translocaciones que involucren IgH demuestran inestabilidad genética
manifestada por la presencia de trisomías [ 21,27-32 ]. Este subconjunto de GMSI se conoce como GMSI no translocada de IgH o GMSI
hiperdiploide. La hiperdiploidía se refiere a la ganancia de numerosos cromosomas (trisomías) en la población de células clonales. La
hiperdiploidía en el MM típicamente involucra uno o más cromosomas impares, con la excepción de los cromosomas 1, 13 y 21. La
hiperdiploidía puede resultar en la sobreexpresión de genes localizados en los cromosomas afectados. Estos genes pueden promover el
crecimiento y la replicación que conducen al clon MGUS.
Respuesta aberrante a la estimulación antigénica  :  se desconocen los eventos que desencadenan las anomalías citogenéticas descritas
anteriormente, pero se considera que el desencadenante de tales cambios está relacionado con la estimulación antigénica. Se desconoce la
naturaleza del estímulo antigénico y probablemente difiera entre los casos. Como ejemplo, un estudio encontró que un alto porcentaje de
pacientes (17 de 20 pacientes) con MM asociado a la enfermedad de Gaucher tenían inmunoglobulinas monoclonales con reactividad
contra el lisolípido LGL-1 [ 33 ]. Por el contrario, las inmunoglobulinas monoclonales con reactividad contra LGL-1 u otro lisolípido, la
lisofosfatidilcolina (LPC), se encontraron solo en una minoría de pacientes con MM esporádico (22 de 66 pacientes).
La razón por la cual un estímulo antigénico produce una señal proliferativa anormal sostenida para las células plasmáticas no está
clara. Sin embargo, el aumento en la tasa de proliferación de estas células plasmáticas aumenta el riesgo de daño cromosómico que evade
los mecanismos de reparación estándar. Se cree que los cambios cromosómicos resultantes conducen a la creación de un clon de células
plasmáticas responsable de la sobreproducción de un solo tipo de inmunoglobulina. Es esta inmunoglobulina monoclonal la que se detecta
e identifica a la GMSI como una entidad. Los posibles mecanismos para esta respuesta mejorada a la infección / exposición incluyen la
expresión anormal de los receptores tipo toll (TLR) y la sobreexpresión de los receptores de IL-6 en las células
plasmáticas. (Ver "Diagnóstico de gammapatía monoclonal de significado indeterminado", sección sobre "Diagnóstico"y "Genética de
inmunoglobulinas" .)
Receptores tipo Toll  -  Los receptores tipo Toll (TLR) son moléculas en la superficie celular que detectan y responden a infecciones
microbianas. Son un componente de nuestra defensa inmune inespecífica o "innata" y actúan como receptores que reconocen patrones
moleculares en los antígenos. Los ligandos de estos receptores son componentes de microbios patógenos y, a menudo, se denominan
"patrones moleculares asociados a patógenos" (PAMP). (Consulte "Receptores tipo Toll: funciones en la enfermedad y la terapia" ).
Los estudios in vitro muestran que las líneas celulares de mieloma humano y las células de mieloma primario expresan una amplia gama
de TLR [ 34 ]. Los ligandos específicos de TLR provocan un aumento de la proliferación, supervivencia y resistencia de las células de
mieloma a la apoptosis inducida por dexametasona [ 35,36 ].
Respuesta a la interleucina 6  : la  interleucina 6 (IL-6) es una citocina que estimula el crecimiento y la supervivencia de las células
plasmáticas tanto normales como anormales. La IL-6 parece ser necesaria para la supervivencia de las células de mieloma [ 37-39 ].
En comparación con las células plasmáticas normales, las células plasmáticas en la GMSI demuestran una sobreexpresión de la cadena alfa
del receptor de IL-6 (CD126) [ 40,41 ]. Los estudios in vitro han demostrado que la inhibición de IL-6 detiene la proliferación de líneas
celulares de mieloma [ 42-45 ].
In vivo, la IL-6 es producida por el microambiente de la médula ósea y actúa de forma paracrina para estimular las células plasmáticas. La
adhesión de las células plasmáticas al estroma de la médula ósea también parece desencadenar la secreción de IL-6 [ 46 ]. La secuencia de
eventos asociados con la sobreexpresión de IL-6 no está clara. La estimulación de las células plasmáticas con IL-6 da como resultado la
regulación positiva de Bcl-xL y Mcl-1, factores que mejoran la supervivencia de las células plasmáticas [ 47 ]. Otras vías que pueden estar
implicadas en la estimulación de las células plasmáticas con IL-6 son: JAK / STAT, ras / MAP quinasa y JNK / SAPK [ 38,48,49 ].

PROGRESIÓN DE MGUS A MM Dado que no todos los pacientes con gammapatía monoclonal de significado indeterminado

(GMSI) desarrollan MM, los cambios genéticos iniciales que dan lugar a GMSI son necesarios pero no suficientes para el desarrollo de
MM. La GMSI progresa a MM sintomático a una tasa anual constante, lo que sugiere que esta progresión puede explicarse por un modelo
de "segundo golpe aleatorio" [ 50 ]. El riesgo de progresión es similar independientemente de la duración conocida de la GMSI
antecedente, lo que sugiere que el segundo golpe responsable de la progresión es un evento aleatorio, no un daño
acumulativo. (Consulte "Evolución clínica y tratamiento de la gammapatía monoclonal de importancia indeterminada", sección sobre
"Progresión de la enfermedad" ).
Varios eventos de progresión pueden actuar como este "segundo golpe", lo que resulta en un aumento de la carga tumoral [ 22 ]:
●Cambios genéticos adicionales (p. Ej., Mutaciones Ras, metilación de p16, mutaciones de p53)
●Aumento de la proliferación celular debido a la desregulación del ciclo celular.
●Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)
●Cambios en el microambiente de la médula ósea.
Sin embargo, la secuencia de eventos no está clara. Los principales cambios asociados con la progresión se enumeran a continuación.
Cambios citogenéticos secundarios  :  la transformación maligna de GMSI a MM probablemente sea el resultado de eventos citogenéticos
secundarios. Si bien se han identificado varios eventos secundarios, el evento patogénico exacto permanece sin definir. Los eventos
citogenéticos secundarios que se han informado en la literatura incluyen translocaciones de IgH, deleciones en 17p13 (el locus del gen
supresor de tumores p53), mutaciones de los genes Ras y otros [ 19,51,52 ].
Translocaciones secundarias de IgH  : se  observa una "translocación secundaria de IgH" que involucra al oncogén MYC (8q24) en un
subconjunto de pacientes con mieloma, y la frecuencia de esta translocación aumenta con el estadio de la enfermedad [ 22,53-55 ]. Otras
translocaciones secundarias que ocurren con menos frecuencia incluyen 6p25, 20q11 y 1q21 [ 56 ]. (Consulte "Patobiología del linfoma de
Burkitt", sección sobre 'MYC en células normales' ).
Deleción de 17p13  - Las  deleciones de 17p13, el locus p53, se encuentran en el 10 por ciento de los pacientes con MM y se asocian con
una supervivencia más corta después del trasplante de células hematopoyéticas y convencional [ 25,57-61 ]. Esta deleción está muy
asociada con la progresión de la enfermedad, las etapas avanzadas de la enfermedad, la leucemia de células plasmáticas y el MM del
sistema nervioso central [ 21,62 ].
Mutaciones Ras  : los  genes N- y K-ras codifican transductores de señales intracelulares implicados en la señalización del tejido normal y la
regulación de la proliferación, diferenciación y senescencia. Cuando mutan, actúan como potentes oncogenes. Las mutaciones N- y K-ras
ocurren en el 10 al 40% de los MM en el momento del diagnóstico y se encuentran con mayor frecuencia en las etapas avanzadas y
terminales del MM [ 63 ]. Las mutaciones en N-ras o K-ras se asocian con una supervivencia significativamente peor que aquellas con genes
ras de tipo salvaje [ 64 ]. La mutación en N-ras, pero no en K-ras, se ha asociado con una sensibilidad reducida a bortezomib [ 65]. K-ras
mutations are more prevalent among patients with t(11;14)(q13;q32) myeloma (50 percent), in contrast to the other primary IgH
translocations (<10 percent).
Activación de NF kappa B  :  al menos la mitad de los casos de MM demuestran una activación constitutiva de la vía NF kappa B [ 66-
69 ]. Entre otras funciones, NF kappa B actúa como factor de transcripción que regula la actividad osteolítica en el tejido normal. La
expresión constitutiva da como resultado un desequilibrio de la actividad osteoblástica y osteoclástica en el hueso que da como resultado
lesiones óseas líticas. La actividad en la vía NF kappa B puede incrementarse mediante una regulación positiva de la propia NF kappa B a
través de la amplificación o translocaciones cromosómicas o como consecuencia de la inactivación de los supresores
[ 19 ]. (Consulte 'Lesiones óseas osteolíticas' a continuación).
Anormalidades MYC  -  variantes estructurales MYC que están asociados con una translocación a cualquiera de los genes de
inmunoglobulina pueden estar asociados con una progresión más rápida de humeante MM a MM [ 70 ].
Desregulación del ciclo celular  :  la mayor proliferación de células plasmáticas clonales observada con la progresión de GMSI a MM
puede deberse en parte a una desregulación del ciclo celular. La expresión aberrante de las proteínas ciclina impulsa la progresión del ciclo
celular por fosforilación e inactivación de la vía del retinoblastoma que normalmente deteriora la progresión del ciclo
celular. (Consulte "Patobiología del linfoma de células del manto", sección sobre "Progresión del ciclo celular" ).
Existen múltiples mecanismos que pueden resultar en la expresión de proteínas ciclina en MM:
●Sobreexpresión de ciclina D1, ciclina D2 o ciclina D3 a través de translocaciones con el locus de la cadena pesada de
inmunoglobulina (IgH). (Consulte 'Translocaciones de la cadena pesada de inmunoglobulina' más arriba).
●Pérdida de inhibidores de la ciclina D quinasa (CdkI; también conocida como p15, p16, p18 y p19) [ 71,72 ].
●Inactivación del gen CdkI por hipermetilación [ 73,74 ]. Los inhibidores de la ciclina D quinasa están metilados en casi el 75% de los
casos de MM [ 75,76 ]. La metilación de CdkI se asocia con un aumento de la tasa de proliferación de células plasmáticas y un mal
pronóstico en el MM [ 73 ]. En comparación, la metilación de p16 o p17 se encuentra en el 20 al 35 por ciento de los casos de GMSI
[ 74 ]. Esto sugiere que la metilación de CdkI puede ser un evento temprano en un subconjunto de casos.
Desregulación de la apoptosis  :  el aumento de la carga tumoral que se observa con la progresión de GMSI a MM se debe, al menos en
parte, a una desregulación de la apoptosis (muerte celular programada). (Ver "Apoptosis y enfermedades autoinmunes", sección sobre
"Mecanismos moleculares de la apoptosis" ).
Este escape de la apoptosis puede estar relacionado con varios factores:
●La interleucina 6 (IL-6) es una citocina que estimula el crecimiento de las células plasmáticas y les permite evadir la apoptosis. La
expresión aberrante de IL-6 se encuentra en la mayoría de los clones de MM y da como resultado una pérdida de la apoptosis
espontánea e inducida por fármacos [ 77,78 ]. Esta señal de supervivencia sostenida está mediada por Mcl-1, que es una proteína
antiapoptótica de la familia Bcl-2 [ 79 ]. (Ver 'Respuesta a la interleucina 6' más arriba).
●La sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 se observa en la mayoría de los pacientes con MM y en las líneas celulares de
MM [ 80 ]. Los niveles elevados de proteína Bcl-2 pueden contribuir a la resistencia de las células MM a la apoptosis inducida
por dexametasona , privación de IL-6 u otros fármacos [ 77,81 ]. En un estudio in vitro, la sobreexpresión de Bcl-2 previno la
apoptosis inducida por la abstinencia de IL-6 en una línea celular MM dependiente de IL-6 [ 82 ].
●Aproximadamente el 65% de los casos de MM muestran hipermetilación del promotor de la proteína quinasa asociada a la muerte
(DAP) [ 75 ]. La DAP-quinasa regula la apoptosis inducida por el interferón alfa y puede afectar el pronóstico general.
●En las células B normales, la unión de Fas al ligando de Fas (FasL) induce la apoptosis [ 83 ]. Las mutaciones puntuales en el gen Fas
(CD95) pueden dar lugar a la ausencia de la proteína Fas en algunos clones de MM, lo que resulta en una supervivencia celular
prolongada [ 84 ].
 ●A diferencia de las células B normales, las células MM están sujetas a muerte por ligando inductor de apoptosis relacionado con el
factor de necrosis tumoral (TRAIL) in vitro. Como resultado de su unión a TRAIL, la osteoprotegerina (OPG) puede inhibir la inducción
de la apoptosis de las células de mieloma generadas por TRAIL [ 85 ].
Bone microambiente medular  -  Numerosos cambios en el microambiente de la médula ósea se han asociado con la progresión de GMSI
a MM. Éstos incluyen:
●Inducción de la angiogénesis [ 86,87 ]
●Supresión de la inmunidad mediada por células [ 88 ]
●Bucles paracrinos que involucran citocinas como IL-6 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 89 ]
●Modulación del crecimiento tumoral por exosomas derivados de células del estroma de la médula ósea [ 90 ]
Angiogénesis  : la  angiogénesis puede ser un factor crítico en la progresión de la GMSI a MM al proporcionar un suministro adecuado de
nutrientes al tumor y mediante la estimulación paracrina del crecimiento del tumor. El papel de la angiogénesis en la progresión de la
enfermedad se sugiere mediante observaciones de que la demostración de angiogénesis en casos de plasmocitoma solitario en el
momento del diagnóstico predice la progresión a mieloma [ 87 ]. Además, hay un aumento gradual en el grado de angiogénesis de la
médula ósea a lo largo del espectro de la enfermedad desde la GMSI hasta el mieloma latente (SMM) y el mieloma sintomático [ 86 ]. En un
estudio, aproximadamente el 60% de las muestras de plasma de médula ósea de mieloma estimularon la angiogénesis en un ensayo de
angiogénesis in vitro, en comparación con el 0% de SMM y el 7% de MGUS [ 91]. El aumento de la angiogénesis en MM se correlaciona con
la actividad de la enfermedad, la participación de las células plasmáticas de la médula ósea y la capacidad proliferativa de las células
plasmáticas.
El aumento de la angiogénesis observado en MM puede estar relacionado con la expresión de citocinas proangiogénicas y / o una pérdida
de actividad inhibidora de la angiogénesis [ 91,92 ]. Como ejemplo, un estudio in vitro de angiogénesis demostró que un porcentaje
significativamente mayor de muestras de plasma de médula ósea de pacientes con GMSI inhibía la angiogénesis en comparación con
muestras de pacientes con SMM o MM (63, 43 y 4 por ciento, respectivamente) [ 91 ].
Heterogeneidad clonal  : los  estudios indican la existencia de múltiples subclones en el momento del diagnóstico del mieloma. En
cualquier punto del curso de la enfermedad, un determinado clon domina la malignidad [ 93 ]. Con terapia, el clon dominante puede casi
erradicarse, mientras que en la recaída un nuevo subclon con diferentes características de respuesta puede emerger como el clon
dominante. Este patrón de dominancia clonal alternante contribuye a la aparición de resistencia a los fármacos, y el clon dominante
eventual puede ser uno que sea completamente refractario a todas las formas de terapia.
Patobiología del daño a los órganos terminales  : una  vez que se crea la población de células plasmáticas clonales y progresa a MM, los
pacientes desarrollan síntomas (p. Ej., Hipercalcemia, lesiones óseas líticas, disfunción renal y anemia) relacionados con la infiltración de
células plasmáticas en el hueso u otros órganos. o al daño renal por exceso de cadenas ligeras. (Ver "Mieloma múltiple: características
clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico", sección sobre "Presentación clínica" ).
Lesiones óseas osteolíticas  -  lesiones óseas osteolíticas son el sello de MM. Aunque existen algunos datos que sugieren anomalías en el
metabolismo óseo en la GMSI, la presencia de lesiones óseas osteolíticas indica el inicio de una neoplasia maligna activa. Actualmente se
cree que la patogenia de las lesiones óseas líticas características del MM está mediada por un desequilibrio entre la actividad de los
osteoclastos y los osteoblastos. Este desequilibrio es causado tanto por una mayor actividad osteoclástica como (a diferencia de otras
neoplasias malignas) por una marcada supresión de la actividad osteoblástica. Como resultado, las lesiones óseas MM tienden a ser
puramente osteolíticas y se visualizan mejor en radiografías simples en comparación con otras metástasis óseas de tumores sólidos que
tienden a tener un componente osteoblástico y se visualizan mejor en gammagrafías óseas con radionucleótidos.
El aumento de la actividad osteolítica está mediado por un aumento en la expresión de RANKL (receptor activador del factor nuclear kappa-
B ligando) por los osteoblastos (y posiblemente células plasmáticas) acompañado de una reducción en el nivel de su receptor señuelo, la
osteoprotegerina (OPG) [ 94,95 ]. Esto conduce a un aumento en la relación RANKL / OPG, lo que provoca la activación de los osteoclastos y
la resorción ósea. El aumento de los niveles de proteína 1 alfa inflamatoria de macrófagos (MIP-1 alfa, CCL3), IL-3 e IL-6 producidos por las
células del estroma de la médula también contribuyen a la hiperactividad de los osteoclastos. Por último, hay un aumento de la expresión
del factor 1α derivado del estroma (SDF-1alfa) por las células del estroma y las células de mieloma [ 96 ]. SDF-1alpha provoca la activación
de los osteoclastos al unirse a CXCR4 en los precursores de los osteoclastos.
Además de la activación de los osteoclastos, existe una supresión activa de los osteoblastos en el mieloma. Es muy probable que esto esté
relacionado con niveles elevados de IL-3, IL-7 y dickkopf 1 (DKK1), que inhiben la diferenciación de osteoblastos en MM [ 97 ]. Las células
MM expresan DKK1, un inhibidor de la señalización de Wnt, y el aumento de la expresión de DKK1 por estas células se ha asociado con la
presencia de lesiones óseas focales en MM [ 97 ]. Los niveles elevados de IL-3 e IL-7 también pueden influir.
Hipercalcemia  : la  hipercalcemia parece ser un producto de factores activadores de osteoclastos como linfotoxina, IL-6, factor de
crecimiento de hepatocitos y receptor activador del ligando del factor nuclear kappa B (ligando RANK). (Ver "Etiología de la hipercalcemia",
sección sobre "Malignidad" ).
La disfunción renal  -  implicación renal en MM es generalmente el resultado de cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal. Sin
embargo, en raras ocasiones, pueden estar involucradas cadenas pesadas monoclonales o todas las inmunoglobulinas. También puede
ocurrir lesión renal no relacionada con proteínas monoclonales. (Ver "Enfermedad renal en mieloma múltiple y otras gammapatías
monoclonales: etiología y evaluación"  ).
Anemia  : la  afectación de la médula ósea en el MM puede provocar una anemia que se cree que se debe tanto al reemplazo del tejido
hematopoyético normal por un tumor (mieloptisis) como a la alteración del microambiente de la médula ósea. (Consulte "Causas de
anemia en pacientes con cáncer", sección sobre "Infiltración de la médula ósea" ).
La aparición relativamente común de anemia en el contexto de una infiltración limitada de la médula ósea sugiere que la anemia asociada
al MM no se debe exclusivamente al reemplazo de la médula ósea por células malignas. Es importante destacar que la médula ósea de los
pacientes con MM contiene un número menor de lo normal de células madre y progenitoras hematopoyéticas [ 98 ]. Esta reducción de los
precursores hematopoyéticos parece deberse, al menos en parte, a cambios en el microambiente de la médula ósea. La eliminación de las
células de mieloma y la restauración del entorno normal de la médula ósea pueden dar como resultado la repoblación con estos
precursores y la reversión de la anemia.

INTRODUCCIÓN El mieloma múltiple (MM) se caracteriza típicamente por la proliferación neoplásica de células plasmáticas que

producen una inmunoglobulina monoclonal. Las células plasmáticas proliferan en la médula ósea y pueden provocar una destrucción
esquelética extensa con lesiones osteolíticas, osteopenia y / o fracturas patológicas. El diagnóstico de MM se sospecha a menudo debido a
una (o más) de las siguientes presentaciones clínicas:
●Dolor óseo con lesiones líticas descubiertas en radiografías esqueléticas de rutina u otras modalidades de diagnóstico por
imágenes
●Un aumento de la concentración de proteína sérica total y / o la presencia de una proteína monoclonal en la orina o el suero.
●Signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad, como anemia inexplicable
●Hipercalcemia, que es sintomática o se descubre incidentalmente
●Insuficiencia renal aguda con un análisis de orina suave o, en raras ocasiones, síndrome nefrótico debido a amiloidosis concurrente
de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (AL)
Es importante distinguir el MM tanto de otras causas de las presentaciones clínicas anteriores como de otras discrasias de células
plasmáticas con fines de pronóstico y tratamiento.
Aquí se analizan las manifestaciones clínicas, las características patológicas, el diagnóstico y el diagnóstico diferencial del MM. La patogenia
y el tratamiento de este trastorno se discuten por separado, al igual que los métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales.
●(Ver "Mieloma múltiple: patobiología" ).
●(Ver "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento" ).
●(Consulte "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).

EPIDEMIOLOGÍA El MM es un cáncer relativamente poco común que representa aproximadamente del 1 al 2 por ciento de todos

los cánceres y algo más del 17 por ciento de las neoplasias malignas hematológicas [ 1 , 2 ]. Es más común en hombres que en mujeres y
más común entre personas de ascendencia afroamericana.
●Incidencia anual : los datos del registro de vigilancia, epidemiología y resultados finales ( SEER ) de EE. UU. Estiman 32.000 nuevos
casos de MM y 13.000 muertes por MM anualmente en los EE. UU. Esto se correlaciona con una incidencia anual de
aproximadamente 7 por cada 100.000 hombres y mujeres por año [ 1,3 ]. Se ha informado de una incidencia similar en Canadá, el
área del sur del Támesis del Reino Unido y en Europa en general [ 4 - 7 ]. En todo el mundo, hay aproximadamente 180.000 casos y
117.000 muertes por año atribuidas a MM ( base de datos GLOBOCAN ).
La verdadera incidencia parece ser estable [ 1,3,8 ]. Si bien algunos informes han sugerido un aumento en la incidencia con el
tiempo, esto probablemente refleja un mayor uso de las pruebas de laboratorio de rutina, una mayor conciencia sobre el MM y una
mayor disponibilidad y uso de las instalaciones médicas, especialmente por las personas mayores. Una base de datos del condado
de Olmsted, Minnesota, ha documentado una incidencia estable a partir de la década de 1940 hasta principios del 21 st siglo [ 3 ].
●Distribución por edad y sexo : el MM es en gran parte una enfermedad de los adultos mayores. La mediana de edad en el
momento del diagnóstico es de 65 a 74 años; sólo el 10 y el 2 por ciento de los pacientes son menores de 50 y 40 años,
respectivamente [ 9,10 ]. El MM también es ligeramente más frecuente en hombres que en mujeres (aproximadamente 1,4: 1).
●Variación con la etnia : la MM ocurre en todas las razas y en todas las ubicaciones geográficas [ 11 ]. La incidencia varía según la
etnia; la incidencia en las poblaciones afroamericanas y negras es dos o tres veces mayor que en las poblaciones blancas en los
estudios de los Estados Unidos y el Reino Unido [ 9,12,13 ]. Por el contrario, el riesgo es menor en asiáticos de Japón y en mexicanos
[ 12,14 ].
●Factores de riesgo : el riesgo de MM aumenta con el índice de masa corporal [ 15-17 ]. También existe una asociación entre la
exposición al Agente Naranja y MM. Los datos también sugieren que entre los pacientes con gammapatía monoclonal de significado
indeterminado (GMSI), existe un mayor riesgo de progresión a MM entre aquellos que han estado expuestos al Agente Naranja
[ 18 ].
●Riesgo familiar : una pequeña fracción de los casos son familiares con un estimado de 3 casos familiares por cada 1000 pacientes
con MM [ 19-33 ]. El riesgo de desarrollar MM es aproximadamente 3,7 veces mayor para las personas con un familiar de primer
grado con MM [ 19,34 ]. En un informe de 15 familias con agrupamiento de MM, 10 ocurrieron en hermanos [ 29 ]. El mismo patrón
monoclonal kappa de inmunoglobulina G (IgG) estuvo presente en todos los casos en siete familias. Además, un estudio de
asociación de todo el genoma (GWAS) sugirió que las personas con una variación común en los loci genéticos 3p22.1 o 7p15.3 tienen
un riesgo ligeramente mayor de desarrollar MM (razones de probabilidad de 1,32 y 1,38, respectivamente) [ 35]. Si bien es intrigante,
se esperaría que tales casos representaran menos del 5 por ciento del riesgo familiar. Los bajos índices de riesgo indican que estos
marcadores no tienen implicaciones clínicas directas y reflejan la complejidad de la enfermedad y el mecanismo etiológico
involucrado.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Espectro de la enfermedad  : la  mayoría de los pacientes con MM presentan signos o síntomas relacionados con la infiltración de células
plasmáticas en el hueso u otros órganos o con daño renal por depósito de inmunoglobulinas. Si bien la presentación clínica suele ser
subaguda, un pequeño porcentaje de pacientes se presenta de forma aguda con hallazgos que requieren atención e intervención rápidas
(p. Ej., Compresión de la médula espinal, insuficiencia renal, hiperviscosidad).
El acrónimo "CRAB" se utiliza a veces para recordar eventos de mieloma de definición que se utilizan en el diagnóstico de MM: c alcium
elevación; r insuficiencia enal; una nemia; y b una enfermedad.
Un análisis retrospectivo de 1027 pacientes secuenciales diagnosticados con MM en una sola institución encontró los siguientes síntomas y
signos en el momento de la presentación [ 9 ]:
●Anemia: 73 por ciento
●Dolor de huesos: 58 por ciento
●Creatinina elevada: 48 por ciento
●Fatiga / debilidad generalizada: 32 por ciento
●Hipercalcemia - 28 por ciento
●Pérdida de peso: 24 por ciento, la mitad de los cuales había perdido ≥9 kg
Los síntomas y signos presentes en el 5 por ciento o menos incluyeron: parestesias (5 por ciento), hepatomegalia (4 por ciento),
esplenomegalia (1 por ciento), linfadenopatía (1 por ciento) y fiebre (0,7 por ciento). El derrame pleural y la afectación pulmonar difusa por
infiltración de células plasmáticas son raros y suelen ocurrir en la enfermedad avanzada. A medida que el uso de análisis de sangre "de
rutina" se ha vuelto más común, los pacientes reciben un diagnóstico más temprano en el curso de la enfermedad.
A veces, se sospecha de MM en base a un aumento en el nivel de proteína sérica total, más a menudo junto con otros síntomas o signos
sugestivos de MM. Sin embargo, el nivel de proteína sérica total puede ser normal en pacientes con MM; esto es especialmente común en
aquellos con MM de cadena ligera, ya que las cadenas ligeras libres (CLL) rara vez se elevan a un nivel que afecte a la proteína total.
Los plasmocitomas extramedulares (EP) se observan en aproximadamente el 7 por ciento de los pacientes con MM en el momento del
diagnóstico y se detectan mejor mediante tomografía por emisión de positrones / tomografía computarizada (PET / CT); la presencia de EP
en el momento del diagnóstico se asocia con una supervivencia inferior. Un 6% adicional de pacientes desarrollará EP más adelante en el
curso de la enfermedad [ 36,37 ]. La EP puede presentarse como masas subcutáneas grandes, violáceas (Foto 1 y imagen 1) [ 38 ]. Los
xantomas planos que afectan los pliegues de las palmas de las manos y / o las plantas de los pies pueden representar un fenómeno
paraneoplásico [ 39 ]. Las espículas cutáneas, compuestas en parte de la proteína monoclonal (M), pueden aparecer en raras ocasiones
[ 31 ]. (Ver "Diagnóstico y tratamiento del plasmocitoma extramedular solitario" y "Manifestaciones cutáneas de malignidad interna" ).
Anemia  :  una anemia normocítica, normocrómica (hemoglobina ≤12 g / dl) está presente en el 73% en el momento del diagnóstico y en el
97% en algún momento durante el curso de la enfermedad [ 9 ]. Esta anemia puede reflejar [ 40 ]:
●Reemplazo de médula ósea
●Deficiencia relativa de eritropoyetina (en parte debido a daño renal)
●Dilución (en el caso de una proteína M grande)  
La anemia suele dar lugar a quejas de fatiga y palidez que se observan en el examen físico.
La macrocitosis (volumen corpuscular medio [VCM]> 100 fl) con niveles bajos de vitamina B12 (<200 ng / L) se observa en una minoría de
pacientes con MM (11 a 14 por ciento en dos estudios) [ 9,32 ]. Si bien se desconoce el mecanismo de los niveles bajos de vitamina B12 en
estos pacientes, está indicada la evaluación de otras causas (p. Ej., Anemia perniciosa). (Ver "Macrocitosis / Anemia macrocítica", sección
sobre 'Evaluación' ).
Dolor óseo  :  la enfermedad ósea osteolítica es una característica importante del MM que puede provocar dolor óseo y fracturas
patológicas. La frecuencia de las lesiones óseas detectadas en el momento del diagnóstico depende de la modalidad de imagen
utilizada. En una serie grande de 2003, se encontraron fracturas patológicas, fracturas por compresión y osteoporosis en cada una del 20 al
25 por ciento de los pacientes en el momento del diagnóstico [ 9 ]. La incidencia de tales complicaciones óseas en el momento del
diagnóstico puede haber disminuido ya que los criterios de diagnóstico han incorporado imágenes y biomarcadores más avanzados que
conducen a un diagnóstico más temprano de mieloma manifiesto. (Consulte 'Imágenes' a continuación).
En el mismo estudio descrito anteriormente, el dolor óseo relacionado con el MM estaba presente en el momento del diagnóstico en
aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes [ 9 ]. El dolor relacionado con el MM típicamente:
●Involucra el esqueleto central (espalda, cuello, hombros, pelvis, cadera), en lugar de las extremidades.
●A menudo es inducida por el movimiento y es menos común durante la noche durante el sueño, aunque puede ocurrir con el
cambio de posición.
●Suele ser de intensidad leve o moderada, pero es grave hasta en un 10 por ciento
La altura del paciente puede reducirse varias pulgadas debido al colapso vertebral. El dolor óseo también puede reflejar tumores de células
plasmáticas (es decir, plasmocitomas), que pueden presentarse como un tumor en expansión que emana del hueso o como masas de
tejidos blandos no óseos.
Enfermedad renal  :  la concentración de creatinina sérica aumenta en casi la mitad de los pacientes en el momento del diagnóstico (y es>
2 mg / dL [177 micromol / L] en aproximadamente el 20 por ciento); La insuficiencia renal puede ser la manifestación de presentación del
MM [ 9,33 ].
Dos causas principales de insuficiencia renal en pacientes con MM son la nefropatía por cilindros de cadenas ligeras (también llamada
mieloma renal) y la hipercalcemia. Los pacientes que no secretan cadenas ligeras no tienen riesgo de padecer mieloma renal. En ausencia
de otras causas de insuficiencia renal, se puede hacer un diagnóstico presuntivo de nefropatía por cilindros de cadenas ligeras en el
contexto de niveles altos de CLL comprometidos. Por el contrario, debe realizarse una biopsia renal para caracterizar los cambios
histológicos en pacientes con otros posibles factores de riesgo de insuficiencia renal, en los que no se conoce con certeza el mecanismo de
la lesión renal [ 41 ]. (Ver "Enfermedad renal en mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales: etiología y evaluación" ).
Otras causas de insuficiencia renal en un paciente con MM incluyen amiloidosis concurrente de cadenas ligeras (AL), enfermedad por
depósito de cadenas ligeras y daño renal inducido por fármacos. La enfermedad renal en MM se analiza con más detalle por
separado. (Ver "Enfermedad renal en mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales: etiología y evaluación" ).
Hipercalcemia  : la  hipercalcemia puede ocurrir en MM como resultado de la desmineralización ósea inducida por MM. Se encontró
hipercalcemia en el 28 por ciento de una serie de pacientes con MM en el momento del diagnóstico; el calcio sérico fue ≥11 mg / dl (2,75
mmol / litro) en el 13 por ciento y puede requerir tratamiento de emergencia [ 9 ]. El calcio ionizado debe medirse si el paciente tiene un
nivel alto de calcio sérico pero no presenta síntomas de hipercalcemia, teniendo en cuenta que puede producirse una elevación de la
concentración sérica de calcio debido a la unión de la proteína M con el calcio [ 42 ]. (Ver "Mieloma múltiple: tratamiento de
complicaciones", sección sobre "Hipercalcemia" y "Tratamiento de la hipercalcemia" y"Hipercalcemia de malignidad: mecanismos", sección
sobre 'Metástasis osteolíticas' .)
Es de destacar que la hipercalcemia grave puede actuar como un catión no medido y, por lo tanto, dar como resultado una brecha aniónica
baja. Una brecha aniónica disminuida también puede deberse a la presencia de una molécula de IgG catiónica. (Consulte "Brecha aniónica
sérica en afecciones distintas de la acidosis metabólica" ).
Enfermedad neurológica  :  aunque es poco común, los hallazgos neurológicos pueden requerir una evaluación urgente para detectar
compresión o hiperviscosidad de la médula espinal.
●Compresión extradural de la médula espinal: compresión de la médula espinal por un plasmocitoma extramedular (imagen 2) o
un fragmento de hueso debido a la fractura de un cuerpo vertebral (imagen 3) ocurre en aproximadamente el 5 por ciento de los
pacientes; debe sospecharse en pacientes que presenten dolor lumbar intenso junto con debilidad o parestesias de las extremidades
inferiores, o disfunción o incontinencia de la vejiga o del intestino.
Este conjunto de síntomas constituye una emergencia médica ; La resonancia magnética (MRI) o la mielografía por tomografía
computarizada de toda la columna deben realizarse de inmediato, con un tratamiento de seguimiento adecuado mediante
quimioterapia, radioterapia o neurocirugía para evitar la paraplejía permanente. (Consulte "Características clínicas y diagnóstico de
la compresión medular epidural neoplásica" y "Tratamiento y pronóstico de la compresión medular epidural neoplásica" ).
●Hiperviscosidad : se han notificado casos raros de hiperviscosidad, generalmente en asociación con inmunoglobulina M (IgM) MM
[ 43 ]. La hiperviscosidad sintomática es una emergencia médica . Este síndrome se caracteriza por sangrado oronasal, visión
borrosa, síntomas neurológicos, confusión y / o insuficiencia cardíaca. Las mediciones de la viscosidad sérica no se correlacionan
bien con los síntomas o los hallazgos clínicos. La plasmaféresis terapéutica alivia rápidamente los síntomas y debe realizarse
independientemente del nivel de viscosidad si el paciente presenta síntomas que se cree que están relacionados con la
hiperviscosidad [ 44 ]. (Ver "Aféresis terapéutica (plasmaféresis o citaféresis): Indicaciones y tecnología" .)
 ●Radiculopatía : la radiculopatía, generalmente en el área torácica o lumbosacra, es la complicación neurológica más común del
MM. Puede resultar de la compresión del nervio por un plasmacitoma paravertebral o por el propio hueso colapsado en el caso de
una fractura por compresión del cuerpo vertebral.
●Neuropatía periférica: la neuropatía periférica relacionada con el MM es poco común en el MM en el momento del diagnóstico
inicial y, cuando está presente, suele deberse a amiloidosis AL coexistente. Una excepción a esta regla general ocurre en el
subconjunto infrecuente de pacientes con síndrome POEMS (mieloma osteosclerótico), una condición en la que la neuropatía ocurre
en todos los pacientes. La patogenia de la neuropatía es incierta en POEMS pero un mecanismo paraneoplásico puede ser
importante; este tema se discute por separado. (Ver "Síndrome de POEMS" ).
●Afectación del sistema nervioso central (SNC) : los plasmocitomas intracraneales verdaderos son raros y, con mayor frecuencia,
los plasmocitomas que afectan al parénquima cerebral representan extensiones de lesiones mielomatosas del cráneo o
plasmocitomas que afectan el clivus o la base del cráneo. La mielomatosis leptomeníngea junto con hallazgos anormales en el
líquido cefalorraquídeo es poco común, pero se reconoce con mayor frecuencia, especialmente en estadios avanzados de la
enfermedad [ 45-50 ]. Cuando se encuentra, denota un mal pronóstico con supervivencia históricamente medida en meses a pesar
del tratamiento [ 49]. Suele asociarse con citogenética de alto riesgo; Los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) pueden estar
elevados. La supervivencia parece haber mejorado ligeramente desde la incorporación de fármacos inmunomoduladores e
inhibidores del proteasoma en la terapia de primera línea [ 51,52 ].
●Encefalopatía por niveles elevados de amoniaco: se han notificado casos raros de encefalopatía por niveles elevados de amoniaco
en sangre, en ausencia de afectación hepática [ 53-55 ]. Las líneas celulares de mieloma desarrolladas a partir de estos pacientes
producen cantidades elevadas de amoníaco, aunque el mecanismo no está claro [ 56 ]. Los niveles de amoníaco y el estado de
conciencia del paciente vuelven a la normalidad cuando el mieloma subyacente responde a la quimioterapia.
Infección  : los  pacientes con MM tienen un mayor riesgo de infección debido a una combinación de disfunción inmunológica y factores
físicos. La disfunción inmunológica es el resultado de una función de los linfocitos alterada, la supresión de la función normal de las células
plasmáticas y la hipogammaglobulinemia. Los factores físicos incluyen hipoventilación secundaria a fracturas patológicas y dolor que
afecta la caja torácica y la columna.
Se discuten por separado más detalles sobre la inmunodeficiencia debida a MM e infecciones en pacientes con MM. (Ver "Infecciones en
pacientes con mieloma múltiple" ).

CARACTERISTICAS PATOLOGICAS

Proteínas monoclonales
Detección  :  la gran mayoría de los pacientes con MM tendrán una proteína monoclonal (M) producida y secretada por las células
plasmáticas malignas, que puede detectarse mediante análisis de cadenas ligeras libres (CLL) en suero y / o electroforesis de proteínas del
suero (SPEP). y / u orina (UPEP) de una colección de 24 horas combinada con inmunofijación del suero y la orina [ 9 ].
La SPEP demostrará una banda localizada o un pico en aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con MM [ 9 ]. La adición de
inmunofijación de proteínas séricas aumenta la sensibilidad en más del 90 por ciento. Si, además, se realizan el ensayo de CLL en suero o
los estudios de proteína M en orina (UPEP e inmunofijación en orina), la sensibilidad aumenta al 97 por ciento o más. Se considera que los
pacientes sin proteína M detectable por SPEP, UPEP, inmunofijación y análisis de FLC tienen "mieloma no secretor". (Consulte 'Mieloma no
secretor' a continuación).
Entre el 20 por ciento sin banda localizada en SPEP, la mayoría de los cuales tienen MM de cadena ligera, aproximadamente la mitad tendrá
hipogammaglobulinemia debido en parte a la supresión de la producción normal de gammaglobulina.
La espectrometría de masas (MS) se está evaluando como una técnica para evaluar y cuantificar la proteína M. La EM y otros métodos de
laboratorio para analizar proteínas monoclonales en suero y orina se discuten con más detalle por separado (tabla 1). (Consulte "Métodos
de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).
SPEP, UPEP e inmunofijación  :  cuando se utilizan en combinación, SPEP, UPEP y la inmunofijación del suero y la orina demostrarán una
proteína M en el 97 por ciento de los pacientes con MM [ 9 ]. Las inmunoglobulinas (Ig) no afectadas se suprimirán aproximadamente en
un 90 por ciento. (Consulte "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).
●Presencia de una proteína monoclonal: la proteína M generalmente se presenta como un solo pico estrecho, como la aguja de
una iglesia, en la región gamma, beta o alfa-2 del trazado del densitómetro (Figura 1), o como una banda densa y discreta en el gel
de agarosa (imagen 4). Con poca frecuencia, dos proteínas M están presentes (gammapatía biclonal) (Figura 2). La inmunofijación
sérica confirma la presencia de una proteína M y determina su tipo (figura 3). (Consulte "Métodos de laboratorio para analizar
proteínas monoclonales" ).
●Supresión de inmunoglobulinas no involucradas (inmunoparesia) : el nivel de una o ambas de las principales inmunoglobulinas
no involucradas (es decir, IgM e IgA en el caso del mieloma IgG) se reduce en el 91 por ciento de los pacientes en general, y ambas
se reducen en el 73 por ciento. Los niveles normales de inmunoglobulinas no involucradas están presentes en el momento del
diagnóstico en el 3, 8, 12 y 13 por ciento de los pacientes con mieloma IgA, no secretor, IgG y de cadena ligera, respectivamente
[ 9 ]. En un estudio, los pacientes con MM tenían niveles medios más bajos de IgE (11 unidades internacionales [UI] / ml) que los
sujetos normales (38 UI / ml) [ 57 ].
Ensayo de cadenas ligeras libres  -  La cadena ligera (FLC) ensayo mide libre de kappa y lambda cadenas de inmunoglobulina ligeras que
son no unido a las cadenas pesadas en el suero. La relación normal de CLL kappa / lambda es de 0,26 a 1,65. Se observan proporciones
anormales de CLL en trastornos clonales de células plasmáticas cuando hay un exceso de producción de un tipo de cadena ligera (kappa o
lambda). Se observan proporciones anormales de CLL en aproximadamente el 90% de los pacientes con MM [ 58,59 ].
Los pacientes con mieloma por lo demás asintomático que tienen una proporción de CLL implicadas / no afectadas de 100 o más tienen un
riesgo de progresión a daño de órganos diana en los próximos dos años que se ha informado que es tan alto como 70 a 80 por ciento [ 60-
62 ] . En estos pacientes, si el nivel absoluto de CLL implicado también aumentaba a 100 mg / dL (1000 mg / L) o más, el riesgo de
progresión en los próximos dos años aumentaba al 93 por ciento. Dada la alta tasa de progresión, un cociente de CLL de 100 o más junto
con un nivel de CLL implicado de 10 mg / dl (100 mg / l) o más se considera diagnóstico de MM [ 63 ]. (Consulte "Métodos de laboratorio
para analizar proteínas monoclonales", sección "Cadenas ligeras libres en suero" ).
Patrones
Distribución de subtipos  :  un análisis de 2003 demostró que la prevalencia de varios subtipos de MM es [ 9 ]:
●IgG - 52 por ciento
●IgA - 21 por ciento
●Solo cadenas ligeras Kappa o lambda (Bence Jones): 16 por ciento
●IgD - 2 por ciento
 ●Biclonal - 2 por ciento
●IgM - 0,5 por ciento
●Negativo (MM no secretor u oligosensorial) - 6.5 por ciento
La prevalencia del mieloma no secretor ha disminuido desde entonces con el uso rutinario del ensayo FLC. Kappa es el isotipo de cadena
ligera predominante en comparación con lambda, en un factor de 2 a 1, con la excepción de que las cadenas ligeras lambda son más
comunes en el mieloma IgD y el MM asociado con amiloidosis (Figura 4) [ 64 ].
Mieloma de cadenas ligeras  :  hasta el 20 por ciento del MM se caracteriza por solo una cadena ligera en el suero o la orina, sin expresión
de la cadena pesada de inmunoglobulina. Estos pacientes se detectan fácilmente por CLL y UPEP en suero con inmunofijación de orina. La
proteína sérica total a menudo es normal o incluso está disminuida en estos pacientes, ya que las CLL rara vez se elevan a un nivel que
afecte a la proteína total, y los niveles de las cadenas pesadas de inmunoglobulina a menudo se suprimen en pacientes con enfermedad de
cadenas ligeras.
La incidencia de insuficiencia renal es significativamente mayor en MM de cadena ligera, ya que la creatinina sérica es ≥2 mg / dL (177
micromol / L) en aproximadamente un tercio de estos pacientes en el momento de la presentación. (Ver "Mieloma múltiple: tratamiento de
complicaciones", sección sobre "Insuficiencia renal" y "Enfermedad renal en mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales:
etiología y evaluación" ).
Mieloma oligosensorial  :  aproximadamente del 5 al 10 por ciento de los pacientes con MM tienen mieloma oligosensorial en el momento
del diagnóstico, definido como ausencia de enfermedad medible en suero u orina por los siguientes parámetros:
●Proteína M sérica <1 g / dL, y
●Proteína M en orina <200 mg / 24 horas
El monitoreo de MM oligosecretorios puede ser un desafío usando SPEP y UPEP, ya que es difícil determinar si las pequeñas variaciones
son reales o se deben a la variabilidad esperada del laboratorio. La proporción de CLL es a menudo anormal en pacientes con MM
oligosecretor, lo que hace que el análisis de CLL en suero sea un método importante para evaluar y monitorizar la enfermedad [ 65 ]. Los
pacientes también pueden ser monitoreados mediante estudios por imágenes y de médula ósea, particularmente si los niveles de CLL
basales son normales o solo están mínimamente elevados (<10 mg / dL).
Mieloma no secretor  -  no secretor MM representa aproximadamente el 3 por ciento de MM, y se define por la siguiente [ 66 ]:
●Inmunofijación normal en suero y orina
●Relación de CLL en suero normal
La mayoría de los MM no secretores (aproximadamente el 85 por ciento) tendrá proteína M que puede detectarse en el citoplasma de las
células plasmáticas neoplásicas mediante inmunoquímica, pero tiene una secreción alterada de esta proteína. El otro 15 por ciento no tiene
inmunoglobulina detectable en las células plasmáticas (es decir, MM no productor). Los pacientes con MM no secretor verdadero deben ser
controlados principalmente sobre la base de pruebas de imagen y evaluación de la médula ósea. Los pacientes con MM no secretor no
tienen riesgo de mieloma renal, pero sí de otras complicaciones del MM, incluida la insuficiencia renal relacionada con otros mecanismos
como la hipercalcemia.
En un estudio de Mayo Clinic que evaluó los resultados de 124 pacientes diagnosticados con MM que no tenían proteína M detectada en la
inmunofijación en suero y orina en el momento del diagnóstico y en todas las pruebas de seguimiento posteriores, la supervivencia libre de
progresión y la supervivencia general fueron similares, si no ligeramente mejores que los observados en pacientes con mieloma secretor
[ 67 ].  
Artefactos de laboratorio  : las  proteínas M circulantes pueden interferir con una o más pruebas de laboratorio realizadas en
analizadores automáticos de base líquida, ya sea por precipitación durante el análisis o en virtud de sus propiedades de unión
específicas. Los artefactos más comunes son un valor bajo de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), un valor alto de
bilirrubina, así como una medición alterada de fosfato inorgánico. (Consulte "Métodos de laboratorio para analizar proteínas
monoclonales", sección sobre "Interferencia con las pruebas de laboratorio" ).
Aunque no es un artefacto de laboratorio, la proteína M puede aumentar la viscosidad sérica y la velocidad de sedimentación globular
(VSG). La VSG es> 20 mm / hora en 84% y> 100 mm / hora en un tercio de los pacientes con MM.
Análisis de orina  : los  pacientes con MM suelen presentar insuficiencia renal debido a nefropatía por cilindros. Alternativamente, la
enfermedad renal asociada con MM puede deberse a amiloidosis o enfermedad por depósito de cadenas ligeras. Se debe tener cuidado al
interpretar los resultados del análisis de orina. Los exámenes de orina con tira reactiva detectan principalmente albúmina, no cadenas
ligeras, que pueden detectarse con ácido sulfosalicílico o una recolección de orina de 24 horas que incluye electroforesis e
inmunofijación. (Ver "Enfermedad renal en mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales: etiología y evaluación" ).
Los resultados del análisis de orina en el MM dependen de la etiología del daño renal:
●La nefropatía por cilindros de mieloma se caracteriza por la presencia de cilindros grandes, cerosos y laminados en los túbulos
distales y colectores; los cilindros se componen principalmente de cadenas ligeras monoclonales precipitadas (imagen 2A-C). La tira
reactiva de orina suele ser negativa para proteínas, ya que la mayor parte de la proteinuria se compone de proteína M urinaria
(proteinuria de Bence Jones) en lugar de albúmina.
●A diferencia de la nefropatía por cilindros de mieloma, la afectación renal en otros trastornos relacionados de las células
plasmáticas, como la amiloidosis AL y la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, se asocia típicamente con una tira reactiva
marcadamente positiva para proteínas, ya que la mayor parte de la proteína urinaria está compuesta por albúmina (síndrome
nefrótico) . La proteinuria de Bence Jones es mínima.
La nefropatía por yeso y la amiloidosis rara vez se presentan en los mismos pacientes porque las características bioquímicas de la cadena
ligera monoclonal individual son un determinante importante del tipo de enfermedad renal que se puede observar. (Ver "Enfermedad renal
en mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales: etiología y evaluación" ).
Frotis periférico  :  los hallazgos más frecuentes en el frotis periférico son [ 9 ]:
●Formación de rouleaux (> 50 por ciento)
●Leucopenia (20 por ciento)
●Trombocitopenia (5 por ciento)  
La formación de rouleaux es el fenómeno en el que los glóbulos rojos adquieren la apariencia de una pila de monedas en suspensiones de
sangre diluidas y se observa en pacientes con niveles elevados de proteína sérica (imagen 3). En raras ocasiones, el frotis periférico puede
demostrar una reacción leucoeritroblástica (es decir, la presencia combinada de glóbulos rojos en forma de lágrima, glóbulos rojos
nucleados circulantes y glóbulos blancos tempranos). (Consulte "Evaluación del frotis de sangre periférica", sección sobre "Método inicial" ).
Rara vez se observan células plasmáticas clonales en el frotis periférico en pacientes con MM; una célula de plasma de sangre periférica
absoluta detectable recuento ≥ 100 células / microlitro (≥0.1 x 10 9 / L) se encuentra en aproximadamente 10 por ciento (imagen 4). La
leucemia de células plasmáticas, una forma rara pero agresiva de MM caracterizada por niveles altos de células plasmáticas que circulan en
la sangre periférica, debe considerarse siempre que las células plasmáticas circulantes se detecten fácilmente en la evaluación
convencional de hemograma completo. (Ver "Leucemia de células plasmáticas" ).
Las células plasmáticas clonales circulantes se pueden detectar usando un ensayo de inmunofluorescencia basado en portaobjetos, una
técnica de inmunoensayo de dos colores (ELISPOT) o citometría de flujo mediante la activación de células CD38 + / CD45-. Usando estas
técnicas sensibles, las células plasmáticas monoclonales circulantes pueden identificarse en la mayoría de los pacientes con MM; el
porcentaje absoluto depende de la sensibilidad de la prueba utilizada. (Ver "Mieloma múltiple: estudios de estadificación y pronóstico",
sección sobre "Enfermedad extramedular" ).
Médula ósea
Porcentaje de células plasmáticas  : el  aspirado y la biopsia de médula ósea es una parte clave de la evaluación diagnóstica de la
sospecha de MM. Las células plasmáticas clonales de la médula ósea ≥10 por ciento es un criterio importante para el diagnóstico de
MM. (Consulte 'Criterios de diagnóstico' a continuación).
Las células plasmáticas de la médula ósea se pueden estimar a partir de [ 63 ]:
●Biopsia central con tinción de hematoxilina y eosina
●Aspirar usando la tinción de Wright
Se prefieren las muestras de biopsia central. Sin embargo, si el porcentaje de células plasmáticas en el aspirado y la biopsia central difieren,
se debe utilizar el valor más alto. La citometría de flujo y la inmunohistoquímica para CD138, cadenas ligeras kappa o cadenas ligeras
lambda no deben usarse para determinar el porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea, ya que la tinción de fondo y otras
cuestiones técnicas pueden sobrestimar el resultado.
La clonalidad debe establecerse mostrando una restricción de la cadena ligera kappa / lambda en la citometría de flujo,
inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas clonales identificadas afecta la probabilidad de
diagnóstico:
●≥60 por ciento : diagnóstico de MM independientemente de otros hallazgos [ 63 ]. Los pacientes asintomáticos con ≥60% de células
plasmáticas clonales en la médula ósea tienen un riesgo de progresión a daño de órganos diana en los dos años siguientes superior
al 80% y una mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente siete meses [ 68,69 ].
●> 10 a <60 por ciento : se encuentra en la gran mayoría de los pacientes con MM, pero no es diagnóstico de mieloma manifiesto en
ausencia de deterioro de órganos o tejidos relacionados o identificación de un biomarcador.
●<10 por ciento : debido a la afectación irregular de la médula ósea, el aspirado y la biopsia de médula ósea pueden mostrar <10
por ciento de células plasmáticas en aproximadamente el 4 por ciento de los pacientes [ 9 ].
Se puede hacer un diagnóstico de MM en pacientes con menos del 10% de células plasmáticas clonales en la biopsia si se cumplen
otros criterios de diagnóstico y después de la confirmación histopatológica de un plasmocitoma óseo o de tejidos blandos
[ 14 ]. Dado que la afectación de la médula ósea puede ser más focal que difusa, algunos pacientes pueden requerir aspirado /
biopsia de médula ósea de varios sitios diferentes o una biopsia guiada por imágenes de una lesión focal para establecer el
diagnóstico.
Morfología e inmunofenotipo  : las  células plasmáticas se identifican en la médula ósea según la morfología y el inmunofenotipo. La
citometría de flujo multiparamétrica que puede detectar seis o más antígenos (comúnmente CD38, CD45, CD56, CD19, kappa y lambda)
simultáneamente se usa en muchos laboratorios para identificar y determinar la clonalidad de las células plasmáticas en el mieloma.
●Morfología : las características morfológicas de las células plasmáticas pueden diferir según su madurez y, a veces, pueden ser
morfológicamente indistinguibles de los mieloblastos. Las células plasmáticas maduras son ovaladas con abundante citoplasma
basófilo (imagen 5). El núcleo es redondo y excéntrico con un marcado hof perinuclear o aclaramiento citoplasmático (imagen 4). El
núcleo contiene cromatina de "esfera de reloj" o "rueda de radios" sin nucléolos. Las células plasmáticas inmaduras tienen cromatina
nuclear dispersa, nucléolos prominentes y una alta proporción nuclear / citoplasmática.
El citoplasma de las células de mieloma puede contener inmunoglobulina citoplásmica condensada o cristalizada, lo que da lugar a
los siguientes hallazgos inusuales, que no se limitan al MM [ 70 ]:
•Múltiples acumulaciones de color blanco azulado pálido, parecidas a uvas (p. Ej., Células de Mott (imagen 6), Células de
mórula)
•Cuerpos redondos refractivos de color rojo cereza (p. Ej., Cuerpos de Russell)
•IgA rica en glucógeno con tinción bermellón (p. Ej., Células Flame (imagen 7))
•Fibrillas sobrecargadas (p. Ej., Células similares a Gaucher, tesaurocitos)
•Varillas cristalinas
●Inmunofenotipo : la tinción inmunohistoquímica, los estudios inmunofluorescentes y la citometría de flujo se pueden utilizar para
determinar el inmunofenotipo de las células plasmáticas de la médula ósea en pacientes con MM. Las características clave incluyen
[ 70 ]:
•Presencia de cadenas ligeras kappa o lambda, pero no ambas
•Ausencia de inmunoglobulina de superficie
•Expresión de algunos marcadores de células plasmáticas normales (p. Ej., CD79a, VS38c, CD138 y CD38)
•Ausencia de CD19 en la mayoría de los casos
•Expresión variable de CD45 (generalmente negativa), CD56 (generalmente positiva)
La relación normal kappa / lambda en la médula ósea es 2: 1. Se considera que una relación de más de 4: 1 o menos de 1: 2 cumple
con la definición de monoclonalidad kappa o lambda, respectivamente. Este hallazgo distingue las gammapatías monoclonales de la
plasmacitosis reactiva. (Consulte 'Plasmocitosis reactiva' a continuación).
A diferencia de las células plasmáticas normales que normalmente expresan CD19, las células de mieloma con poca frecuencia
expresan CD19. La expresión de CD45 es variable, y la mayoría de las células de mieloma suelen ser negativas para
CD45. Aproximadamente el 70 por ciento de las células de mieloma expresarán CD56, que normalmente es negativo en las células
plasmáticas normales y en la leucemia de células plasmáticas. (Ver "Leucemia de células plasmáticas" ).
Citogenética  :  no existe una anomalía citogenética única que sea típica o diagnóstica del MM. La mayoría de los tumores de mieloma
tienen anomalías genéticas que pueden detectarse con técnicas genéticas moleculares sensibles, como la hibridación in situ de
fluorescencia en interfase (FISH). Por el contrario, sólo del 20 al 30 por ciento de los pacientes presentarán anomalías citogenéticas
detectadas en las células plasmáticas de la médula ósea mediante el cariotipo convencional, debido al escaso número de metafases en las
células del mieloma en tales muestras [ 71,72 ]. Los cambios genéticos encontrados en MM se discuten con más detalle por
separado. (Consulte "Mieloma múltiple: patobiología", sección sobre "Anomalías citogenéticas" y "Mieloma múltiple: estudios de
estadificación y pronóstico", sección sobre '.)

IMAGEN Las imágenes son una parte clave de la evaluación de todos los pacientes con sospecha de MM. Se prefieren las

imágenes transversales (es decir, CT, PET / CT, MRI) porque estas modalidades son más sensibles que las radiografías simples para la
detección de la mayoría de las lesiones esqueléticas en MM. Nuestro enfoque, que se describe a continuación, es en general coherente con
el del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma [ 73 ].
Estas pruebas también son apropiadas en pacientes que reciben terapias intensivas para monitorear la respuesta a la
enfermedad. (Consulte "Mieloma múltiple: evaluación de la respuesta al tratamiento", sección sobre "Imágenes" ).
Elección de la modalidad  :  se prefieren las imágenes transversales a las radiografías simples para la detección de afectación ósea en
pacientes evaluados por sospecha de MM [ 73 ]. Se puede utilizar una de las tres modalidades:
●Tomografía computarizada (TC) de baja dosis de cuerpo entero sin contraste
●Tomografía por emisión de positrones / tomografía computarizada combinada de cuerpo entero con fluorodesoxiglucosa marcada
con flúor 18 ( 18 F-FDG PET / CT)
●Imágenes por resonancia magnética (IRM) de cuerpo entero (o como mínimo una resonancia magnética de la columna y la pelvis)
Las tres modalidades son más sensibles que las radiografías simples para la detección de la mayoría de las lesiones esqueléticas en MM. La
elección entre estos depende de la disponibilidad, el costo, la preferencia institucional y las características clínicas de la siguiente manera:
●MM recién diagnosticado : en los centros donde está disponible como técnica de imagen estándar, la TC de baja dosis de todo el
cuerpo se puede utilizar como evaluación inicial de la afectación ósea. La TC es rápida, conveniente, relativamente sensible y
rentable en este escenario.
●Sospecha de MM latente : para los pacientes con sospecha de MM latente (sin lesiones óseas en la TC y sin otras características
que definan el mieloma), la RMN de cuerpo entero o la RMN de la columna y la pelvis se utilizan para confirmar la ausencia de
lesiones óseas, especialmente si hay un alto porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea u otras características
preocupantes. La resonancia magnética es más sensible que la CT y la PET / CT para las lesiones focales de la médula ósea y no tiene
exposición a la radiación, pero es más engorrosa para el paciente.
●Sospecha de enfermedad extramedular : para los pacientes con sospecha de enfermedad extramedular fuera de la columna
vertebral, la PET / TC de cuerpo entero es particularmente útil, ya que parece ser más sensible para la detección de enfermedad
extramedular, pero se asocia con una mayor exposición y costo a la radiación. Se prefiere la resonancia magnética para pacientes
con compromiso espinal y preocupación por la compresión de la médula.
Además, la RMN o la PET / TC deben realizarse de forma rutinaria antes de hacer el diagnóstico de plasmocitoma solitario o
MM latente [ 63,73-75 ]. (Consulte 'Criterios de diagnóstico' a continuación).
CT, MRI y PET  : los  estudios que evalúan CT, PET / CT y MRI han demostrado claramente que las imágenes de corte transversal son más
sensibles que las encuestas esqueléticas para la detección de lesiones óseas y sugieren que la detección de estas lesiones predice un
tiempo más corto a la progresión sintomática. La resonancia magnética es la modalidad más sensible para la afectación ósea, mientras que
la PET / TC puede ser más sensible para la afectación extramedular. A pesar de su menor sensibilidad, a menudo se prefiere la TC por su
conveniencia y costo relativamente bajo.  
El apoyo para cada una de estas modalidades se presenta a continuación:
●TC : los pacientes que previamente habrían cumplido los criterios de MM latente según los estudios esqueléticos negativos, pero
que tienen lesiones detectadas por TC, tienen un tiempo de progresión más corto que los pacientes similares con imágenes de TC
negativas. Esto se ilustró en un análisis retrospectivo de 212 pacientes con MM probado histológicamente a los que se les realizó una
TC de cuerpo entero y un estudio esquelético con 30 días de diferencia entre sí [ 76 ]. Aproximadamente dos tercios no tenían
lesiones líticas detectadas usando ninguna de las modalidades o tenían lesiones detectadas con ambas modalidades. En
comparación con aquellos con imágenes negativas, los 54 pacientes con lesiones detectadas por TC solo tuvieron un tiempo más
corto hasta la progresión sintomática.
●PET / CT : la exploración PET / CT con FDG marcada con flúor 18 ( 18 F) es más sensible y específica que el estudio esquelético para la
detección de lesiones óseas y puede ser más sensible que la CT para la detección de enfermedades extramedulares [ 77-81 ]. Pueden
ocurrir resultados falsos negativos en personas con hiperglucemia o en el contexto de dosis altas de esteroides. En un estudio que
comparó prospectivamente PET / CT versus MRI de la columna y la pelvis versus el estudio esquelético, el PET / CT fue superior al
estudio esquelético para la detección de lesiones óseas y fue capaz de detectar cambios óseos en sitios fuera del campo de MRI en
uno: un tercio de los pacientes, mientras que la RM fue más sensible que la PET / TC para la detección de infiltración difusa de la
médula ósea por células plasmáticas [ 82 ].
●Resonancia magnética : la resonancia magnética es muy sensible para la detección de lesiones focales óseas y de la médula ósea y
predice la progresión. A diferencia de la TC y la PET / TC, la RM puede detectar lesiones óseas focales que aún no son líticas (es decir,
sin destrucción ósea cortical avanzada). Hasta la mitad de los pacientes sin otra evidencia de daño de órganos diana con radiografías
simples normales pueden mostrar lesiones relacionadas con el tumor en la resonancia magnética [ 83-85 ]. Los pacientes con MM
por lo demás asintomáticos que tienen más de una lesión ósea focal (≥5 mm) en la RM tienen un riesgo de progresión a daño de
órganos diana en los dos años siguientes superior al 80% [ 86-88 ].
En un estudio en el que 611 pacientes con MM se sometieron tanto a resonancia magnética (limitada a la médula ósea axial) como a
un examen óseo metastásico estándar, la resonancia magnética detectó lesiones focales en el 52 por ciento de aquellos con
exámenes óseos negativos, mientras que los exámenes óseos detectaron lesiones focales en El 20 por ciento de aquellos con una
resonancia magnética negativa [ 83 ]. Proporciones significativamente más altas de pacientes tenían lesiones focales detectadas en
la resonancia magnética en la columna, la pelvis y el esternón, mientras que los estudios óseos superaron a la resonancia magnética
para las lesiones en las costillas y los huesos largos.
En pacientes con insuficiencia renal de moderada a avanzada (dependiente de diálisis o tasa de filtración glomerular estimada <30
ml / min), se debe evitar la administración de gadolinio si es posible debido a un mayor riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica. Este
tema y el papel de la hemodiálisis después del procedimiento si se deben realizar imágenes con gadolinio se discuten por
separado. (Consulte "Evaluación del paciente antes de la administración de contraste de gadolinio para imágenes por resonancia
magnética", sección sobre "Enfoque para prevenir la fibrosis sistémica nefrogénica" y "Fibrosis sistémica nefrogénica / dermopatía
fibrosante nefrogénica en la enfermedad renal avanzada", sección sobre "Prevención" ).
Los estudios del esqueleto  -  los estudios del esqueleto se reservan para pacientes que no pueden someterse a una dosis baja de todo el
cuerpo computarizada, resonancia magnética, y PET. El estudio esquelético para pacientes con MM incluye una vista posteroanterior del
tórax, vistas anteroposterior y lateral de la columna cervical, columna torácica, columna lumbar, húmero y fémur, vistas anteroposterior y
lateral del cráneo y vista anteroposterior de la pelvis [ 89 ]. También se toman imágenes de las áreas sintomáticas.
Los estudios esqueléticos convencionales revelan lesiones líticas perforadas (imagen 5 y imagen 6), osteopenia difusa (imagen 7), o
fracturas en casi el 80 por ciento de los pacientes con MM en el momento del diagnóstico (Tabla 2) [ 9,90,91 ]. Las lesiones líticas focales se
encuentran en casi el 60 por ciento; la osteoporosis, las fracturas patológicas o las fracturas por compresión de la columna vertebral
ocurren cada una en aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes. Los sitios de afectación más frecuentes incluyen áreas con
hematopoyesis activa, como los cuerpos vertebrales, el cráneo, la caja torácica, la pelvis y los húmero y fémur proximales. Las lesiones
osteoscleróticas (es decir, áreas de densidad ósea intensamente aumentada) son raras. (Consulte "Síndrome de POEMS" a continuación
y "Síndrome de POEMS" ).

DIAGNÓSTICO

Cuándo sospechar MM  :  el diagnóstico de MM a menudo se sospecha debido a una (o más) de las siguientes presentaciones clínicas:
●Dolor óseo con lesiones líticas descubiertas en radiografías esqueléticas de rutina u otras modalidades de diagnóstico por
imágenes
●Un aumento de la concentración de proteína sérica total y / o la presencia de una proteína monoclonal (M) en el suero o la orina.
●Signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad, como anemia inexplicable
●Hipercalcemia, que es sintomática o se descubre incidentalmente
●Insuficiencia renal aguda con un análisis de orina suave o raramente el síndrome nefrótico debido a amiloidosis primaria
concurrente
Los retrasos importantes en el diagnóstico se han asociado con un impacto negativo en el curso de la enfermedad [ 92 ]. La urgencia de la
evaluación de la sospecha de MM está guiada por los signos y síntomas que se presentan. Si bien la presentación suele ser subaguda, un
pequeño porcentaje de pacientes presenta hallazgos agudos que requieren hospitalización inmediata con evaluación e intervención
urgentes. Esto incluye a pacientes con compresión de la médula espinal, insuficiencia renal aguda, hipercalcemia grave y / o
hiperviscosidad. Los pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos pueden evaluarse como pacientes ambulatorios.
Evaluación  :  al evaluar a un paciente con sospecha de MM, la historia clínica debe proporcionar información sobre el dolor óseo, los
síntomas constitucionales, los síntomas neurológicos y las infecciones. El examen físico debe incluir un examen neurológico detallado.
Además, realizamos los siguientes estudios de laboratorio como pantalla inicial para buscar MM (algoritmo 1) [ 93-96 ]:
●Un hemograma completo y diferencial con examen del frotis de sangre periférica.
●Una prueba química que incluye mediciones de calcio sérico, creatinina, albúmina, lactato deshidrogenasa (LDH) y microglobulina
beta-2 (B2M). (Consulte "Mieloma múltiple: estudios de estadificación y pronóstico" ).
●Un análisis de orina de rutina.
●Una electroforesis de proteínas séricas (SPEP) con inmunofijación y cuantificación de inmunoglobulinas. (Consulte "Métodos de
laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).
●Ensayo de cadena ligera libre en suero (FLC). El análisis de CLL en suero puede utilizarse en lugar de una recolección de orina de 24
horas junto con SPEP e inmunofijación con fines de detección [ 97 ]. Sin embargo, si se identifica un trastorno proliferativo de células
plasmáticas, es importante una recolección de orina de 24 horas para electroforesis (UPEP) e inmunofijación para cuantificar la
proteína M y la concentración total de proteína en orina. (Consulte "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).
●La viscosidad sérica debe medirse si la concentración de proteína M es alta (es decir,> 5 g / dl) o si hay síntomas que sugieran
hiperviscosidad. (Consulte "Epidemiología, patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la macroglobulinemia de
Waldenström", sección sobre "Síndrome de hiperviscosidad" ).
●Aspiración y biopsia de médula ósea con inmunofenotipificación, citogenética convencional e hibridación fluorescente in situ
(FISH). Está indicada una evaluación de la médula ósea para todos los pacientes con MM en el momento del diagnóstico.  
●Se prefieren las imágenes transversales (CT, MRI, PET / CT) a las radiografías simples para la detección de afectación ósea en
pacientes evaluados por sospecha de MM. La elección entre estos depende de la disponibilidad, el costo, la preferencia institucional y
las características clínicas. (Consulte 'Elección de modalidad' más arriba).
Los criterios de diagnóstico  -  Los criterios Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma para el diagnóstico de MM hacen hincapié en la
importancia de la lesión de órganos diana en el diagnóstico (Tabla 3) [ 63 ].
El diagnóstico de MM requiere el cumplimiento del siguiente criterio:
●Células plasmáticas clonales de médula ósea ≥10% o plasmocitoma óseo o de tejido blando comprobado por biopsia : la
clonalidad debe establecerse mostrando una restricción de las cadenas ligeras kappa / lambda en la citometría de flujo,
inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea debe estimarse a partir de una
muestra de biopsia central, cuando sea posible. Si existe una disparidad entre el aspirado y la biopsia central, se debe utilizar el valor
más alto. Aproximadamente el 4 por ciento de los pacientes puede tener menos del 10 por ciento de células plasmáticas de la
médula ósea, ya que la afectación de la médula puede ser focal, en lugar de difusa. En estos pacientes debe considerarse la
posibilidad de repetir la biopsia de médula ósea.
Más uno de los siguientes:
●Presencia de órgano relacionado o el deterioro del tejido (a menudo recordado por el cangrejo acrónimo) - daño End-órgano se
sugiere por un aumento de plasma c alcium nivel, r insuficiencia enal, un Nemia, y b uno lesiones. Para ser incluidos como criterios
de diagnóstico, los cambios en estos factores deben considerarse relacionados con el trastorno proliferativo de células plasmáticas
subyacente. (Consulte "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento", sección "Verificar el diagnóstico" ).
A estos efectos, se utilizan las siguientes definiciones:
•Anemia : hemoglobina <10 g / dL (<100 g / L) o> 2 g / dL (> 20 g / L) por debajo de lo normal.
•Hipercalcemia : calcio sérico> 11 mg / dl (> 2,75 mmol / litro). Considere otras causas de hipercalcemia (p. Ej.,
Hiperparatiroidismo). (Consulte "Método diagnóstico de la hipercalcemia" ).
•Insuficiencia renal : aclaramiento de creatinina estimado o medido <40 ml / min ( calculadora 1 y calculadora 2 ) o creatinina
sérica> 2 mg / dL (177 micromol / litro). De estos, el aclaramiento de creatinina es la medida preferida de insuficiencia renal
porque los niveles normales de creatinina sérica varían según la edad, el sexo y la raza. El uso de aclaramiento de creatinina
asegura que se requiera un nivel similar de disfunción renal para definir el daño de órganos diana.
•Lesiones óseas : una o más lesiones osteolíticas de ≥5 mm de tamaño en la radiografía esquelética, la resonancia magnética
(IRM), la tomografía computarizada (TC) o la tomografía por emisión de positrones / tomografía computarizada (PET / TC)
combinada. En ausencia de lesiones osteolíticas, los siguientes no son marcadores suficientes de lesiones óseas: aumento de
la captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) en la PET, osteoporosis o fractura por compresión vertebral. Cuando hay dudas
sobre el diagnóstico, se debe considerar la realización de una biopsia de la lesión ósea.
Las manifestaciones de daño de órganos terminales no CRAB (p. Ej., Hiperviscosidad, infecciones bacterianas recurrentes,
amiloidosis AL, neuropatía periférica) son inespecíficas y no diagnósticas de MM.
●La presencia de un biomarcador asociado con cerca de progresión inevitable al daño de órgano terminal (a menudo llamado
por el acrónimo "SLiM", representando " S ixty", " Li relación de cadena de lucha," M RI) - Uno o más de los siguientes:
•≥60 por ciento de células plasmáticas clonales en la médula ósea [ 68,69 ].
 •Relación de CLL implicados / no implicados de 100 o más (siempre que el nivel de CLL implicados sea de al menos 100 mg / L)
[ 60-62 ].
•Resonancia magnética con más de una lesión focal (que afecta al hueso o la médula ósea) [ 86-88 ].
La mayoría de los pacientes, aunque no todos, tendrán una proteína M en suero (Figura 1 y figura 3) y / o orina (Figura 5 y figura
6). Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con MM sintomático tendrá una proteína M de menos de 3 g / dL. En el verdadero
MM no secretor (aproximadamente el 3 por ciento de MM), una proteína M no será detectable en el suero ni en la orina con
inmunofijación. (Consulte "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es importante distinguir el MM tanto de las causas benignas, que pueden presentarse con

manifestaciones similares, como de otras discrasias de células plasmáticas a efectos de pronóstico y tratamiento. Los métodos de
diagnóstico para pacientes con hipercalcemia o insuficiencia renal aguda se discuten por separado. (Consulte "Método de diagnóstico para
la hipercalcemia" y "Método de diagnóstico para pacientes adultos con lesión renal subaguda en un entorno ambulatorio" ).
Las principales condiciones a considerar en el diagnóstico diferencial de MM son gammapatía monoclonal de significado indeterminado
(MGUS), mieloma múltiple latente (SMM) [ 98 ], macroglobulinemia de Waldenström (WM), plasmacitoma solitario, amiloidosis primaria
(AL), síndrome de POEMS y carcinoma metastásicotabla 4 y tabla 5). Las características distintivas de estas condiciones se enumeran a
continuación.
Otras discrasias de células plasmáticas
GMSI  : la  GMSI se diagnostica en personas que cumplen los siguientes tres criterios (Tabla 3 y algoritmo 1):
●Proteína monoclonal (M) sérica (ya sea IgA, IgG o IgM) <3 g / dL
●Células plasmáticas de médula ósea clonal <10 por ciento
●Ausencia de lesiones líticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal (daño de órganos diana) que pueden atribuirse al trastorno
proliferativo de células plasmáticas
La GMSI conlleva un riesgo de progresión a MM de aproximadamente el 1% anual [ 99 ]. La diferenciación de GMSI de MM puede ser difícil
y se basa principalmente en la presencia o ausencia de daño relacionado en los órganos diana (tabla 6). En comparación con el MM
manifiesto o la leucemia de células plasmáticas, la mayoría de los pacientes con GMSI o SMM tienen pocas células plasmáticas
monoclonales circulantes o ninguna. El uso de otros factores clínicos y de laboratorio para diferenciar entre estas dos entidades se analiza
con más detalle por separado. (Consulte "Diagnóstico de gammapatía monoclonal de significado indeterminado", sección sobre "Mieloma
múltiple" ).
Mieloma múltiple latente  -  SMM se define como:
●Proteína M ≥3 g / dL y / o 10 a 60 por ciento de células plasmáticas de médula ósea, más
●Sin daño de órganos diana u otros eventos definitorios de mieloma, y sin amiloidosis (Tabla 3) [ 63 ]
Por lo tanto, para el diagnóstico de SMM, los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes eventos definitorios de mieloma:
●Daño de órganos terminales (lesiones líticas, anemia, enfermedad renal o hipercalcemia) que se puede atribuir al trastorno de
células plasmáticas subyacente
●≥60 por ciento de células plasmáticas clonales en la médula ósea [ 68,69 ]
●Relación de cadenas ligeras libres (CLL) implicadas / no implicadas de 100 o más [ 60-62 ]
●Imágenes por resonancia magnética (IRM) con más de una lesión focal (que afecta al hueso o la médula ósea) [ 86-88 ]
Se considera que los pacientes asintomáticos con uno o más de los eventos que definen el mieloma enumerados anteriormente tienen MM
en lugar de SMM porque tienen un riesgo de progresión con complicaciones superiores al 80% en dos años [ 63 ]. (Consulte 'Criterios de
diagnóstico' más arriba).
Si existen dudas sobre la diferenciación de MGUS / SMM de MM, y si se debe comenzar la quimioterapia de inmediato, se debe suspender
el tratamiento y reevaluar en dos o tres meses. Los pacientes con SMM pueden permanecer estables durante períodos
prolongados. (Ver "Mieloma múltiple latente" ).
Macroglobulinemia de Waldenström versus IgM MM  -  WM es una entidad clínico-patológica distinta que demuestra linfoma
linfoplasmocítico (LPL) en la médula ósea con una gammapatía monoclonal IgM en la sangre. Los pacientes pueden presentar síntomas
relacionados con la infiltración de los tejidos hematopoyéticos u otros (p. Ej., Anemia, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia) o los efectos
de la IgM monoclonal en la sangre (p. Ej., Hiperviscosidad, neuropatía periférica). (Consulte "Epidemiología, patogenia, manifestaciones
clínicas y diagnóstico de la macroglobulinemia de Waldenström" ).
En la mayoría de los casos, la distinción entre WM y MM es sencilla, ya que las características clínicas son diferentes y el tipo de proteína M
que se observa en la WM (IgM) se observa en <1% de los pacientes con MM. La LPL observada en la médula ósea de pacientes con MW se
puede distinguir de las células plasmáticas observadas en la médula ósea de pacientes con MM por la ausencia de CD56 y la presencia de
un componente linfocítico pequeño sustancial que expresa una inmunoglobulina de superficie clonal, CD19 y CD20. La identificación de
la mutación del gen MYD88 L265P también ayuda a diferenciar la WM de la IgM MM, ya que se ha identificado en más del 90% de los
pacientes con WM y <5% de la IgM MM [ 100 ].
Algunos pacientes con MM yt (11; 14) pueden tener una morfología linfoplasmocítica o de células plasmáticas maduras pequeñas, junto
con una expresión de CD20 que puede parecerse a la WM. Sin embargo, la translocación t (11; 14) no se ve en WM.
El MM clásico con una paraproteína IgM (MM IgM) es extremadamente raro y comprende sólo el 0,5% de una serie de la Clínica Mayo
[ 9 ]. Los criterios de la Clínica Mayo para el diagnóstico de IgM MM (y su diferenciación de WM) requieren la presencia de lesiones óseas
líticas que se sienten secundarias al trastorno de células plasmáticas y / o evidencia de la translocación t (11; 14) [ 101 ]. Los criterios son
conservadores y están diseñados para enfatizar la especificidad sobre la sensibilidad y garantizar que los pacientes con WM no sean
clasificados erróneamente y tratados como pacientes con MM basándose en medidas menos confiables y subjetivas como la expresión o
morfología de CD20.
Plasmocitoma solitario  : los  plasmocitomas son tumores compuestos por células plasmáticas de madurez variable, que son
histológicamente idénticas a las que se observan en el MM. Si se presentan únicamente en el hueso, se denominan plasmocitoma óseo
solitario. Si surgen fuera del hueso en los tejidos blandos, se denominan plasmocitoma extramedular solitario. (Consulte "Diagnóstico y
tratamiento del plasmocitoma solitario de hueso" y "Diagnóstico y tratamiento del plasmocitoma extramedular solitario" ).
Para realizar el diagnóstico de plasmocitoma solitario, se deben cumplir los siguientes cuatro criterios:
●Lesión solitaria del hueso o tejido blando comprobada por biopsia que muestra células plasmáticas clonales.
●Médula ósea normal sin evidencia de células plasmáticas clonales.
●Las imágenes transversales (p. Ej., MRI, PET / CT) son normales, excepto para la lesión primaria solitaria.
●Ausencia de lesiones líticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal.
Tenga en cuenta que los pacientes que tienen una lesión medular o extramedular solitaria comprobada por biopsia con un
pequeño porcentaje de células plasmáticas clonales en la médula ósea generalmente se tratan de manera similar a aquellos
con plasmocitoma solitario, pero técnicamente se considera que tienen "plasmocitoma solitario con un mínimo de médula
ósea afectación "si las células plasmáticas de la médula ósea clonal son <10 por ciento. Por el contrario, se considera que un
paciente con plasmocitoma tiene MM (típicamente en estadio 1 de Durie-Salmon) si las células plasmáticas de la médula
ósea clonal son ≥10 por ciento. (Consulte "Mieloma múltiple: estudios de estadificación y pronóstico" ).
Amiloidosis AL y enfermedad por depósito de cadenas ligeras  : como  ocurre con el MM, la amiloidosis AL (cadena ligera
amiloide) (anteriormente denominada amiloidosis primaria) y la enfermedad por depósito de cadenas ligeras son
trastornos proliferativos de células plasmáticas asociados con la sobreproducción de cadenas ligeras monoclonales. Sin
embargo, los pacientes con amiloidosis primaria o enfermedad por depósito de cadenas ligeras desarrollan depósitos
tisulares de fibrillas amiloides o material no fibrilar que pueden producir síndrome nefrótico, insuficiencia cardíaca,
hepatomegalia y otros hallazgos que no se observan en el MM.
A diferencia de los pacientes con MM, los pacientes con amiloidosis AL suelen mostrar menos de 20% de células plasmáticas
de la médula ósea, ausencia de lesiones óseas líticas en las imágenes y una cantidad moderada de proteinuria de Bence
Jones. El diagnóstico de amiloidosis primaria se establece al demostrar amiloide en una biopsia del tejido afectado, como
grasa abdominal, médula ósea, recto o riñón. (Ver "Patogenia de la amiloidosis de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas
(AL) y enfermedades por depósito de cadenas ligeras y pesadas" y "Presentación clínica, manifestaciones de laboratorio y
diagnóstico de la amiloidosis de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas (AL)" .)
En raras ocasiones, el MM puede desarrollarse en pacientes con amiloidosis primaria. En una serie de 1596 pacientes con
amiloidosis primaria atendidos en la Clínica Mayo entre 1960 y 1994, sólo seis (0,4%) mostraron una progresión retardada
(de 10 a 81 meses) a MM manifiesto [ 102 ]. Esto suele ocurrir en pacientes sin amiloide cardíaco o hepático que viven lo
suficiente para desarrollar MM. Por otro lado, el desarrollo de proteinuria positiva por tira reactiva, hipoalbuminemia y
edema o insuficiencia cardíaca en un paciente con MM conocido sugiere amiloidosis superpuesta o enfermedad por
depósito de cadenas ligeras.
Cadena pesada deposición enfermedad  -  Las enfermedades de cadenas pesadas son trastornos proliferativos de células
B rara que se caracteriza por la producción de una proteína M que consiste en una porción de la cadena pesada de
inmunoglobulina sin una cadena ligera unida. Se reconocen tres tipos, según la clase de cadena pesada de
inmunoglobulina producida (p. Ej., Alfa, gamma, mu) por la célula maligna. (Ver "Las enfermedades de las cadenas
pesadas" ).
La tinción inmunohistoquímica de un tejido afectado (p. Ej., Lesión de masa, ganglio linfático, médula ósea) muestra una
población clonal de células que se tiñen positivamente para una cadena pesada pero negativa para cadenas ligeras kappa y
lambda.
Síndrome de POEMS  -  síndrome de POEMS (osteosclerótico
mieloma: P olyneuropathy, O rganomegaly, E ndocrinopathy, M proteína onoclonal, S cambios KIN) es un trastorno de
células plasmáticas monoclonal acompañada de síntomas y / o signos de neuropatía periférica, lesiones osteoescleróticas,
enfermedad de Castleman, organomegalia , endocrinopatía (excluyendo diabetes mellitus o hipotiroidismo), edema,
cambios típicos de la piel y / o papiledema. Estos pacientes típicamente tienen niveles elevados de factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) en suero. (Ver "Síndrome de POEMS" ).
La polineuropatía es poco común como síntoma de presentación en el MM clásico y, cuando está presente, a menudo se
debe a la presencia de amiloidosis AL coexistente. La presencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, fracturas
patológicas y un alto porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea sirven para distinguir el MM clásico del síndrome
POEMS.
En raras ocasiones, el MM puede asociarse con la presencia de lesiones óseas osteoscleróticas difusas y no focales. Estos
pacientes tienen las características clínicas y de laboratorio típicas del MM y no tienen las otras características del síndrome
POEMS.
Carcinoma metastásico  :  la presencia de lesiones óseas líticas en un paciente con gammapatía monoclonal sugiere la
posibilidad de MM. Sin embargo, el carcinoma metastásico (p. Ej., Cáncer de riñón, mama, pulmón de células no pequeñas)
puede producir lesiones líticas y un subconjunto de pacientes que se presenten de esta manera tendrán cáncer metastásico
con una gammapatía monoclonal asociada no relacionada (p. Ej., GMSI). Las personas que presentan lesiones óseas líticas,
síntomas constitucionales, un componente M pequeño y menos del 10 por ciento de células plasmáticas clonales en la
médula ósea tienen más probabilidades de tener carcinoma metastásico con una GMSI no relacionada en lugar de
MM. Esto se puede confirmar con una biopsia de la lesión ósea. (Consulte "Epidemiología, presentación clínica y diagnóstico
de metástasis óseas en adultos" ).
Del mismo modo, para los pacientes con lesiones líticas en los que no se encuentra proteína M en suero u orina, se debe
descartar el carcinoma metastásico antes de considerar seriamente el diagnóstico de mieloma no secretor, realizando una
biopsia de una de las lesiones líticas (Tabla 2).
Plasmocitosis reactiva  :  la relación kappa / lambda normal en la médula ósea es 2: 1. Se considera que una relación de
más de 4: 1 o menos de 1: 2 cumple con la definición de monoclonalidad kappa o lambda, respectivamente. Este hallazgo
distingue las gammapatías monoclonales de la plasmacitosis reactiva debida a enfermedades autoinmunes, carcinoma
metastásico, enfermedad hepática crónica, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o infección crónica, en la que
las células plasmáticas muestran reactividad tanto para los tipos de cadenas ligeras como para la relación kappa / lambda.
está dentro del rango normal.
El mieloma de células plasmáticas se caracteriza por la proliferación neoplásica de un solo clon de células plasmáticas que
produce una inmunoglobulina monoclonal y puede presentarse como una lesión única (plasmocitoma solitario) o lesiones
múltiples (mieloma múltiple [MM]). Este clon de células plasmáticas prolifera en la médula ósea y a menudo da como
resultado una destrucción esquelética extensa con lesiones osteolíticas, osteopenia y / o fracturas.
Esta revisión del tema discutirá los estudios de estadificación y pronóstico utilizados en MM. La patogenia, las
manifestaciones clínicas, el diagnóstico y las diferentes modalidades utilizadas para la terapia se discuten por separado.
●(Ver "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico" ).
●(Ver "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento" ).
●(Ver "Mieloma múltiple: patobiología" ).

VISIÓN DE CONJUNTO MM es una enfermedad heterogénea; Algunos pacientes presentan síntomas rápidamente

progresivos y disfunción orgánica, mientras que otros tienen una presentación clínica más indolente (Figura 1). El
pronóstico de los pacientes con MM depende de cuatro factores clave:
●Estadificación (características de la enfermedad)
●Factores del paciente (características del anfitrión)
●Biología de la enfermedad (características clínicas, incluida la morfología plasmoblástica y la presencia de afectación
extramedular)
●Disponibilidad y respuesta a la terapia
De estos cuatro factores clave, la información sobre la estadificación, los factores del paciente y la biología de la
enfermedad se puede identificar mediante estudios de pronóstico desde el principio y se discuten en este tema. Por otro
lado, la respuesta a la terapia solo se puede conocer después de que el paciente ha comenzado la terapia y se complica por
el hecho de que la rapidez y la integridad de la respuesta no siempre se correlacionan con un buen resultado a largo
plazo. La mayoría de los datos sobre estudios de pronóstico en pacientes con MM provienen de evaluaciones en el
momento del diagnóstico. No está claro cuántos de estos factores pueden afectar los resultados en pacientes tratados
previamente. Además, no está claro cómo cambiará el valor pronóstico de estos factores con la aparición de nuevas
terapias.
Los estudios de pronóstico tienen numerosos beneficios tanto en el ámbito clínico como en el de la investigación [ 1 ]. Como
ejemplos, ellos:
●Proporcionar al paciente y al médico una mejor comprensión de la agresividad de la enfermedad y la posibilidad de
supervivencia.
●Conducir a una mejor comprensión de la población de pacientes estudiada en un ensayo particular
●Permitir una comparación burda entre poblaciones de pacientes en diferentes ensayos
●Puede ayudar a guiar la selección de la terapia
●Identificar nuevos objetivos para la terapia.

PUESTA EN ESCENA Existen dos sistemas principales de estadificación para el MM recién diagnosticado:

●Sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS)

●Sistema de estadificación Durie-Salmon
De estos, se prefiere el R-ISS debido a su simplicidad y falta de subjetividad (Figura 2).
Estos sistemas de estadificación se utilizan para guiar las decisiones de tratamiento y para estratificar a los pacientes
inscritos en ensayos clínicos y permitir que los médicos interpreten mejor los datos de dichos ensayos. Deben usarse solo
en pacientes con MM sintomático y manifiesto; no deben usarse en pacientes con mieloma latente o gammapatía
monoclonal de significado indeterminado, ya que se desconoce su valor en tales poblaciones. A diferencia del sistema de
estadificación de Durie-Salmon, el R-ISS (y el ISS original) no es un indicador confiable de la carga tumoral; tanto la
albúmina como la microglobulina beta-2 (B2M) utilizadas en el R-ISS también se ven afectadas por factores del paciente,
como insuficiencia renal y comorbilidades.
Al elegir la terapia, corremos el riesgo de estratificar los casos individuales en función de la hibridación in situ de
fluorescencia (FISH) para translocaciones específicas y otras pruebas determinadas (tabla 1). (Consulte "Mieloma múltiple:
descripción general del tratamiento", sección sobre "Estratificación del riesgo" ).
Sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS)  :  el R-ISS utiliza resultados de B2M sérico, albúmina sérica,
lactato deshidrogenasa sérica (LDH) y FISH de médula ósea para estratificar a los pacientes en tres grupos de
riesgo. Proporciona información de pronóstico más sólida que la del ISS original, que no incluía información sobre LDH y
FISH [ 2 ].
R-ISS se calcula de la siguiente manera:
●Etapa I - B2M <3,5 mg / L, albúmina sérica ≥3,5 g / dL, LDH normal y sin del (17p), t (4; 14) o t (14; 16) según FISH
●Estadio II: ni estadio I ni estadio III
●Estadio III - B2M ≥5,5 mg / L y LDH elevada - y / o - del (17p), t (4; 14) o t (14; 16) por FISH
El R-ISS se desarrolló sobre la base de 3060 pacientes con MM recién diagnosticado inscritos en uno de los 11 ensayos
internacionales [ 3 ]. El tratamiento incluyó trasplante de células hematopoyéticas autólogas (65 por ciento), agentes
inmunomoduladores (66 por ciento) e inhibidores del proteasoma (44 por ciento). Los pacientes se estratificaron en tres
grupos de riesgo con tasas estimadas significativamente diferentes de supervivencia general (SG) y supervivencia libre de
progresión (SSP) a los cinco años (Figura 2):
 ●R-ISS I (n = 871): la SG y la SLP estimadas a los cinco años fueron del 82 y el 55 por ciento, respectivamente. No se
alcanzó la mediana de SG. La mediana de SLP fue de 66 meses.
●R-ISS II (n = 1894): la SG y la SLP estimadas a los cinco años fueron del 62 y el 36 por ciento, respectivamente. La
mediana de SG y SLP fue de 83 y 42 meses.
●R-ISS III (n = 295): la SG y la SLP estimadas a los cinco años fueron del 40 y el 24 por ciento, respectivamente. La
mediana de SG y SLP fue de 43 y 29 meses.
En el análisis de subconjuntos, el R-ISS proporcionó un valor pronóstico independiente de la edad del paciente y la terapia
recibida. El R-ISS ha sido validado en varias cohortes separadas utilizando diferentes enfoques de tratamiento [ 4-6 ].
Durie-Salmon estadificación  -  El sistema de estadificación clínica Durie-Salmon incorpora varios factores que
correlacionan con la masa de células tumorales o la carga tumoral global (Tabla 2). El estadio se determina basándose en
una medida subjetiva de la densidad de células tumorales en la médula ósea junto con medidas de daño de órganos diana
(insuficiencia renal, anemia, hipercalcemia, lesiones óseas líticas) y carga de inmunoglobulinas [ 7 ].
Si bien es un sistema estandarizado para la estadificación del MM, el sistema de estadificación de Durie-Salmon tiene
deficiencias relacionadas con su capacidad para predecir el pronóstico y la supervivencia. Como ejemplo, este sistema
incorpora la cuantificación dependiente del observador de lesiones líticas en el estudio esquelético. La inclusión de medidas
subjetivas disminuye su precisión.

ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS La hibridación fluorescente in situ (FISH) se realiza en el momento del diagnóstico

inicial para ayudar a determinar la etapa revisada del Sistema Internacional de Estadificación (R-ISS) y para guiar la terapia
(algoritmo 1). La citogenética de la metafase ha sido durante mucho tiempo un pilar de la evaluación diagnóstica de los
pacientes con MM. Sin embargo, la sensibilidad de la citogenética en metafase es limitada en comparación con FISH y, por
lo tanto, el enfoque tiene menos utilidad general. En la actualidad, nos basamos principalmente en FISH para fines de
pronóstico. (Consulte "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento", sección sobre "Estratificación del
riesgo" y "Sistema internacional de estadificación revisado (R-ISS)" más arriba).
Los pacientes con t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), del17p13 o ganancia de 1q por FISH representan aproximadamente el 25 por
ciento de MM y tienen una supervivencia media más corta con la terapia estándar [ 8,9 ]. Debido a su valor pronóstico y la
amplia disponibilidad de sondas para la prueba FISH, t (4; 14), t (14; 16) y del17p se consideran citogenéticas de alto riesgo
en el R-ISS [ 3 ]. (Consulte 'Translocaciones específicas de IgH' a continuación y 'Del (17p)' a continuación).
Si bien la deleción 13 y la hipodiploidía se han considerado factores pronósticos adversos cuando se detectan mediante
citogenética convencional, estos no son predictores independientes de un resultado desfavorable cuando se detectan
mediante FISH [ 10 ].
El método preferido más utilizado para detectar anomalías citogenéticas en MM es a través de estudios FISH de interfase en
células plasmáticas de la médula ósea [ 1,11,12 ]. Las técnicas de FISH preferidas son FISH en interfase en células
plasmáticas purificadas o FISH intensificado con inmunoglobulina citoplásmica de células plasmáticas restringidas por
cadena ligera [ 1 ]. Una alternativa más avanzada y sensible a FISH son los métodos de secuenciación de próxima
generación como RNAseq, pero estos no están ampliamente disponibles. Estas pruebas también mantienen la sensibilidad
en el contexto de la hemodilución de la muestra de aspirado de médula ósea.
Usando FISH, MM se puede clasificar molecularmente en entidades citogenéticas únicas (Tabla 3) [ 1,9,13 ]. Se considera
que algunos subtipos citogenéticos, como t (11; 14) yt (6; 14) y trisomías de cromosomas impares, indican mieloma de
riesgo estándar. Por el contrario, la detección de t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), del17p13, ganancia 1q y / o del1p32 se asocian
con un mal pronóstico en el MM cuando se trata con la terapia estándar (tabla 1). Se demostró que los malos resultados
observados en pacientes con t (4; 14) por FISH se superan, al menos parcialmente, con una terapia que incorpora el uso
temprano de regímenes que contienen bortezomib y el trasplante de células hematopoyéticas (HCT). (Consulte "Mieloma
múltiple: selección de la quimioterapia inicial para la enfermedad sintomática", sección sobre "Mieloma de alto riesgo" ).
El valor pronóstico de estas translocaciones y deleciones cromosómicas detectadas por análisis FISH se ha demostrado en
numerosos estudios [ 14-17 ]. En las secciones siguientes se describen detalles adicionales sobre estas anomalías y su
importancia pronóstica.
Translocaciones IgH específicos  -  La mayoría de translocaciones cromosómicas común en MM implican 14q32, el sitio de
la cadena de inmunoglobulina pesada (IgH) locus, y se denominan como "translocaciones IgH primaria". De estos, t (11; 14)
es el más común. t (4; 14) yt (14; 16) se consideran citogenética de alto riesgo en el sistema de estadificación R-
ISS. (Consulte 'Sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS)' más arriba).
Las translocaciones primarias de IgH observadas en MM incluyen:
●t (11; 14) (q13; q32)
●t (4; 14) (p16,3; q32,3)
●t (6; 14) (p25; q32)
●t (8; 14) (q24; q32)
●t (14; 16) (q32.3; q23)
t (11; 14) (q13; q32) es el más común y define un subgrupo de MM con un fenotipo clínico-patológico particular [ 18 ]. La
incidencia de t (11; 14) varía del 10 al 31 por ciento en pacientes con IgG, IgA, IgD y MM de cadena ligera [ 18,19 ]; aumenta
en pacientes con MM no secretor (83 por ciento), así como en IgM (7 de 8) e IgE (2 de 2) MM [ 19,20 ]. Los pacientes con MM
yt (11; 14) tienen más probabilidades de tener niveles más bajos de proteínas M séricas y morfología de células plasmáticas
maduras pequeñas o linfoplasmocíticas, expresión de CD20 y cadenas ligeras lambda [ 18,21-23]. Si bien se clasifica como
enfermedad de "riesgo estándar", los pacientes con t (11; 14) tienen tasas de respuesta más bajas y una supervivencia libre
de progresión (SSP) y una supervivencia general (SG) reducidas que otros pacientes de riesgo estándar [ 24-
27 ]. (Ver "Mieloma múltiple: patobiología", sección sobre "Translocaciones de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas" ).
Las translocaciones t (4; 14), t (14; 16) yt (14; 20) se asocian con un pronóstico precario [ 8,14,28 ]. Es de destacar que, si bien
t (4; 14) se asocia con una enfermedad sensible a la quimioterapia, anteriormente se asociaba con una alta tasa de recaída,
incluso en los que se sometían a altas dosis de quimioterapia seguida de un TCH autólogo [ 29-31 ]. Si bien t (4; 14) se
considera una anomalía genética de alto riesgo, existen pruebas de que bortezomib puede superar el pronóstico adverso
asociado con este hallazgo [ 32 ].  
La serie inicial que evaluó el impacto pronóstico de t (14; 16) tuvo resultados mixtos, probablemente reflejando el pequeño
número de pacientes en cada cohorte debido a la rareza de esta translocación [ 14,33,34 ]. Los malos resultados en
pacientes con t (14; 16) se confirmaron en un estudio internacional que incluyó a 223 pacientes con t (14; 16) y notificaron
una mediana corta de SLP (2,1 años) y SG (4,1 años) [ 35 ].
Del (17p)  - Las  deleciones de 17p, incluido 17p13, el locus del gen TP53 , se encuentran en el 10 por ciento de los pacientes
con MM y se asocian con una supervivencia más corta después de la quimioterapia convencional y el TCH [ 8,14,28,36-
40 ]. Del (17p) se considera un hallazgo citogenético de alto riesgo en el sistema de estadificación R-ISS. (Consulte 'Sistema
de clasificación internacional revisado (R-ISS)' más arriba).
Del (17p) está altamente asociado con una baja tasa de respuesta completa, rápida progresión de la enfermedad, leucemia
de células plasmáticas y afectación del sistema nervioso central [ 41-43 ]. Como ejemplo, un estudio de 59 pacientes con
MM no tratado previamente informó que aquellos pacientes con una deleción del gen TP53 (presente en el 33 por ciento)
tenían una mediana de supervivencia más corta (14 frente a 39 meses desde el momento del diagnóstico)
[ 44 ]. (Ver "Mieloma múltiple: patobiología", sección sobre "Eliminación de 17p13" ).
La presencia de TP53 mutado en el otro alelo ("doble golpe") probablemente afecte el pronóstico de los pacientes con del
(17p). Un estudio evaluó a pacientes con MM recién diagnosticado tratado uniformemente para las mutaciones del (17p)
y TP53 e informó los siguientes resultados de SSP y SG mediante hallazgos genéticos [ 45 ]:
●17p intacto (2505 pacientes): mediana de SSP 44 meses, mediana de SG 152 meses
●del (17p) con TP53 de tipo salvaje (76 pacientes) - mediana de SLP 27,2 meses, mediana de SG 52,8 meses
●del (17p) con TP53 mutado (45 pacientes) - mediana de SSP 18,1 meses, mediana de SG 36 meses
Estos resultados confirman el impacto negativo de del (17p) en el pronóstico e identifican los casos con mutación TP53 en el
otro alelo con un pronóstico particularmente malo.
Trisomías  -  Hiperdiploidia es un predictor bien reconocida de resultados favorables en MM. La hiperdiploidía ocurre en
MM típicamente debido a trisomías de cromosomas impares [ 46 ].
Hay datos contradictorios sobre si la presencia de trisomías puede mejorar algunos de los efectos pronósticos adversos de
las anomalías citogenéticas de alto riesgo [ 13,47 ]. No rebajamos nuestra asignación de riesgo para aquellos con trisomías.
En un estudio retrospectivo de 484 pacientes con MM sintomático recién diagnosticado, una trisomía estuvo presente en
aproximadamente el 60 por ciento de todos los pacientes y el 40 por ciento de los pacientes con mieloma de alto riesgo
según lo definido por FISH que muestra t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), o pérdida de p53 [ 13 ]. La SG de los pacientes con
trisomía en el contexto de MM de alto riesgo fue similar a la de los pacientes con MM de riesgo estándar definido por
FISH. En comparación, los pacientes con MM de alto riesgo sin trisomía tuvieron una supervivencia más corta.
El impacto de la trisomía en el pronóstico puede depender del cromosoma involucrado. En otro estudio retrospectivo de
965 pacientes con MM, se observó un beneficio de supervivencia en pacientes con trisomía 3 y en aquellos con trisomía 5,
pero no en aquellos con trisomía 7, 9, 11, 15, 17, 18 o 19 [ 48 ]. Por el contrario, la trisomía 21 se asoció con una
supervivencia inferior.
Otras lesiones citogenéticas  :  varias otras lesiones citogenéticas se han asociado con un pronóstico adverso en el
MM. Éstos incluyen:
●Anomalías del cromosoma 1 : las anomalías tanto en el brazo corto como en el largo del cromosoma 1 se han
asociado con una supervivencia más corta [ 49-55 ]. En general, la ganancia de 1q (tres copias), la amplificación de 1q
(cuatro o más copias) y la deleción de 1p y las aberraciones de 1q21 se asocian tanto con la progresión de la
enfermedad como con un pronóstico precario [ 49,56-58 ]. Por ejemplo, en un estudio de 1195 pacientes con MM, se
identificaron deleciones del cromosoma 1p32 en 85 casos (7%) y se asociaron con una SSP inferior (14 frente a 34
meses) y una SG (27 frente a 97 meses) [ 53 ]. Consideramos la ganancia de 1q como indicativa de MM de alto riesgo
(tabla 1).
●Deleciones de 12p : los estudios iniciales han sugerido que las deleciones de 12p están asociadas con una
supervivencia corta sin eventos (SSC) y tasas de SG, pero esto necesita más confirmación [ 52 ].
●MYC reordenamientos - El  MYC oncogén se encuentra en 8q24.21. En una serie,FISH detectótraslocaciones que
afectaban a  MYC en el 8% de los MM recién diagnosticados [ 59 ]. Las translocaciones de MYC se asociaron con una
mayor carga de enfermedad y una SG más corta.

BIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD En el MM, el pronóstico puede ser notablemente diferente en pacientes con

estadificación y factores de hospedador similares. Estas disparidades se deben principalmente a diferencias en la biología

de la enfermedad subyacente, que pueden influir en gran medida en la agresividad del curso clínico. Algunos de los
marcadores más importantes de pronóstico adverso incluyen inmunofenotipo atípico de células plasmáticas de la médula
ósea, aumento de la tasa de proliferación de células plasmáticas, morfología plasmoblástica, aumento de las células
plasmáticas circulantes y presencia de afectación extramedular.
Plasma morfología celular y inmunofenotipo  -  morfología de células plasmáticas e inmunofenotipo pueden servir como
marcadores para la agresividad de la enfermedad. La morfología y el inmunofenotipo que se asemejan más a las células
plasmáticas reactivas normales pueden estar asociados con un mejor pronóstico. Por el contrario, los resultados son peores
para los pacientes con MM que exhibe morfología plasmablástica o un inmunofenotipo atípico.
Se observa una morfología plasmoblástica en aproximadamente el 8% de los pacientes con MM y se asocia con una
enfermedad altamente proliferativa con una supervivencia sin complicaciones (SSC) y una supervivencia general (SG) más
cortas después de la quimioterapia convencional [ 60,61 ].
Las células plasmáticas malignas en MM generalmente expresan inmunoglobulina citoplásmica, CD38, CD56 (molécula de
adhesión de células neurales) y CD138 [ 62 ]. Aproximadamente del 15 al 20 por ciento de los pacientes tendrán células que
expresan CD20; es probable que estos pacientes tengan t (11; 14) junto con una morfología linfoplasmocítica o de células
plasmáticas maduras pequeñas. La ausencia de expresión de CD56 se observa a menudo en la leucemia de células
plasmáticas [ 63 ]. (Consulte "Leucemia de células plasmáticas", sección sobre "Pronóstico" y "Translocaciones de IgH
específicas" más arriba).
Los pacientes con células plasmáticas en la médula ósea que demuestran un inmunofenotipo que se asemeja a las células
plasmáticas reactivas normales pueden tener un mejor pronóstico en comparación con los pacientes cuya médula ósea
contiene células plasmáticas con un inmunofenotipo más típico del MM [ 64,65 ]. Como ejemplo, una serie prospectiva de
685 pacientes con MM recién diagnosticado tratados uniformemente según el protocolo encontró que los pacientes que
expresaban CD28 o carecían de CD117 tenían una supervivencia libre de progresión (SSP) y una SG significativamente más
cortas que los pacientes que expresaban CD117 y carecían de CD28 [ 65 ]. . El uso clínico de los estudios de
inmunofenotipado de células plasmáticas de la médula ósea para ayudar a determinar el pronóstico necesita una mayor
aclaración.
Enfermedad extramedular  :  aunque es poco común, la presentación o el desarrollo de plasmocitoma extramedular, la
leucemia secundaria de células plasmáticas (LCP) o la afectación del sistema nervioso central (SNC) se asocian con peores
resultados [ 66-71 ].
Se desconoce la verdadera incidencia de enfermedad extramedular en el momento del diagnóstico. En un estudio grande,
se documentó enfermedad extramedular en <5% de los pacientes en el momento del diagnóstico, y en tasas más altas
durante el curso de la enfermedad [ 66 ]. Los sitios más comunes de enfermedad extramedular fueron la piel y los tejidos
blandos, el área paraespinal, los ganglios linfáticos y el hígado. Otros sitios de afectación incluyeron riñón, bazo, testículos,
SNC y pulmón. La enfermedad extracelular fue más común en MM definido como de alto riesgo según el perfil de expresión
génica.
La mielomatosis leptomeníngea junto con hallazgos anormales en el líquido cefalorraquídeo es poco común, pero denota
un mal pronóstico [ 42,72-76 ]. Suele asociarse a citogenética de alto riesgo. Históricamente, la supervivencia en esta
población de pacientes se midió en meses [ 75 ], aunque los resultados parecen estar mejorando desde la incorporación de
fármacos inmunomoduladores e inhibidores del proteasoma en la terapia de primera línea [ 70,77 ].
Las células plasmáticas circulantes se asocian con un pronóstico adverso en el MM. El PCL se define por una población
monoclonal de células plasmáticas en la sangre periférica con un recuento absoluto de células plasmáticas superior a
2000 / microlitro o el 20 por ciento de los glóbulos blancos periféricos. Los resultados son malos. Como ejemplo, un estudio
retrospectivo multicéntrico de 101 pacientes con LCP secundario informó una mediana de SG de 4,2 meses con una SG a un
año del 19% entre los pacientes que recibieron tratamiento [ 67 ]. (Consulte la sección "Leucemia de células plasmáticas"
sobre "Pronóstico" ).
Proteína monoclonal  :  el curso clínico del MM puede verse influido en parte por el tipo de proteína monoclonal (M)
producida:
●Los pacientes con MM de cadenas ligeras o IgD tienen una mayor incidencia de insuficiencia renal y amiloidosis
asociada, un componente M sérico más pequeño y una tasa más alta de excreción de cadenas ligeras que aquellos
con MM de IgG o IgA [ 78,79 ]. La IgD MM normalmente tiene una cadena ligera lambda. (Consulte "Introducción a la
amiloidosis" ).
●Los pacientes con una crioglobulina (crioglobulinemia de tipo I) pueden desarrollar enfermedad renal u otros
síntomas relacionados con la presencia de una proteína insoluble en frío. (Consulte "Descripción general de las
crioglobulinas y crioglobulinemia", sección sobre "Crioglobulinemia tipo I" y "Enfermedad renal en el mieloma
múltiple y otras gammapatías monoclonales: etiología y evaluación", sección sobre "Causas menos comunes de
LRA" ).
●No está claro si la supervivencia de los pacientes con MM de cadenas ligeras se ve afectada negativamente. En tres
revisiones grandes, se informó que el MM de cadena ligera no se asoció con una diferencia en el pronóstico [ 80 ], o
una reducción significativa en la supervivencia [ 2 ]. Sólo se produce una reducción significativa de la supervivencia si
el MM de cadena ligera se acompaña de insuficiencia renal en el momento de la presentación [ 81 ].
Proporción de cadenas ligeras libres en suero  -  El suero kappa / lambda cadena ligera (FLC) de ensayo libre es un
método sensible para la detección de exceso de FLC, y una relación de FLC kappa / lambda anormal se utiliza como un
marcador sustituto para la expansión clonal. La presencia de una relación de CLL kappa / lambda anormal (monoclonal) en
el suero se asocia con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes con gammapatía monoclonal de
significado indeterminado (GMSI), plasmacitoma solitario o MM latente. (Consulte "Evolución clínica y tratamiento de la
gammapatía monoclonal de importancia indeterminada", sección sobre "Estratificación del riesgo" ).
El índice de CLL también puede tener valor pronóstico en pacientes con MM sintomático recién diagnosticado cuando se
usa junto con el Sistema Internacional de Estadificación (ISS). A modo de ejemplo, un estudio evaluó la medición de la
proporción de CLL en suero disponible en 790 de 1027 pacientes con MM recién diagnosticado atendidos en un gran centro
de referencia [ 82 ]. Los pacientes con un índice de CLL anormal (<0,03 o> 32) tuvieron una mediana de supervivencia
significativamente más corta en comparación con los pacientes con un índice de CLL entre 0,03 y 32 (30 frente a 39 meses,
respectivamente). Se necesitan más estudios para evaluar el impacto en los pacientes clasificados con el ISS revisado (R-
ISS).
Se discuten por separado más detalles sobre la medición de CLL en suero y su uso en la evaluación de la
respuesta. (Consulte "Mieloma múltiple: evaluación de la respuesta al tratamiento", sección sobre "Ensayo de cadenas
ligeras libres" y "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales", sección sobre "Cadenas ligeras libres en
suero" ).
Perfil de expresión génica  : el  perfil de expresión génica (GEP) se ha utilizado para ayudar en la discriminación entre
células plasmáticas de sujetos normales y aquellos con GMSI, MM, amiloidosis AL y plasmacitomas extramedulares [ 51,83-
89 ], así como para identificar pacientes con mieloma de alto riesgo [ 90-96 ]. Si bien la GEP no forma parte de la
estratificación de riesgo estándar de los pacientes con MM, se considera que los pacientes que tienen una firma de alto
riesgo en la GEP tienen MM de alto riesgo en la estratificación del riesgo (tabla 1).
Varios modelos de GEP se encuentran en diversas etapas de desarrollo. Los siguientes modelos de GEP disponibles
comercialmente se han validado en ensayos clínicos:
●La firma de riesgo pronóstico del mieloma (MyPRS): una firma de perfiles de expresión de 70 genes desarrollada por
el Instituto de Investigación y Terapia del Mieloma en Little Rock, Arkansas [ 92-95 ].
●SKY92 Multiple Myeloma Profiler: una firma de perfiles de expresión de 92 genes desarrollada en el Centro Médico
de la Universidad Erasmus en los Países Bajos [ 97-99 ].
Esta tecnología, así como la hibridación genómica comparativa, la secuenciación del genoma completo, los antígenos
asociados a tumores y la citometría de flujo multiparamétrica pueden tener utilidad en última instancia con fines
diagnósticos, terapéuticos y pronósticos [ 100-108 ]. Serán necesarios más estudios en esta área para establecer más
firmemente el papel de estos enfoques en la gestión de MM. (Ver "Mieloma múltiple: patobiología" ).
Tasa de proliferación de células plasmáticas  :  un aumento de la tasa de proliferación de células plasmáticas de la
médula ósea se asocia con un pronóstico adverso en el MM [ 109-111 ]. Sin embargo, es posible que la tasa de proliferación
de las células plasmáticas no mejore la estratificación del riesgo más allá de la calculada según la R-ISS y la edad [ 112 ].
Los métodos iniciales para medir la proliferación de células plasmáticas se basaron en ensayos de inmunofluorescencia
basados en portaobjetos, pero ahora la proliferación se evalúa midiendo el porcentaje de células en la fase S en la
citometría de flujo.

FACTORES DEL PACIENTE El resultado clínico de los pacientes con MM depende de una interacción compleja entre

las características biológicas del clon de células plasmáticas y factores específicos del paciente como la edad, el estado
funcional y las comorbilidades. Los pacientes con comorbilidades que limitan su capacidad para resistir el tratamiento
tendrán un resultado desfavorable incluso si tienen MM con características comúnmente asociadas con un mejor
pronóstico. Si bien gran parte de la investigación que evalúa el pronóstico en el MM se ha centrado en las propiedades
biológicas del clon maligno, grandes series de casos han identificado numerosos factores de pronóstico, algunos de los
cuales dependen del paciente.
A modo de ejemplo, el análisis univariado de una serie de 1027 pacientes con MM atendidos en la Clínica Mayo entre 1985 y
1998 reveló los siguientes factores de riesgo de pronóstico adversos significativos para la supervivencia (riesgos relativos
[RR] entre paréntesis) [ 80 ]:
●Estado funcional 3 o 4 (tabla 4) (1,9)
●Albúmina sérica <3 g / dL (1,7)
●Edad ≥70 años (1,5)
●Creatinina sérica ≥2 mg / dL (1,5)
●Recuento de plaquetas <150.000 / microL (1,5)
●Microglobulina beta-2> 4 mg / L (1,5)
●Índice de etiquetado de células plasmáticas ≥1 por ciento (1,5)
●Calcio sérico ≥11 mg / dl (1,3)
●Hemoglobina <10 g / dL (1,3)
●Porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea ≥ 50 por ciento (1,2)
Entre estos, los factores del paciente, como el estado funcional, la concentración de albúmina y la edad, parecen tener tanto
o más valor pronóstico que muchos de los factores relacionados con la enfermedad.
Los geriatras suelen medir el estado funcional mediante la evaluación de las actividades básicas de la vida diaria (AVD), las
actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD) y el índice de comorbilidad de Charlson (ICC). Las AVD son las habilidades
necesarias para la vida básica e incluyen la alimentación, el aseo, la transferencia y el uso del baño. Las IADL deben vivir de
forma independiente en la comunidad e incluir actividades como ir de compras, administrar las finanzas, hacer tareas
domésticas, preparar comidas y tomar medicamentos. El CCI es una medida de comorbilidades. (Consulte "Evaluación
geriátrica integral para pacientes con cáncer" ).
Un estudio del International Myeloma Working Group utilizó AVD, AIVD, ICC y edad para cuantificar la fragilidad del
paciente en 869 pacientes con MM (mediana de edad de 74 años) incluidos en tres ensayos de terapia inicial que no
incorporaron el trasplante [ 113 ]. Esta evaluación discriminó tres grupos (apto, frágil intermedio, frágil). En comparación
con los pacientes aptos, los pacientes frágiles tuvieron una supervivencia general significativamente inferior (índice de
riesgo [HR] 3,57), una supervivencia libre de progresión más corta (HR 1,68), tasas más altas de interrupción del tratamiento
(HR 2,27) y más grados 3/4/5 Toxicidad no hematológica (HR 1,74). Se necesitan estudios prospectivos para definir mejor
cómo se pueden incorporar estas medidas en la práctica clínica.
Otro análisis de 10 549 pacientes informó que los pacientes mayores de 50 años tenían una supervivencia
significativamente más corta cuando se trataba con quimioterapia sola o con una terapia de dosis alta seguida de un
trasplante [ 114 ]. Si bien los pacientes más jóvenes tendían a presentar características más favorables, la edad en el
momento del diagnóstico en sí misma fue un predictor independiente de la supervivencia general. Un análisis posterior de
la misma cohorte de pacientes con una mediana de seguimiento de 3,25 años informó tiempos medios de supervivencia
global de 6,3, 6,4, 5,3, 4,3, 3,4 y 2,5 años para los pacientes <40, 40 a 49, 50 a 59 , 60 a 69, 70 a 79 y ≥80 años en el momento
del diagnóstico, respectivamente, lo que indica que aunque los pacientes más jóvenes tienen una mejor supervivencia, el
número de años de vida perdidos fue mayor

EVALUACIÓN PREVIA AL TRATAMIENTO La evaluación inicial de los pacientes con MM debe establecer la

extensión y los sitios de la enfermedad, el estado funcional del paciente (Tabla 2) y condiciones comórbidas que podrían
complicar el manejo general. Además, se realizan pruebas específicas para la estratificación del riesgo y para determinar la
elegibilidad para el trasplante autólogo de células hematopoyéticas (HCT). Se debe prestar especial atención en la
anamnesis y la exploración física a los síntomas constitucionales, el dolor óseo, los hallazgos neurológicos y las infecciones.
Nuestra evaluación previa al tratamiento también incluye los siguientes estudios, algunos de los cuales se realizan como
parte de la evaluación diagnóstica (consulte "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y
diagnóstico", sección sobre 'Evaluación' ):
●Un hemograma completo y diferencial con examen del frotis de sangre periférica.
●Una pantalla química más mediciones de calcio sérico, albúmina, lactato deshidrogenasa y microglobulina beta-
2. (Consulte "Mieloma múltiple: estudios de estadificación y pronóstico" ).
●Creatinina sérica y estimación de la tasa de filtración glomerular [ 2 ]. La valoración de la TFG y la valoración para
determinar la causa de la disfunción renal se discuten por separado. (Consulte "Evaluación de la función renal",
sección sobre "Evaluación de la TFG" y "Enfermedad renal en el mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales:
etiología y evaluación" ).
●Ensayo de cadena ligera libre en suero (FLC).
●Una electroforesis de proteínas séricas (SPEP) con inmunofijación y cuantificación de inmunoglobulinas. Un análisis
de orina de rutina y una recolección de orina de 24 horas para electroforesis de proteínas (UPEP) e
inmunofijación. (Consulte "Métodos de laboratorio para analizar proteínas monoclonales" ).
●Aspiración y biopsia de médula ósea con inmunofenotipificación e hibridación in situ fluorescente (FISH). FISH debe
incluir sondas que identifiquen t (11; 14), t (4; 14), t (6; 14), t (14; 16), t (14; 20), del17p13, ganancia 1q y trisomías de
impares. cromosomas numerados. FISH para del1p32 puede proporcionar información de pronóstico adicional, si está
disponible. (Consulte "Mieloma múltiple: estudios de estadificación y pronóstico", sección sobre "Otras lesiones
citogenéticas" ).
●Imágenes transversales (p. Ej., CT, PET / CT o MRI) para la detección de afectación ósea. La elección de la modalidad
de diagnóstico por imágenes se analiza por separado. (Ver "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones
de laboratorio y diagnóstico", sección sobre "Elección de la modalidad" ).
Una evaluación geriátrica completa puede ser útil para evaluar la comorbilidad y el estado funcional en el paciente mayor
con MM, permitiendo así la formulación de un plan de tratamiento individualizado apropiado [ 3 ]. (Consulte "Evaluación
geriátrica integral para pacientes con cáncer" ).

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Nos arriesgamos a estratificar los casos individuales en función de los resultados

de la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) para translocaciones específicas y otras pruebas determinadas (Tabla
3). Esta estratificación de riesgo ayuda a determinar el pronóstico y afecta la elección del tratamiento (algoritmo 2):
●Mieloma de alto riesgo : consideramos que los pacientes con al menos uno de los siguientes criterios clínicos o
patológicos tienen MM de alto riesgo:
•t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), del17p13, o ganancia 1q por FISH
•Niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) ≥2 veces el límite superior institucional normal
•Características de la leucemia de células plasmáticas primaria (definida por ≥2000 células plasmáticas / microL
de sangre periférica o ≥20 por ciento en un recuento diferencial manual) (consulte "Leucemia de células
plasmáticas" )
Si bien se considera que los pacientes con una firma de alto riesgo en el perfil de expresión génica (GEP) tienen
mieloma de alto riesgo, esta prueba no se recomienda de forma rutinaria.
●Mieloma de riesgo estándar : consideramos que los pacientes que carecen de todas las anomalías de alto riesgo
descritas anteriormente tienen MM de riesgo estándar. Esto incluye pacientes con trisomías, t (11; 14) yt (6; 14).
Nuestra estratificación de riesgo ha evolucionado con el tiempo y seguirá cambiando a medida que mejore nuestra
comprensión del valor pronóstico de los hallazgos citogenéticos específicos en el MM. Si bien probamos todos los
marcadores FISH descritos anteriormente, algunos no están disponibles en algunas regiones del mundo. El Sistema de
estadificación internacional revisado, que tiene en cuenta la disponibilidad internacional de sondas FISH específicas,
considera que los pacientes con cualquiera de los siguientes factores tienen MM de alto riesgo: t (4; 14), t (14; 16) y del17p
[ 4 ].
El respaldo para nuestra estratificación del riesgo proviene de lo siguiente (consulte "Mieloma múltiple: estudios de
estadificación y pronóstico" ):
 ●Los pacientes con t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), del17p13 o ganancia de 1q por FISH representan aproximadamente el
25 por ciento de MM y tienen una supervivencia media más corta con el tratamiento estándar [ 5 ].
●Si bien la deleción 13 y la hipodiploidía se han considerado factores de pronóstico adverso cuando se detectan
mediante citogenética convencional, estos no son predictores independientes de un resultado deficiente cuando se
tienen en cuenta los resultados de FISH.
●Hay datos contradictorios sobre si la presencia de trisomías puede mejorar algunos de los efectos pronósticos
adversos de las anomalías citogenéticas de alto riesgo. No rebajamos nuestra asignación de riesgo para aquellos con
trisomías.
●La LDH elevada es un marcador de pronóstico adverso en el mieloma. La LDH elevada se incluye en el cálculo del
Sistema Internacional de Estadificación revisado (R-ISS) y se utiliza como criterio de inclusión para los ensayos que
investigan terapias novedosas para pacientes con MM de alto riesgo.
●También se considera que los pacientes con una firma de alto riesgo en GEP tienen MM de alto riesgo, pero esta
prueba no se recomienda de forma rutinaria.
Las anomalías genéticas subyacentes en el clon de mieloma dictan la biología de la enfermedad y son un factor de
predicción importante del resultado. El pronóstico también depende de factores del huésped (edad, estado funcional,
comorbilidades), estadio y respuesta al tratamiento. La estadificación y el pronóstico se discuten con más detalle por
separado, así como el impacto de los hallazgos citogenéticos específicos. (Consulte "Mieloma múltiple: estudios de
estadificación y pronóstico" ).

DETERMINANDO LA ELEGIBILIDAD DEL TRASPLANTE Después del diagnóstico y la estratificación del riesgo, se

evalúa a todos los pacientes para determinar la elegibilidad para el trasplante autólogo de células hematopoyéticas
(HCT). En comparación con la quimioterapia sola, el TCH autólogo parece prolongar la supervivencia general y sin
complicaciones. La recolección de células madre debe ocurrir al principio del curso de tratamiento para todos los pacientes
elegibles, independientemente de si el plan es incorporar el TCH en el tratamiento inicial o posponerlo hasta el momento
de la primera recaída. La quimioterapia inicial que se administra a los pacientes candidatos a un TCH debe limitar los
agentes que pueden afectar la recolección de células madre o dañar las células madre. Los criterios de elegibilidad se
analizan en la siguiente sección. Los aspectos prácticos relacionados con el uso de HCT autólogo en el mieloma se
presentan por separado. (Ver"Mieloma múltiple: uso de trasplante autólogo de células hematopoyéticas" .)
Una minoría de pacientes será elegible para un TCH alogénico, pero el papel de los enfoques alogénicos en el MM sigue
siendo objeto de investigación y controvertido. (Consulte "Mieloma múltiple: uso de trasplante alogénico de células
hematopoyéticas" y "Determinación de la elegibilidad para el trasplante alogénico de células hematopoyéticas" ).
Requisitos generales de elegibilidad  : la  elegibilidad para HCT autólogo en MM varía entre países e instituciones. En la
mayoría de los países europeos, el trasplante para MM se ofrece principalmente a pacientes menores de 65 años. En los
Estados Unidos (EE. UU.), No se utiliza un límite de edad estricto. En cambio, las decisiones se toman caso por caso según la
"edad fisiológica" y varían según las instituciones. (Consulte "Determinación de la elegibilidad para el trasplante autólogo
de células hematopoyéticas" ).
En la mayoría de los centros de EE. UU., Los pacientes con uno o más de los siguientes factores generalmente no se
consideran elegibles para el TCH autólogo en el mieloma:
●Edad> 77 años
●Cirrosis franca del hígado
●Estado funcional 3 o 4 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a menos que se deba a dolor óseo (tabla 4)
●Estado funcional de la New York Heart Association Clase III o IV (tabla 5)
Estas son pautas y la decisión sobre la elegibilidad para el trasplante debe tomarse en función de una evaluación de riesgo-
beneficio y las necesidades y deseos del paciente. En este momento, no hay pruebas suficientes de que los programas
quimioterapéuticos más nuevos (p. Ej., Bortezomib , lenalidomida ) reduzcan la necesidad de TCH.
En los EE. UU., Los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid aprueban el reembolso de la terapia de dosis alta con HCT
autólogo en pacientes recién diagnosticados con mieloma que tienen menos de 78 años y tienen la enfermedad de Durie-
Salmon en estadio II o III, y para pacientes seleccionados que han sido tratados previamente. Los detalles adicionales están
disponibles en el sitio web de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid en [Link] . Los estudios que han
evaluado el impacto de la edad en la eficacia del trasplante se describen con más detalle por
separado. (Consulte "Determinación de la elegibilidad para el trasplante autólogo de células hematopoyéticas", sección
"Edad" ).
El ajuste de la dosis del régimen de acondicionamiento suele ser necesario para los adultos mayores que se someten a un
TCH. Esto se analiza con más detalle por separado. (Consulte "Mieloma múltiple: uso de trasplante autólogo de células
hematopoyéticas", sección sobre "Adultos mayores" ).
Función renal  : el  TCH autólogo se puede realizar de forma segura en pacientes con todas las etapas de la enfermedad
renal, incluso entre pacientes en diálisis. La insuficiencia renal parece no tener ningún efecto adverso sobre la calidad de la
recolección o el injerto de células madre después de un TCH autólogo [ 6 ].
Los ensayos aleatorizados que han mostrado beneficios con el HCT en comparación con la quimioterapia han estudiado
principalmente a pacientes con creatinina sérica <2 mg / dL (177 micromol / L). Los pacientes con niveles más altos de
creatinina pueden tener un curso de trasplante más complicado y deben abordarse con cuidado. El régimen de
acondicionamiento debe usar una dosis reducida de melfalán ya que la toxicidad aumenta con las dosis estándar en esta
población. (Consulte "Mieloma múltiple: uso de trasplante autólogo de células hematopoyéticas", sección sobre "Pacientes
con insuficiencia renal" ).
Series retrospectivas sugieren que el TCH en pacientes con MM e insuficiencia renal dependiente de diálisis se asocia con
una mortalidad relacionada con el trasplante relativamente alta (15%) y una mayor toxicidad que en aquellos sin disfunción
renal [ 7 ]. Los estudios que evalúan el TCH autólogo en pacientes con MM e insuficiencia renal se presentan por
separado. (Consulte "Determinación de la elegibilidad para el trasplante autólogo de células hematopoyéticas", sección
sobre 'Riñones' ).
La función renal también se puede utilizar para determinar la elegibilidad para un TCH ambulatorio. En nuestra experiencia
y en la de otros, más de la mitad de los pacientes con una creatinina sérica <2 mg / dl (177 micromol / l) (o <3 mg / dl [265
micromol / litro]) pueden someterse a un TCH de forma ambulatoria. [ 8 ].

TERAPIA INICIAL

Terapia de inducción  :  la terapia inicial de los pacientes con MM sintomático depende de la estratificación del riesgo, la
elegibilidad para el trasplante autólogo de células hematopoyéticas (TCH) y los recursos disponibles (algoritmo 2). No existe
un acuerdo general sobre el régimen de inducción preferido y diferentes expertos utilizan regímenes diferentes. Nuestro
enfoque preferido y los datos que respaldan este enfoque se analizan con más detalle por separado, al igual que las
alternativas para entornos de escasos recursos. (Consulte "Mieloma múltiple: selección de la quimioterapia inicial para la
enfermedad sintomática" y "Mieloma múltiple: manejo en entornos de escasos recursos" ).
La duración de la terapia de inducción depende del régimen utilizado y de si el paciente continuará con el TCH:
●Los pacientes elegibles para HCT reciben terapia de inducción durante tres a cuatro meses antes de la recolección
de células madre para reducir la cantidad de células tumorales en la médula ósea y la sangre periférica, disminuir los
síntomas y mitigar el daño de los órganos terminales. Durante este tiempo, se pueden hacer arreglos específicos para
el siguiente TCH para facilitar la transición de la terapia. Las células madre se recolectan en este momento
independientemente de si se usa una estrategia de trasplante temprano o tardío. Aquellos que optan por retrasar el
TCH hasta la primera recaída completan un total de 8 a 12 ciclos de terapia inicial seguidos de mantenimiento hasta la
recaída. (Consulte 'Elegible para HCT' a continuación).
●Los pacientes que no son elegibles para el TCH reciben de 8 a 12 ciclos de terapia inicial con un régimen triple
seguido de terapia de mantenimiento hasta la progresión, a menos que exista una toxicidad significativa. En pacientes
frágiles que no se consideran candidatos para la terapia de tripletes, ofrecemos terapia de doblete
con lenalidomida y dexametasona en dosis bajas hasta la progresión [ 3 ]. (Consulte 'HCT no elegible' a continuación).
Terapia de posinducción
Elegible para HCT  :  después de la terapia de inducción y la recolección de células madre, los pacientes que son elegibles
para HCT deben elegir entre los siguientes enfoques:
●Estrategia de trasplante temprano: proceda con un TCH autólogo (simple o doble) directamente después de la
recuperación de la recolección de células madre
●Estrategia de trasplante diferido: terapia continua, generalmente con el mismo régimen utilizado para la inducción,
reservando el TCH autólogo hasta la primera recaída.
●HCT alogénico
Para la mayoría de los pacientes, el enfoque preferido es la quimioterapia de inducción seguida de un TCH autólogo
temprano o tardío en lugar de un TCH alogénico. La incorporación de un TCH autólogo en la estrategia de tratamiento
mejora la supervivencia libre de progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en comparación con la observada con las
dosis estándar de quimioterapia sola. Los estudios que evalúan las estrategias de trasplante temprano y tardío han
demostrado tasas de supervivencia similares, por lo que cualquiera de las opciones es aceptable para la mayoría de los
pacientes. Aunque el TCH alogénico ofrece posibilidades de curación, su uso en la terapia inicial está limitado por las altas
tasas de mortalidad y morbilidad tempranas. (Consulte "Mieloma múltiple: uso de trasplante alogénico de células
hematopoyéticas" ).
La elección entre HCT temprano y tardío es individualizada. Los factores que influyen en esta decisión incluyen la
preferencia del paciente, la estratificación del riesgo (se prefiere el TCH temprano para MM de alto riesgo), la edad del
paciente (a medida que la edad se acerca a los 70, se prefiere el TCH temprano), la respuesta y la tolerabilidad al régimen de
quimioterapia inicial, la aprobación del seguro ( algunas aseguradoras no cubren la cosecha y la criopreservación de células
madre sin un trasplante inmediato) y si los centros tienen las instalaciones y los recursos para el almacenamiento a largo
plazo de las células madre. Es importante destacar que los pacientes que eligen retrasar el trasplante pueden tener un
evento o complicación que los haga inelegibles para el trasplante en el futuro. Esto se analiza con más detalle por
separado. (Ver "Mieloma múltiple: uso de trasplante autólogo de células hematopoyéticas", sección sobre 'Momento del
TCH'.)
TCH autólogo versus quimioterapia sola  : el  TCH autólogo sigue siendo un componente clave de la terapia del mieloma
en pacientes elegibles y puede incorporarse como parte de la terapia inicial o en el momento de la primera recaída, según
la estratificación del riesgo. Para los pacientes elegibles con MM, recomendamos la terapia de inducción seguida de un TCH
autólogo temprano o tardío en lugar de la quimioterapia convencional sola. Para MM de riesgo estándar, es razonable
considerar la preferencia del paciente y otra logística al decidir entre un TCH temprano o tardío. Para el MM de alto riesgo,
preferimos un TCH temprano basado en los datos de que tal enfoque generalmente ha producido los mejores resultados
de supervivencia a largo plazo [ 9 ].
En comparación con la quimioterapia sola, el TCH autólogo prolonga la supervivencia y se asocia con una baja mortalidad
sin recaída en la era moderna. Un análisis de TCH autólogo en 1156 pacientes con MM informó una mortalidad sin recaída
del 2% en un año (IC del 95%: 1-4%) [ 10 ]. Aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes de este estudio estaban vivos
15 años después del primer TCH autólogo [ 11 ]. (Consulte "Determinación de la elegibilidad para el trasplante autólogo de
células hematopoyéticas", sección sobre "Estado funcional y enfermedades comórbidas" ).
En ensayos aleatorizados que compararon el TCH autólogo con la quimioterapia sola, el TCH autólogo mejoró la
supervivencia sin complicaciones (SSC) y la SG [ 12-16 ]. En estos ensayos, los pacientes del brazo de quimioterapia no eran
elegibles para el TCH en el momento de la recaída.
Muchos de estos ensayos utilizaron terapias de inducción más antiguas y ninguno utilizó un régimen triple. Dos
incorporaron lenalidomida en el régimen de inducción:
●En un ensayo, 273 pacientes recibieron cuatro ciclos de lenalidomida más dexametasona (Rd) seguidos de
recolección de células madre y luego fueron asignados aleatoriamente a consolidación con melfalán , prednisona ,
lenalidomida (MPR) o con dosis altas de melfalán más HCT autólogo [ 15 ]. Con una mediana de seguimiento de 51
meses, el TCH dio como resultado una mediana de SSP más prolongada (43 frente a 22 meses; índice de riesgo [HR]
0,44; IC del 95%: 0,32 a 0,61) y SG (82 frente al 65 por ciento a los cuatro años; HR 0,55; IC del 95%: 0,32-0,93).
●En un segundo ensayo, 256 pacientes se sometieron a inducción con Rd seguida de recolección de células madre y
fueron asignados aleatoriamente a consolidación con Rd más ciclofosfamida o con dosis altas de melfalán más HCT
autólogo [ 16 ]. Después de una mediana de seguimiento de 52 meses, los asignados a quimioterapia sin TCH tuvieron
una SSP más corta (mediana 29 versus 43 meses; HR 2,51; IC del 95%: 1,60-3,94) y SG (73 versus 86% a los cuatro años;
HR 2,40; IC del 95%: 1,32-4,38).
Varios ensayos aleatorizados adicionales que comparan el TCH temprano con la quimioterapia permitida para el TCH en el
momento de la recaída y no han encontrado un beneficio en la supervivencia [ 17-23 ]. Estos estudios son más difíciles de
interpretar ya que no abordan directamente el valor del TCH como modalidad frente a la quimioterapia sola. Sin embargo,
dado el beneficio de SG observado en algunos ensayos aleatorios y las marcadas limitaciones de los estudios que no
demostraron ningún beneficio, creemos que existe un beneficio de supervivencia significativo para el TCH autólogo en
comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, para el MM de riesgo estándar, parece que la SG es similar si el TCH
se realiza como parte de la terapia inicial (TCH temprano) o en el momento de la primera recaída (TCH tardío) [ 24 ].
TCH autólogo versus alogénico  :  una minoría de pacientes será elegible para TCH alogénico, pero el papel de los
enfoques alogénicos en el MM sigue en fase de investigación. Ofrecemos a los pacientes jóvenes con MM en recaída de alto
riesgo la oportunidad de discutir los riesgos y beneficios del TCH alogénico con un especialista en trasplantes. La decisión
de realizar un TCH en esta población depende en gran medida de los valores, las preferencias y la aversión al riesgo del
paciente. Idealmente, estos trasplantes deberían realizarse en el contexto de un ensayo clínico. (Consulte "Mieloma
múltiple: uso de trasplante alogénico de células hematopoyéticas" ).
Aunque el TCH alogénico puede ser un tratamiento potencialmente curativo para el MM, el tratamiento inicial con
quimioterapia de dosis alta seguida de TCH alogénico no se emplea comúnmente. Esto se debe a muchos factores, incluido
el hecho de que la mayoría de los pacientes no son elegibles debido a la edad avanzada o las comorbilidades y porque se
asocia con altas tasas de mortalidad general y síntomas de enfermedad de injerto contra huésped. Además, la mayor
probabilidad de curación en comparación con el trasplante autólogo sigue sin demostrarse. No recomendamos
el TCH alogénico mieloablativo para el MM de riesgo estándar en este momento debido a la tasa de mortalidad y toxicidad
excesivamente altas y la falta de beneficio comprobado en comparación con el TCH autólogo [ 17,25]. Se puede considerar,
idealmente en el contexto de un ensayo clínico, en pacientes jóvenes seleccionados con MM recidivante de alto riesgo.
Tanto los estudios prospectivos como los retrospectivos han evaluado el uso de HCT no mieloablativo en el MM. El TCH no
mieloablativo se basa principalmente en un efecto de injerto contra mieloma, que, lamentablemente, a menudo se
acompaña de los efectos perjudiciales de la enfermedad de injerto contra huésped. Los resultados con este enfoque
terapéutico han sido mixtos. Debido a los resultados contradictorios, la alta mortalidad relacionada con el tratamiento y la
toxicidad [ 26 ], no se recomienda el TCH alogénico no mieloablativo para pacientes con mieloma recién diagnosticado
fuera del contexto de un ensayo clínico, excepto en pacientes jóvenes seleccionados con MM recidivante de alto riesgo. Esto
se analiza con más detalle por separado. (Consulte "Mieloma múltiple: uso de trasplante alogénico de células
hematopoyéticas" ).
Mantenimiento después de un TCH  :  dado que prácticamente todos los pacientes que reciben TCH autólogo para el MM
eventualmente desarrollan una recaída de la enfermedad, los ensayos han investigado el uso de agentes
quimioterapéuticos y biológicos en un intento por eliminar las células malignas residuales después del TCH. Nuestro
enfoque de tratamiento preferido utiliza mantenimiento con lenalidomida para pacientes de riesgo estándar y
mantenimiento basado en inhibidores de proteasoma para pacientes de alto riesgo (algoritmo 2). El uso de la terapia de
mantenimiento después de un TCH se analiza con más detalle por separado. (Consulte "Mieloma múltiple: uso de trasplante
autólogo de células hematopoyéticas", sección sobre 'Mantenimiento' ).
HCT no elegible
Terapia de mantenimiento  :  existe un debate en curso sobre el papel de la terapia de mantenimiento en pacientes con
MM que no son candidatos para un TCH autólogo y los expertos difieren en su enfoque. Sugerimos terapia de
mantenimiento para la mayoría de los pacientes; esta preferencia otorga un gran valor a retrasar la progresión y el
potencial de un beneficio de supervivencia aún no probado, y otorga un valor menor a los riesgos asociados con la terapia
continua. El tipo de mantenimiento depende de la estratificación del riesgo y las comorbilidades (algoritmo 2). El riesgo de
segundos cánceres debe discutirse con todos los pacientes tratados con mantenimiento con lenalidomida [ 27 ].
●MM de alto riesgo: después de 8 a 12 ciclos de terapia triple, ofrecemos a los pacientes con MM de alto riesgo un
mantenimiento basado en inhibidores del proteasoma hasta la progresión.
●MM de riesgo estándar: después de 8 a 12 ciclos de terapia triple, ofrecemos a los pacientes con MM de riesgo
estándar mantenimiento basado en lenalidomida hasta la progresión.
●Pacientes frágiles : después de 9 ciclos de tratamiento con lenalidomida más dexametasona , ofrecemos a los
pacientes frágiles mantenimiento de MM de riesgo estándar con lenalidomida como agente único hasta la progresión,
 a menos que exista una toxicidad significativa. (Consulte "Mieloma múltiple: selección de la quimioterapia inicial para
la enfermedad sintomática", sección sobre "Adultos frágiles" ).
El fundamento de la terapia de mantenimiento en el MM incluye la incurabilidad del MM y el reconocimiento de que la
recaída puede presentarse de forma aguda con complicaciones potencialmente mortales. Hasta ahora, los ensayos
prospectivos sugieren que la terapia de mantenimiento prolonga la SSP, pero los datos son contradictorios en cuanto a si
hay una mejora significativa en la SG.
La mayoría de los estudios de mantenimiento con lenalidomida se realizaron en pacientes sometidos a TCH. Estos se
analizan con más detalle por separado. (Consulte "Mieloma múltiple: uso de trasplante autólogo de células
hematopoyéticas", sección sobre 'Mantenimiento' ).
Los pocos estudios que han examinado el papel del mantenimiento en pacientes que no se han sometido a un TCH se
describen a continuación.
●En un ensayo de fase III, multicéntrico, doble ciego, 459 adultos mayores con MM no tratado previamente que no
eran candidatos para TCH fueron asignados al azar a una de tres combinaciones de
tratamiento: melfalán y prednisona más inducción de lenalidomida seguida de mantenimiento con lenalidomida
(MPR-R) ; inducción de melfalán y prednisona más lenalidomida seguida de placebo (MPR); o inducción de melfalán y
prednisona seguida de placebo (MP) [ 28]. Con una mediana de seguimiento de 30 meses, MPR-R resultó en una
mediana de SSP más prolongada en comparación con MPR y MP (31 versus 14 y 13 meses, respectivamente). Sin
embargo, no hubo diferencias en las tasas de SG a los tres años (70, 62 y 66 por ciento, respectivamente). El
mantenimiento de lenalidomida se suspendió en un 8 por ciento debido a eventos adversos.
●Los resultados de este ensayo se combinaron con los de otros dos en un metanálisis de 2015 que comparaba la
terapia continua con la terapia de duración fija en pacientes con MM recién diagnosticado [ 29 ]. Este análisis se
restringió a los 1218 pacientes que estaban libres de progresión y vivos un año después de la asignación aleatoria (es
decir, los elegibles para terapia continua). Dos ensayos utilizaron mantenimiento con lenalidomida mientras que uno
utilizó mantenimiento con bortezomib y talidomida. Después de una mediana de seguimiento de 52 meses, la terapia
de mantenimiento dio como resultado una mejora de la SLP (mediana de 32 frente a 16 meses, HR 0,47; IC del 95%:
0,40 a 0,56), segunda SLP (mediana de 55 frente a 40 meses, HR 0,61; IC del 95%: 0,50 -0,75) y SG (69 frente al 60 por
ciento con vida a los cuatro años, HR 0,69; IC del 95%: 0,54 a 0,88). La segunda PFS mejorada sugiere que la
administración de la terapia de mantenimiento no tuvo un impacto adverso en la capacidad de responder a la terapia
posterior. Sin embargo, no está claro si todos los pacientes de los grupos de control tuvieron acceso a lenalidomida y
bortezomib en el momento de la recaída. No se examinaron la toxicidad y el impacto en la calidad de vida.
●Un ensayo de fase III abierto, multicéntrico, aleatorizado (mieloma XI) comparó el mantenimiento con lenalidomida
como agente único (10 mg al día en 21 de 28 días por ciclo) frente a la observación en 1917 pacientes con MM
seguidos durante una mediana de 31 meses [ 30 ]. En un análisis de subgrupos preespecificado de los 723 pacientes
no elegibles para trasplante que se sometieron al tratamiento inicial con al menos seis ciclos de inducción que
incluyeron ciclofosfamida , dexametasona y talidomidao lenalidomida, el mantenimiento con lenalidomida mejoró la
SSP (mediana 26 versus 1 mes; HR 0,44, IC del 95%: 0,37 a 0,53) pero no la SG (SG a los 3 años 67 versus 70%; HR 1,02,
IC del 95% 0,80 a 1,29). De los pacientes asignados a la lenalidomida, aproximadamente el 70 por ciento tuvo
modificaciones de dosis y el 15 por ciento suspendió la lenalidomida debido a la toxicidad.
●El mantenimiento con lenalidomida se incorporó en ambos brazos del ensayo SWOG S0777, que demostró
resultados superiores con VRd frente a Rd en MM no tratados previamente, incluidos aquellos no aptos para
trasplante [ 31 ]. Sin embargo, el impacto del mantenimiento sobre los resultados observados en este ensayo no se
puede evaluar debido a la falta de un brazo de control sin mantenimiento.
●El ensayo FIRST demostró mejores resultados con Rd continua que los observados con 18 meses
de melfalán , prednisona y talidomida (MPT) en pacientes no aptos para trasplante con MM no tratado previamente
[ 32-34 ]. Sin embargo, un ensayo posterior demostró una eficacia similar y una mejor tolerabilidad con Rd durante
nueve ciclos seguidos de mantenimiento con lenalidomida en dosis
reducidas sin dexametasona [ 35 ]. (Consulte "Mieloma múltiple: selección de la quimioterapia inicial para la
enfermedad sintomática", sección sobre 'Lenalidomida más dexametasona (Rd)' ).
Otros estudios están evaluando el uso de lenalidomida como agente único como mantenimiento en esta población. En dos
ensayos aleatorizados, no se observó ningún beneficio de la adición de prednisona al mantenimiento de lenalidomida
[ 36,37 ].

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Criterios de respuesta y monitoreo de recaídas  : los  pacientes deben ser evaluados antes de cada ciclo de tratamiento
para determinar cómo está respondiendo la enfermedad a la terapia (es decir, la carga tumoral) y para evaluar las posibles
complicaciones relacionadas con el tratamiento y relacionadas con la enfermedad. Los detalles de esta evaluación se
presentan por separado. (Consulte "Mieloma múltiple: evaluación de la respuesta al tratamiento" y "Prevención y manejo de
complicaciones" a continuación).
En resumen, el método preferido para evaluar la carga tumoral en un paciente determinado depende de los resultados de
los estudios de referencia y del grado de respuesta sospechado (tabla 6). Los criterios de respuesta uniforme del
International Myeloma Working Group (IMWG) son los criterios preferidos para determinar la mejor respuesta del paciente
al tratamiento y para definir cuándo ha ocurrido una recaída (tabla 7).
La razón fundamental para monitorear la respuesta a la enfermedad es modificar la terapia si es necesario, ajustar las dosis
según la respuesta y la toxicidad, e identificar candidatos a trasplante con enfermedad resistente. En tales pacientes, se
puede preferir el trasplante temprano de células hematopoyéticas (HCT). (Ver "Mieloma múltiple: uso de trasplante
autólogo de células hematopoyéticas" ).
Aproximadamente el 7 por ciento de los pacientes desarrollará una gammapatía monoclonal secundaria de significado
indeterminado (GMSI) definida como una nueva proteína monoclonal que tiene un isotipo (cadena pesada y / o ligera)
distinto del clon original (p. Ej., GMSI IgM en un paciente con IgG MM). Esto se analiza con más detalle por
separado. (Consulte "Diagnóstico de gammapatía monoclonal de significado indeterminado", sección sobre "GMSI
secundaria" ).
Importancia de la respuesta a la quimioterapia  :  la profundidad de la respuesta tiene valor pronóstico en el
mieloma. Los pacientes que alcanzan un estado negativo de enfermedad residual mínima (ERM) tienen una supervivencia
global y libre de progresión superior en comparación con aquellos en los que la ERM muestra enfermedad residual
[ 38 ]. Sin embargo, no hay datos de ensayos aleatorizados que evalúen si los resultados pueden mejorarse mediante la
administración de terapia adicional a pacientes con enfermedad con ERM positiva. Por lo tanto, aunque la profundidad de la
respuesta tiene valor pronóstico, necesitamos más datos sobre si se pueden lograr mejores resultados modificando la
terapia según el grado de respuesta. Se están realizando ensayos aleatorios para abordar esta cuestión. La evaluación de
MRD se analiza con más detalle por separado. (Ver"Mieloma múltiple: evaluación de la respuesta al tratamiento", sección
sobre "Evaluación mínima de la enfermedad residual" ).

ENFERMEDAD RECIDIDA Casi todos los pacientes con MM que sobreviven al tratamiento inicial eventualmente

recaerán y requerirán terapia adicional. El MM recidivante o refractario generalmente se identifica en la vigilancia de rutina.
El tratamiento de la enfermedad en recaída está indicado si hay una recaída clínica o un aumento rápido de las
paraproteínas [ 39,40 ]. La recaída clínica ocurre cuando el paciente desarrolla síntomas de CRAB (hipercalcemia,
insuficiencia renal, anemia o nuevas lesiones óseas). La enfermedad recidivante también se puede documentar cuando hay
una duplicación de la proteína monoclonal durante dos meses, con un aumento en los niveles absolutos de proteína
monoclonal de ≥1 g / dL en el suero o de ≥500 mg por 24 horas en la orina. confirmado por dos mediciones
consecutivas. (Consulte "Mieloma múltiple: tratamiento de la enfermedad en recaída o resistente al tratamiento" ).
Las opciones de tratamiento para los pacientes con MM en recaída o refractario incluyen el trasplante de células
hematopoyéticas (HCT), una reexposición al régimen de quimioterapia anterior o la prueba de un nuevo régimen. Los
factores que se utilizan para determinar la elección de la terapia incluyen una estratificación del riesgo de mieloma (es
decir, enfermedad de riesgo alto o estándar), tratamientos previos utilizados y la duración de la respuesta a estos
tratamientos. El tratamiento del MM recidivante o refractario se presenta por separado. (Consulte "Mieloma múltiple:
tratamiento de la enfermedad en recaída o resistente al tratamiento" ).

PREVENCIÓN Y GESTIÓN DE COMPLICACIONES Además de la terapia dirigida al clon maligno, el manejo de la

mayoría de los pacientes con MM incluye medidas preventivas para reducir la incidencia de eventos esqueléticos, daño
renal, infecciones y trombosis.
●Lesiones esqueléticas y salud ósea: los inhibidores de osteoclastos (p. Ej., Terapia con bisfosfonatos) se administran
para prevenir eventos esqueléticos en pacientes con una o más lesiones en las imágenes esqueléticas y aquellos con
osteopenia. (Consulte "Mieloma múltiple: el uso de inhibidores de osteoclastos" ).
Las lesiones esqueléticas pueden provocar dolor óseo, fracturas patológicas y compresión de la médula espinal.
•Las fracturas patológicas o las fracturas inminentes de huesos largos requieren estabilización. Las fracturas
vertebrales pueden beneficiarse de la cifoplastia o la vertebroplastia. La mayor parte del dolor relacionado con
las lesiones líticas se puede controlar con la combinación de analgésicos y quimioterapia activa para
mieloma. (Consulte "Mieloma múltiple: tratamiento de complicaciones", sección sobre "Lesiones esqueléticas" ).
•La compresión de la médula espinal es una emergencia clínica y debe sospecharse en pacientes con dolor de
espalda intenso, debilidad o parestesias de las extremidades inferiores, o disfunción o incontinencia de la vejiga
o del intestino. (Consulte "Tratamiento y pronóstico de la compresión medular epidural neoplásica" ).
●Insuficiencia renal: todos los pacientes con MM deben tomar medidas para minimizar el daño renal (p. Ej., Evitar
nefrotoxinas como aminoglucósidos y AINE y mantener una hidratación adecuada). Muchos medicamentos utilizados
para el mieloma requieren un ajuste de dosis para la insuficiencia renal (p. Ej., Lenalidomida , ácido zoledrónico ). El
tratamiento de la insuficiencia renal se dirige a la causa subyacente. (Consulte "Mieloma múltiple: tratamiento de las
complicaciones", sección sobre "Insuficiencia renal" y "Enfermedad renal en el mieloma múltiple y otras gammapatías
monoclonales: tratamiento y pronóstico" ).
●Infección: las medidas profilácticas que pueden minimizar la infección en pacientes con MM incluyen vacunas
anuales contra la influenza, vacuna antineumocócica en el momento del diagnóstico, antibióticos profilácticos durante
los primeros meses de quimioterapia de inducción e inmunoglobulina intravenosa para pacientes seleccionados que
tienen infecciones graves recurrentes. Los pacientes con sospecha de infección deben ser tratados de inmediato con
antibióticos empíricos que cubran bacterias encapsuladas y microorganismos gramnegativos. (Consulte "Mieloma
múltiple: tratamiento de complicaciones", sección sobre "Infección" e "Inmunizaciones en adultos con
cáncer" y "Tratamiento y prevención de los síndromes de fiebre neutropénica en pacientes adultos con cáncer con
bajo riesgo de complicaciones".
●Tromboprofilaxis: los pacientes con MM tienen un mayor riesgo de tener comorbilidades conocidas como factores
de riesgo para el desarrollo de tromboembolismo venoso (TEV) en la población general. Además, el tratamiento con
 fármacos inmunomoduladores (p. Ej., Lenalidomida , pomalidomida , talidomida ) se ha asociado con tasas elevadas
de TEV. Todos los pacientes con MM deben tener una evaluación de su riesgo de TEV para que se pueda emplear la
profilaxis adecuada. (Ver "Mieloma múltiple: prevención de la tromboembolia venosa en pacientes que reciben
fármacos inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida)" ).
Los pacientes con MM también pueden requerir intervenciones específicas para el tratamiento de la hipercalcemia, la
anemia y la neuropatía.
●Hipercalcemia: los pacientes con hipercalcemia pueden estar asintomáticos o presentar anorexia, náuseas, vómitos,
poliuria, polidipsia, estreñimiento, debilidad, confusión o estupor. El tratamiento de la hipercalcemia depende del
nivel de calcio, la rapidez con la que se desarrolló y los síntomas del paciente. El tratamiento urgente con hidratación,
glucocorticoides, bifosfonatos y / o hemodiálisis / calcitonina está indicado para pacientes sintomáticos. (Consulte
la sección "Mieloma múltiple: tratamiento de las complicaciones" sobre "Hipercalcemia" y "Tratamiento de la
hipercalcemia" ).
●Anemia: el tratamiento de la anemia asociada con el mieloma depende de la gravedad de la anemia, la presencia o
ausencia de síntomas relacionados con la anemia y si el paciente está recibiendo quimioterapia activa. Los pacientes
con síntomas importantes deben considerarse para una transfusión de glóbulos rojos. Los agentes estimulantes de la
eritropoyesis generalmente se reservan para pacientes que reciben quimioterapia con un nivel de hemoglobina de 10
g / dl o menos. (Consulte "Mieloma múltiple: tratamiento de complicaciones", sección sobre "Anemia" y "Papel de los
agentes estimulantes de la eritropoyesis en el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer" ).
●Neuropatía: los pacientes con MM pueden desarrollar neuropatía periférica relacionada con la enfermedad en sí o
como una toxicidad del tratamiento (p. Ej., Bortezomib , talidomida ). Cuando ocurre, la neuropatía sensorial dolorosa
puede interferir con la calidad de vida y con el desempeño de las actividades de la vida diaria, y puede requerir la
modificación de la dosis y / o la interrupción del tratamiento

INTRODUCCIÓN Los pacientes con mieloma múltiple (MM) desarrollan con frecuencia complicaciones relacionadas

con su enfermedad, como hipercalcemia, insuficiencia renal, infección y lesiones esqueléticas, que requieren un
tratamiento específico además de la terapia dirigida al clon maligno [ 1,2 ]. Algunos de estos problemas se tratan en detalle
en otra parte de UpToDate, pero se revisarán brevemente aquí.
La importancia de estas complicaciones se destacó en un estudio de muerte dentro de los 60 días posteriores al diagnóstico
en pacientes con mieloma que ingresaron en los ensayos del Consejo de Investigación Médica (MRC) del Reino Unido. La
incidencia de muerte prematura fue del 10 por ciento, y los contribuyentes más comunes fueron la infección bacteriana (50
por ciento) y la insuficiencia renal (28 por ciento) [ 3 ].
Aquí se revisará el tratamiento de las complicaciones del MM. Los usos de la quimioterapia y el trasplante de células
hematopoyéticas en el tratamiento del MM se discuten por separado, al igual que el diagnóstico del
MM. (Consulte "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento" y "Mieloma múltiple: características clínicas,
manifestaciones de laboratorio y diagnóstico" ).

HIPERCALCEMIA La hipercalcemia está presente en más del 10 por ciento de los pacientes con mieloma en el

momento del diagnóstico y puede requerir un tratamiento de emergencia. Los pacientes con hipercalcemia pueden estar
asintomáticos o quejarse de una variedad de síntomas como anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, aumento del
estreñimiento, debilidad, confusión o estupor. La hipercalcemia también puede contribuir al desarrollo de insuficiencia
renal. (Ver "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico", sección sobre
"Hipercalcemia" y "Manifestaciones clínicas de hipercalcemia" ).
En la mayoría de los pacientes con mieloma, el diagnóstico de hipercalcemia no requiere la medición del calcio ionizado. Sin
embargo, si un paciente presenta un nivel elevado de calcio sérico pero sin síntomas asociados, el calcio ionizado debe
medirse para confirmar la hipercalcemia antes del inicio del tratamiento, ya que raras veces la proteína monoclonal se une
al calcio [ 4 ]. El tratamiento de la hipercalcemia depende del nivel de calcio, la rapidez con que se desarrolló y los síntomas
del paciente. En general, se puede considerar el siguiente enfoque:
●La hidratación, preferiblemente con solución salina isotónica , más dexametasona como parte del tratamiento del
mieloma, es eficaz en la mayoría de los casos de hipercalcemia leve (p. Ej., Calcio sérico <12 mg / dl).
●En la hipercalcemia de moderada a grave (p. Ej., Calcio sérico> 12 mg / dl), el tratamiento incluye hidratación,
corticosteroides y un bisfosfonato como ácido zoledrónico o pamidronato . La calcitonina se usa si se necesita una
reducción rápida de los niveles de calcio o si los pacientes son refractarios a los bifosfonatos solos.
●La hipercalcemia extremadamente grave (p. Ej.,> 18 mg / dL) puede requerir hemodiálisis además de las medidas
descritas anteriormente.
Normalmente, el ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa a una dosis de 4 mg durante 15 minutos y
el pamidronato se administra por vía intravenosa a una dosis de 60 a 90 mg durante al menos dos horas. Es necesario
reducir la dosis de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes que presentan insuficiencia renal
aguda y grave, es preferible el pamidronato, ya que la dosis de ácido zoledrónico puede ser difícil de determinar en
situaciones agudas. Se presentan por separado más detalles sobre el tratamiento de la
hipercalcemia. (Consulte "Tratamiento de la hipercalcemia" ).
 INSUFICIENCIA RENAL La insuficiencia renal, que puede ser de inicio agudo o insidioso, ocurre en

aproximadamente la mitad de los pacientes con MM. Pueden estar implicados una variedad de mecanismos etiológicos,
incluidos los relacionados con la producción excesiva de cadenas ligeras monoclonales (nefropatía por cilindros de cadenas
ligeras), el depósito de cadenas ligeras intactas que causan síndrome nefrótico (enfermedad por depósito de cadenas
ligeras), amiloidosis de cadenas ligeras, hipercalcemia, radiocontraste insuficiencia renal aguda inducida por los medios de
comunicación (generalmente debido a deshidratación en presencia de proteinuria de Bence Jones) y, con poca frecuencia,
hiperuricemia. (Ver "Enfermedad renal en mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales: etiología y evaluación" ).
Todos los pacientes con MM, especialmente aquellos con grandes cantidades de excreción urinaria de cadenas ligeras
libres, deben tomar medidas para minimizar el daño renal. Estos incluyen evitar nefrotoxinas como los aminoglucósidos y
AINE y el mantenimiento de la hidratación bebiendo suficientes líquidos para producir 3 litros de orina / día. Ciertos
medicamentos que se usan con frecuencia para el tratamiento del MM o sus complicaciones (p. Ej., Lenalidomida , ácido
zoledrónico ) pueden requerir un ajuste de dosis para la insuficiencia renal o pueden contribuir a la insuficiencia renal. El
tratamiento de la insuficiencia renal se dirige a la causa subyacente y se comenta en otro lugar, al igual que el uso de
plasmaféresis y / o hemodiálisis en el contexto de insuficiencia renal aguda. (Ver"Enfermedad renal en mieloma múltiple y
otras gammapatías monoclonales: etiología y evaluación" y "Enfermedad renal en mieloma múltiple y otras gammapatías
monoclonales: tratamiento y pronóstico" .)
La presencia de insuficiencia renal aguda debida a nefropatía por cilindros de cadenas ligeras también puede influir en la
elección del tratamiento de inducción inicial. Se puede preferir un régimen de tripletes que contenga dexametasona,
como bortezomib , ciclofosfamida más dexametasona (VCD) o bortezomib, talidomida más dexametasona (VTD) [ 5 ]. VCD y
VTD no necesitan reducciones de dosis para insuficiencia renal; Las dosis semanales de los medicamentos utilizados en
estos regímenes se pueden ajustar en función de los recuentos y otros efectos adversos. Por lo general, la función renal
mejora con la terapia. Aunque no sea así, se puede realizar un autotrasplante de células hematopoyéticas, pero con mayor
morbimortalidad en pacientes con insuficiencia renal. (Ver"Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento", sección
sobre "Función renal" y "Mieloma múltiple: selección de la quimioterapia inicial para la enfermedad sintomática" .)

INFECCIÓN Los pacientes con mieloma tienen un mayor riesgo de infección [ 6,7 ]. La tasa de infecciones es más

alta en los primeros tres a cuatro meses de la terapia de inducción y en el contexto de una enfermedad recidivante
[ 3,7 ]. Los factores que contribuyen al aumento del riesgo de infección incluyen deterioro de la función de los linfocitos,
supresión de la función normal de las células plasmáticas, hipogammaglobulinemia y neutropenia inducida por
quimioterapia. Las neumonías y las infecciones del tracto urinario explican la mayoría de las infecciones, siendo
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza y Escherichia coli los microorganismos más comunes.
Las medidas profilácticas que pueden minimizar la infección en pacientes con mieloma incluyen vacunas anuales contra la
influenza, vacuna antineumocócica en el momento del diagnóstico, antibióticos profilácticos durante los primeros meses de
quimioterapia de inducción e inmunoglobulina intravenosa para pacientes seleccionados que tienen infecciones graves
recurrentes. Los pacientes con sospecha de infección deben ser tratados de inmediato con antibióticos empíricos que
cubran bacterias encapsuladas y microorganismos gramnegativos. (Consulte "Vacunas en adultos con
cáncer" y "Tratamiento y prevención de los síndromes de fiebre neutropénica en pacientes adultos con cáncer con bajo
riesgo de complicaciones" ).
Profilaxis  : las  medidas preventivas que pueden disminuir la tasa de infección entre los pacientes con mieloma incluyen el
uso de vacunas, antibióticos profilácticos o antivirales e inmunoglobulina intravenosa.
Los pacientes con mieloma deben recibir una vacuna anual contra la influenza y una sola vacuna antineumocócica en el
momento del diagnóstico. Aunque la respuesta de anticuerpos se reduce en muchos pacientes con mieloma [ 8-10 ], un
individuo puede generar una respuesta subóptima y aún así obtener un beneficio. Además, no hay evidencia de que la
vacunación antigripal o neumocócica esté asociada con un mayor riesgo de reacción en comparación con una población
normal. La respuesta de los anticuerpos a la vacunación neumocócica puede ser subóptima y se debe administrar una
profilaxis prolongada con penicilina para el neumococo si ocurren infecciones neumocócicas
recurrentes. (Consulte "Prevención de infecciones en pacientes con deterioro de la función esplénica" y "Inmunizaciones en
adultos con cáncer" ).
En la práctica clínica, ofrecemos profilaxis antibiótica de rutina con una fluoroquinolona (p. Ej., Levofloxacina 500 mg al día)
o trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) (p. Ej., 80/400 mg una vez al día o 160/400 mg en días alternos) durante la
primeros tres a cuatro meses de quimioterapia. TMP-SMX puede aumentar el riesgo de toxicidad cutánea grave con
agentes inmunomoduladores. Además, para todos los pacientes que reciben bortezomib , administramos profilaxis antiviral
(p. Ej., 400 mg de aciclovir dos veces al día o 500 mg de valaciclovir una vez al día) debido al mayor riesgo de herpes zóster
(reactivación de varicela zóster) con este agente. (Ver"Mieloma múltiple: regímenes utilizados para la enfermedad en
recaída o refractaria", sección sobre 'Inhibidores del proteasoma' ).
Esta preferencia por la profilaxis con antibióticos se basa en el alto riesgo de infecciones graves en los primeros meses de
tratamiento del mieloma y los datos de los siguientes ensayos de profilaxis en el MM, que han tenido resultados mixtos:
●Un ensayo aleatorizado de 54 pacientes con MM no tratado previamente comparó TMP-SMX (160/800 mg VO dos
veces al día) versus placebo durante los dos primeros meses de quimioterapia de inducción [ 11 ]. En comparación con
el placebo, la profilaxis con TMP / SMX disminuyó el número de infecciones bacterianas (11 frente a 2 pacientes) e
infecciones graves (8 frente a 1 paciente) en los primeros tres meses.
 ●En un ensayo posterior, 212 pacientes con mieloma que recibieron quimioterapia inicial fueron asignados al azar en
una forma 1: 1: 1 a ciprofloxacina versus TMP-SMX versus observación durante dos meses [ 12 ]. La tasa general de
infección fue comparable (20, 23 y 22 por ciento, respectivamente). La incidencia de infecciones bacterianas graves
fue de 12,5, 6,8 y 15,9 por ciento, respectivamente, una diferencia que no alcanzó significación estadística.
●En un ensayo multicéntrico posterior, presentado en forma de resumen, 977 pacientes con mieloma recién
diagnosticado fueron asignados aleatoriamente a levofloxacino (500 mg una vez al día) versus placebo durante 12
semanas y evaluados para el criterio de valoración combinado de episodio febril o muerte [ 13]. La profilaxis con
levofloxacina redujo el número de episodios febriles o muerte (19 frente al 27 por ciento; cociente de riesgo 1,52; IC
del 95%: 1,17-1,97). Entre los 488 pacientes del grupo de placebo, hubo 112 pacientes con episodios febriles, 15
muertes y 7 pacientes que tuvieron un episodio febril y fallecieron. Entre los 489 pacientes del grupo de levofloxacina,
hubo 87 episodios febriles, 4 muertes y 4 pacientes que tuvieron un episodio febril y fallecieron. Se permitió a los
pacientes tomar TMP-SMX concomitante si lo prescribe el médico tratante. Los 315 pacientes que tomaron
levofloxacina y TMP-SMX parecieron tener menos eventos que los pacientes que tomaron levofloxacina sola.
La inmunoglobulina intravenosa (IGIV, IVIG) puede ser útil en pacientes seleccionados que tienen infecciones graves
recurrentes a pesar del uso de antibióticos profilácticos. (Ver "Mieloma múltiple: descripción general del tratamiento",
sección sobre "Prevención y tratamiento de complicaciones" y "Terapia con inmunoglobulinas en la inmunodeficiencia
primaria", sección sobre "Eficacia" y "Terapia con inmunoglobulinas en la inmunodeficiencia primaria", sección sobre
"Administración y dosificación ' .)
Tratamiento  : los  pacientes con MM sospechosos de tener una infección deben ser tratados de inmediato (después de
obtener cultivos apropiados de sangre, orina, radiografía de tórax, etc.) con antibióticos empíricos que cubran bacterias
encapsuladas y microorganismos gramnegativos elegidos de acuerdo con la flora y los patrones de resistencia. visto en la
institución. (Consulte "Descripción general de los síndromes de fiebre neutropénica" y "Método de diagnóstico para el
paciente adulto con cáncer con fiebre neutropénica" y "Tratamiento y prevención de los síndromes de fiebre neutropénica
en pacientes adultos con cáncer con bajo riesgo de complicaciones" ).
Los pacientes con fiebre neutropénica después de la quimioterapia pueden ser candidatos para factores de crecimiento
mieloides profilácticos (factores estimulantes de colonias) con ciclos posteriores de quimioterapia. (Consulte "Uso de
factores estimulantes de colonias de granulocitos en pacientes adultos con neutropenia inducida por quimioterapia y
afecciones distintas de la leucemia aguda, el síndrome mielodisplásico y el trasplante de células hematopoyéticas", sección
sobre "Profilaxis secundaria" ).

LESIONES ESQUELÉTICAS Las lesiones líticas esqueléticas que provocan dolor óseo están presentes en el momento

del diagnóstico en aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes con mieloma y hasta el 20 por ciento pueden tener
osteopenia. Las imágenes transversales para evaluar las lesiones óseas son un componente clave en el diagnóstico de
mieloma múltiple. Está indicada la obtención de imágenes adicionales en pacientes con dolor óseo inexplicable y si el dolor
se desarrolla en nuevos sitios. (Consulte "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y
diagnóstico", sección sobre "Imágenes" ).
La necrosis avascular de las cabezas femoral y / o humeral es una complicación rara y generalmente asintomática durante
el tratamiento del MM [ 14 ]. La dosis acumulada de dexametasona , el sexo masculino y la edad más joven aumentan este
riesgo.
Las fracturas vertebrales por compresión son comunes y pueden resultar en una disminución de la capacidad pulmonar
total y cambios en los patrones de soporte de peso de la columna vertebral que pueden conducir a más fracturas.
La prevención de acontecimientos óseos  -  lesiones esqueléticas puede resultar en dolor óseo, fracturas patológicas y
compresión de la médula espinal. Se debe alentar a todos los pacientes con mieloma a que sean lo más activos posible para
mantener la densidad ósea y al mismo tiempo evitar actividades con un riesgo excesivo de trauma. (Consulte "Prevención
de la osteoporosis" ).
Los pacientes con una o más lesiones en las imágenes óseas y aquellos con osteopenia deben recibir inhibidores de los
osteoclastos (p. Ej., Terapia con bisfosfonatos), lo que reduce significativamente el número de eventos esqueléticos (p. Ej.,
Fractura patológica, irradiación o cirugía en el hueso y compresión de la médula espinal). ). Este tema se analiza en
profundidad por separado. (Consulte "Mieloma múltiple: el uso de inhibidores de osteoclastos" ).
Las complicaciones más importantes de la terapia prolongada con bisfosfonatos son insuficiencia renal aguda (más a
menudo con ácido zoledrónico ), albuminuria (relacionada principalmente con pamidronato ) y osteonecrosis de la
mandíbula. Si ocurren estas complicaciones, se debe disminuir la dosis o la frecuencia de administración de bifosfonatos o
suspender el fármaco. (Consulte "Riesgos de la terapia con agentes antirresortivos óseos en pacientes con neoplasia
maligna avanzada" ).
Tratamiento de fracturas  : las  fracturas patológicas o las fracturas inminentes de huesos largos requieren estabilización
con una varilla intramedular. Aunque la decisión de estabilizar las lesiones líticas la toma un cirujano ortopédico y depende
en parte de la ubicación de las lesiones, una regla general es que si hay 50 por ciento o más de destrucción del grosor del
hueso cortical, se requiere la fijación quirúrgica. (Consulte "Evaluación y tratamiento de fracturas patológicas completas e
inminentes en pacientes con enfermedad ósea metastásica, mieloma múltiple y linfoma", sección sobre "Tratamiento
local" ).
Las fracturas vertebrales pueden beneficiarse de la inyección intralesional de un cemento de metacrilato de metilo con
cifoplastia o vertebroplastia. (Consulte 'Cifoplastia y vertebroplastia' a continuación).
Control de dolor
Terapia farmacológica  : los  analgésicos y los adyuvantes analgésicos, en combinación con la quimioterapia,
generalmente pueden controlar el dolor óseo de las lesiones líticas. (Ver "Manejo del dolor por cáncer con opioides:
Optimización de la analgesia" y "Manejo del dolor por cáncer: Uso de acetaminofén y antiinflamatorios no
esteroideos" y "Manejo del dolor por cáncer: Analgésicos adyuvantes (coanalgésicos)" .)
Cifoplastia y vertebroplastia  : la  vertebroplastia implica la inyección percutánea de cemento óseo (metacrilato de
metilo) bajo guía fluoroscópica en un cuerpo vertebral colapsado (VB). La cifoplastia es una técnica que implica la
introducción de tapones óseos inflables (KyphX Xpander Balloon, Kyphon, Inc.) en el VB [ 15 ]. Una vez inflados, los
apisonadores óseos restauran la altura del VB, mientras crean una cavidad que se puede rellenar con cemento óseo
viscoso. La cifoplastia es significativamente más cara que la vertebroplastia. La elección entre cifoplastia y vertebroplastia
viene dictada mejor por la experiencia del médico de cada institución [ 16 ]. (Ver"Fracturas osteoporóticas por compresión
vertebral toracolumbar: manifestaciones clínicas y tratamiento", sección sobre 'Procedimientos de aumento vertebral
(vertebroplastia y cifoplastia)' .)
La cifoplastia y la vertebroplastia se han asociado con el alivio del dolor en ensayos prospectivos en pacientes con mieloma
[ 17-20 ]:
●Un ensayo internacional no ciego asignó aleatoriamente el tratamiento con cifoplastia versus tratamiento no
quirúrgico en 134 pacientes con cáncer (37 por ciento con mieloma) y fracturas dolorosas por compresión del cuerpo
vertebral [ 21 ]. En un análisis por intención de tratar, la cifoplastia resultó en una disminución en la medición de
discapacidad específica de la espalda al mes. Además, la cifoplastia se asoció con un porcentaje significativamente
menor de pacientes que requerían ayudas para caminar (46 frente al 25 por ciento), aparatos ortopédicos (22 frente al
2 por ciento), reposo en cama (46 frente al 23 por ciento) y medicamentos de cualquier tipo (82 frente al 52 por
ciento). ).
●En un estudio prospectivo no controlado, se realizaron 55 procedimientos de cifoplastia consecutivos en 18
pacientes con fracturas osteolíticas por compresión VB debidas a mieloma [ 17 ]. Se observaron mejoras significativas
en el dolor, la función física, la vitalidad y el funcionamiento social. Se observó alivio del dolor en el 80 por ciento. En
promedio, el 34 por ciento de la altura VB perdida en el momento de la fractura se restauró mediante este
procedimiento, sin complicaciones importantes. Se observaron fugas de cemento asintomáticas en 2 de los 55 niveles
tratados.
●Otro informe evaluó la cifoplastia y la vertebroplastia en un grupo consecutivo de 21 pacientes con mieloma y 35 con
otras neoplasias primarias, todos los cuales sufrieron dolor espinal intratable secundario a fracturas VB [ 18 ]. Se logró
un alivio del dolor marcado o completo en el 84 por ciento; el dolor de ningún paciente empeoró y no hubo muertes
ni complicaciones relacionadas con el procedimiento. Las reducciones en las puntuaciones de dolor siguieron siendo
significativas hasta un año después de los procedimientos. El porcentaje medio de altura del cuerpo vertebral
restaurado después de la cifoplastia fue del 42 ± 21 por ciento. Se observó una fuga de cemento asintomática después
de vertebroplastia o cifoplastia en el 9 y el cero por ciento de los casos, respectivamente.
Estos procedimientos nunca se han probado en un ensayo ciego en mieloma. Dos ensayos aleatorios de vertebroplastia
versus vertebroplastia simulada para las fracturas vertebrales osteoporóticas dolorosas no demostraron ningún beneficio
de la vertebroplastia [ 22,23 ]. Los pacientes asignados a la vertebroplastia y los asignados a la vertebroplastia simulada
demostraron mejoras similares en el dolor durante la noche y el descanso, el funcionamiento físico, la calidad de vida y la
mejora percibida.  
En general, la elección entre vertebroplastia y cifoplastia depende de la experiencia del médico que realiza el
procedimiento. Rara vez se necesita radioterapia local después de estos procedimientos, excepto en casos raros en los que
el paciente tiene mieloma refractario a la terapia sistémica.
Las complicaciones a corto plazo ocurren predominantemente debido a la extravasación del cemento y pueden incluir
aumento del dolor y daño por calor o presión en la médula espinal o las raíces nerviosas, y rara vez embolización con
cemento. Los pacientes que se cree que tienen más probabilidades de beneficiarse son aquellos que tienen dolor que se
correlaciona anatómicamente con el área de la fractura y es más severo en la posición erguida (p. Ej., De pie o caminando) y
disminuye en la posición reclinada.
Radiación  :  hasta el 40 por ciento de los pacientes con mieloma necesitarán radiación para controlar la enfermedad en
algún momento de su curso [ 24 ]. Las indicaciones comunes para la radioterapia incluyen:
●Control del dolor de las lesiones líticas refractarias a la terapia sistémica.
●Tratamiento de la compresión de la médula espinal por plasmocitoma. (Consulte 'Compresión del cable'
a continuación).
●Tratamiento primario del plasmocitoma solitario. (Consulte "Diagnóstico y tratamiento del plasmocitoma solitario de
hueso" y "Diagnóstico y tratamiento del plasmocitoma extramedular solitario" ).
●Control local de la recaída del MM que afecta un área limitada.
Rara vez se necesita radiación posquirúrgica después de la estabilización de fracturas inminentes [ 25 ]. Se debe evitar la
radiación extensiva porque puede reducir la reserva de la médula ósea, comprometer la quimioterapia futura y puede
prevenir un procedimiento futuro con células madre autólogas. La mayoría de los pacientes pueden obtener un alivio del
dolor y una reducción de la masa tumoral igualmente rápidos con la terapia sistémica para el mieloma. Nuestro enfoque
contrasta con una recomendación conjunta de RT después de la cirugía de estabilización para pacientes con fractura
patológica del fémur de la Sociedad de tumores musculoesqueléticos (MSTS), la Sociedad Estadounidense de Oncología
Radioterápica (ASTRO) y la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) [ 26 ]. La recomendación MSTS / ASTRO /
ASCO es una declaración de consenso basada en un análisis retrospectivo de 1995 de metástasis de tumores en su mayoría
sólidos [27 ], y tiene como objetivo reducir el dolor, mejorar el estado funcional y reducir la necesidad de una mayor
intervención. Las altas tasas de respuesta con la terapia sistémica y los importantes avances en el tratamiento del MM
cuestionan la aplicabilidad de los resultados de este estudio a los pacientes actuales con MM.
 La dosis de radiación utilizada varía según la situación clínica. La paliación de las lesiones óseas líticas se puede lograr con
20 a 30 Gy administrados en 5 a 10 fracciones, mientras que se requieren dosis más altas para el tratamiento del
plasmocitoma solitario (en el que la intención es curativa) o la compresión de la médula espinal [ 28 ]. No está claro si la
radiación es más eficaz cuando se administra junto con quimioterapia [ 29 ]. (Consulte 'Compresión del cable'
a continuación).
Hay datos limitados sobre la dosis ideal de radiación paliativa para las lesiones óseas. Un estudio retrospectivo de una sola
institución de 101 pacientes a los que se les administró radiación paliativa en 306 sitios óseos sintomáticos informó al
menos un alivio parcial de los síntomas en el 98% de los sitios que recibieron 10 Gy o más de radiación sin que se
demostrara respuesta a la dosis [ 29 ]. Una minoría de sitios tuvo un control completo de los síntomas (26 por ciento).
Compresión de la médula  -  compresión de la médula espinal de un plasmocitoma extramedular o hueso retropulsed se
debe sospechar en pacientes con dolor severo en la espalda, debilidad o parestesias de las extremidades inferiores, o de la
vejiga o la disfunción intestinal o incontinencia. La resonancia magnética (MRI) o la mielografía por tomografía
computarizada (TC) de toda la columna se deben realizar de inmediato si se sospecha esta
complicación. (Consulte "Características clínicas y diagnóstico de la compresión medular epidural neoplásica" ).
El diagnóstico oportuno y el tratamiento inmediato son de vital importancia para la preservación de la función neurológica
en pacientes con compresión de la médula espinal. Los objetivos del tratamiento incluyen el control del dolor, evitar
complicaciones y preservar o mejorar el funcionamiento neurológico. En pacientes con síntomas neurológicos debidos
directamente a la compresión del cordón, se administra radioterapia junto con dexametasona , y hasta la mitad de los
pacientes pueden mejorar la función motora con radioterapia con programas de fraccionamiento más prolongados que
proporcionan un mejor alivio [ 30 ]. Terapia sistémica con regímenes como bortezomib , ciclofosfamida , dexametasona
(VCD) o bortezomib, talidomida, la dexametasona (VTD) actúa rápidamente y puede usarse en lugar de radiación en
pacientes seleccionados si existe un déficit neurológico mínimo. La descompresión quirúrgica es necesaria solo si el déficit
neurológico no mejora o si la compresión se debe a retropulso óseo. Los detalles sobre el tratamiento de la compresión
medular neoplásica se presentan por separado. (Consulte "Tratamiento y pronóstico de la compresión medular epidural
neoplásica" ).

ANEMIA La gran mayoría (97 por ciento) de los pacientes con mieloma tendrán anemia (hemoglobina ≤12 g / dl) en

algún momento durante el curso de la enfermedad. La evaluación inicial de la anemia en un paciente con mieloma debe
incluir una búsqueda de causas comunes de anemia en pacientes sin mieloma (p. Ej., Deficiencias de hierro o
vitaminas). (Consulte "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico", sección
sobre "Anemia" y "Método de diagnóstico de la anemia en adultos" ).
El tratamiento de la anemia asociada con el mieloma depende de la gravedad de la anemia, la presencia o ausencia de
síntomas relacionados con la anemia y si el paciente está recibiendo quimioterapia activa. Los pacientes con síntomas
importantes relacionados con la anemia deben recibir una transfusión. Si está indicada una transfusión, se prefieren los
eritrocitos irradiados y con compatibilidad cruzada con leucorreducción. (Consulte "Indicaciones y umbrales de
hemoglobina para la transfusión de glóbulos rojos en adultos" ).
La decisión de utilizar agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para la anemia en el MM debe tener en cuenta el grado
de anemia, la respuesta al tratamiento antimieloma y el riesgo de tromboembolismo. Si bien los AEE pueden aumentar los
niveles de hemoglobina y disminuir las necesidades de transfusión, aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso, una
consideración especialmente importante para aquellos tratados con fármacos inmunomoduladores [ 31 ]. En pacientes con
MM recién diagnosticado, la quimioterapia de inducción con una buena respuesta a la enfermedad generalmente se asocia
con una rápida mejoría en los niveles de hemoglobina, y es mejor evitar el uso de AEE. Los AEE están reservados para
pacientes que reciben quimioterapia con un nivel de hemoglobina de 10 g / dl o menos [ 32-34]. El ESA debe suspenderse si
no hay mejoría en la anemia y / o los requisitos de transfusión dentro de las seis a ocho semanas. La suplementación con
hierro puede mejorar las respuestas en pacientes tratados con un AEE con deficiencia de hierro o ferritina <100 ng / ml. Los
datos sobre el uso de ESA en MM se analizan a continuación. Se presenta por separado más información sobre el uso de
AEE en pacientes con cáncer y las dosis iniciales sugeridas. (Ver "Papel de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en el
tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer", sección sobre "Manejo de la anemia en pacientes con cáncer" ).
Los ensayos aleatorizados controlados con placebo han demostrado que la anemia sintomática durante la fase de meseta
del MM a menudo mejora con la administración de eritropoyetina (EPO) [ 35-37 ]. En un ensayo aleatorizado, 145 pacientes
con MM y una concentración de hemoglobina <11 g / dl fueron tratados con 150 unidades / kg de EPO o un volumen
equivalente de placebo por vía subcutánea tres veces a la semana durante 12 semanas [ 37 ]. La dosis se duplicó en la
semana cuatro si la respuesta de la hemoglobina era inadecuada.
Durante la fase de doble ciego del estudio, los pacientes que recibieron EPO tuvieron una incidencia de transfusión
significativamente menor (28 versus 47 por ciento) y un aumento mayor en la concentración de hemoglobina (1.8 versus 0.0 g /
dL). Durante la parte de etiqueta abierta del ensayo, los pacientes que recibieron inicialmente placebo que cambiaron a EPO
tuvieron un aumento medio en la concentración de hemoglobina de 2,4 g / dL.

SÍNDROME DE HIPERVISCOSIDAD Rara vez los pacientes con MM desarrollan el síndrome de hiperviscosidad. Este

síndrome se caracteriza por hemorragia oronasal, visión borrosa, síntomas neurológicos, confusión e insuficiencia
cardíaca. Las mediciones de la viscosidad sérica no se correlacionan bien con los síntomas o los hallazgos clínicos. La
plasmaféresis alivia rápidamente los síntomas y debe realizarse independientemente del nivel de viscosidad si el paciente
presenta síntomas [ 38 ]. (Ver "Aféresis terapéutica (plasmaféresis o citaféresis): Indicaciones y tecnología" .)

TROMBOSIS Los pacientes con MM o la gammapatía monoclonal de lesión precursora de significado

indeterminado (GMSI) tienen una mayor incidencia de tromboembolismo venoso (TEV). Además, algunos estudios han
sugerido un mayor riesgo de tromboembolismo arterial (ATE) en estas poblaciones, manifestado por accidente
cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio o enfermedad arterial periférica sintomática. Estas
tasas aumentadas parecen ser el resultado de la propia neoplasia maligna y de la terapia administrada (p. Ej., Regímenes
basados en talidomida o lenalidomida).
●Un estudio poblacional de más de 4 millones de pacientes que recibieron atención en hospitales de Asuntos de
Veteranos de EE. UU. Informó tasas de TEV entre pacientes con MM o GMSI de aproximadamente 8,7 y 3,1 casos por
1000 personas-año, respectivamente [ 39 ].
●Los datos poblacionales de Suecia que comparan personas con MM o GMSI con controles emparejados demostraron
que los pacientes con MM y GMSI tenían un mayor riesgo de TEV y TEA en los primeros 10 años después del
diagnóstico [ 40 ]:
•El aumento del riesgo de TEV fue mayor para los pacientes con MM durante el primer año después del
diagnóstico (índice de riesgo [HR] 7,5; IC del 95%: 6,4-8,9).
•Los pacientes con MM también tenían un mayor riesgo de TEA en el primer año (HR 1,9; IC del 95%: 1,8-2,1).
•Los pacientes con GMSI demostraron un mayor riesgo de TEV y TEA, pero la magnitud del efecto fue menor.
●Un ensayo prospectivo en 195 pacientes consecutivos con MM recién diagnosticado tratados con tres ciclos de
quimioterapia seguidos de dosis altas de melfalán y trasplante de células hematopoyéticas autólogas informó una
frecuencia de TEA superior a la esperada [ 41 ]. La quimioterapia de inducción
incluyó doxorrubicina y dexametasona más vincristina (VAD), talidomida (TAD) o bortezomib (PAD). Once pacientes
desarrollaron ATE, seis de los cuales ocurrieron durante la quimioterapia de inducción.
Las cuestiones relacionadas con el tratamiento de TEV, el riesgo de TEV con análogos de talidomida y el uso de profilaxis de
TEV con análogos de talidomida se presentan por separado. (Consulte "Tratamiento, pronóstico y seguimiento de la
embolia pulmonar aguda en adultos" y "Descripción general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) de las
extremidades inferiores" y "Mieloma múltiple: prevención de la tromboembolia venosa en pacientes que reciben
medicamentos inmunomoduladores (talidomida) , lenalidomida y pomalidomida) " .)

NEUROPATÍA Los pacientes con MM pueden desarrollar neuropatía periférica relacionada con la propia

enfermedad o como una toxicidad del tratamiento (p. Ej., Talidomida , bortezomib ) [ 32,42 ]. Cuando ocurre, la neuropatía
sensorial dolorosa puede interferir con la calidad de vida y el desempeño de las actividades de la vida diaria, y puede
requerir la modificación de la dosis y / o la interrupción del tratamiento. Esto se analiza con más detalle por separado