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MUTACIÓN
Hemos visto que el material hereditario posee una composición química y estructura que permiten cumplir con
la función de reproducirse, almacenar y expresar información. El sistema de reproducción de la información debe
tener una altísima fidelidad que asegure la conservación (invariancia). Pero junto con esa altísima capacidad de
conservar, es necesaria la existencia de una pequeñísima proporción de cambio que posibilite la evolución.
También sabemos por medio de la meiosis se produce o variabilidad (recombinación durante profase I y
separación al azar de los homólogos durante la anafase I).
Ahora bien, el hecho de que exista esa variabilidad en los distintos caracteres es porque previamente se han
producido cambios en el ADN. Esos cambios heredables son lo que llamamos mutación.
La mutación es la fuente primaria de variabilidad genética y por lo tanto es indispensable para que se
produzca el hecho evolutivo. Una vez producida la variación genética por mutación, la recombinación explota
dicha variación para aumentar su espectro, sobre la que pueden actuar diversos mecanismos generando el
proceso evolutivo.
Los cambios genéticos del material hereditario se pueden producir en distintos niveles:
1. Molecular: Mutación génica o de punto o micromutación
2. Cromosómico: macromutación.
2.1. Variaciones cromosómicas estructurales, que afectan el reordenamiento de los genes, perdiendo
información genética (deleción), ganando información genética (duplicación) o sin variar el contenido de la
información pero si el orden (inversión y translocación). Son las llamadas aberraciones cromosómicas.
2.2. Variaciones cromosómicas numéricas
Las podemos estudiar o detectar en los niveles:
a- molecular: por secuenciación del ADN, etc.
b- citológico: por observación de los cromosomas (técnicas citológicas de bandeo, configuraciones
especiales durante la división meiótica, recuento).
c- individuo: a través de su expresión fenotípica.
La mutación es un proceso que puede ocurrir en cualquier célula y en cualquier momento. Se pueden producir
en las células somáticas que no van a originar gametas o en las células que van a originarlas. Si se
producen en las primeras (en vegetales) se pueden transmitir a la progenie a través de:
¾ cultivo in vitro.
¾ multiplicación agámica (injerto, estaca, etc.)
Si la mutación se produce en las células que originan gametas se transmite a la progenie (si las
gametas que han sufrido la mutación son fecundadas y se forma el huevo o cigota que origina el nuevo
individuo).
Es fundamental antes de atribuir cualquier característica nueva a un suceso mutacional, descartar la posibilidad
de que sea debido a segregación o recombinación.
Mutación de punto o génica
En los organismos diploides, una determinada mutación puede producirse en un locus de uno de los
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cromosomas homólogos, permaneciendo en el otro cromosoma el alelo normal.
Cuando la mutación es dominante y se produce en un meristema o un tejido en crecimiento, todas las células
derivadas de ésta presentarán la mutación y por lo tanto se pondrá de manifiesto en dicho tejido u órgano
derivado.
Si la mutación es recesiva puede no manifestarse. En el caso que afecte a alguna de las células que va a
originar gametas, algunas gametas serán portadoras ; si una gameta portadora de la mutación se conjuga con
otra gameta portadora de la misma mutación se pondrá de manifiesto en el nuevo individuo.
Las mutaciones pueden producirse en forma espontánea como consecuencia de una propiedad inherente al
gen de cambiar a otra forma alélica, o inducida mediante la aplicación ex profeso de agentes físicos o químicos
mutagénicos.
Mutación: su carácter preadaptativo.
En el lenguaje vulgar muchas veces se oye decir que tal antibiótico generó resistencia en determinada bacteria;
que el tratamiento continuado con un insecticida origina individuos resistentes al mismo, etc. Esto significa
aceptar que la mutación tiene un carácter postadaptativo y refleja una concepción Lamarkiana acerca del
origen de la misma.
Esta idea fue desterrada mediante distintos experimentos, entre ellos el de la PLACA REPLICA,
utilizando bacterias con y sin medios selectivo Fig.1.
Se prepara una superficie de
terciopelo con un mango, que se
presiona ligeramente sobre la placa
Las bacterias crecen en colonias que se desea replicar.
sobre medio normal
El terciopelo se hace contactar suavemente sobre placas que contienen tetraciclina. Las bacterias
adheridas al terciopelo se depositarán sobre las placas, pero sólo crecerán las que sean resistentes al
antibiótico.
El hecho de que las colonias replicadas supervivientes coincidan en todas las placas, demuestra que la
mutación de resistencia existía ya en la placa original.
Fig. 1: Modelo de la placa réplica adaptado de Puertas, 1999.
Lo que en realidad sucede es que en las poblaciones (Ej.: bacterias, insectos, hombre, etc.) existe variabilidad
genética (mutantes sensibles y resistentes) sobre los que actúan diversos factores ambientales. En el caso de
antibióticos o insecticidas por ejemplo la aplicación de éstos eliminará a los individuos sensibles, favoreciendo la
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reproducción de los individuos mutantes resistentes que al principio estaban en baja proporción. La tasa o
frecuencia con que aparecen las mutaciones espontáneas es baja.
¿A qué denominamos tasa de mutación?
A la probabilidad con que se da una determinada mutación por entidad biológica (virus, bacteria, hombre, etc.)
por generación (período para que se complete un ciclo reproductivo).
Las tasas de mutaciones varían con los organismos y genes considerados.
La siguiente tabla presenta las tasas de mutación espontánea en distintos organismos.
Organismo Tipo de mutación Frecuencia
*
Bacteriófago (T2) Inhibición de lisis 0,001
Escherichia coli Resistencia a estreptomicina 0,00004
Salmonella typhimuriun Resistencia treonina 0,41
Diplococcus Resistencia a penicilina 0,01
neumoniae Adenina (independencia) 0,0008-0,0129
Neurospora crass Cuerpo amarillo 12
Drosophila Cuerpo pardo 3
melanogaster shr (semillas arrugadas) 0,12
su (azucarado) 0,24
p (ojo rosa) 0,85
Maiz, Zea mays ictiosis 1,1
idiocia infantil amaurótica 1,1
Ratón, Mus musculus Daltonismo total 2,9
Hombre, Homo sapiens Albinismo 2,8
Hemofilia 2-3,2
X 10 –5 *
por gameto en organismos superiores
Se observa que los microorganismos presentan tasas muy pequeñas si las comparamos con los organismos
superiores, pero si consideramos como generación al ciclo de división celular probablemente todos los
organismos presentan tasas similares.
Diversas causas pueden producir un cambio en las tasas de mutación, aumentando su frecuencia:
- incremento de temperatura extremas, radiaciones ionizantes o no ionizantes y agentes químicos
- edad
- genes mutadores (aquellos que incrementan la frecuencia en otros genes).
Para detectar las mutaciones espontáneas e inducidas se utilizan distintas técnicas o métodos,
dependiendo del tipo de organismo. Si el lector está interesado en conocerlas le sugerimos consultar el texto
Genética General. Conceptos fundamentales de J. R. Lacadena, 1999, en la página 171.
CAMBIOS GENÉTICOS A NIVEL MOLECULAR
Ya analizamos que la información genética está dada por la secuencia de bases en el ADN, que esta
secuencia se transcribe y la traducción determina la secuencia de aminoácidos de la proteína o estructura
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primaria. Resulta por ende fácil de imaginar las consecuencias genéticas debido a cambios o mutaciones. Vernon
Ingram, determinó la causa molecular de una enfermedad genética humana al comprobar que la drepanocitosis
(anemia de células falciformes) está provocada por un único cambio en la cadena de aminoácidos de la
hemoglobina (la molécula que transporta el oxígeno y que se halla en los glóbulos rojos).
Se denomina mutón a la unidad de mutación y corresponde a un par de nucleótidos complementarios (uno en
cada cadena de ADN).
Las mutaciones en el nivel molecular pueden producirse por distintos mecanismos:
- Por inserciones, deleciones, duplicaciones, transposiciones e inversiones de nucleótidos
Las inserciones o adiciones se producen cuando en la secuencia de bases se introduce uno o más pares de
bases, las deleciones implican la pérdida de una o más bases, las duplicaciones la repetición de una o más
bases.
Las inserciones, deleciones y duplicaciones producen durante la traducción lo que se denomina un
cambio del marco de lectura.
Las transposiciones consisten en un cambio de posición de algunos nucleótidos y en las inversiones un
segmento de ADN del interior de un gen se invierte, para ello es necesario que se produzcan dos giros de 180º ,
uno para invertir la secuencia y el otro para mantener la polaridad de las cadenas del ADN.
EJEMPLOS
AGT CAT CGA TC secuencia original
TCA GTA GCT AG
AGT CAT C A GA TC Inserción o adición
TCA GTA G T CT AG
AGT CAT ↓ GA TC Deleción (el lugar donde se produce esta simbolizado con las flechas)
TCA GTA ↓ CT AG
ELEMENTOS GENÉTICOS MÓVILES O TRANSPOSONES. Tienen, que
P0rr los elementos genéticos móviles transponibles o transposones
Durante mucho tiempo la comunidad científica dentro de la Genética aceptó la condición estática del genoma.
Barbara Mc. Clintock enunció y defendió en 1951 la existencia de secuencias móviles. Fue totalmente
incomprendida por la comunidad científica de su época. El avance de la Genética molecular le dio la razón. En
reconocimiento la comunidad científica internacional le otorgó el premio Nobel en el año 1983. Al saltar o
movilizarse los transposones pueden insertarse dentro de un gen modificando o anulando su función.
Los elementos genéticos móviles o transposones son secuencias de ADN que tienen un tamaño de hasta
varios miles de pares de bases y la capacidad de saltar de un lado a otro del genoma. Los transposones
denominados simples (IS) presentan secuencias invertidas que flanquean una secuencia donde está
codificada la o las enzimas para la transposición. Los denominados compuestos o Tn además de las
secuencias de enzimas que le brindan la capacidad de saltar, existen otras secuencias que le confieren
resistencias a diversos antibióticos.
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Hay transposones que dejan una copia de ella antes de saltar y otros que saltan sin dejar copia. A los
transposones los podemos encontrar en genóforos bacterianos, en plásmidos y en cromosomas eucarióticos.
Tienen una reproducción en algunos tipos parecida a la de los retrovirus, lo que ha llevado a pensar si se trataría
de ellos. Hipótesis confirmada para algunos.
AGENTES MUTÁGENOS
Son aquellos agentes capaces de inducir mutaciones en el ADN. Los hay naturales como los rayos cósmicos,
radiación solar (ultravioleta), etc. o producidos por el hombre.
Uno de los primeros agentes utilizado por el hombre fueron los rayos X. Luego se utilizaron diversas sustancias
químicas y otras radiaciones.
Radiaciones:
Todas las radiaciones ionizantes como los rayos X, gamma, beta, alfa, etc. son capaces de producir
cambios en el DNA, ya que producen desplazamiento de electrones, quedando radicales libres muy reactivos y
produciendose otras reacciones químicas que alteran al DNA. La frecuencia de estos cambios está en relación
directa con la dosis, que se mide en rads. Para inducir mutaciones, se emplea generalmente la dosis semiletal.
Es interesante destacar que el efecto de la radiación es acumulativo, es decir, una única aplicación a dosis alta
tiene el mismo efecto que varias a dosis bajas siempre que el total de rads sea el mismo (precauciones en
personal que trabaja en toma de radiografías).
Estas radiaciones son muy peligrosas para los seres vivos ya que son muy penetrantes en los tejidos.
La luz ultravioleta es una radiación no ionizante pero también produce mutaciones. Produce dímeros
entre dos pirimidinas adyacentes que impide, durante la replicación, la acción de la ADN polimerasa en esa zona,
impidiendo que continúe la replicación o provocando deleciones. Su poder de penetración en los tejidos es muy
escasa, por lo que se lo emplea sobre granos de polen o para microorganismos como levaduras, bacterias, etc.
La luz común puede desactivar estos dímeros (ver más adelante).
Mutágenos químicos
Los primeros utilizados fueron el gas mostaza y sus derivados, gas letal utilizado en la 11 guerra. Ya no se lo
utiliza debido a su alta peligrosidad.
Hay sustancias que están relacionadas con las bases nitrogenadas del DNA. Son los análogos de base como
el 5-bromodesoxiuracilo, 2-aminopurina, etc., llamados así porque su molécula tiene forma semejante a la de
una base del DNA, pero con diferentes propiedades de apareamiento. Hay también sustancias químicas capaces
de modificar nucleótidos y consecuentemente cambian sus propiedades de formar puentes de hidrógeno. Por
Ej. una adenina modificada (A*) se aparea con citocina (A*-C) Fig. 2, etc. Entre estos últimos los más utilizados
son el etilmetano sulfonato (EMS) y la nitroso guanidina (NG).
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AT A*T
PAR
ORIGINAL
A*C AT
GC
A*C
PAR MUTADO
Fig. 2 Las INDICAN CADENA DE ADN
Es importante destacar que los agentes mutágenos producen las mutaciones al azar, ya que si bien algunos
actúan sobre bases específicas, pueden afectar a cualquiera de éstas bases dentro de la cadena de ADN . Es
decir, si hacemos un tratamiento para obtener mutantes, no podemos determinar cual o cuales bases de esa
cadena de ADN se verán afectadas y por lo tanto que mutación obtendremos.
Si bien en un principio se utilizaron los mutágenos para descubrir la naturaleza del gen y del proceso en sí
(aparte del uso para lograr variaciones en los seres vivos, como ser: formas resistentes a enfermedades,
cambios de color en frutos, etc.), se planteó luego el problema inverso: conocida la naturaleza del gen, qué
sustancias podrían resultar mutagénicas. El avance tecnológico ha traído aparejado el uso de una gran cantidad
de sustancias que pueden dañar no solamente al ser humano, sino también a todos los seres vivientes, con sus
consecuencias sobre el ambiente. Por Ej. los ultrasonidos, con 400.000 vibraciones por segundo, han inducido
mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores (Wallace et al., 1948).
Hay sistemas capaces de reparar los daños
La célula viva se recupera de la mayor parte de los daños ocasionados en el ADN. Existen mecanismos de
reparación de los mismos. Algunos de ellos son:
1- Fotoreactivación. Enzimas fotoreactivadoras que deshacen dímeros de timina y actúan en presencia de
luz.
2- Reparación por escisión o reactivación oscura. Enzimas que reconocen la alteración y la elimina junto
con nucleótidos vecinos, luego la ADN-polimerasa y ligasa reparan el daño.
3- Reparación mediante glucosidasas. Las bases anormales detectadas son separadas del esqueleto
azúcar-fosfato, el cual permanece intacto, queda un sitio sin purina ni pirimidina y posteriormente una
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endonucleasa corta y se rellena el hueco.
4- Sistemas de desintoxicación. Algunos sistemas enzimáticos neutralizan los compuestos dañinos antes
de que lleguen a reaccionar con el ADN. Por ejemplo las enzimas superóxido dimutasa (SOD) catalizan la
conversión de radicales superóxidos
(O2-) producidos durante el daño oxidativo a peróxido y la catalaza lo transforma en agua.
La mutación y el hombre
A veces, el hombre induce mutaciones en diversos organismos con fines experimentales, ya sea para estudios
o para aplicaciones en su provecho. Sin embargo, en otras ocasiones, la mutagénesis se induce por la acción de
agentes físicos o químicos producidos y/o utilizados por los procesos tecnológicos que utilizamos diariamente.
Desde el punto de vista de su utilización se pueden agrupar los mutágenos como: pesticidas, productos
industriales, aditivos de la alimentación y fármacos y drogas.
Pesticidas.
Este grupo incluye los herbicidas, fungicidas, insecticidas, acaricidas, esterilizantes de semillas, fumigantes y
quimioesterilizantes. La distribución de estos productos se hace en forma de gránulos, polvo, spray, de manera
que el hombre está expuesto a los mismos, ya sea ingiriendo los residuos tóxicos, ya sea por contacto directo
durante su manejo. Por ej.
Hidracida maleica. Herbicida, fungicida, inhibidor y regulador del crecimiento. Mutágeno en Drosophila,
carcinógeno, produce inhibición mitótica y aberración cromosómica en plantas.
Captán: Fungicida. Teratógeno en embrión de pollo y mutágeno en Escheríchia coli y cultivos celulares in vitro.
DDT: Uno de los primeros insecticidas sintéticos muy utilizado en su momento. Ha mostrado su mutagcnicidad en
ratas y células humanas in vitro.
Aramite: Acaricida no sistémico. Carcinógeno en ratas y perros; mutágeno en Drosophila.
DDVP: Insecticida, fumigante y helmíntico en veterinaria. Produce alteraciones cromosómicas en Vicia faba y
mutágeno en E. coli.
TEM: Quimioesterilizante de la mosca doméstica y de los frutales (usado también en la manufacturación de
productos resinosos y en el acabado del rayón e impermeabilización del celofán). Mutágeno y productor de
aberraciones cromosómicas en Drosophila, ratón, cultivos de leucocitos humanos, etc.
Organomercuriales: fungicidas y esterilizantes de semillas. Mutágenos y productores de anomalías
cromosómicas.
Oxido de etileno y óxido de propileno: Fumigantes v esterilizadores gaseosos. Acción mutagénica en
Drosophila, Neuróspora y cebada, induciendo aberraciones cromosómicas en plantas.
Productos industriales.
Entre los más importantes desde el punto de vista mutagénico podemos citar:
Formaldehido: Muy utilizado él o sus polímeros en la fabricación de resinas sintéticas y en la industria textil y del
papel (también en la agricultura como desinfectante de semillas y fungicida). Detectado en el humo del tabaco y
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automóviles. Su mutagenicidad ha sido demostrada en Drosophila, Neurospora y E. col(.
Acetaldehido: Utilizado como disolvente en las industrias del caucho, curtido de pieles y papel. Producto
intermedio en los procesos de obtención de muchos productos químicos (ácido acético, alcohol butílico, acetato
de celulosa, resinas de acetato de vinilo, etc.). Detectado también en el humo del tabaco y del automóvil.
Mutágeno en Drosophila.
Alimentos y aditivos de la alimentación.
Cafeína: Se ingiere directamente en bebidas de tan amplia difusión como el café, el té y el mate, así como en las
llamadas *bebidas blandas, particularmente las “colas” elaboradas con el fruto del árbol Cola acuyizinata.
Además, la cafeína es un componente, muy utilizado en fármacos para combatir el mareo, analgésicos,
estimulantes, vasodilatadores. Existe controversia respecto a su poder mutagénico, pues en unos organismos
actúa con más intensidad que en otros.
Sacarina: Edulcorante sustitutivo del azúcar en muchas dietas alimenticias, resultó mutagénico tanto en pruebas
con Salmonella.
Ciclamato y ciclohexilamina: De amplia utilización como edulcorantes. A raíz del descubrimiento de que los
ciclamatos producían tumores de vejiga en ratas alimentadas con dichos aditivos, se prohibió su uso en muchos
países. Experimentalmente inducen roturas cromosómicas tanto en células vegetales como animales y humanas.
Ácido etilendiaminotetraacético (EDTA): Por su acción antioxidante se utilizan para conservación de alimentos
que contienen grasas y aceites, tales como la mayonesa, margarina, ensalada, etc. Asimismo mantienen el
aroma y el. color de los vegetales. Produce anomalías cromosómicas.
Isotiocianato de alilo: Producto natural muy común en plantas del género Brassica etc. Aditivo de salsas picantes,
aromáticas, mostazas sintéticas, etc., y conservador de carne. Es mutagénico y produce también. alteraciones
cromosómicas.
Nitritos y ácido nitroso: El nitrito sódico es muv utilizado para conservar la carne, el pescado y el queso. El ácido
nitroso es un poderoso mutágeno, actuando por desaminación de la adenina y la citosina.
Aflatoxinas: Metabolitos tóxicos producidos por algunas razas específicas de determinados hongos (por ejemplo,
Aspergillus flavus, Penicillium puberulum) que pueden aparecer sobre determinados frutos secos (maní) de
alimentación humana y piensos para animales. Son carcinógenos poderosos.
Fármacos y drogas.
Hidroxiurea: Antineoplásico, leucemia crónica y aguda.
Uretano: Sedante, antiespasmódico, leucernia.,-
Ditranol: Psoriasis y otras dermatosis crónicas.
Miracil D: Esquistosomiasis.
Bromuro de etidio: Tripanocida.
Hidrato de cloral: Hipnótico y sedante.
8-hidroxiquinoleína: Antibacteriano y fungistato.
Fenil butazona: Analgésico, antipirético y antinflamatorio.
Negram: Bacteriostático del tracto urinario.
Mertiolato: Antiséptico tópico.
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LSD (dictilamida del ácido lisérgico): Alucinógeno para el tratamiento experimental de enfermedades mentales.
Colchicina: Gota aguda y artritis sarcoide crónica.
Peróxido de hidrógeno: Antiséptico tópico, dentríficos, lociones sanitarias.
Clorpromazina: Sedante y tranquilizante.
Fenotiazinas: Siquiatría, náuseas y vómitos.
