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La neurotransmisión en el sistema
Capítulo nervioso central
R. Benjamin Free, Janet Clark, Susan Amara y David R. Sibley

ORGANIZACIÓN CELULAR DEL CEREBRO ■■ Acetilcolina

■■ Neuronas ■■ Monoaminas
■■ Células de soporte ■■ Trazas de aminas
■■ Péptidos
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA ■■ Purinas
■■ Lípidos neuromoduladores
EXCITABILIDAD NEURONAL Y CANALES IÓNICOS ■■ Gases

COMUNICACIÓN QUÍMICA EN EL CNS SUSTANCIAS REGULADORAS

■■ Identificación de neurotransmisores centrales ■■ Neurotrofinas
■■ Señalización celular y transmisión sináptica ■■ Neuroesteroides
■■ Citocinas
NEUROTRANSMISORES CENTRALES
■■ Aminoácidos

El cerebro es un conjunto complejo de circuitos neuronales que regulan todos los receptores específicos y canales iónicos en las bases de datos
muchas de las actividades de la vida cotidiana; a través del proceso de oficiales de la Guía de farmacología IUPHAR/BPS ([Link]
intercomunicación neuronal, la cual puede ser eléctrica o química. Debi- [Link]).
do a que el CNS impulsa tantas respuestas fisiológicas, es lógico pensar
que los fármacos de acción central son invaluables para una gran canti-
dad de condiciones. Los medicamentos que actúan sobre el CNS se usan
no sólo para tratar la ansiedad, la depresión, la manía y la esquizofrenia, Organización celular del cerebro
sino también para tratar diversas condiciones patológicas, como el dolor, El CNS está formado por varios tipos de células especializadas que se
la fiebre, las alteraciones del movimiento, el insomnio, los trastornos de integran fisiológicamente para formar un tejido cerebral funcional com-
la alimentación, las náuseas, los vómitos y migraña. Sin embargo, como plejo. La célula primaria de comunicación es la neurona, que está fuerte-
el CNS dicta una fisiología tan diversa, el uso recreativo de algunos fár- mente influida y sostenida por una variedad de células de soporte
macos que actúan en el CNS puede llevar a la dependencia física (capítu- importantes. Las conexiones específicas entre las neuronas, tanto dentro
lo 24) con enormes impactos sociales. La amplitud de las actividades como a través de las macrodivisiones del cerebro, son esenciales para la
fisiológicas y patológicas mediadas por fármacos que actúan en el CNS función neurológica. Mediante patrones de circuitos neuronales, las
hace que esta clase de terapias sea de gran alcance e inmensamente im- neuronas individuales forman conjuntos funcionales para regular el flujo
portante. de información dentro y entre las regiones del cerebro. Bajo estas pautas,
La identificación de los objetivos del CNS así como el desarrollo de la comprensión actual de la organización celular del CNS se puede ver
fármacos para esos objetivos presentan desafíos científicos extraordina- desde la perspectiva del tamaño, la forma, la ubicación y las intercone-
rios. Años de investigación han comenzado a esclarecer las bases celula- xiones entre las neuronas (Shepherd, 2004; Squire, 2013).
res y moleculares para muchos aspectos de la señalización neuronal, la
comprensión completa de las funciones cerebrales aún sigue investigán-
dose. Para complicar el esfuerzo, un medicamento con actividad en el Neuronas
CNS puede actuar en múltiples sitios con efectos paradójicos e incluso Las neuronas son las células de señalización altamente polarizadas del
opuestos. Además, muchos trastornos del CNS probablemente implican cerebro y se subclasifican en tipos basados en una gran cantidad de fac-
diferentes vías de señalización celular, receptores, transportadores y des- tores, que incluyen la función (sensorial, motora o interneuronal); ubica-
de luego diferentes estructuras cerebrales, Lo que puede frustrar los es- ción; morfología; fenotipo neurotransmisor; o la(s) clase(s) de receptor(es)
fuerzos centrados en un solo blanco terapéutico. expresado(s). Las neuronas son células eléctricamente activas que expre-
La neurofarmacología de los medicamentos que actúan sobre el CNS san una variedad de canales iónicos y proteínas de transporte iónico que
está basada principalmente por dos objetivos: les permiten conducir impulsos nerviosos o potencias de acción que fi-
nalmente desencadenan la liberación de neurotransmisores durante la
• desarrollar/usar fármacos como compuestos de prueba para interpre- neurotransmisión química. Las neuronas también exhiben las caracterís-
tar y manipular el CNS normal; y ticas citológicas de las células secretoras altamente activas: núcleos gran-
• desarrollar medicamentos para corregir los cambios fisiopatológicos des, grandes cantidades de retículo endoplasmático liso y rugoso, y
anormales en el CNS. grupos frecuentes de retículo endoplásmico liso especializado (complejo
de Golgi), en el que los productos secretores de la célula se empaquetan
Los avances modernos en biología molecular, neurofisiología, biología en membrana-orgánulos para el transporte del soma al axón o las den-
estructural, epigenética, biomarcadores, inmunología y una serie de dritas (figura 14-1). Los sitios de comunicación interneuronal en el CNS
otras ciencias han facilitado tanto nuestra comprensión del cerebro como se denominan sinapsis. Aunque las sinapsis son funcionalmente análo-
el desarrollo de un repertorio cada vez mayor de fármacos que pueden gas a “uniones” en sistema nervioso autónomo y somático, las sinapsis
tratar de forma selectiva las enfermedades del CNS. centrales contienen un conjunto de proteínas específicas que compren-
Este capítulo presenta los principios y directrices fundamentales para den la zona activa para la liberación y las respuestas del transmisor.
el estudio integral de los medicamentos que afectan el SNC. Los enfo- Al igual que las uniones periféricas, las sinapsis centrales se generan
ques terapéuticos específicos para los trastornos neurológicos y psiquiá- mediante acumulaciones de vesículas sinápticas diminutas (de 50 a 150 nm).
tricos se discuten en capítulos subsiguientes. Para más detalles, véanse Las proteínas de estas vesículas tienen funciones específicas en el almace-
textos especializados (Brady et al., 2012; Kandel et al., 2013; Nestler et al., namiento de neurotransmisores, el acoplamiento de vesículas y la secre-
2015; Sibley, 2007). Se puede encontrar información detallada sobre casi ción y la recaptura del neurotransmisor (véanse figuras 8-3 a 8-6). La

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Abreviaturas IUPHAR/BPS: (International Union of Basic and Clinical Pharmacology/
British Pharmacological Society) Unión Internacional de Farmacología
Básica y Clínica/Sociedad Farmacológica Británica
AC: (adenylyl cyclase) Adenil ciclasa KA: (kainic acid) Ácido kaínico
ACh: (acetylcholine) Acetilcolina LOX: (lipoxygenase) Lipoxigenasa
ACTH: Corticotropin (formerly adrenocorticotropic hormone) γ-LPH: (γ-lipotrophic hormone) Hormona lipotrófica-γ
Corticotropina (anteriormente hormona adrenocorticotrópica) LTD: (long-term depression) Depresión a largo plazo
ADHD: (attention-deficit/hyperactivity disorder) Trastorno por déficit de LTP: (long-term potentiation) Potenciación a largo plazo
atención/hiperactividad MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa
AMPA: (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) Ácido MAPK: (mitogen-activated protein kinase) Proteína cinasa activada por
propiónico amino-α-hidroxi-3-metil-5-isoxazol-4 mitógeno
AP: (action potential) Potencial de acción mGluR: (metabotropic glutamate receptor) Receptor de glutamato
BBB: (blood-brain barrier) Barrera hematoencefálica metabotrópico
BDNF: (brain-derived neurotrophic factor) Factor neurotrófico derivado MSH: (melanocyte-stimulating hormone) Hormona estimulante de
del cerebro melanocitos
cAMP: (cyclic adenosine monophosphate) AMP cíclico (monofosfato de
CAPÍTULO 14

mtPTP: (mitochondrial permeability transition pore) Poro de transición de

adenosina cíclico permeabilidad mitocondrial
CFTR: (cystic fibrosis transmembrane conductance regulated channel) Canal NCX: (Na+/Ca2+ exchanger) Intercambiador Na+/Ca2+
regulado por conductancia de transmembrana de fibrosis quística NE: (norepinephrine) Norepinefrina
CGRP: (calcitonin gene-related peptide) Péptido relacionado con el gen de NET: (norepinephrine transporter) Transportador de norepinefrina
calcitonina NGF: (nerve growth factor) Factor de crecimiento neuronal
CLC: (chloride channel) Canal de cloro NMDA: (N-methyl-d-aspartate) N-metil-d-aspartato
CLIP: (corticotropin-like intermediate lobe peptide) Péptido del lóbulo NMDA-R: (NMDA receptor) Receptor de NMDA
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

intermedio similar a la corticotropina NO: (nitric oxide) Óxido nítrico

CNG: (cyclic nucleotide-gated channel) Canal controlado por nucleótido NOS: (nitric oxide synthase) Sintasa óxido nítrico
cíclico NT: (neurotrophin) Neurotrofina
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central O2-: (superoxide radical) Radical superóxido
CO: (carbon monoxide) Monóxido de carbono OCT: (organic cation transporter) Transportador de cationes orgánicos
COX: (cyclooxygenase) Ciclooxigenasa PC: (phosphatidylcholine) Fosfatidilcolina
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo PCP: (phencyclidine) Fenciclidina
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450 PDE: (phosphodiesterase) Fosfodiesterasa
DA: (dopamine) Dopamina PE: (phosphatidylethanolamine) Fosfatidiletanolamina
DAG: (diacylglycerol) Diacilglicerol PEA: (phenethylamine) Fenetilamina
DAT: (dopamine transporter) Transportador de dopamina PI3K: (phosphoinositide 3-kinase) Fosfoinositida cinasa-3
DHEAS: (dehydroepiandrosterone sulfate) Sulfato de PIP2: (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) Fosfatidilinositol
dehidroepiandrosterona 4,5-bisfosfato
EAAT: (excitatory amino acid transporter) Transportador de aminoácidos PK_: (protein kinase_, as in PKA, PKC) Proteína cinasa _, como en PKA,
excitadores PKC
EPAC: (exchange protein activated by cyclic AMP) Proteína de PL_: (phospholipase_, as in PLA, PLD) Fosfolipasa _, como en PLA, PLD
intercambio activada por AMP cíclico POMC: (pro-opiomelanocortin) Proopiomelanocortina
EPI: (epinephrine) Epinefrina SERT: (serotonin transporter) Transportador de serotonina
ERK: (extracellular signal-regulated kinase) Cinasa regulada por señal SLC: (solute carrier) Portador de soluto
extracelular
TAAR: (trace amine-associated receptor) Receptor asociado a trazas de
GABA: (γ-aminobutyric acid) Ácido-γaminobutírico aminas
GABA-T: (GABA transaminase) Transaminasa GABA TARP: (transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) Proteínas
GAD: (glutamic acid decarboxylase) Descarboxilasa de ácido glutámico reguladoras del receptor AMPA transmembrana
GAT: (GABA transporter) Transportador de GABA TAS2: (taste receptor 2) Receptor del gusto 2
GHB: (γ-hydroxybutyric acid) Ácido γ-hidroxibutírico THC: (delta-9-tetrahydrocannabinol) Tetrahidrocannabinol-9-delta
GluR: (AMPA/kainate type of glutamate receptor) Receptor de glutamato TNF-α: (tumor necrosis factor alpha) Factor de necrosis tumoral alfa
AMPA/kainato TRP: (transient receptor potential channel) Canal de potencial transitorio
GLYT: (glycine transporter) Transportador de glicina del receptor
GPCR: (G protein-coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G VAChT: (vesicular acetylcholine transporter) Transportador de
GRK: (G protein-coupled receptor kinase) Cinasa del receptor acoplado a acetilcolina vesicular
la proteína G VGAT: (vesicular GABA and glycine transporter) GABA vesicular y
HCN: (hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated channel) Canal transportador de glicina
controlado por nucleótido cíclico activado por hiperpolarización VGLUT: (vesicular glutamate transporter) Transportador de glutamato
HP: (hairpin loop) Curvas de horquilla vesicular
5HT: (serotonin) Serotonina VMAT: (vesicular monoamine transporter) Transportador de monoaminas
IFN: (interferon) Interferón vesiculares
IL: (interleukin) Interleucina VSCC: (voltage-sensitive Ca2+ channel) Canal del Ca2+ sensible al voltaje
IP3: (inositol 1,4,5-trisphosphate) 1,4,5-Trisfosfato de inositol
IPSP: (inhibitory postsynaptic potential) Potencial postsináptico
inhibitorio

liberación de estos neurotransmisores y su acción sobre las células postsi- mente glía) son las células de soporte más abundantes. Son células no neu-
nápticas a través de receptores específicos, mediante mecanismos discuti- ronales que realizan funciones cerebrales importantes, como mantener las
dos en el material que sigue, subyacen a la capacidad de estas células neuronas en su lugar, suministrar oxígeno y nutrientes a las neuronas, ais-
especializadas para comunicarse entre sí para dictar acciones fisiológicas lar la señalización entre las neuronas y destruir posibles patógenos. Tradi-
complejas. cionalmente, se pensaba que la neuroglia actuaba sólo en un papel
secundario; sin embargo, estudios más recientes han demostrado que tam-
Células de soporte bién puede estar involucrada en algunos procesos de señalización.
Un conjunto diverso de células de soporte supera en número a las neuro- La neuroglia se clasifica como micro o macroglia. En el CNS, la macro-
nas en el CNS. Éstas incluyen neuroglia, elementos vasculares, las células glia está conformada por astrocitos, oligodendroglia, células ependimales
formadoras de CSF que se encuentran dentro del sistema ventricular intra- y glía radial. Los astrocitos (células interpuestas entre la vasculatura y las
cerebral y las meninges que cubren la superficie del cerebro y comprenden neuronas) son los más abundantes y a menudo rodean a los comparti-
la envoltura que contiene el CSF. La neuroglia (a veces denominada simple- mentos individuales de los complejos sinápticos. Ellos desempeñan una

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Terminal puede determinar si habrá daño celular resultante o protección. Por tan- 245
excitadora to, además de las neuronas, las células de soporte como la glía son claves
para facilitar la mayoría de los aspectos de la función neuronal y la seña-
lización del CNS.

Terminal
inhibidora
Barrera hematoencefálica
Dendrita La BBB es una barrera importante que separa la periferia (capilares que
apical transportan sangre) del CNS. Esta barrera consiste en células endotelia-
les, astrocitos y pericitos en una membrana basal no celular. La BBB evita
o disminuye el acceso de sustancias nocivas o tóxicas hacia el cerebro, de tal
Terminal manera que no se comprometa la función cerebral. En términos de tera-
excitadora pias del CNS, la BBB representa un obstáculo sustancial para que los fár-
Soma o macos que se administren de manera oral no puedan atravesar con
pericarion facilidad la barrera como en el caso de la dopamina; que no atraviesa la

SECCIÓN II
Núcleo Terminal barrera hematoencefálica; por ello se administran análogos de dopamina,
inhibidora como la levodopa, que sí puede atravesar dicha barrera. Existe una excep-
ción para las moléculas lipofílicas que se difunden bastante libremente a
Dendrita basal través de la BBB y se acumulan en el cerebro. Además de su relativa im-
permeabilidad a pequeñas moléculas cargadas como los neurotransmiso-
res, la BBB puede verse como una combinación de la partición del soluto
a través de la vasculatura (que regula el paso por propiedades definibles

Neurofarmacología
tales como peso molecular, carga y lipofilicidad) y la presencia o ausencia
de sistemas de transporte dependientes de la energía (véase capítulo 5).
Sin embargo, las células dentro de la barrera también tienen la capacidad
Cubierta de mielina de transportar activamente moléculas como la glucosa y los aminoácidos
Nódulo de Ranvier
que son fundamentales para la función cerebral (véase capítulo 5). Uno
Axón
de estos sistemas de transporte que es selectivo para aminoácidos gran-
Neurona des cataliza el movimiento de la levodopa a través de la BBB y por tanto
presináptica contribuye a la utilidad terapéutica de la levodopa en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. Además, para algunos compuestos, incluidos
los metabolitos de los neurotransmisores como el ácido homovanílico y el
ácido 5-hidroxiindolacético el sistema de transporte de ácido del plexo
Hendidura Terminal coroideo proporciona una ruta importante para la depuración desde el
sináptica o presináptica cerebro.
espacio Las sustancias que raras veces obtienen acceso al cerebro desde el to-
sináptico rrente sanguíneo a menudo pueden llegar al cerebro cuando se inyectan
directamente en el CFS, y, bajo ciertas condiciones terapéuticas, eludir la
barrera puede ser beneficioso para permitir la entrada de fármacos qui-
Neuronas mioterapéuticos. Otras manifestaciones clínicas, como la isquemia cere-
Dendrita
postsinápticas bral y la inflamación, también pueden modificar la BBB, lo que aumenta
postsináptica
el acceso a sustancias que normalmente no entrarían en el cerebro. La
barrera es inexistente en el sistema nervioso periférico y es mucho menos
prominente en el hipotálamo y varios órganos pequeños y especializados
Figura 14-1 Características principales de una neurona. Las dendritas, incluidas (los órganos circunventriculares) que recubren el tercer y cuarto ventrícu-
las dendritas apicales, reciben sinapsis de las terminales presinápticas. El lo del cerebro: la eminencia media, área postrema, glándula pineal, órga-
cuerpo celular (∼50 μm de diámetro) contiene el núcleo y es el sitio de trans- no subfornical y órgano subcomisural. Aunque su estructura y posición
cripción y conversión. El axón (0.2 a 20 μm de ancho, 100 μm a 2 m de longi- anatómica pueden hacer que estas áreas sean más accesibles para la mo-
tud) transporta información desde el soma a las terminales presinápticas, dulación fisiológica y farmacológica, en general la BBB sigue siendo
que forman sinapsis (hasta 1 000) con las dendritas de otras neuronas. Tam- una consideración constante para el acceso farmacológico al CNS.
bién ocurren sinapsis axosomáticas. Muchos fármacos actúan en los recepto- Para una visión farmacológica de la BBB, véase Barrera hematoencefálica:
res presinápticos y/o postsinápticos, en los transportadores presinápticos, a un punto de vista farmacológico, en el capítulo 5.
nivel de los procesos enzimáticos de degradación como MAO o COMT.
(Adaptada con permiso de Kandel ER, et al., (eds.). Principles of Neural
Science, 4a. ed., New York: McGraw-Hill; 2000, p. 22).
Excitabilidad neuronal y canales iónicos
Como se señaló, las neuronas, las principales células de señalización del
cerebro, liberan neurotransmisores en respuesta a un rápido aumento y
variedad de funciones de apoyo metabólico, que incluyen el suministro disminución del potencial de membrana conocido como potencial de ac-
de intermediarios energéticos, el anclaje de las neuronas a su suministro de ción. Los canales iónicos dependientes de voltaje dentro de la membrana
sangre y la regulación del entorno externo de la neurona mediante la eli- plasmática se abren cuando el potencial de la membrana aumenta hasta
minación activa de neurotransmisores e iones en exceso después de la libe- un valor umbral, regulando así la excitabilidad eléctrica de las neuronas.
ración. La oligodendroglia produce mielina, lo cual permite la formación Los potenciales de acción son las señales por las cuales el cerebro y las
de las capas de mielina que recubren a los axones, para que se dé la pro- neuronas reciben y transmiten información entre sí a través de vías deter-
pagación del impulso nervioso de manera más rápida. Así, el impuso ner- minadas por su conectividad.
vioso es saltatorio mediante esta capa de mielina, a lo que se conoce Ahora comprendemos en detalle cómo tres cationes principales, Na+,
como nódulos de Ranvier. Las células ependimales rodean la medula es- K y Ca2+, así como el anión Cl–, se regulan mediante su flujo a través de
+

pinal y el sistema ventricular y están involucradas en la formación de CSF canales iónicos altamente discriminativos (figuras 14-2 y 14-3). La con-
mientras que las células radiales actúan como neuroprogenitores y sopor- centración extracelular relativamente alta de Na+ (∼140 mM) en compa-
tes. La microglia consiste en células inmunes especializadas encontradas ración con su concentración intracelular (∼14 mM) significa que el
dentro del CNS. Aunque el cerebro está inmunológicamente protegido aumento de la permeabilidad al Na+ causa la despolarización celular, lo
por la BBB (véase análisis a continuación), estas microglias actúan como que en última instancia conduce a la generación de un potencial de ac-
macrófagos para proteger las neuronas que por tanto son mediadoras de ción. En contraste, la concentración intracelular de K+ es relativamente
la respuesta inmune en el CNS. Las microglias responden al daño neuro- alta (∼120 mM, frente a 4 mM fuera de la célula), y el aumento de la per-
nal y a la inflamación y muchas enfermedades se asocian con la deficien- meabilidad a K+ resulta en hiperpolarización. Los cambios en la concen-
cia de la microglia. En algunos casos, como el de la neuroinflamación tración de Ca2+ intracelular (100 nM a 1 μM) afectan a múltiples procesos
crónica, el equilibrio entre los números de la microglia y los astrocitos en la célula y son fundamentales en la liberación de neurotransmisores.

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246 Subunidades α1 del canal de Ca2+, canales de Na+
A Estructura de
los canales
de Ca2+ y Na+
I II III IV

Afuera

Membrana

Adentro
CAPÍTULO 14

Segmento
C
transmembrana
S4 del sensor Región de
de voltaje inactivación Sitio PKA

Sitio PKC
N
Trímero de inactivación
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

Sitio de glucosilación
Región del canal

Modulación por PKA,PKC

1x
B Diversidad estructural de los canales K+

Corrientes Canales
rectificantes de K+ Kv y KA
4x 4x
α
C
N

β
C
N C
N

C Subunidades de los canales de Ca2+

α2 y δ
N
α2
β γ
α2
γ δ
C Citosólica
S C
N
N S
α1

β +
C δ N
C
Ca2

Figura 14-2 Canales Na+, Ca2+ y K+ sensibles al voltaje. Los canales dependientes de voltaje proporcionan cambios rápidos en la permeabilidad iónica a lo largo de
los axones y dentro de las dendritas y para el acoplamiento de excitación-secreción que libera neurotransmisores de las neuronas presinápticas. El gradiente
de concentración de Na+ (∼140 mM fuera vs. ∼14 mM dentro de la célula) significa que el aumento de la permeabilidad al Na+ causa la despolarización. Por el
contrario, el gradiente de K+ (∼4 mM fuera de la célula vs. ∼120 mM en el interior) es tal que el aumento de la permeabilidad a K+ da como resultado la hiperpo-
larización. Los cambios en la concentración de Ca2+ intracelular (Ca2+ extracelular liberado del retículo: 1.25 mM; Ca2+ intracelular: en reposo ∼100 nM, aumen-
tando a∼1 μM cuando se estimula la entrada de Ca2+ afectan múltiples procesos en la célula y son críticos en la liberación de neurotransmisores. A. Estructura
de los canales de Ca2+ y Na+. La subunidad α en ambos canales Ca2+ y Na+ consta de cuatro subununidades o segmentos (etiquetados de I a IV), cada uno con
seis dominios hidrofóbicos TM (cilindros azules). Las regiones hidrofóbicas que conectan TM5 y TM6 en cada segmento se asocian para formar el poro del
canal. El segmento 4 en cada dominio incluye el sensor de voltaje. (Adaptado con permiso de Catterall W. Neuron 2000;26:13-25. ©Elsevier). B. Diversidad
estructural de los canales de K+. Corrientes rectificadoras de K+, (Kir). La subunidad básica del canal de K+ que regula las corrientes rectificantes se encuentran
en TM5 y TM6, de la subunidad α que se muestra en el panel A. Cuatro de estas subunidades se ensamblan para crear el poro del canal de K+ La región sensible
al voltaje, dependiente K (Kv). Las subunidades α del canal de K+ sensible a voltaje Kv y el canal de K+ de activación rápida comparten una estructura similar a
un hexámero, la cual se asemeja en la configuración general a un segmento de la estructura del canal Na+ y Ca2+, con seis dominios TM. Cuatro de estos se
ensamblan para formar el poro. Las subunidades reguladoras β (citosólicas) pueden alterar las funciones del canal Kv. C. Conjunto de multisubunidad de canales
de Ca2+. Los canales de Ca2+ requieren de forma variable diversas proteínas auxiliares pequeñas (α2, β, γ y δ); Las subunidades α2 y δ están unidas por un enlace
disulfuro. De igual modo, también existen subunidades reguladoras para los canales de Na+.

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Receptores de 247
glicina y GABA Canales de CLC Cl– CFTR

C M4
N

M1 M2 M3 M4 M1 M2 M3 M5 M6 M7 M8 M9–M12 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12

N N NBF1
M13 C
R NBF2
C
Figura 14-3 Tres familias de los canales de Cl–. Debido al gradiente de Cl– a través de la membrana plasmática (∼116 mM afuera vs. 20 mM dentro de la célula), la
activación de los canales de Cl– causa un IPSP que amortigua la excitabilidad neuronal; la inactivación de estos canales puede conducir a una hiperexcitabilidad.
Existen tres tipos distintos de canal de Cl–: los canales de cloro que están acoplados a los neurotransmisores como GABA y glicina. Los canales CLCCL–, de los

SECCIÓN II
cuales nueve subtipos han sido clonados, afectan el flujo de Cl, el potencial de membrana y el pH de las vesículas intracelulares. Los canales de CFTR se unen
al ATP y están regulados por la fosforilación de residuos de serina. M, dominios transmembrana; NBF, pliegue de unión a nucleótidos; R, dominio regulador
(fosforilación). (Reproducida con permiso de Jentsch J. Chloride channels: a molecular perspective. Curr Opin Neurobiol 1996;6:303-310. Copyright Elsevier).

Bajo condiciones basales, los mecanismos homeostáticos celulares (Na+, permeable a los cationes. Estos canales pueden tener diversos modos de

Neurofarmacología
K+-ATPasa, Na+, intercambiador de Ca2+, Ca2+-ATPasas, etc.). El retículo activación y permeación. Los canales de TRP responden a estímulos múl-
almacena al Ca2+ intracelular, cuando aumenta las concentraciones de tiples y funcionan en la fisiología sensorial, que incluye la termosensa-
calcio citoplasmático, éste une a los receptores de IP3 que están expresa- ción, la osmosensación y el gusto. Es importante destacar que algunos
dos en el retículo, induciendo la liberación de Ca2+ intracelular. La exci- canales de TRP también son mediadores del dolor ya que funcionan co-
tabilidad eléctrica que se genera de esta manera produce el potencial de mo detectores de estímulos térmicos y químicos que activan las neuronas
acción a través de cambios en la distribución de iones cargados a través sensoriales. Las especias como el ajo, el chile en polvo y el wasabi activan
de la membrana neuronal. ciertos subtipos. Otros responden a productos químicos tan diversos co-
Los canales de Cl– son una superfamilia de receptores ionotrópicos que mo el mentol, la menta y el alcanfor. Las mutaciones en los canales de
son importantes para mantener el potencial de reposo y también son res- TRP se han asociado con enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.
ponsables de los IPSP que amortiguan la excitabilidad neuronal. En la La diversidad de su fisiología ha llevado a su investigación como dianas
mayoría de las neuronas, el gradiente de Cl– a través de la membrana farmacológicas importantes, particularmente para el tratamiento del do-
plasmática se dirige hacia adentro (∼116 mM afuera vs. 20 mM dentro de lor crónico, para lo cual desempeñan un papel central en la nocicepción
la célula) y, como resultado, la inactivación de estos canales conduce a la asociada con la inflamación y la neuropatía. En los últimos años, los ca-
hiperexcitabilidad. Existen varias familias de canales de Cl– tanto activadas nales de TRP se han convertido en objetivos nuevos e importantes para el
por ligandos como por voltaje (figura 14-3). Los canales de Cl– activados por desarrollo de fármacos (Nilius y Szallasi, 2014).
ligando están acoplados a transmisores inhibidores, que incluyen GABA
y glicina (analizados en detalle en el material que sigue). Una clase de
transportadores activos secundarios, los cotransportadores de cloro, des-
empeña un papel esencial en el establecimiento del gradiente de Cl– electro- Comunicación química en el CNS
químico que se requiere para la inhibición postsináptica hiperpolarizante
mediada por los receptores de GABA y los receptores de glicina. Además, Un concepto central de la neuropsicofarmacología es que los fármacos
durante el neurodesarrollo, los cambios en la expresión de las isoformas que mejoran el estado funcional de los pacientes con enfermedades neu-
del cotransportador del cloro pueden dar lugar a cambios en los gradien- rológicas o psiquiátricas suelen actuar para una mejoría o disminución de
tes de concentración del cloro, de tal manera que la activación de un ca- la neurotransmisión en el CNS. Los objetivos terapéuticos incluyen cana-
nal de cloro dependiente de ligando se vuelva excitador. les iónicos (analizados previamente), que regulan los cambios en la excita-
La familia de canales de cloro CLC comprende canales de membrana bilidad inducida por neurotransmisores; receptores de neurotransmisores,
plasmática que afectan el flujo de Cl– y el potencial de membrana, así co- que responden fisiológicamente a la activación por neurotransmisores; y
mo canales que funcionan como antiportadores Cl–/H+. Los miembros de proteínas de transporte, que recapturan el transmisor liberado.
CLC también pueden influir en el pH de las vesículas intracelulares. Los
canales CFTR son controlados por ATP y aumentan la conductancia de
ciertos aniones. En general, estos canales son responsables de una varie- Identificación de neurotransmisores centrales
dad de funciones neurofisiológicas importantes, incluida la regulación Los neurotransmisores son sustancias químicas endógenas en el cerebro
del potencial de membrana, la homeostasis volumétrica y la regulación del que actúan para permitir la señalización a través de una sinapsis química.
pH en los compartimentos extracelulares internos. Llevan, aumentan y modulan señales entre las neuronas u otros tipos de
Los canales de CNG son canales de cationes no selectivos que regulan células y actúan sobre una variedad de objetivos para provocar una serie
el flujo de iones en las neuronas. Los canales de CNG se activan como de funciones biológicas. Un paso esencial en la comprensión de las pro-
resultado de la unión de nucleótidos cíclicos, y su función primaria impli- piedades funcionales de los neurotransmisores dentro del contexto del
ca la transducción sensorial, especialmente en la retina y las neuronas circuito del cerebro es identificar sustancias que son transmisores en co-
olfativas. Debido a que los canales de CNG no son selectivos y también nexiones interneuronales específicas. Se desconoce el número exacto de
permiten el flujo de iones alcalinos, pueden provocar despolarización o transmisores, pero hasta la fecha se han identificado más de 100 mensa-
hiperpolarización. Estos canales consisten en cuatro subunidades articu- jeros químicos. Los criterios para la identificación de los transmisores cen-
ladas alrededor de un poro central y se subclasifican en subunidades α trales son similares a los utilizados para establecer los transmisores del
(cuatro genes) y β (dos genes). Los canales de HCN son otro tipo de canal sistema nervioso autónomo (véase capítulo 8):
controlado por nucleótidos cíclicos; son canales de catión no selectivos,
activados por ligando, que están codificados por cuatro genes y se expre- • El transmisor debe estar presente en las terminales presinápticos de la si-
san ampliamente en el corazón y en todo el CNS. Estos canales se abren nápsis y en las neuronas a partir de las cuales surgen las terminales presi-
con hiperpolarización y se cierran con despolarización; la unión de AMP nápticas.
cíclico o GMP cíclico a los canales desplaza sus curvas de activación a po- • El transmisor debe liberarse del nervio presináptico de forma concomitante
tenciales más hiperpolarizados. Estos canales desempeñan papeles esen- con la actividad nerviosa, y en una cantidad lo suficientemente alta como
ciales en las células del marcapasos cardiaco y en la actividad rítmica y para tener un efecto.
oscilatoria del CNS. • Los efectos de la aplicación experimental del transmisor putativo deben imi-
Los canales TRP son una gran familia de alrededor de 28 canales ióni- tar los efectos de estimular la vía presináptica.
cos que no son perceptivamente permeables a los cationes, incluyendo • Si están disponibles, los agonistas y antagonistas farmacológicos específicos
Na+, Ca2+ y Mg2+. Se agrupan con amplitud en seis subfamilias de recep- deben estimular y/o bloquear, respectivamente, las funciones mediadas por
tores que poseen seis dominios transmembranales que contienen el poro el transmisor.

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 ERRNVPHGLFRVRUJ
248 • Debe haber un mecanismo presente (ya sea reabsorción o degradación enzi-
mática) que finalice las acciones del transmisor. Neurona
presináptica
Muchas terminaciones nerviosas contienen múltiples sustancias trans-
misoras y sustancias coexistentes (supuestamente liberadas juntas) que 10
actúan en conjunto con en la neurona postsináptica o actúan presinápti- 11
camente para afectar la liberación del transmisor desde la terminal presi-
7
náptica. En estos casos, el entorno de las moléculas de señalización
liberadas concurrentemente dificulta la imitación o el bloqueo total de la
acción de una sustancia transmisora dada con un solo compuesto farma- Neurotransmisor 9
cológico. Esto ha enfatizado la complejidad en la identificación de molé-
culas de señalización que se han superado parcialmente utilizando Ca2+
sistemas de cultivo celular in vitro definidos, que luego pueden extrapo- 2
larse al CNS. AP Células
1 gliales
5 6
Señalización celular y transmisión sináptica T
CAPÍTULO 14

8
La señalización celular se genera como parte de la interacción del recep- 3
tor con su ligando. Se han identificado varios mecanismos que pueden 4
clasificarse ampliamente en dos tipos principales de señalización, neuro-
transmisión rápida o lenta. La neurotransmisión rápida es inducida por
los receptores ionotrópicos (canales iónicos) ya que su respuesta se gene-
Proteína G Na+
ra en milisegundos, por ejemplo, la respuesta regulada por los receptores
NMDA. La neurotransmisión lenta es generada por los receptores meta-
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

botrópicos (receptores acoplados a proteínas G o GPCR), la respuesta es

más lenta porque es generada a partir de las diferentes vías de señaliza-
ción celular, por ejemplo, los receptores GABAB (figura 3-10). Existen di-
ferentes vías de señalización y mecanismos adicionales durante los
procesos de neurogénesis o neuroplasticidad (tabla 3-1, figura 3-12) y pa-
ra los receptores nucleares como en el caso de los esteroides (figuras 3-14 Neurona
postsináptica
y 6-13). Debido a que la mayoría de las intercomunicaciones neuronales
involucran la transmisión química, las neuronas requieren funciones ce-
Figura 14-4 Liberación, acción e inactivación del transmisor. La despolarización
lulares especializadas para regular estos procesos (figura 14-4):
abre los canales de Ca2+ dependientes del voltaje en la terminal nerviosa
• Síntesis de neurotransmisores. Los neurotransmisores de moléculas pe- presináptica (1). La entrada de Ca2+ extracelular durante un potencial de
queñas se sintetizan en las terminales nerviosas, mientras que otros, acción (AP) desencadena (2) la exocitosis de pequeñas vesículas sinápticas
como los péptidos, se sintetizan en los cuerpos celulares y se transpor- que almacenan neurotransmisores (T). El neurotransmisor liberado interac-
tan a las terminales nerviosas. túa con los receptores en las membranas postsinápticas que se acoplan direc-
• Almacenamiento de neurotransmisores. Las vesículas sinápticas almace- tamente con los canales iónicos (3) o actúan a través de segundos mensajeros,
nan transmisores, a menudo en asociación con diversas proteínas y como los GPCR (4). Los autorreceptores para los neurotransmisores en la
con frecuencia con ATP. terminal presináptica (5) pueden inhibir o potenciar la exocitosis posterior. El
• Liberación del neurotransmisor. La liberación del transmisor almacena- neurotransmisor liberado se inactiva mediante recaptación en la terminal
do desde la vesícula de almacenamiento hacia la hendidura sináptica presináptica (6) son proteínas de transporte (transportadores presinápticos)
ocurre por exocitosis. La despolarización de la neurona presináptica acoplados a un gradiente de Na+ (p. ej, para DAT, NET o GAT); por (7) degra-
da como resultado una iniciación compleja del acoplamiento estímu- dación (ACh, péptidos); o por (8) captación y metabolismo por células gliales
lo-secreción, que implica el acoplamiento de vesículas en la membrana (glutamato). La membrana de la vesícula sináptica se recicla mediante (9)
plasmática, la formación de complejos de fusión/liberación de mem- endocitosis mediada por clatrina. Los neuropéptidos y las proteínas a veces
brana y la liberación de contenido vesicular dependiente de Ca2+. El se almacenan en (10) vesículas presinápticas. Estas vesículas pueden liberar
reciclaje de la vesícula de almacenamiento del transmisor generalmen- su contenido en la neurona presináptica (11); o bien en distintas zonas acti-
te sigue. Para detalles, véanse las figuras 8-4 a 8-6. vas después de la estimulación repetitiva.
• Reconocimiento de neurotransmisores. Los neurotransmisores se difunden
desde los sitios de liberación presináptica, y se unen selectivamente a
receptores (heterorreceptores) para iniciar las señales transduccionales
en la neurona postsináptica. (5HT3); y el receptor colinérgico (NM y NN). El receptor nicotínico de ACh
• Terminación de la acción. Una variedad de mecanismos finaliza la ac- proporciona un buen ejemplo de la estructura del receptor y cómo la
ción de los transmisores liberados sinápticamente que incluyen la di- composición de la subunidad varía con la ubicación anatómica y afecta la
fusión desde la sinapsis, la inactivación enzimática (para ACh y función (figura 14-6).
péptidos) y la captación en neuronas o células gliales por transporta-
dores específicos. Neurotransmisión lenta
La transmisión más lenta (aunque todavía relativamente rápida, a menu-
Neurotransmisión rápida do en una escala de tiempo de segundos) está regulada por neurotrans-
Las respuestas a la activación de receptores ionotrópicos que consisten misores que no se unen a los canales iónicos, sino a los receptores con
en un canal de iones como parte de su estructura tienden a ser rápidos una arquitectura muy diferente llamada receptores metabotrópicos. Tras
(milisegundos) porque los efectos son directos y generalmente no requie- la activación, estos receptores generan segundos mensajeros. Los recep-
ren múltiples pasos que conducen a la generación de segundos mensaje- tores metabotrópicos, también denominados receptores acoplados a
ros y activación de una vía de señalización. En la neurotransmisión proteínas G (GPCRS) tienen siete dominios transmembranales, heptá-
rápida (también llamada transmisión directamente controlada), los neu- metros (figura 3-9). Hay más de 825 GPCR humanos que se pueden cla-
rotransmisores se unen en forma directa a los canales iónicos activados sificar en cinco familias principales: rodopsina (clase A); secretina (clase
por ligandos en la membrana postsináptica para abrir rápidamente el B); adhesión; glutamato (clase C); y rizado. Los GPCR en el CNS están
canal y cambiar la permeabilidad del sitio postsináptico, lo que conduce en gran medida en la familia de la rodopsina. Estos receptores tienen si-
a la despolarización o hiperpolarización. La despolarización resulta en la tios para la fosforilación acoplados a la región amino terminal del recep-
continuación del impulso nervioso, mientras que la hiperpolarización tor. A veces, se pueden encontrar entre el segundo y el tercer dominio
conduce a la disminución de la señalización (véase figura 11-5). Los cana- transmembranal del receptor. Algunos miembros de esta clase de recep-
les iónicos dependientes de ligando que regulan la transmisión rápida tores están palmitoilados en el extremo terminal, se le denomina extre-
(también denominados receptores ionotrópicos) consisten en múltiples mo carboxilo terminal. La fosforilación puede regular el acoplamiento de
subunidades, cada una de las cuales generalmente tiene cuatro dominios la proteína G y proporcionar sitios de acoplamiento molecular para
transmembranales que se asocian para formar pentámeros (figura 14-5). arrestinas y otras proteínas de andamio (véase capítulo 3).
Los receptores con esta estructura incluyen los receptores GABAérgicos Los GPCR se asocian con un amplio espectro de efectos fisiológicos,
(GABAA/C), glutamatérgicos (NMDA y AMPA); el receptor serotonérgico incluida la activación de los canales de K+, la activación de las vías PLC-

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A 249
TM1 TM2 TM3 TM4
S S SS
(Subunidad alfa1) N C
nicotínica
S S
(Subunidades no-alfa)
nicotínicas N C
S S
5HT3 N C
S S
(Subunidad alfa1)
GABAA N C
S S
(Subunidad alfa1)
glicina
N C

SECCIÓN II
B
S
S
C
N

Neurofarmacología
TM1 TM2 TM3 TM4

Figura 14-5 Canales iónicos pentaméricos regulados por ligando. Las subunidades de estos canales, que regulan la transmisión sináptica rápida, están incorporadas
en la membrana plasmática para formar una estructura aproximadamente cilíndrica con un poro central. En respuesta a la unión del transmisor, las proteínas
receptoras cambian la conformación; la puerta del canal se abre, y los iones se difunden a lo largo de su gradiente de concentración a través de la membrana
mediante una abertura hidrofílica en la membrana, que de otro modo sería hidrofóbica. A. Organización de la subunidad. Para cada subunidad de estos receptores
pentámericos, la región amino terminal de ∼210 aminoácidos es extracelular. Le siguen cuatro regiones hidrofóbicas que abarcan la membrana (TM1-TM4); un
pequeño extremo carboxilo está en la superficie extracelular. La región TM2 es α helicoidal y las regiones TM2 de cada subunidad alinean el poro interno del
receptor pentamérico. En las posiciones 128-142 y 192-193 dos puentes de disulfuro se encuentran en la subunidad α del receptor nicotínico. El motivo 128-142
se conserva en la familia de receptores pentámericos; las cisteínas vecinales en 192-193 ocurren sólo en la subunidad α del receptor nicotínico. B. Representación
esquemática de una subunidad no α de nicotina ACh. Cinco de tales subunidades forman un receptor pentamérico. Véase figura 14-6 para un ejemplo.

A Canal B

α1 α1 α1 α1

β1
Sitio de
acción del β2 Músculo α7
receptor
α4 α4 α7 α7

β2 β2 α7 α7

Neuronal Neuronal

Citoplasmas

Figura 14-6 Disposición de las subunidades del receptor colinérgico: el receptor ACh nicotínico. A. Vista longitudinal del receptor con la subunidad γ. Se muestra que las subu-
nidades restantes, dos copias de α, una de β y una de δ, rodean un canal interno con un vestíbulo externo acoplada a la bicapa fosfolipídica de la membrana.
Las regiones de las α hélices con estructuras ligeramente arqueadas que forman el perímetro del canal y provienen de la región TM2 de la secuencia lineal
(figura 14-5). Los sitios de unión de ACh, indicados por flechas rojas, se producen en las interfaces αγ y αδ (no visibles). B. Conformación de las subunidades de
los receptores nicotínicos. Los sitios de unión a los agonistas (círculos rojos) se producen en las interfaces que contienen subunidades α. Al menos 17 isoformas
de receptores funcionales han sido observadas in vivo, con diferente especificidad al ligando, permeabilidad relativa de Ca2+/Na+ y función fisiológica determi-
nada por su composición de subunidad. La única isoforma encontrada en la unión neuromuscular se muestra comparativamente. Las isoformas del receptor
neuronal que se encuentran en los ganglios autónomos y en el CNS son pentámeros homoméricos o heteroméricos de las subunidades α (α2-α10) y β (β2-β4).

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2+
250 IP3-Ca y la regulación de la actividad adenilato ciclasa y el AMP cíclico compuesto inactivo a través de una reacción enzimática. El mejor ejem-
(isoformas múltiples de PKA, EPAC, HCN, CNG y PDE). Estos efectos plo de inactivación enzimática es para el transmisor ACh, que, después
son típicamente mediados por la activación de proteínas G específicas, de activar el receptor, se hidroliza por la acetilcolinesterasa a colina y ace-
cada una un heterotrímero de subunidades α, β y γ donde las unidades β tato. Un segundo mecanismo implica la eliminación del neurotransmisor
y γ están constitutivamente asociadas. Las subunidades α de unión a por las proteínas de transporte presentes en las neuronas presinápticas,
GTP pueden modular las actividades de numerosos efectores (p ej., ade- las células gliales vecinas y otras neuronas, de modo que ya no puede
nilato ciclasa, PLC). Las subunidades βγ también son activas en la señali- actuar sobre los receptores blancos. Además de éstos, la lenta difu-
zación mediadora, especialmente en la regulación de los canales iónicos. sión del transmisor lejos de la sinapsis y la posterior degradación tam-
La tabla 14-1 muestra ejemplos de la variedad de funciones fisiológicas bién juegan un papel tanto para los neurotransmisores convencionales
mediadas por las proteínas G. La dinámica de señalización de inactiva- como para los neuropéptidos.
ción de la activación de la proteína G se describe en el capítulo 3. En par- Las neuronas y las células gliales expresan proteínas transportadoras
ticular, los GPCR también pueden indicar rutas descendentes a través de específicas, como las de las monoaminas NE (NET), serotonina (SERT) y
otras proteínas intermedias, como las arrestinas β (Shukla et al., 2011). DA (DAT), que eliminan NE, 5HT y DA, respectivamente, del espacio ex-
Los medicamentos que se dirigen a los GPCR representan un núcleo de tracelular al transportarlo de nuevo a la neurona presináptica (véanse
la medicina moderna y representan hasta el 40% de todos los productos capítulos 5, 8 y 13). Estos portadores de membrana plasmática sirven co-
farmacéuticos. mo un mecanismo importante para limitar el alcance y la duración de la
CAPÍTULO 14

señalización de neurotransmisores. Para lograr esta tarea, acoplan el mo-

Terminación de la acción de los neurotransmisores vimiento de los neurotransmisores a la permeabilidad de Na+, que propor-
Los mecanismos para finalizar las acciones de los neurotransmisores libe- ciona una fuerte fuerza de conducción termodinámica para el transporte
rados son esenciales para mantener el equilibrio de la señalización neu- hacia el interior. Los portadores para NE, 5HT, DA, GABA y glicina tienen
ronal. Hay dos mecanismos principales para terminar la señalización de 12 dominios hidrofóbicos que atraviesan la membrana con sus extremos
los transmisores liberados. Una es la conversión del transmisor en un aminocarboxilos localizados dentro del citoplasma (figura 14-8). Estos
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

+
S R N P A L L F A S G N G P Q G M NH3
A H
P
D
H
D e2
V
T Y A
C E
Q N E
Q I T
e
R 1 A C 190
D 100 E C
E 30 Q D e3
T F G
V W H F 300
N
W M F T F N L
V K W A T D I
R Extracelular
V M TM2 C R TM4 N Q K TM7
G M G L I H E F W Y W H Q A Y I V H E V Y
I V M S A A G F T S I D M Q I P A I A S V I N V I L L N
L I V P V V V L C L F S S I V I F F W I G
L A I V A L G M V T A S T L G S S F V V P L W C Y V N S
F G N V L D I E T V I W P L V L T F G F N
V L V I A C A L L C V I V M L I I M V F T G M I P L I Y
T A I S T I A V D I V R V Y S I G L C R S 330
A F Y N T R Y F A A K N K R V F Q T K L A 270 P I E C
TM1 D R A Q L L L
Intracelular K V TM3 I T E A K K H E
F F R
60 F T T L R Q L Q K L C F K
S S R PKA
E Q K
R L S L TM5 I TM6 R S
140 D
P S R
F K Y Q K PKA L
S
i1 E S L
Q G
i2 R K
i3 H
A
240 F G
H T 350 Y
V Q N L S Q V E Q D G R G
N
G
Y
E Q E V H Y G S Q E G T N G N S S
K
E
N
K L L C E D L P G T E D F V G H 390
Q
G
–OOC L L S D N T S C N R G Q S D I N D S P V T

Figura 14-7 El receptor adrenérgico β como modelo para GPCR. Este modelo bidimensional ilustra características comunes a la mayoría de los GPCR. Las líneas rojas
marcan segmentos con 10 aminoácidos. El extremo amino terminal está localizado en la región extracelular (N). El extremo carboxilo terminal está en la región
intracelular (C); el receptor GPCR está conformado por siete dominios transmembranales, regiones hidrofóbicas de TM y curvas intracelulares y extracelulares
alternadas (e1-3 e i1-3). Los sitios de glucosilación se encuentran cerca del extremo N; los sitios para la fosforilación por PKA (flechas) se encuentran en la curva
i3 y en el extremo carboxilo terminal. Un residuo de aspartato en TM3 (asp113) interactúa con el nitrógeno de los agonistas de catecolamina, mientras que dos
serinas (ser204, ser207) en TM5 interactúan con los grupos hidroxilo en el anillo de fenilo de los agonistas de la catecolamina. Un residuo de cisteína (cys341) es
un sustrato para la palmitoilación. La interacción del grupo palmitoílo con lípidos de membrana reduce la flexibilidad del extremo carboxilo. (Reproducida con
permiso de Rasmussen SGF, et al. Crystal structure of the human β2 adrenergic G-protein-coupled receptor. Nature 2007;450:383. Copyright © 2007).

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lantes metilfenidato y anfetamina son los principales fármacos utilizados 251
TABLA 14-1 ■ Subunidades heterotriméricas de proteína G para tratar el ADHD en niños y en adultos. Aunque las dos drogas tienen
acciones estimulantes en individuos sanos, en pacientes con ADHD re-
Familia Subunidades α Señales de transducción ducen la hiperactividad y aumentan la atención al inhibir DAT y NET y
potencian la neurotransmisión DA y NE. Los transportadores se analizan
Miembros de la familia con más detalle en los capítulos 5, 8 y 13.
Familia Gs
Gs αs Activación de AC
Neurotransmisores centrales
Golf αolf Activación de AC
Los neurotransmisores se pueden clasificar por estructura química en va-
Familia Gi rias categorías incluyendo aminoácidos, ACh, monoaminas, neuropéptidos,
purinas, lípidos e incluso gases. Esta sección describe cada categoría y exa-
Gi/Go αi, αo Inhibición de AC mina algunos miembros prominentes.
Gz αz Inhibición de AC
Aminoácidos

SECCIÓN II
Ggust αgust Activación de PDE6
El CNS contiene altas concentraciones de ciertos aminoácidos, notable-
Gt αt Activación de PDE6 mente glutamato y GABA, que alteran con potencia la descarga neuro-
nal. Se distribuyen de manera ubicua en el cerebro y producen efectos
Familia Gq rápidos y fácilmente reversibles en las neuronas. Los aminoácidos dicar-
boxílicos glutamato y aspartato producen excitación, mientras que los
Gq αq, α11, α14, α15, α16 Activación de PLC aminoácidos monocarboxílicos GABA, glicina, β-alanina y taurina cau-
san inhibición. Luego de la aparición de agonistas y antagonistas selecti-

Neurofarmacología
Familia G12/13
vos, se hizo posible la identificación de subtipos de receptores de
G12/13 α12, α13 Activación de Rho GTPasa aminoácidos farmacológicamente distintos (véase el análisis a continua-
ción). La figura 14-10 muestra estos transmisores de aminoácidos y sus
Subunidadesa βγ (actuando como un heterodímero) fármacos.
Gβ β1, β2, β3, β4, β5 ↓ AC, ↑ Ca2+ y K+ canales, Ácido gamma-aminobutírico
↑ PI3K, ↑ PLCβ, ↑ AC2 y AC4, El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el CNS. El GABA
Gγ γ1, γ2, γ3, γ4, γ5, γ7, ↑ activación de MAPK depen- se sintetiza en el cerebro a partir del ciclo intermediario de Krebs α-ceto-
γ8, γ9, γ10, γ11, γ12, diente de ras, ↑ reclutamiento glutarato, que es transaminado a glutamato por GABA-T. El GABA se for-
γ13 de GRK2 y GRK3 ma, subsiguientemente, a partir de glutamato mediante la enzima GAD;
a
Khan et al., (2013) han revisado los roles de expansión de las subunidades βγ.
la presencia de GAD en una neurona, por tanto, delinea una neurona que
usa el GABA como transmisor. Curiosamente, el GABA intraneuronal
también se inactiva por el GABA-T que lo convierte en semialdehido suc-
cínico, pero sólo en presencia de α-cetoglutarato adecuado. Este ciclo del
GABA sirve para mantener los niveles del GABA; por tanto, el GABA-T es
lo mismo una enzima sintética como una enzima degradativa (Brady et al.,
transportadores generalmente están glucosilados a lo largo del segundo 2012). Hay un transportador vesicular GABA (VGAT, SLC32A1, un
dominio transmembranal y poseen sitios de fosforilación y unión a pro- miembro de la familia de transportadores de aminoácidos/poliaminas)
teínas reguladoras intracelulares, principalmente en sus extremos amino que está involucrado en el almacenamiento del GABA en vesículas para
carboxilo. su posterior liberación en la hendidura sináptica. La acción del GABA se
Una segunda familia de transportadores de los neurotransmisores re- termina principalmente por la recaptación por uno de los cuatro GAT
gula la depuración de glutamato y aspartato liberado durante la transmi- presentes en neuronas y glía. El GABA actúa uniéndose y activando
sión sináptica. En los seres humanos, se han caracterizado cinco subtipos receptores ionotrópicos o metabotrópicos específicos en membranas pre
de transportadores de glutamato (denominados EAAT 1-5) eliminan el y postsinápticas. Los receptores del GABAA (el subtipo de receptor del GA-
glutamato en neuronas y células gliales. Los dos portadores gliales, EA- BA más destacado) son ionotrópicos, canales de Cl– activados por li-
AT 1 y 2, son responsables de la mayor parte de la actividad del transpor- gando. Los receptores GABAB son GPCR metabotrópicos. Un subtipo
te de glutamato en el CNS y son críticos para limitar las acciones anteriormente conocido como el receptor GABAC ahora se clasifica como
excitotóxicas del glutamato descritas más adelante en este capítulo. Estos un tipo de receptor GABAA.
transportadores tienen ocho dominios transmembrana (TM1-8) y dos cir- Los receptores GABAA se han caracterizado ampliamente como blancos
cuitos reentrantes de horquilla (HP1 y HP2) que parecen servir como farmacológicos importantes y son el sitio de acción de muchos fármacos
puertas intracelulares y extracelulares durante el proceso de transporte neuroactivos, especialmente la benzodiacepinas (como el Valium), barbi-
(figura 14-9). Los EAAT son miembros de la familia de portadores de so- túricos, etanol, anestésicos esteroides y anestésicos volátiles, entre otros.
luto (SLC1A 1-3, 6 y 7) y están alimentados por Na+ y otros cationes que Estos medicamentos se usan para tratar diversos trastornos neuropsi-
descienden por sus gradientes electroquímicos. quiátricos, que incluyen epilepsia, enfermedad de Huntington, adiccio-
Hay al menos tres familias de genes distintos de transportadores de nes, trastornos del sueño y más. Los receptores GABAA, como canales
neurotransmisores vesiculares que secuestran los neurotransmisores iónicos regulados por ligando, son pentámeros de subunidades que con-
dentro de las vesículas sinápticas para el almacenamiento y, en última tienen cada uno cuatro dominios transmembrana y se ensamblan alrede-
instancia, para la liberación durante la señalización neuronal. Éstos inclu- dor de un poro central específico de anión (figuras 14-5 y 14-6). Las
yen VMAT1, VMAT2 y VAChT (véase capítulo 8), un portador vesicular formas principales del receptor GABAA contienen al menos tres tipos
para GABA y glicina (VGAT) y tres portadores de glutamato vesicular, diferentes de subunidades: α, β y γ, con una probable estequiometría de
VGLUT1, VGLUT2 y VGLUT3. Estos transportadores aseguran que las 2α, 2β y 1γ. El IUPHAR/BPS reconoce 19 subunidades únicas que se sabe
vesículas se llenan rápidamente durante la neurotransmisión y propor- que forman al menos 11 receptores GABAA nativos que pueden diferen-
cionan un medio para reducir las concentraciones citoplasmáticas de ciarse farmacológicamente. La combinación particular de las subunida-
neurotransmisores en áreas donde las tasas de recaptación son altas. La des α y γ puede afectar la eficacia de la unión de las benzodiacepinas y la
fuerza motriz para la captación vesicular del neurotransmisor por estos modulación del canal. Muchos fármacos actúan como moduladores alos-
transportadores es un gradiente electroquímico de protones a través de la téricos positivos del receptor GABAA, es decir, actúan en lugares distin-
membrana de la vesícula de almacenamiento (el interior de la vesícula es tos del sitio de unión a GABA para modular positivamente la función del
más ácido que el citosol). receptor (figura 14-11). La interacción de estos fármacos con el receptor
Los transportadores de monoamina DAT, NET y SERT son objetivos GABAA y su uso terapéutico se analizan en el capítulo 17.
bien establecidos para los antidepresivos y para las drogas adictivas, in- Los receptores GABAB son GPCR metabotrópicos que funcionan como
cluida la cocaína y las anfetaminas. Los inhibidores selectivos de estos heterodímeros obligatorios de dos subunidades llamadas GABAB1 y GA-
portadores pueden aumentar la duración y la extensión espacial de las ac- BAB2. Los receptores GABAB están diseminados en el CNS y regulan la
ciones de los neurotransmisores. Los inhibidores de la absorción actividad pre y postsináptica. Estos receptores interactúan con Gi para
de NE o 5HT se usan para tratar la depresión y otros trastornos del com- inhibir la adenilato ciclasa, activar los canales K+, y reducir la conductan-
portamiento, como se describe en los capítulos 15 y 16. Los psicoestimu- cia de Ca2+ e interactúan con Gq para mejorar la actividad del PLC. Los

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252

Extracelular

P
CAPÍTULO 14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

P
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

COO–

Intracelular CLAVE
DAT
NET
P DAT & NET

NH3+

Figura 14-8 Estructura del transportador de 5HT. Tanto el extremo aminotermial (NH3+) como el extremo carboxilo terminal (COO–) son intracelulares. Estas pro-
teínas típicamente tienen 12 dominios hidrofóbicos que abarcan la membrana con dominios intracelulares y extracelulares El segundo dominio extracelular es
el más grande y contiene varios sitios potenciales de glucosilación (indicados con símbolos similares a los árboles). Los residuos de aminoácidos que son
homólogos a aquellos en DAT y NET son coloreados, como se indicó. Las regiones más altamente conservadas de estos transportadores están ubicadas en los
dominios transmembranales; las áreas más divergentes ocurren en los extremos N y C. (Utilizada con permiso de la Dra. Beth J. Hoffman, Vertex Pharmaceu-
ticals, San Diego, CA).

receptores presinápticos GABAB funcionan como autorreceptores, inhi- tratar la narcolepsia, aunque también se emplea recreativamente como
ben la liberación de GABA y pueden jugar el mismo papel en las neuro- droga de abuso.
nas que liberan otros transmisores. Varios agonistas de GABAB han sido
identificados, incluido el baclofen (figura 14-10), que es un relajante del Glicina
músculo esquelético, y el fármaco psicoactivo GHB, a veces usado para La glicina es un aminoácido normalmente incorporado a las proteínas
que también puede actuar como un neurotransmisor inhibitorio, particu-
larmente en la médula espinal y el tallo cerebral. La glicina se sintetiza
por lo general a partir de serina mediante hidroximetiltransferasa de se-
rina (SHMT). La glicina se envía a las vesículas sinápticas mediante un
exterior sistema de transporte vesicular idéntico al utilizado por GABA (VGAT).
HP2 La acción de la glicina en la hendidura sináptica finaliza mediante la re-
7 captación a través de transportadores específicos (GLYT1 y GLYT2) ubi-
1 2 3 4 5 6 8 cados en las terminales nerviosas presinápticas y las células de la glía.
HP1 Estos transportadores pueden distinguirse farmacológicamente y presen-
citosol tar objetivos terapéuticos atractivos para la modulación de los niveles de
la glicina.
Las acciones de la glicina son un área activa de investigación, especial-
mente teniendo en cuenta que existen sitios de unión a la glicina en los
receptores de NMDA. La glicina actúa como un coagonista en los recep-
N C tores de NMDA, de modo que tanto el glutamato como la glicina deben
estar presentes para que ocurra la activación (véase análisis a continua-
Figura 14-9 Modelo general de los transportadores excitatorios EAAT, en mamíferos. ción). Además del sitio del receptor de NMDA, existen receptores de gli-
La familia EAAT incluye los transportadores de membrana plasmática cina ionotrópicos específicos que contienen muchas de las características
EAAT1 a EAAT5. En este modelo esquemático, los dominios transmembra- estructurales descritas para otros canales iónicos regulados por ligando
nales (oblongos de colores) se etiquetan 1-8. Los segmentos de fijación apro- (pentámeros de subunidades que contienen cuatro dominios transmem-
ximados ocupados por Na+ (puntos azules) y sustrato (triángulo verde) están branales). Éstos funcionan como canales de hiperpolarización de Cl– y
formados por los segmentos no helicoidales en las puntas de dos curvas en son prominentes en el tallo cerebral y la médula espinal. Múltiples subuni-
horquilla, HP1 y HP2. dades (actualmente cuatro conocidas subunidades α y una única subuni-

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Cl 253

O O N
H2N O
H2N OH
OH H2N
OH

GABA MUSCIMOL BACLOFEN

(Ácido γ-aminobutírico) (Agonista GABAA) (Agonista GABAB)

O O Cl
N O O

CH3
O O

SECCIÓN II
O OH O
H O O
O
H2N S
O O OH
OH

BICUCULINA PICROTOXINA SACLOFEN-2-OH

(Antagonista GABAB)

Neurofarmacología
(Antagonistas GABAA)

O
O
H2N
H2N OH H2N OH
H2N OH
OH S
OH
O O
O
O
GLICINA ÁCIDO ASPÁRTICO TAURINA β-ALANINA
(agonistas de receptores de glicina)

N
H
H
H H
N O

O
ESTRICNINA
(antagonista de la glicina)

O
O O O H
H N OH
H2N N H2N
OH OH OH
OH OH

N
O O O OH
O OH
ÁCIDO GLUTÁMICO NMDA AMPA ÁCIDO KAÍNICO
(Aspartato-D-metil-N) (ácido 4-isoxazolepropiónico
5-metil 3-hidroxi-α-amino)
(Agonistas específicos del subtipo de receptor de glutamato)

Figura 14-10 Transmisores de aminoácidos (rojo) y congéneres (negro).

dad β) pueden ensamblarse en una variedad de subtipos de receptores de pal neurotransmisor excitador rápido. El glutamato actúa a través de re-
glicina. La taurina y la β-alanina son agonistas de los receptores de glici- ceptores que se clasifican como canales iónicos activados por ligando
na; la estricnina, un potente convulsivo, es un antagonista selectivo (figu- (ionotrópicos) o GPCR metabotrópicos (tabla 14-2). Un fenómeno bien ca-
ra 14-10). racterizado, que implica la transmisión de glutamato, es la inducción de
LTP y su inverso, LTD. Estos fenómenos son conocidos por fortalecer y
Glutamato cambiar las sinapsis y durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis
El glutamato y el aspartato son neurotransmisores de aminoácidos de di- de que son un mecanismo importante en el aprendizaje y la memoria.
carboxilato con acciones excitativas en el CNS. Ambos aminoácidos se Los receptores del glutamato ionotrópico son canales iónicos regulados
encuentran en altas concentraciones en el cerebro y tienen poderosos por ligandos que históricamente se dividieron en tres clases, cada uno
efectos excitativos sobre las neuronas en casi todas las regiones del CNS. nombrado por su ligando sintético preferido (figura 14-10): receptores
El glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante y el princi- NMDA, receptores AMPA y receptores KA. Con el descubrimiento de

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254 Sitio de benzodiacepinas Sitio GABA con el receptor mínimo siendo un dímero de la subunidad GluN1 y una
Agonistas (p. ej., diazepam, Bicuculina subunidad GluN2. Sin embargo, se generan complejos heteroméricos
zolpidem) Sitio de barbitúricos más complejos que incorporan múltiples subunidades. Los receptores
Agonistas NMDA tienen una permeabilidad relativamente alta al Ca2+ y están blo-
inversos queados por Mg2+ de una manera dependiente del voltaje. Estos recepto-
Antagonistas res son únicos ya que su activación requiere la unión simultánea de dos
agonistas diferentes: además del glutamato, parece necesaria la unión de
Sitio de esteroides la glicina para la activación (figura 14-12). Mientras que los receptores
Alopregnanolona NMDA están involucrados en la transmisión sináptica normal, su activa-
Anestésicos ción está más estrechamente asociada con la inducción de varias formas
Anxiogénicos de neuroplasticidad en lugar de la señalización rápida punto a punto en
el cerebro. El aspartato también es un agonista selectivo del receptor
NMDA. Otros ligandos del receptor NMDA incluyen bloqueadores de
canales abiertos tales como PCP (fenciclidina “polvo de ángel”); los anta-
gonistas incluyen ácido dicloroquinúrico-5,7, que actúa en un sitio alos-
térico de unión a la glicina, e ifenprodilo, que inhibe selectivamente los
CAPÍTULO 14

Sitio de picrotoxina receptores NMDA que contienen subunidades GluN2B. La actividad de

Cl– Convulsivos los receptores NMDA es sensible al pH y a la modulación por una varie-
dad de agentes endógenos, que incluyen Zn2+, algunos neuroesteroi-
Figura 14-11  Sitios de unión farmacológica en el receptor GABAA. GABA se une al
des, ácido araquidónico, reactivos redox y poliaminas tales como
sitio ortostérico en el receptor GABAA. Otros lugares observados son sitios
espermina.
alostéricos en los cuales los agonistas y antagonistas pueden promover
Los receptores AMPA existen predominantemente como heterotetrá-
(verde) o inhibir la función del receptor (rojo). El receptor GABAA es un
meros y contienen múltiples subunidades (llamadas GluAx) como se in-
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

miembro de la familia del anillo de cisteína (figura 11-1) pero tiene un mayor
dica en la tabla 14-2. Además, hay TARP que, junto con una variedad de
número de cavidades en la región transmembranal y es susceptible a menos
proteínas reguladoras y de apoyo, modulan las propiedades de los cana-
toxinas naturales que muchos otros miembros de la familia. Miller y Smart
les y alteran el tránsito de receptores desde y hacia regiones presinápticas
(2010) han revisado las características de este receptor y otros receptores de
y postsinápticas. Los receptores AMPA se abren y cierran rápidamente,
cisteína que contribuyen a la modulación ortostérica y alostérica de la fun-
lo que los hace muy adecuados para mediar en la gran mayoría de la
ción del receptor. Hibbs et al. (Hibbs y Gouax, 2011; Morales-Perez, et al.,
transmisión sináptica excitatoria en el cerebro. Al igual que los recepto-
2016) han proporcionado recientemente datos estructurales que sugieren los
res NMDA, los receptores AMPA están implicados en la neuroplastici-
mecanismos de activación, desensibilización e impregnación iónica en el
dad. Pueden ser antagonizados selectivamente por NBQX y CNQX, y se
receptor de cisteína. Yamaura et al. (2016) han descrito un procedimiento de
están explorando antagonistas similares como fármacos neuroprotecto-
selección rápida para supuestos moduladores alostéricos del receptor
res para el tratamiento del accidente cerebrovascular.
GABAA. (Modificado con permiso de Nestler EJ et al. (eds.). Molecular Neuro-
Los receptores KA se componen de una serie distinta de subunidades
pharmacology. 3a. ed. New York: McGraw-Hill;2015).
(denominadas GluKx) que se ensamblan como homo o heterotetrámeros
para formar receptores funcionales. Una diferencia importante entre los
receptores KA y AMPA es que los receptores KA requieren Na+ y Cl– ex-
tracelulares para la activación. Los receptores KA difieren funcionalmen-
te de los receptores AMPA y NMDA en otras formas importantes. Los
un número creciente de subunidades que comprenden estas categorías receptores KA no residen predominantemente dentro de las estructuras
de receptores, esta clasificación se ha refinado recientemente (véase ta- de señalización postsináptica y están posicionados para modular la exci-
bla 14-2). tabilidad neuronal y la transmisión sináptica al alterar la probabilidad de
Los receptores de NMDA consisten en heterómeros que están forma- que la neurona postsináptica desencadenará la respuesta a la estimula-
dos por múltiples combinaciones de subunidades (denominadas GluNx) ción posterior. Los receptores presinápticos de KA también han sido im-

Tabla 14-2 ■ Clasificación de los receptores de glutamato

Familia Subtipo Agonista Antagonista

Ionotrópicos
NMDA GluN1, GluN2A, GluN2B, NMDA, aspartato D-AP5, 2R-CPPeno, MK-801, ketamina, fenilcidina,
GluN2C, GluN2D, GluN3A, d-aspartato
GluN3B
AMPA GluA1, GluA2, GluA3, GluA4 AMPA, CNQX, NBQX, GYK153655
Kainito,(s)-5-fluorovilardina
Kainito GluK1, GluK2, GluK3, GluK4, Kainito, ATPA, LY-339,434, SYM- CNQX, LY294486
GluK5 2081, 5-iodovilardina
Metabotrópico
        Señalización
Grupo I mGlu1, mGlu5 3,5-DHPG, quisqualate AIDA Activación CBPG de PLC
S-(+)-CBPG (Gq)
Grupo II mGlu2, mGlu3 APDC, MGS0028 EGLU Inhibición de AC (Gi/Go)
DCG-IV, LY354740 PCCG-4
Grupo III mGlu4, mGlu6, L-AP4, (RS)-PPG CPPG, MPPG, MSOP, Inhibición de AC (Gi/
mGlu7, mGlu8 LY341495 Go)(Gi/Go)
AIDA: ácido 1-aminoindan-1,5-dicarboxílico; AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico; L-AP4: ácido L-2-amino-4-fosfonobutírico; ATPA: ácido
2-amino-3 (3-hidroxi-5-terc-butilisoxa-zol-4-il) propanoico; CBPG: (S)- (+)-2-(3-carboxibiciclo [1.1.1] pentil) -glicina; CNQX: 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona;
D-AP5: ácido D-2-amino-5- fosfonovalérico; DCG-IV: (2S, 2’R, 3’R) -2- (2 ‘, 3’-dicarboxiciclopropilglicina; (S)-3,4-DCPG: (S) -3,4-dicarboxifenilglicina; 3,5-DHPG:
3,5-dihidroxifenilglicina; EGLU: ácido (2S)-α-etilglutámico; MPPG: (RS)-α-metil-4-fosfonofenilglicina; MSOP: (RS)-α-metilserina-O-fosfato; NBQX: 1,2,3,4-tetrahidro-
6-nitro-2,3-dioxo-benzo[f] quinoxalina-7-sulfonamida; NMDA: N-metil-d-aspartato; PCCG-4: fenilcarboxiciclopropilglicina; (RS)-PPG: (RS)-4-fosfonofenilglicina.

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Sitio de glicina Sitio glutamato 255
Glicina NMDA
Serina-D
(D-cicloserina) Aminofosfonopentanoato-D
Na+ Ca++

Dicloroquinado 5-7 S Sitio sensible al redox

S exterior
Sitio H+
Mg++
membrana
Sitio poliamina
Zn++ de plasma
Espermina
Espermina acetil naftil citosol

SECCIÓN II
P P

Sitio PCP
Fenciclidina
Ketamina Modulación por
MK801 proteínas cinasas

Neurofarmacología
Figura 14-12 Sitios de unión farmacológica en el receptor NMDA. Los agentes que promueven la función del receptor se muestran en . Aquellos que inhiben la
función del receptor aparecen en . La unión de glutamato y glicina es necesaria para la activación.

plicados en la modulación de la liberación de GABA a través de ción de las neuronas colinérgicas particulares es considerada como una de
mecanismos presinápticos. las etiologías de la enfermedad de Alzheimer.
La excitotoxicidad mediada por glutamato puede ser la base del daño que Los receptores de ACh nicotínicos se encuentran en el músculo esquelé-
ocurre cuando la isquemia o la hipoglucemia en el cerebro conduce a una tico (véanse figuras 11-1 y 11-2), así como en los ganglios autónomos, la
liberación masiva y una reabsorción de glutamato alterada, dando como glándula suprarrenal y el CNS. Su activación por ACh da como resulta-
resultado un exceso de estimulación de los receptores de glutamato y la do un rápido aumento en la permeabilidad de Na+, la despolarización
posterior muerte celular. Se cree que la cascada de eventos que conducen y la permeabilidad de Ca2+. Los receptores nicotínicos son pentámeros, y
a la muerte neuronal se desencadena por una activación excesiva de los consisten en varias combinaciones de 17 subunidades conocidas que
receptores NMDA o AMPA/KA, lo que permite un influjo significativo de pueden formar el canal iónico (figura 14-6). En el CNS, los receptores
Ca2+ en las neuronas (figura 14-13). Los antagonistas del receptor NMDA nicotínicos se ajustan como combinaciones de subunidades α (2-7) y β
pueden atenuar la muerte celular neuronal inducida por la activación de (2-4). Mientras que las combinaciones por pares de α y β (p. ej., α3β4 y
estos receptores. Los receptores de glutamato se han convertido en obje- α4β2), y en un caso, α7 homomérico, son suficientes para formar un
tivos de diversas intervenciones terapéuticas. Por ejemplo, la transmisión receptor funcional in vitro, se han identificado isoformas mucho
glutamatérgica desordenada puede desempeñar un papel en la etiología más complejas in vivo. La composición de la subunidad influye fuer-
de las enfermedades neurodegenerativas crónicas (capítulo 18). temente en las propiedades biofísicas y farmacológicas del receptor.
Los mGluR son GPCR estructuralmente definidos por la presencia de En el trabajo de Millar y Gotti (2009) se pueden encontrar listas comple-
un dominio N-terminal (extracelular) de unión a glutamato grande de tas de combinaciones de subunidades de receptores nicotínicos identifi-
aproximadamente 560 aminoácidos. Hay ocho mGluR únicos organiza- cadas a partir de sistemas de expresión recombinantes, o in vivo. Los
dos en tres subgrupos (tabla 14-2). Los mGluR se unen al glutamato y receptores colinérgicos nicotínicos tienen un alto valor terapéutico, no
funcionan para “ajustar” la transmisión excitadora e inhibitoria mediante sólo en el tratamiento del abandono del hábito de fumar (son los princi-
mecanismos presinápticos, postsinápticos y gliales, incluida la modula- pales receptores de la nicotina, véase capítulo 11), sino también en otras
ción de la liberación y la señalización de otros neurotransmisores, entre patologías neurológicas.
los que se encuentran GABA, purinas, DA, 5HT y neuropéptidos. Los Los receptores muscarínicos ACh son GPCR que constan de cinco subti-
mGluR grupo I emparejan a Gq, mientras que los grupos II y III se unen pos, que se expresan en el cerebro. M1, M3 y M5 se unen a Gq, mientras
a Gi/Go. Los mGluR se encuentran en una variedad de regiones del cere- que los receptores M2 y M4 se unen a Gi (tabla 14-3). El capítulo 9 presen-
bro y a veces están vinculados a respuestas funcionales opuestas. En ge- ta información detallada sobre la fisiología y la farmacología de los recep-
neral, los receptores del grupo I aumentan la excitabilidad neuronal, tores muscarínicos.
mientras que tanto el grupo II como el III suprimen la excitabilidad. Los
mGluR desempeñan papeles en la modulación de otros receptores, fun- Monoaminas
cionan en la plasticidad sináptica y están relacionados con varias enfer- Las monoaminas son neurotransmisores cuya estructura contiene un
medades neurológicas. Recientemente se han convertido en blancos grupo amino conectado a un anillo aromático por una cadena de dos car-
farmacológicos importantes, ya que los fármacos selectivos de subtipos bonos. Todos se derivan de aminoácidos aromáticos y regulan la neuro-
se están descubriendo e investigando como posibles terapias para diver- transmisión que subyace a los procesos cognitivos, incluida la emoción.
sos trastornos neuropsiquiátricos. Fármacos que afectan los receptores de monoamina y la señalización se
usan para tratar una variedad de afecciones, como depresión, esquizofre-
Acetilcolina nia y ansiedad, así como trastornos del movimiento como la enfermedad
La acetilcolina está presente en todo el sistema nervioso y funciona como de Parkinson. Las monoaminas incluyen DA, NE, EPI, histamina, 5HT y
un neurotransmisor. Fue el primer neurotransmisor descubierto y desem- trazas de aminas. Cada sistema es anatómicamente distinto y tiene fun-
peña un papel principal en el sistema nervioso autónomo, en la transmi- ciones separadas y funcionales dentro de su campo de inervación.
sión ganglionar y en el sistema nervioso periférico, donde es el principal
neurotransmisor en la unión neuromuscular de los vertebrados. La ACh Dopamina
es sintetizado por colina acetiltransferasa y almacenado en las terminacio- La dopamina, la NE y la EPI son neurotransmisores de catecolaminas
nes nerviosas. Tras la liberación y la activación del receptor, la acetilcoli- (véanse capítulos 8 y 13). Notablemente, en contraste con la periferia, DA
nesterasa lo degrada (véanse los capítulos 8-11). Los efectos de ACh son el es la catecolamina predominante en el CNS. Su síntesis, degradación y
resultado de la interacción con dos amplias clases de receptores: canales farmacología se discuten en el capítulo 13. Hay varias vías distintas que
iónicos ionotrópicos activados por ligandos denominados receptores nico- median la señalización DA, incluidas las que desempeñan un papel en la
tínicos y GPCR metabotrópicos llamados receptores muscarínicos. En el motivación y la recompensa (la mayoría de las drogas de abuso aumentan
CNS, la ACh se encuentra principalmente en interneuronas. La degenera- la señalización DA), el control motor y el lanzamiento de varias hormo-

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256 ISQUEMIA

Liberación de glutamato
Ca2+ Ca2+

V N
PL DAG PIP2 mGluR S C
C X
C
PLA2 PKC PLC
Gq NMDA-R Glu-R
Na+
Na+
CAPÍTULO 14

Ca2+

Ácido
araquidónico
IP3
Óxido nítrico
sintasa
COX
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

Retículo
endoplásmico NO

LOX
O2–
H2O2 Señalización apoptótica
O2– Eicosanoides mtPTP
Productos de Peroxinitrito Citocromo citosólico C
peroxidación de lípidos Actividad caspasa
Daño del DNA
Desestabilización Daño del citoesqueleto
de membranas Producción de energía deteriorada
MUERTE
CELULAR

Figura 14-13 Mecanismos que contribuyen a lesión por citotoxicidad/neuronal inducida por glutamato durante la liberación de glutamato inducido por isquemia-reperfusión. Varias vías
contribuyen a la lesión neuronal excitotóxica en la isquemia, con el exceso de Ca2+ citosólico jugando un papel precipitante. (Reproducida con permiso de
Dugan LL, Kim-Han JS. Hypoxic-ischemic brain injury and oxidative stress. In: Siegel GS, et al. (eds.). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical
Aspects. 7a ed. Burlington, MA: Elsevier Academic Press; 2006. p. 564. ©American Society for Neurochemistry). (Véase también Brady et al., 2012).

nas. Estos efectos están mediados por cinco GPCR distintos agrupados receptores que contienen DA han sido implicados en la fisiopatología de
en dos subfamilias: receptores tipo D1 (D1 y D5) que estimulan la activi- la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson y en los efectos secunda-
dad adenilato ciclasa mediante acoplamiento a Gs o Golf, y receptores D2 rios posteriores a la farmacoterapia de estos trastornos (véanse capítulos
(D2, D3 y D4) que se unen a Gi/Go para inhibir la actividad adenilato cicla- 16 y 18). Hay tres vías principales que contienen DA en el CNS: el ni-
sa y modular varios canales iónicos dependientes de voltaje. Los subtipos groestriatal, el mesocortical/mesolímbico y el tuberoinfundibular, repre-
del receptor DA se analizan extensamente en el capítulo 13. Las vías y sentados en la figura 13-11.

TABLA 14-3 ■ Subtipos de receptores muscarínicos en el CNS

Subtipos Efecto transductor Antagonistas (ejemplos) Agonistas (ejemplos)
M1 Gq Acetilcolina, carbacol, oxotremorina, pilocar- Pirenzepina, telenzepina, 4-DAMP, xanomelina
Activación de PLC pina, McN-A-343

M2 Gi/Go Acetilcolina, carbacol, atropina, AF-DX 116, AF-DX 384, AQ-RA 741, tolterodina,
Inhibición de AC oxotremorina (S)-(+)- dimetindeno maleato, metoctramina

M3 Gq Acetilcolina, carbacol, oxotremorina, pilocar- Darifenacin, 4-DAMP, DAU 5884, J-104129, tropica-
Activación de PLC pina, cevimelina mida, tolterodina

M4 Gi/Go Acetilcolina, carbacol oxotremorina AF-DX384, 4-DAMP, PD 102807, xanomelina

Inhibición de AC
M5 Gq Acetilcolina, carbacol, oxotremorina, 4-DAMP, xanomelina, VU-0488130 (ML381)
pilocarpina
Activación de PLC
La acetilcolina es el transmisor endógeno de todos los receptores muscarínicos. Los antagonistas no selectivos incluyen atropina, escopolamina e ipratropio. 4-DAMP,
yoduro 1,1-dimetil-4-difenilacetoxipiperidina

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257
TABLA 14-4 ■ Receptores adrenérgicos en el CNS
Familia Subtipos Transductor Agonista Antagonista

α1 Adrenérgico α1A Gq/11 Epinefrina, fenilefrina, oximetazolina, Prazosin, doxazosin, terazosina, tamsulosina,
α1B dabuzalgron (α1A) alfuzosina, S (+)-niguldipina (α1A),
α1D A61603 (α1B) L-765314 (α1B), BMY-7378 (α1D)

α2 Adrenérgico α2A Gi/Go Epinefrina, norepinefrina, dexmedetomi- Yohimbina, rauwolscina

α2B dina, clonidina, guanfacina
α2C

β Adrenérgico β1 Gs Epinefrina, norepinefrina, prenalterol (β1), Carvedilol, bupranolol, levobunolol, metopro-

β2 fenoterol (β2), salbutamol (β2), mirabegrón lol, propranolol, betaxolol (β1), ICI118554 (β2),
β3 (β3), BRL37344 (β3) SR 59230A (β3)

SECCIÓN II
Norepinefrina Los receptores H1 están ampliamente distribuidos en el cerebro, donde
La NE es un neurotransmisor endógeno para los subtipos de receptores se encuentran altas densidades en regiones relacionadas con el control
del estado neuroendocrino, conductual y nutricional. La activación del

Neurofarmacología
adrenérgicos α y β que están presentes en el CNS; todos son GPCR (tabla
14-4, véase también el capítulo 8). Los receptores β adrenérgicos se unen receptor H1 excita las neuronas en la mayoría de las regiones cerebrales,
a Gs para activar la adenilato ciclasa. Los receptores α1 adrenérgicos se y el knockout genético del receptor H1 produce anormalidades de com-
unen a Gq, dando como resultado la estimulación de la ruta PLC-IP3/ portamiento, consecuente con que el receptor es un jugador importante
DAG-Ca2+ -PKC, y se asocian predominantemente con las neuronas. La en el control cortical del ciclo de sueño/vigilia. Esto es evidente en las
interacción de NE con los receptores α1 adrenérgicos causa una disminu- acciones sedantes bien conocidas de los antagonistas del receptor H1 de
ción en la conductancia de K+, dando como resultado respuestas despola- primera generación que se usan en el tratamiento de alergias. El desarro-
rizantes. Los receptores α2 adrenérgicos se encuentran en la glía y en llo de antagonistas de H1 con baja permeabilidad en el CNS redujo la
vasos sanguíneos, así como en las neuronas. Son promotoras de las neu- incidencia de sedación en el tratamiento de los trastornos relacionados
ronas noradrenérgicas, donde se unen a Gi, inhiben la adenilato ciclasa y con la alergia (véase la tabla Datos farmacológicos para su formulario per-
median una respuesta hiperpolarizante debido a la potenciación del canal sonal: Antagonistas de H1 en el capítulo 39), aunque en algunas condicio-
de K+ regulado por corrientes rectificantes de K+. Los receptores α2 adre- nes el efecto sedante de los antihistamínicos de primera generación
nérgicos también se localizan presinápticamente, donde funcionan como puede ser beneficioso para inducir el sueño.
autorreceptores, inhiben la liberación de NE. Los efectos antihipertensi- Los receptores H2 activan la adenilato ciclasa y están principalmente
vos de la clonidina pueden ser el resultado de la estimulación de tales involucrados en la secreción de ácido gástrico y la relajación del músculo
autorreceptores. liso. Los antagonistas del receptor H2 son un pilar del tratamiento de la
Hay relativamente grandes cantidades de NE dentro del hipotálamo y dispepsia y las úlceras gastrointestinales (véase capítulo 49). Los recepto-
en ciertas partes del sistema límbico, como el núcleo central de la amíg- res H2 también se expresan mucho en el cerebro, donde regulan la fisio-
dala y la circunvolución dentada del hipocampo. La NE también está pre- logía y la plasticidad neuronal. Los ratones que carecen de receptores H2
sente en cantidades significativas en la mayoría de las regiones cerebrales. muestran defectos cognitivos y una depleción del LTP a nivel hipocam-
Los estudios de mapeo indicaron que las neuronas noradrenérgicas del pal. Las dificultades para estudiar la señalización del receptor H2 en el
locus ceruleus envían proyecciones a la corteza cerebral, estructuras sub- CNS se atribuyen al hecho de que los ligandos de los receptores H2 gene-
corticales y regula la vía cortico espinal. ralmente exhiben una penetración pobre de la BBB. Sin embargo, han
existido varios ensayos clínicos que investigan antagonistas del receptor
H2 para tratar la nocicepción supraespinal; estos ensayos se encontraron
Epinefrina con resultados mixtos.
La mayoría de la EPI en el cerebro está contenida de elementos vascula- Los receptores H3 también están presentes en el CNS y pueden actuar
res. Las neuronas en el CNS que contienen EPI se reconocieron sólo des- como autorreceptores en neuronas histaminérgicas para inhibir la sínte-
pués del desarrollo de ensayos enzimáticos sensibles y técnicas de tinción sis y liberación de histamina. Estos receptores actúan inhibiendo la ade-
inmunocitoquímica para la feniletanolamina-N-metiltransferasa, la enzi- nilato ciclasa y modulan los canales de Ca2+ dependientes de voltaje de
ma que convierte NE en EPI. Las neuronas que contienen EPI se encuen- tipo N. Aunque se sabe que los receptores H3 funcionan como autorre-
tran en la formación reticular medular y hacen conexiones restringidas a ceptores, no están confinados a las neuronas histaminérgicas y se ha en-
los núcleos pontinos y diencefálicos, que eventualmente cursan de mane- contrado que regulan la liberación de neurotransmisores serotoninérgicos,
ra tan rostral como el núcleo paraventricular del tálamo. Sus propiedades colinérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos. Aprovechando la capa-
fisiológicas no han sido identificadas inequívocamente. cidad de modulación de otros neurotransmisores, el receptor H3 se ha
convertido en un objetivo terapéutico para tratar afecciones como la obe-
sidad, los trastornos del movimiento, la esquizofrenia, el ADHD y la vigi-
Histamina lia. Se ha desarrollado una amplia gama de compuestos que interactúan
La histamina es un neurotransmisor en el CNS además de su conocida con el receptor H3, que han demostrado ser herramientas farmacológicas
función fisiológica en las respuestas inmunológicas y digestivas en la peri- útiles tanto in vitro como in vivo. Un compuesto, pitolisant, un agonista
feria. Las neuronas histaminérgicas se localizan en el área ventroposterior inverso en el receptor H3, se ha otorgado el estado de fármaco huérfano
del hipotálamo, donde existen proyecciones ascendentes y descendentes. para el tratamiento de la narcolepsia y se encuentra actualmente en ensa-
Se cree que el sistema histaminérgico afecta la excitación, la temperatura yos clínicos para la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.
corporal y la dinámica vascular. La biosíntesis de la histamina se describe Los receptores H4 se expresan en células de origen hematopoyético (eo-
en el capítulo 39. La histamina da señales a través de cuatro subtipos de sinófilos, células T, mastocitos, basófilos y células dendríticas) y están im-
GPCR (H1-H4) que regulan la adenilato ciclasa o PLC (figura 14-14). Cu- plicados en la forma de eosinófilos y la quimiotaxis de los mastocitos. Si
riosamente, a diferencia de otros transmisores de monoaminas y amino- bien algunas pruebas han sugerido que los receptores H4 se expresan en
ácidos, la histamina no parece ser un sustrato para un único transportador el CNS, esto sigue siendo controvertido y necesita más investigación. Los
de recaptación después de su liberación, sin embargo, hay informes de su receptores H4 se han demostrado recientemente en microglia donde pue-
transporte mediante NET y OCT3. La terminación de su acción probable- den afectar en forma indirecta a las neuronas. De todos modos, la gran
mente implique su degradación por la histamina-N-metiltransferasa, una mayoría de la información sobre este subtipo está relacionada con la aler-
enzima citosólica expresada con ampltud; la diamina oxidasa, que puede gia, el asma y las propiedades antipruriginosas de los antagonistas de H4.
desaminar oxidativamente la histamina, carece del CNS. Los receptores
de histamina, la estructura, la señalización, el funcionamiento y las com- Serotonina
prensiones actuales se revisan en el capítulo 39, así como por Panula et al. La síntesis y degradación de 5HT se analizan en el capítulo 13. Existen
(2015). diversas vías que regulan la señalización de la serotonina desempeñando

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258 Histamina NH2

HN N

H1 H4 H2 H3
AC
CAPÍTULO 14

Gq/11 Gi/o Gs Gi ATP

– + –
cAMP

+
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

PLC

EPAC HCN
PIP2 Respuestas y
inmediatas CNG
PKA

DAG IP3

Ca2+ Respuestas
dependientes-Ca2+
Respuestas a largo plazo
Activi- expresión génica alterada
Fosforilación
dad de proteína
PKC

Figura 14-14 Vías de transducción de señales para los receptores de histamina. La histamina puede acoplarse a una variedad de vías de transducción de señales unidas
a la proteína G a través de cuatro receptores diferentes. Los receptores H1 activan el recambio de fosfatidilinositol a través de Gq/11. Los otros receptores se
acoplan positivamente (receptor H2) o negativamente (receptor H3 y H4) a la actividad adenilato ciclasa a través de Gs y Gi/o, respectivamente. Las vías de
señalización afectadas por la histamina proporcionan regulación inmediata y de largo plazo de la función celular.

un papel en la modulación del estado de ánimo, la depresión, la ansie- epitelio olfativo y se consideran receptores olfativos putativos para aminas
dad, la fobia y los efectos gastrointestinales (GI, gastrointestinal). Todos volátiles. Sólo un TAAR (TAAR1) ha sido reconocido por IUPHAR como
excepto uno de los receptores de serotonina son GPCR y blancos tanto un receptor de trazas de amina; se le ha dado la abreviatura TA1. El TA1
para fármacos terapéuticos como recreativos (alucinógenos). Estos efec- tiene la mayor afinidad por las trazas de aminas tiramina, β-fenilefrina y
tos están mediados por 13 GPCR distintos y un canal iónico controlado octopamina. La evidencia emergente sugiere que TA1 puede modular la
por ligandos, que exhiben perfiles de unión a ligando característicos, se actividad monoaminérgica en el CNS. Además de rastrear aminas, los
acoplan a diferentes sistemas de señalización intracelular y exhiben dis- TAAR pueden activarse mediante psicoestimulantes anfetamínicos y tiro-
tribución subtipo-específica dentro del CNS. Los receptores 5HT y su naminas endógenas como la tironamina y la 3-yodotironamina.
farmacología se analizan en detalle en el capítulo 13.
Péptidos
Trazas de aminas Los neuropéptidos típicamente se comportan como moduladores en el
Las trazas de aminas, aunque descubiertas hace mucho tiempo, sólo re- CNS en lugar de provocar una excitación o inhibición directa. Se ha des-
cientemente se han apreciado como neurotransmisores., Se detectan en crito un número creciente de neuropéptidos (tabla 14-5) y están implica-
niveles de traza, como su nombre lo indica (tienen vidas medias muy cor- dos en una amplia gama de funciones cerebrales, que van desde la
tas debido al metabolismo rápido mediante MAO). Sin embargo, al menos analgesia hasta las conductas sociales, el aprendizaje y la memoria. En
algunas trazas aminas actúan como neuromoduladores/neurotransmiso- cambio con las aminas o aminoácidos biogénicos, la síntesis de péptidos
res en receptores de trazas de aminas específicos. Las trazas de aminas requiere la transcripción de DNA a mRNA y la conversión de mRNA en
están estructuralmente relacionadas con las catecolaminas y consisten en proteína. Esto tiene lugar principalmente en el soma, y el péptido resul-
los PEA (metilfenetilamina-N) [un isómero de anfetamina endógeno], fe- tante se transporta a terminales nerviosas. Por tanto, genes únicos pue-
niletanolamina, tiramina, triptamina, metiltiramina-N, octopamina, si­ den, a través de modificaciones transcripcionales y postraduccionales,
nefrina y metoxitiramina-3). Se cree que estas trazas de aminas actúan a dar lugar a múltiples neuropéptidos. Por ejemplo, el procesamiento pro-
través de los GPCR que originalmente se denominaron “receptores de teolítico de POMC da lugar, entre otros péptidos, ACTH; α-, β- y
trazas de aminas”, pero ahora se denominan TAAR porque no todos los γ-MSHs; y β-endorfinas (figura 14-15). El corte y empalme alternativo de
miembros tienen una afinidad muy alta por las trazas de aminas. El pri- transcritos de RNA en diferentes tejidos puede dar como resultado espe-
mer receptor fue identificado en 2001 (Borowsky et al., 2001), y hasta la cies de mRNA diferenciadas (p. ej., calcitonina y CGRP). Además, aun-
fecha se han identificado seis genes TAAR (TAAR1, TAAR2, TAAR5, que algunos péptidos del SNC funcionan de forma independiente, se
TAAR6, TAAR8 y TAAR9) en humanos junto con varios pseudogenes po- cree que la mayoría actúan en conjunto con neurotransmisores coexis-
tenciales. Se han identificado múltiples genes receptores relacionados con tentes. A menudo se empaquetan en vesículas y se liberan junto con
TAAR en otras especies; varios muestran una expresión prominente en el otros neurotransmisores para modular sus acciones. Mientras que los

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259
TABLA 14-5 ■ Ejemplos de neuropéptidos
Familia calcitonina Hormonas hipofisiarias
Calcitonina Corticotropina (anteriormente hormona adrenocorticotrópica;
Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) ACTH) Hormona estimulante de melanocitos- α (MSH-α) Hormona
Hormonas hipotalámicas de crecimiento (GH) Hormona foliculoestimulante (FSH)
Lipotropina-β (LPH-β), hormona luteinizante (LH)
Oxitocina, vasopresina
Taquiquininas
Liberación hipotalámica y hormonas inhibidoras Neuroquininas A y B
Factor liberador de corticotropina (CRF o CRH) Neuropéptido K, sustancia P
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) Familia glucagón-VIP
Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH)
Somatostatina (SST) Glucagón, péptido similar al glucagón (GLP-1)
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) Péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisiaria (PACAP)
Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
Familia y neuropéptido

SECCIÓN II
Otros péptidos
Neuropéptido Y (NPY)
Neuropéptido YY (PYY) Péptido relacionado con agouti (ARP)
Polipéptido pancreático (PP) Bombesina, bradicinina (BK)
Colecistoquinina (CCK)
Péptidos opioides Transcripción regulada por cocaína/anfetamina (CART)
β-Endorfinas (también hormona hipofisiaria) Galanina, ghrelina
Péptidos de dinorfina Hormona concentradora de melanina (MCH)

Neurofarmacología
Leu-encefalina Neurotensina, factor de crecimiento nervioso (NGF)
Met-encefalina Orexinas, orfanina FQ (nociceptina)
Hemopresina (agonista inverso CB1)

Fuente: Modificada con permiso de Nestler EJ, et al., (eds.). Molecular Neuropharmacology. 2a ed. New York: McGraw-Hill; 2009.

neurotransmisores clásicos señalizan genéricamente a las neuronas por adenosina son GPCR que constan de cuatro subtipos (A1, A2A, A2B y A3)
despolarización o hiperpolarización, los neuropéptidos tienen mecanis- activados endógenamente por la adenosina. A1 y A3 se unen a Gi; los re-
mos de acción más diversos y también pueden afectar la expresión géni- ceptores A2 se pueden unir a Gs. La activación de los receptores A1 está
ca. Su acción no termina por una rápida recaptación en la célula asociada con la inhibición de la adenilato ciclasa, la activación de las co-
presináptica; más bien, son inactivados enzimáticamente por las peptida- rrientes de K+ y, en algunos casos, la activación de PLC; la estimulación
sas extracelulares. Como resultado, sus efectos sobre la señalización neu- de los receptores A2 activa la adenilato ciclasa. En el CNS, los receptores
ronal pueden prolongarse. A1 y A2A participan en la regulación de la liberación de otros neurotrans-
misores, como el glutamato y la DA, lo que hace que el receptor A2A sea
Receptores de neuropéptidos un objetivo terapéutico potencial para los trastornos, incluida la enferme-
La mayoría de los receptores de neuropéptidos son GPCR, y los dominios dad de Parkinson.
extracelulares de los receptores desempeñan un papel principal en la inte- Los receptores P2Y también son GPCR y se activan mediante ATP,
racción péptido-receptor. Al igual que con otros sistemas de transmisores, ADP, UTP, UDP y glucosa-UDP. Existen ocho subtipos conocidos de re-
a menudo hay múltiples subtipos de receptores para el mismo transmisor ceptores P2Y que se acoplan a una variedad de proteínas G (tabla 14-7).
de péptidos (tabla 14-6). Los receptores de neuropéptidos pueden mostrar El receptor P2Y14 se expresa en el CNS, donde es estimulado por gluco-
diferentes afinidades por los neuropéptidos nacientes y los análogos de sa-UDP y puede desempeñar un papel en las funciones neuroinmunes.
péptidos. Debido a que los péptidos son típicamente ineficaces como fár- El receptor P2Y12 es importante clínicamente: la inhibición de este recep-
macos, particularmente en los blancos del CNS debido a las dificultades tor en las plaquetas inhibe la agregación plaquetaria.
que atraviesan la BBB, se han realizado grandes esfuerzos para desarrollar A diferencia de las otras dos familias, los receptores P2X sensibles a ATP
fármacos de moléculas pequeñas que sean eficaces como agonistas o anta- son canales de cationes controlados por ligandos que se expresan a través
gonistas en los receptores peptídicos. A través de una combinación de bio- del CNS tanto en las terminales nerviosas presinápticas como postsináp-
logía estructural, química, y desarrollo de fármacos, ahora existen ligandos ticas y en las células gliales. Los receptores P2X se encuentran en las neu-
de moléculas pequeñas para muchos receptores de neuropéptidos. Algu- ronas sensoriales nociceptivas, donde principalmente bloquean Na+, K+
nos de estos compuestos se enumeran en la tabla 14-6. Notablemente, los y Ca+ y están implicadas en la transducción sensorial mediadora. Existen
productos naturales no han sido por lo regular buenas fuentes de fármacos siete subtipos de receptores P2X con sensibilidades variables a su ATP
que afectan la transmisión peptidérgica. Una excepción es la morfina alca- agonista endógeno (tabla 14-7). Los receptores P2X funcionales tienen
loide vegetal, que actúa selectivamente en los subtipos de receptores opioi- una topología trimérica, que existe como homopolímeros o heteropolí-
des (véase capítulo 20). meros con otros receptores P2X, como se confirma por cristalografía de
rayos X de un receptor P2X4 (Kawate et al., 2009). El estudio de compues-
Purinas tos que son selectivos para algunos subtipos P2X sugiere que la selección
de estos receptores puede ser útil en la terapia del dolor neuropático e
La adenosina, el ATP, el UDP y el UTP tienen funciones como moléculas inflamatorio, la trombosis, la artritis y la depresión.
de señalización extracelular. El ATP también es un componente de mu-
chas vesículas de almacenamiento de neurotransmisores y se libera jun-
to con los transmisores. Los nucleótidos intracelulares pueden alcanzar Lípidos neuromoduladores
la superficie exterior de la célula por otros medios; por ejemplo, la ade- Canabinoides
nosina extracelular puede ser el resultado de la liberación celular y el En la década de 1960, el THC (figura 14-16) se identificó como una sus-
metabolismo del ATP. Los nucleótidos liberados se pueden hidrolizar tancia psicoactiva en la marihuana. Esto condujo al descubrimiento y la
extracelularmente mediante ectonucleotidasas. Los nucleótidos extrace- clonación de los dos receptores de canabinoides y la identificación de
lulares y la adenosina pueden actuar sobre una familia de diversos re- compuestos endógenos que los modulan. Los dos subtipos de receptores
ceptores purinérgicos, que han sido implicados en una variedad de (CB1 y CB2) son GPCR que se unen a Gi/Go para inhibir la adenilato cicla-
funciones, que incluyen la memoria y el aprendizaje, el comportamiento sa, y en algunos tipos de células, inhiben los canales de Ca+ regulados por
locomotor y la alimentación. voltaje o estimulan los canales de K+.
Los receptores comparten una homología general relativamente
Receptores purinérgicos baja y se encuentran en diferentes lugares, aunque ambos se encuen-
Los receptores purinérgicos se dividen en tres clases: receptores de ade- tran en el CNS. Los receptores CB1 se encuentran en altos niveles
nosina (también llamados P1), P2Y y P2X (tabla 14-7). Los receptores de en todo el cerebro, mientras que los receptores CB2 son prominentes en

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260 β-LPH

Péptido de señal JP ACTH γ-LPH

pre-POMC
γ-MSH α-MSH CLIP β-MSH extremo β
Peptidasa de señal
JP ACTH β-LPH

PC1

JP ACTH β-LPH
CAPÍTULO 14

PC1

JP ACTH

PC1 PC1
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

JP
PC2

PC2

γ-MSH α-MSH CLIP γ-LPH extremo β

β-MSH

Figura 14-15 Procesamiento proteolítico de POMC. Después de la eliminación del péptido señal de pre-POMC, el propéptido restante se somete a endoproteólisis
por prohormonas convertasas 1 y 2 (PC1 y PC2) en residuos dibásicos. PC1 libera los péptidos bioactivos ACTH, β- endorfina (extremo β) y LPH-γ. PC2 escinde
ACTH en CLIP y α-MSH y también libera MSH-γ de la porción N-terminal del propéptido. El JP (péptido de unión) es la región entre ACTH y MSH-γ. Β-MSH
se forma por escisión de LPH-γ. Algunos de los péptidos resultantes son amidados o acetilados antes de que se vuelvan completamente activos.

TABLA 14-6 ■ Transmisores y receptores de péptidos

Familia Subtipo Transductores Agonistas Antagonistas
Opioides δ Gi/Go β-Endorfinas, dinorfinas, DPDPE (δ), salvinorina A (κ), Naltrexona, naloxona, SB612111
κ hidromorfona (μ), fentanilo (μ), codeína (μ), metadona
μ (μ), DAMGO (μ), etorfina Ro64-6198 (NOP)
NOP
Somatostatina sst1, sst2 Gi SST-14, SST-18, pasireotida, cortistatina, BIM23059, SRA880 (sst1), D-Tyr8-CYN154806
sst3, sst4 BIM23066, BIM23313, CGP23996, octreótida (sst2,3,5) (sst2), NVPACQ090 (sst3)
sst5
Neurotensina NTS1 Gq/11 EISAI-1, JMV431, JMV449 (NTS1), levocabastina (NTS2) SR142948A, meclinertante (NTS1)
NTS2
Orexina OX1 Gq/11, Gs, Gi Orexina-A, Suvorexante, filorexante,
OX2 SB-649868, almorexante,
Orexina-B
SB -410220, JNJ 10397049
Taquiquinina NK1 Gq/11 Neuroquinina A, neuroquinina B, sustancia P, GR Aprepitante (NK1), GR 159897
NK2 73632 (NK1), GR 64349 (NK2), senctida (NK2), SB218795 (NK3)
NK3

Colecistoquinina CCK1 Gq/11 (CCK1), Gs Colecistoquinina-8, CCK-33, CCK-58, gastrina, A-71623 Proglumida, FK-480, lintitripta,
CCK2 (CCK1) PD-149164, devazepida (CCK1),
CL988 (CCK2)
Neuropéptido Y Y1 Gi/Go Neuropéptido Y, BWX 46 BIBO 3304 (Y1),
Y2 BIIE0246 (Y2),
Y4 UR-AK49, CGP 71683A
Y5 GW438014A (Y5)
Neuropéptido FF NPFF1 Gq/11, Gi/Go Neuropéptido FF, RFRP-3 (NPFF1) RF9
NPFF2

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 Tabla 14-7 ■ Características de los receptores purinérgicos
CLASE RECEPTOR
Adenosina (P1)a A1 A2A A2B A3        
Transductor Gi/o GS GS Gi/o
Agonistas CPA CGS21680 BAY 60-6583 1B-MECA
Antagonistas CPX SCH58261 MRS1754 VUF5574
P2X (ionotrópico) P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7  
Especificidad del sustrato ATP ATP ATP ATP>CTP ATP ATP ATP
ATP
Antagonista NF449, TNP-ATP NF770 TNP-ATP 5-BDBD, PPADS, suramina AZ10606120
paroxetina
P2Y (metabotrópico) P2Y1 P2Y2 P2Y4 P2Y6 P2Y11 P2Y12 P2Y13 P2Y14
Transductor Gq/11 Gq/11 Gq/11 Gq/11 Gs, Gq/11 Gi/o Gi/o Gi/o
Especificidad de sustrato ADP>ATP ATP>UTP UTP>ATP UDP>>UTP>ADP ATP=UTP ADP ADP>>ATP UDP-glucosab
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Agonistas MRS2365 MRS2698, PSB1114 MRS4062 MRS2957 AR-C67085 2MeSADP 2MeSADP MRS2690
Antagonistas MRS2279 ARC118925X MRS2578 NF157 ticagrelor, MRS2211, PPTN
clopidogrel cangrelor
CPA: N6-ciclopentiladenosina; CPX: 8-ciclopentil-1, 3-dipropilxantina; 1B-MECA: N6- (3-yodobencil) -adenosina-5α-N-metilcarboxamida; NECA, 1- (6-amino-9H-purin-9-il) -l-desoxi-N-etil-β-d-ribofuronamida; PPADS; ácido piridoxalfos-
fato-6-azofenil-2’,4’-disulfónico; TNP-ATP; 2 ‘, 3’-O- (2,4,6-trinitrofenil) adenosin-5’-trifosfato. Para obtener más detalles, consulte la información sobre las tres clases de receptores purinérgicos en [Link]
a
NECA es un agonista no selectivo de los receptores P1.
b
P2Y14 se une a UDP-glucosa, UDP-galactosa o UDP-acetilglucosamina.
261

Neurofarmacología SECCIÓN II
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262 O O H2COH

C H OH C O CH
N
H2COH

ANANDAMIDA ARANQUIDONILGLICEROL-2

O
Cl
H CH3
C
N
N N OH
N H
CAPÍTULO 14

Cl H
H3C O
H3C CH3
Cl

RIMONABANT TETRAHIDROCANABINOL-9Δ

Figura 14-16 Ligandos del receptor canabinoide. La anandamida y el araquidonilglicerol-2 son agonistas endógenos. El rimonabant es un antagonista del receptor
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

CB sintético. El tetrahidrocanabinol-Δ9 es un agonista CB derivado de la marihuana.

las células inmunes. Dentro del CNS, los receptores CB2 se expresan trastornos apetitivos o adictivos. Sin embargo, los agonistas del receptor
menos que los receptores CB1 y se cree que ocurren principalmente CB1 tienen una amplia variedad de efectos que los hacen candidatos
en la microglia. Varios GPCR huérfanos (GPCR sin agonista endóge- atractivos para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos. Estimulan
no conocido) han sido implicados como similares a canabinoides, y el apetito en pacientes con AIDS, reducen la frecuencia de ataques epi-
como tal, pueden existir más subtipos de receptores canabinoides. El lépticos, disminuyen la presión intraocular en pacientes con glaucoma,
hallazgo de canabinoides endógenos responsables de la señalización tratan las náuseas causadas por la quimioterapia contra el cáncer (drona-
de estos receptores, junto con una serie de datos clínicos del consu- binol, véanse tabla 50-4 y figura 50-5) y reducen el dolor (nabilona). Esta
mo de marihuana, ha alimentado el interés en este sistema de seña- amplia gama de beneficios terapéuticos potenciales ha impulsado el mo-
lización y ha ampliado enormemente nuestra comprensión de su vimiento de la marihuana medicinal de tal manera que, en algunos esta-
fisiología. dos, la marihuana se puede usar legalmente como terapéutica bajo
El ECS (sistema canabinoide endógeno) consiste en los receptores prescripción médica.
canabinoides, los canabinoides endógenos y las enzimas que sinteti-
zan y degradan los endocanabinoides. Los endocanabinoides son mo- Otros mediadores de lípidos
léculas de lípidos e incluyen anandamida (araquidonoiletanolamina-N) El ácido araquidónico, normalmente almacenado dentro de la mem-
y araquidonoilglicerol-2 (2-AG), así como otros compuestos que se han brana celular como un éster de glicerol, puede liberarse durante la
identificado supuestamente para servir como endocanabinoides en- hidrólisis de fosfolípidos (por vías que implican fosfolipasas A2, C y
dógenos, incluyendo araquidonoiletanolamina-O (virodamina), di- D). El ácido araquidónico se puede convertir a moduladores alta-
homo-N-linolenoiletanolamina-γ, docosatetraenoico-N-etanolamina, mente reactivos mediante tres vías enzimáticas principales [véase
oleamida, araquidonil-2-gliceril-éter (AGE-2), araquidonoil-N-dopa- capítulo 37: ciclooxigenasas (que conducen a prostaglandinas y trom-
mina (NADA) y oleoil-N-dopamina. Las acciones de los endocanabi- boxiano), lipoxigenasas (que conducen a los leucotrienos y otros cata-
noides terminan por su captación en las células, seguida de la bolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y CYP (que son
hidrólisis. Dos enzimas conocidas para descomponer la anandamida y inducibles y también se expresan a bajos niveles en el cerebro)]. Los
AG-2 son la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y la monoacilgli- metabolitos del ácido araquidónico han sido implicados como modu-
cerol lipasa (MGL), respectivamente. Aunque algunos estudios sugi- ladores difusibles en el CNS, posiblemente involucrados en la forma-
rieron la existencia de un sistema de transporte específico para ción de LTP y otras formas de plasticidad neuronal.
endocanabinoides, no se ha identificado ninguna entidad molecular
que medie en tal proceso mediado por transportador. Obviamente, los Gases
fármacos que inhiben el transporte o la degradación de endocanabi- Óxido nítrico y monóxido de carbono
noides prolongarían sus acciones fisiológicas. Ambas formas constitutivas e inducibles de NOS se expresan en el cere-
Ahora hay una fuerte evidencia de que el ECS funciona como un siste- bro. La aplicación de inhibidores de NOS (p. ej., metilarginina) y de dona-
ma de mensajería de señalización retrógrado, que generalmente sirve pa- dores de óxido nítrico (como nitroprusiato) sugiere la participación de NO
ra inhibir la liberación presináptica de neurotransmisores (figura 14-17). en un anfitrión de fenómenos del CNS, incluyendo LTP, activación de
Dependiendo del tipo de célula, esta acción puede durar de segundos a guanilil ciclasa soluble, liberación de neurotransmisores y aumento de la
horas, lo que resulta en una gran influencia en la función del circuito neurotoxicidad mediada por glutamato (NMDA). El CO, generado en neu-
neuronal. De esta forma, los endocanabinoides funcionan como neuromo- ronas o glía, es otro gas difusible que puede actuar como un mensajero
duladores y se han relacionado con una variedad de procesos neuronales intracelular que estimula la guanilil ciclasa soluble a través de acciones no
que incluyen la sensación de dolor, la respuesta al estrés, la ansiedad, el sinápticas. La síntesis y señalización de NO se presentan en el capítulo 3.
apetito y el aprendizaje motor. El ECS ha sido dirigido farmacológica-
mente en una variedad de formas, incluyendo compuestos que actúan
sobre las enzimas responsables de descomponer (inhibidores de FAAH)
o sintetizar endocanabinoides, compuestos que se dirigen al mecanismo Sustancias reguladoras
de transporte (AM404, araquidonoilaminofenol-N), o medicamentos que
directamente estimulan o inhiben los receptores CB. Neurotrofinas
Se sabe que la marihuana estimula el apetito a través de la activación Las NT constituyen una familia de proteínas que incluyen NGF, BDNF,
del receptor CB1; por tanto, se han realizado esfuerzos para desarrollar NT-3 y NT-4/5 que regulan la proliferación, diferenciación, superviven-
antagonistas de CB1 para el tratamiento de la obesidad. El rimonabant, cia, migración arborización dendríticas neuronal sinaptogénesis y formas
un agonista inverso del receptor CB1, fue aprobado inicialmente en Euro- dependientes de la actividad de la plasticidad sináptica en el CNS madu-
pa como un anoréxico, pero posteriormente fue retirado debido a efectos ro y en desarrollo. Las NT se sintetizan como precursores pro-NT y se
adversos, que incluyen más suicidios y depresión. Actualmente no está procesan a NT más pequeñas y activas de aproximadamente 13-26 kDa.
claro si el antagonismo del receptor CB1 será útil para el tratamiento de Los efectos biológicos de NT y pro-NT están mediados por la familia Trk

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Potencial de acción Potencial de acción 263

Ca2+ Na+
NEURONA PRESINÁPTICA

ERK PKA

cAMP

Gi AC
Vesículas de
almacenamiento Exocitosis Receptor CB
de neurotransmisores

SECCIÓN II
Receptores postsinápticos Transportador
de anandamida
los
Estímuvo
excesi s
NEURONA

Neurofarmacología
POSTSINÁPTICA [Ca2+]in

Síntesis
endocanabinoide
alkyl C O
C H OH
acyl C N
C O P O
NH2
PE N-Aranquidonil- PE Anandamida
Vía
NAT PLD
degradativa
1-Aranquidonil-PC liso-PC H2O Ácido
fosfatidico FAAH

PE: fosfatidiletanolamina
PC: fosfatidilcolina Araquidonato
NAT: aciltransferasa-N +
PLD: fosfolipasa D Etanolamina
FAAH: amida hidrolasa de ácido graso

Figura 14-17 Síntesis y señalización de la anandamida en el CNS. Los endocanabinoides, sintetizados a demanda en células postsinápticas estimuladas, parecen fun-
cionar como un sistema de retroalimentación negativa para limitar la liberación adicional del transmisor presináptico.

de receptores de tirosina cinasa y el receptor NT p75 a través de la activa- ción de la expresión de NT se persiguen como tratamientos para estos
ción de mecanismos de señalización complejos resumidos por la figura trastornos del CNS. A pesar de estos esfuerzos, los NT aún no se usan de
14-18. forma rutinaria en la clínica.
La función del BDNF ha sido estudiada de forma destacada; modula el
establecimiento de circuitos neuronales que regulan comportamientos Neuroesteroides
complejos. La transcripción y traducción del gen Bdnf están muy bien re-
guladas en el CNS con al menos ocho promotores distintos que inician la Los esteroides neuroactivos que se sintetizan en el tejido neuronal se co-
transcripción de múltiples transcritos de mRNA distintos, conteniendo nocen como neuroesteroides. La síntesis de neuroesteroides ocurre por
cada uno un transcrito de BDNF de longitud completa después del corte primera vez a partir del colesterol o de las hormonas circulantes (Reddy
y empalme alternativo (Aid et al., 2007). Además, las transcripciones Bdnf y Estes, 2016) mediante varias enzimas estereogénicas claves que se ex-
codifican para dos grupos diferentes de mRNA que están localizados en presan en todo el cerebro de los vertebrados (Do Rego et al., 2009). Con
compartimentos subcelulares distintos en las neuronas (Timmusk et al., base en las características estructurales, los neuroesteroides se pueden
1993). Finalmente, el BDNF se sintetiza al principio como una proteína categorizar en tres subtipos:
precursora (preproBDNF) y, al escindir la señal del péptido, se clasifica • neuroesteroides de pregnano tales como alopregnanolona;
en vesículas secretoras constitutivas o reguladas. La conversión del • neurosteroides de androstano tales como androstanodiol; y
proBDNF en BDNF maduro (mBDNF) tiene lugar antes de la liberación, • neuroesteroides sulfatados tales como DHEAS (Rahmani et al., 2015).
y se cree que mBDNF es la principal forma biológicamente activa, aun-
que proBDNF tiene actividad biológica en el complejo sortilin-p75NTR Los neuroesteroides pueden mediar una serie de actividades biológi-
(Bothwell, 2016). Existe una fuerte evidencia de que el BDNF desempeña cas en el CNS a través de la modulación de los receptores de hormonas
un papel en la plasticidad sináptica y la función cognitiva (Greenberg et nucleares o mediante la modulación de la actividad del receptor de mem-
al., 2009; Lu et al., 2008). Como consecuencia, la desregulación de la fun- brana. Más específicamente, los neuroesteroides pueden modular alosté-
ción o expresión del BDNF está implicada en la fisiopatología de las en- ricamente complejos receptores de GABAA; receptores de glutamato, que
fermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad (Pang y Lu, incluyen NMDA, AMPA y KA; receptores de ACh nicotínicos y muscarí-
2004) y la susceptibilidad a los trastornos neuropsiquiátricos, como la nicos; así como los receptores sigma y glicina (Do Rego et al., 2009). Aun-
ansiedad y la depresión. Esfuerzos para entregar NT o modular la regula- que se sabe poco sobre la regulación de la síntesis de neuroesteroides en

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264 Pro-NT NT No NT
ligando

Exterior

p75NTR dímero

p75NTR dímero

TRK dímero
p75NTR dímero

(A, B o C)
Membrana de célula

a
litin
Citosol Selectividad del receptor
s or
Receptor Ligando (afinidad más baja)

P Y Y P TrkA NGF, (NT3)

D D D D D D TrkB BDNF, NT4, (NT3)
P P TrkC NT3
p75NTR NGF, BDNF, NT3, NT4
Sortilina-p75NTR Pro-NTs
CAPÍTULO 14

IRAK
PI3K PLCγ1

JNK
La neurotransmisión en el sistema nervioso central

DAG + IP3 Ca2+

NADE

NF-κB Estas proteínas cinasas

también proporcionan
PKC una regulación rápida
RhoA y de corto plazo
PKB

MAPK

Genes antiapoptóticos Crecimiento de neuritas Citosol

Me
Supervivencia celular Crecimiento celular + supervivencia mb
ran
a
nuc
lea
Núcleo r
Regulación transcripcional

Genes proapoptóticos
Crecimiento celular

Figura 14-18 Señalización del factor neurotrófico en el CNS. Este esquema es una simplificación de las vías de señalización NT, que son complejas e incompletas, con
expresión diferencial de receptores NT y NT en diferentes áreas del sistema nervioso y una serie de sistemas interactivos que pueden afectar la señalización
(Skaper, 2012; Bothwell, 2016). Pro-NTs y NT interactúan con los dímeros del receptor de membrana de los receptores TRK A, B y C y de p75NTR (un “receptor
de muerte” y miembro de la superfamilia del receptor TNF) con las especificidades indicadas en la tabla superior derecha. Las interacciones ligando-receptor
estimulan las vías de señalización que regulan la transcripción. La formación de un dímero del receptor NT-TRK activa las actividades de la tirosina cinasa del
receptor TRK intracelular en la región citosólica del receptor. La fosforilación de tirosina (YP) proporciona sitios de unión para las proteínas adaptadoras que
conducen a la activación de las rutas PI3K, MAPK y PLCγ1-PKC (cajas verdes), que promueven la regulación transcripcional en apoyo de la extensión de neu-
ritas, crecimiento celular, antiapoptosis y supervivencia celular. El p75NTR sin ligando también puede modular la actividad de la señalización del receptor TRK.
Los dímeros de p75NTR sin ligandos tienen una actividad basal que da como resultado la activación de la vía de RhoA, lo que conduce a la señalización proapop-
tótica (recuadros rojos). La unión de NT a p75NTR no inicia la señalización intracelular mediante la activación de un receptor tirosina cinasa. Por el contrario, la
unión de NT a p75NTR altera la unión de diversos factores moduladores y causa escisión proteolítica en la región del dominio de la muerte (DD); estas pertur-
baciones de p75NTR dan como resultado la activación de las rutas IRAK/NF-κB y PI3K y la inhibición de la vía de RhoA. El resultado neto es la extensión de
neuritas, el crecimiento celular, la antiapoptosis y la supervivencia celular. La unión de Pro-NT a p75NTR en presencia de una proteína accesoria, sortilina, activa
eventos celulares que permiten la unión/dimerización de las proteínas del dominio de muerte (D), facilitando la activación de las vías NADE y JNK, lo que
conduce a la inhibición del crecimiento celular y aceleración de eventos proapoptóticos. Una gran cantidad de otras proteínas de señalización pueden interac-
tuar a lo largo de las rutas esbozadas aquí. Además, los receptores Trk usan endosomas de señalización. Después de la activación cerca de los tejidos inervados
que producen NT, los complejos Trk-NT se endocitan y algunos receptores se reciclan a la membrana, mientras que otros se destruyen en los lisosomas. Sin
embargo, algunos otros complejos receptor-NT (p ej., TrkA-NGF) son estables dentro del endosoma y viajan de forma retrógrada a lo largo de la neurona hasta
el cuerpo celular como un endosoma de señalización. La región citoplasmática de un complejo NT-p75NTR puede escindirse y liberarse en el citosol, promo-
viendo la señalización. IRAK: cinasa asociada a interleucina; JNK: Jun-c terminal-N cinasa; NADE: ejecutor de la muerte asociado a p75NTR; NF-κB: factor
nuclear kappa B; NT: neutrofina; NTR: receptor de neutrofina; Trk: tropomiosina receptor cinasa (tirosina receptor cinasa).

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el cerebro, los estudios in vivo indican que estas moléculas pueden regu- Engel SR, Grant KA. Neurosteroids and behavior. Int Rev Neurobiol 265
lar una variedad de procesos neurofisiológicos y conductuales que inclu- 2001;46:321–348.
yen cognición, estrés, sueño y excitación (Engel y Grant, 2001; Reddy y Furtado M, Katzman MA. Examining the role of neuroinflammation in
Estes, 2016). Actualmente, los neurosteroides no se usan en la clínica, major depression. Psychiatry Res 2015;229(1–2):27–36.
pero existen pruebas que sugieren su utilidad para el tratamiento de tras- Greenberg ME, et al. New insights in the biology of BDNF synthesis and
tornos psiquiátricos, incluidos los déficits cognitivos y los síntomas nega- release: implications in CNS function. J Neurosci 2009;29:
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glía, la microglia y los astrocitos. Estas células pueden expresar y liberar Kawate T, et al. Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in

SECCIÓN II
una variedad de citocinas, incluidas IL-1β e IL-6, TNF-α e IFN-γ. Se re- the closed state. Nature 2009;460:592–598.
quiere la expresión constitutiva de citocinas para el funcionamiento fi- Khan SM. The expanding roles of Gbg subunits in G protein–coupled
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neuroprotectoras, la sobreexpresión o la estimulación sostenida puede

Neurofarmacología
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causar una elevación de citocinas proinflamatorias en el cerebro, lo que tors. Neuropharmacology 2009;56:237–246.
resulta en neuroinflamación, una respuesta inmune innata mediada por Morales-Perez CL, Noviello CM, Hibbs RE. X-ray structure of the human
complejos proteicos conocidos como inflamasomas (Singhal et al., 2014). a4β2 nicotinic receptor. Nature 2016;538:411–415.
La neuroinflamación aguda implica la liberación de citocinas y quimioci- Nestler EJ, et al. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical
nas, es la primera línea de defensa contra los patógenos en el CNS y no Neuroscience. McGraw-Hill Companies, Inc., New York, 2015.
es probable que cause daño neuronal. Sin embargo, la neuroinflamación Nilius B, Szallasi A. Transient receptor potential channels as drug tar-
crónica sostenida acompañada de una exposición continua del cerebro a gets: from the science of basic research to the art of medicine. Pharma-
citocinas proinflamatorias es un factor en la patogénesis de enfermeda- col Rev, 2014;66:676–814.
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Reconocimiento: Floyd E. Bloom y Perry B. Molinoff contribuyeron a este
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capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su
Rahmani B, et al. Neurosteroids; potential underpinning roles in main-
texto en la edición actual.
taining homeostasis. Gen Comp Endocrinol, 2015;225:242–250.
Reddy DS, Estes WA. Clinical potential of neurosteroids for CNS disor-
ders. Trends Pharmacol Sci, 2016;37:543–561.
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