MUTACIONES
INTRODUCCIÓN
Para hablar de mutaciones debemos entrar en el contexto de que todos los organismos están
sujetos a sufrir cambios en su ADN ya sea por razones innatas, es decir, por el metabolismo
propio, como por ejemplo los errores en la replicación del ADN; o por efecto del medio
ambiente (radiación ionizante, ultravioleta, etc) lo que nos lleva a encontrar una
variabilidad genética dentro de una misma especie. Esta variabilidad involucra lo que son
las mutaciones, entonces aquí entramos a definir lo que es una mutación.
Podemos decir que son cambios permanentes en la secuencia del ADN de una célula, este
puede ser heredable y sus consecuencias claramente dependen del nivel de afectación. Estas
pueden ser negativas, lo que constituye la base de muchas enfermedades genéticas y
hereditarias, sin embargo, hay mutaciones positivas, lo cual podemos relacionar con la
evolución y la capacidad de adaptación.
CLASIFICACIÓN
Las mutaciones pueden clasificarse desde diferentes enfoques
Según el tamaño: Génicas (puntuales) o cromosómicas.
Según el estímulo: Inducidas o espontáneas.
Según el sitio: Germinales o somáticas.
Según la función: Silenciosas o no silenciosas
SEGÚN EL SITIO
De acuerdo con el tipo de célula en la que se presente la mutación esta la clasificamos en:
GERMINAL
Esta alteración se origina en alguna de las divisiones mitóticas o meióticas de la
gametogénesis, es decir, en las células sexuales. Esta mutación puede no influir en el
fenotipo de la célula o individuo que la sufre, ni en la capacidad reproductora de éste, pero,
puesto que el genoma se transmite a la descendencia, la mutación se hereda,
transmitiéndose a todas las células del organismo hijo y generando, en su caso, la alteración
o enfermedad hereditaria. Claramente dicha transmisión depende de que en la fecundación
participe un gameto portador de la mutación.
Podemos decir que esta mutación se comporta como una variación heredable, que estará
sujeta a la selección natural; se puede decir que son la materia prima para los cambios
evolutivos porque esta puede afectar funciones esenciales o no esenciales, de manera que
cuando la mutación afecta una función esencial se producen organismos inviables, mientras
que, si afecta una función no esencial, pero si importante, se origina una enfermedad
congénita.
De estas mutaciones la mayoría son recesivas o, por el contrario, tan letales que no son
fenotípicamente evidentes y no alcanzan la concepción o el nacimiento. De aquí que la tasa
de mutaciones de la línea germinal con consecuencias patológicas sea muy pequeña.
SOMÁTICAS
A diferencia de las anteriores, las mutaciones somáticas se presentan en cualquier célula del
cuerpo exceptuando las reproductoras y sólo se transmiten a las células hijas (en la mitosis).
Pueden afectar a cualquiera de los 46 cromosomas de cualquier célula somática, diploide,
en cualquier órgano, tejido o célula aislada, durante el desarrollo precoz o final del
organismo, o en su fase adulta. Estas mutaciones determinan las características normales o
patológicas del individuo, pero los cambios nunca son heredables. Éstas son mutaciones
mayoritarias porque las células somáticas son las que más se dividen.
De aquí parte un concepto genético importante conocido como mosaico, esto se refiere a un
individuo portador de una mutación somática que se ha producido después del cigoto, pero
antes de alcanzar su desarrollo completo. En este se determinan dos o más líneas celulares
genéticamente distintas derivadas de un mismo cigoto.
Pongamos el ejemplo de un individuo adulto mosaico el cual pertenece a dos líneas. Una es
la propia o normal y la otra es la anómala, la que se deriva de la célula que sufrió la
mutación.
SEGÚN EL TAMAÑO
CROMOSÓMICAS
Recordemos que las mutaciones cromosómicas son las de mayor tamaño y se estudian a
nivel cromosómico. En estas encontramos cromosómicas numéricas y estructurales.
NUMÉRICAS
Afectan el número de cromosomas y se dividen en ANEUPLOIDIAS y
EUPLOIDIAS, esto dependiendo de a qué afecte la mutación.
ANEUPLOIDIAS
Afectan a cromosomas individuales en exceso o en defecto. De aquí surgen las
trisomías y las Monosomías que no es más que la ganancia o la pérdida de un
cromosoma. Incluso se pueden presentar tetrasomías en la cual hay dos cromosomas
demás. Como hemos dado en clase sabemos que todo esto es causado por la no
disyunción, por las alteraciones en la segregación cromosómica. Muchas trisomías
no son compatibles con la vida, como por ejemplo la trisomía 16 que ha sido
detectada en abortos espontáneos en primer trimestre.
EUPLOIDIAS
Estas mutaciones afectan el conjunto de cromosomas. Corresponden a las
variaciones en el número normal de cromosomas (2n). Ejemplos de esta son las
Poliploidias tales como triploidia (3n), tetraploidia (4n), pentaploidia (5n). Las
triploidias son de las más frecuentes y están relacionadas con los abortos
espontáneos.
En la imagen observamos un esquema de un mecanismo que nos lleva a fenómenos
como la triploidia. Esta es la Diandria y básicamente se puede cuando un óvulo
haploide es fertilizado de forma simultánea por dos espermatozoides (o rara vez por
uno diploide). El feto presenta crecimiento muy restringido, además de múltiples
malformaciones y oligohidramnios que es la disminución del volumen de líquido en
el saco amniótico.
ESTRUCTURALES
Esto es causado por pérdida, ganancia o cambio de posición de segmentos
cromosómicos, entre otros. Estos cambios pueden tener efectos sobre los genes de
los cromosomas y alterar las proteínas que se producen a partir de ellos. Pero,
dependen del tamaño y la ubicación de la anomalía y de si ha habido pérdida o
ganancia de material genético. En este esquema encontramos resumidos los
diferentes tipos de mutaciones estructurales.
DELECIÓN (del)
Ocurre por la pérdida de un fragmento de cromosoma en uno o varios sitios y de la
información genética que en él se contiene.
Terminales: cuando se pierde un segmento del extremo del cromosoma
Intersticiales: cuando se pierde un segmento interno, respetándose el extremo.
Un ejemplo es el síndrome de Prader-Willi, una enfermedad que cursa con
deficiencia mental, hiperglucemia diabética e hipogenitalismo.
DUPLICACIÓN (dup)
En esta mutación se produce una duplicación de un fragmento cromosómico en uno
o varios sitios de éste. Atendiendo a su localización se pueden clasificar en: o
Duplicaciones en tándem cuando el segmento duplicado se encuentra adyacente
con el original. o Duplicaciones desplazadas cuando el segmento duplicado no está
adyacente con el original.
También se clasifican como directas aquellas en las que la información del
segmento duplicado tiene la misma orientación que el original tomando como
referencia el centrómero. E inversas o invertidas aquellas en las que la disposición
de la información genética, respecto al centrómero, en el segmento duplicado es al
revés de la disposición en el original.
INVERSIONES (inv)
Es aquella que ocurre cuando un segmento del cromosoma se invierte en su
orientación dentro de éste, al dar un giro de 180°, debido a una rotura doble. Un
ejemplo de inversión cromosómica es el síndrome de Ambras o hipertricosis
universal congénita.
Pueden ser de dos tipos:
Pericéntrica: Cuando el segmento invertido involucra al centrómero, es decir
cuando se produce los puntos de ruptura en los dos brazos.
Paracentrica: Cuando el segmento invertido no involucra al centrómero, es decir cuando
se produce los puntos de ruptura en un solo brazo del cromosoma.
Las inversiones cromosómicas no generan desbalance genómico, pero si alguno de
los puntos de rotura ocurre al interior de un gen, esta alteración balanceada puede
generar un fenotipo anormal.
ISOCROMOSOMA (i)
Es una división transversal del centrómero que permite la formación de un
cromosoma con dos brazos iguales. El mecanismo por el cual se originan estos
cromosomas es rotura y fusión de las cromátidas hermanas de un cromosoma
duplicado, involucrado el centrómero.
TRANSLOCACIÓN (t)
Se da por un cambio en la posición de un fragmento cromosómico; es decir, existe
intercambio de segmentos cromosómicos, ya sea en el mismo cromosoma, entre
cromosomas homólogos o bien entre cromosomas diferentes.
Translocación recíproca
Los dos cromosomas que intervienen son a la vez donantes y receptores.
Por inserción
Es lo contrario a la recíproca, uno actúa como donante y otro como receptar,
también se le conoce como no recíproca.
Robertsoniana
Los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos se funden por los centrómeros,
con pérdida de ambos brazos cortos.
ANILLO (r)
Anomalía estructural consistente en la pérdida de dos segmentos cromosómicos que
incluyen ambos telómeros, formándose un cromosoma circular. Es una doble
deleción terminal con circularización del cromosoma.
GÉNICAS O PUNTUALES
Son las que involucran habitualmente a un solo nucleótido (y a su complementario en la
otra hebra del ADN) aunque también pueden afectar a varios pares de bases. Estas son la
más frecuentes y al depender de la alteración de un único gen, estas enfermedades se
denominan monogénicas. Es posible describir distintos tipos de acuerdo con el cambio
realizado en la secuencia del ADN.
SUSTITUCIÓN
Se produce cuando en una secuencia de ADN se cambia un nucleótido por otro; por
ejemplo, el cambio de un nucleótido de citosina por uno de timina. En esta clasifi
cación se incluyen las transversiones y transiciones.
Transiciones: Son sustituciones de una pirimidina por otra (C→T; T→C) o de una
purina por otra (A→G o G→A) Existen, pues 4 posibilidades, una para cada base
original.
Transversiones: Son sustituciones de una purina por una pirimidina (A o G → T o
C), o viceversa (T o C → A o G). Existen 8 posibilidades, dos por cada base
original
DELECIÓN
Consiste en la pérdida de uno o más nucleótidos de una secuencia. Es muy común
en el ADN no codificante, pero infrecuente en el ADN codificante. Suelen ser
mutaciones pequeñas, y sólo en raras ocasiones afectan a zonas lo suficientemente
grandes como para ser visibles. Si se dan en una región codificante, normalmente
producen un cambio en el marco de lectura.
INSERCIÓN
Se produce cuando en una secuencia de ADN se introducen uno o más nucleótidos que no
pertenecen a dicha secuencia modifi cando el marco de lectura abierta alterando la
secuencias de aminoácidos a partir del sitio de la mutación.
SEGÚN LA FUNCIÓN
SILENCIOSAS
Es aquella en la que, a pesar de que existe una alteración en la secuencia de
nucleótidos, no provoca cambios en el aminoácido que codifica. Esto sucede gracias
a que el código genético es degenerado y a que para algunos aminoácidos existe más
de un codón, por lo que los cambios en los codones no modifican el resultado de la
traducción.
NO SILENCIOSAS
En este caso, la alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a la secuencia
proteica, pues codifica uno o varios aminoácidos diferentes de la secuencia original.
Dependiendo del efecto que tenga la alteración de la secuencia proteica sobre su
función, se puede distinguir entre mutaciones con efecto beneficioso y con efecto
perjudicial. Aunque unas pocas mutaciones (menos del 1%) pueden tener un efecto
beneficioso o positivo.
Existen efectos frecuentes de las mutaciones no silenciosas sobre los codones y, en
consecuencia, sobre la secuencia del producto proteico.
MUTACIONES DE AMINOÁCIDO
Cuando el cambio que se produce en la secuencia modifica el codón y este no codifica para
el mismo aminoácido antes del cambio. La mayoría de las mutaciones en regiones
codificantes son de este tipo (73%), por lo que son causa de muchos trastornos observados.
Se dividen a su vez, en dos tipos:
Sustitución conservadora. (Neutra): El aminoácido se reemplaza por otro con una cadena
lateral químicamente similar, por lo que el efecto sobre la estructura y función de la
proteína puede ser mínimo. Los cambios en la primera posición del codón son ejemplos de
este.
Sustitución no conservadora: (Sentido equivocado, cambio de sentido): El aminoácido se
sustituye por otro no similar, diferente en carga, polaridad, tamaño de la cadena lateral, etc.
Son no conservadoras casi todas las sustituciones en la primera o segunda posición de un
codón.
MUTACIONES QUE CAMBIAN EL MARCO DE LECTURA
El desplazamiento, desfase o cambio del marco de lectura consiste en que la
inserción o deleción de nucleótidos, aun sin afectar en gran medida a la secuencia de
bases, cambia la forma como se leen los tripletes, por lo que produce una alteración
radical en la secuencia de la proteína.
La enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno autosómico recesivo con acumulación
de gangliósidos en los lisosomas neuronales. El gen afectado es el que codifica la
subunidad a de la enzima lisosómica hexosaminidasa A. La deficiencia enzimática
total es responsable del fenotipo grave observado clásicamente en la forma infantil
de la enfermedad.
Mutaciones que no cambian el marco de lectura.
La inserción o deleción de 3 pb en el DNA, aunque añade o elimina algún
aminoácido a la proteína, no cambia el marco de lectura, por lo que el resto de la
secuencia de aminoácidos es normal.
Como ejemplo específico tenemos a la fibrosis quística, se observa una deleción
triple, en el cromosoma 7q. La mutación afecta al gen de una proteína de membrana,
transportadora de aniones cloruro. La proteína mutada se pliega de manera
incorrecta, por lo que durante su procesamiento postraduccional queda retenida en el
lumen del retículo endoplásmico. Impidiendo así su llegada a la membrana
plasmática, con consecuencias que afectan a varios tejidos y glándulas endocrinas
(insuficiencia pancreática y afecciones respiratorias)
Mutaciones con terminación prematura de la proteína
Algunas mutaciones no afectan a la secuencia de aminoácidos codificados, sino que
la sustitución, la inserción o la deleción de uno o varios nucleótidos tiene como
efecto la aparición de un codón de terminación o de paro. provoca el cese prematuro
de la traducción del mRNA y se obtiene una proteína acortada, truncada. El
acortamiento de la proteína es a menudo considerable, por lo que se ven afectadas
dramáticamente su estructura tridimensional, su estabilidad y su función.
Mutaciones con terminación retrasada de la proteína
De la misma forma que una mutación puntual puede provocar la aparición de un
codón de terminación, también puede eliminar uno existente, sustituyéndolo por
otro que codifique un aminoácido. En ese caso, la traducción del mRNA continúa
más allá del extremo 3’ codificante original, hasta que se alcance un nuevo codón de
terminación. , se sintetiza una proteína de mayor longitud.
SEGÚN EL ESTÍMULO
El DNA está sometido a daños, lesiones y modificaciones de diversos tipos, provocados por
distintas causas. Éstas pueden ser fortuitas o endógenas y provocadas, inducidas o
exógenas.
ERRORES ESPONTÁNEOS DE LA REPLICACIÓN
Cuando se incorpora una base apareada de manera incorrecta en una cadena nucleotídica
recién sintetizada, se dice que ha ocurrido un error incorporado. El error incorporado
conduce a un error replicado que crea una mutación permanente, porque ahora todas las
bases se aparean de forma incorrecta.
También encontramos el deslizamiento de cadenas, esta depende de en que cadena se
encuentran los nucleótidos que quedaron hacia afuera. Por ejemplo cuando una cadena
nucleotídica forma un bucle pequeño y los nucleótidos que quedan hacia afuera están en la
cadena recién formada, se produce una inserción. Mientras que Si los nucleótidos que
quedaron por fuera se encuentran en la cadena molde, entonces habrá una deleción.
CAMBIOS QUÍMICOS ESPONTÁNEOS
Desaminación: Es la pérdida de un grupo amino (NH2) de una base. La desaminación
puede producirse en forma espontánea o ser inducida por sustancias químicas mutagénicas.
La desaminación puede alterar las propiedades de apareamiento de una base: la
desaminación de la citosina, por ejemplo, produce un uracilo.
Despurinación: Es la pérdida de una base purínica de un nucleótido. La despurinación se
produce cuando se rompe la unión covalente que conecta la purina con el átomo de carbono
1’ del azúcar desoxirribosa, y produce un sitio apurínico. el enlace β-N- glucosídico se
escinde hidrolíticamente liberando una base nucleica. En ausencia de la restricción del
apareamiento de bases, enfrente del sitio apurínico se incorpora un nucleótido incorrecto
(con mayor frecuencia la adenina) a la cadena de DNA recién sintetizada, lo que lleva casi
siempre a la incorporación de un error.
Modificación de las bases por mutágenos endógenos
El propio metabolismo de la célula puede generar compuestos químicos que reaccionan con
las bases, o en general con los nucleósidos, modificándolos. El caso más frecuente son las
especies reactivas de oxígeno, radicales libres producidos por el metabolismo oxidativo de
la célula, en especial en la mitocondria. Las principales son el anión superóxido y el radical
hidroxilo, que dañan el DNA rompiendo una hebra u oxidando las bases nitrogenadas.
MUTACIONES INDUCIDAS
Encontramos diferentes agentes.
Agentes químicos alquilantes: Transfieren grupos, generalmente metilo o etilo, a un
átomo nucleófilo ( especie que reacciona cediendo un par de electrones libres a otra
especie ) de las bases nitrogenadas. METILGUANINA La 6- O- metilguanina no reparada
también puede causar detención del ciclo celular , intercambio de cromátidas
hermanas o apoptosis
AGENTES INTERCALANTES
Estos compuestos, con estructura plana e hidrófoba, se insertan entre los pares de bases
apilados del DNA y distorsionan su estructura helicoidal. Algunos provocan el
desplazamiento del marco de lectura.
• Naranja de acridina, proflavina, etc.
• Benzo [a] pireno, uno de los productos que se encuentran en el humo.
• Otros hidrocarburos aromáticos policíclicos: 2-acetamidofluoreno, N-metil-4-
antraceno.
• Compuestos naturales: actinomicina D, aflatoxina
AGENTES ENTRECRUZANTES
Reaccionan con el DNA y establecen enlaces cruzados entre bases de la misma hebra de
ambas hebras.
– Compuestos de cisplatino. El cisplatino inhibe la síntesis de ADN produciendo enlaces
cruzados dentro y entre las cadenas del ADN
AGENTES FÍSICOS
La radiación ultravioleta
componente de la luz solar, provoca la reacción entre dos residuos de timidina adyacentes
en la misma hebra, formando a partir de sus dobles enlaces anulares un sistema tricíclico
con un anillo de ciclobutano, que se conoce como dímero de timina. Esta asociación
covalente de dos T impide que puedan emparejarse con sus A complementarias y origina
una estructura tridimensional localmente incompatible con el giro de la doble hélice, que
fuerza una flexión o ‘‘codo’’ en la molécula de DNA. Además, se paraliza la replicación,
pues la DNA polimerasa no puede reconocer los dímeros y se detiene.
Las radiaciones ionizantes
(rayos X y rayos g) pueden provocar apertura de los anillos, fragmentación de las bases, así
como rotura del esqueleto covalente del DNA. También generan (por fotólisis del agua)
radicales hidroxilo, que producen 8-hidroxiguanina, entre otros.
PARA FINALIZAR
Para minimizar el daño del material genético el organismo dispone de diversos sistemas de
reparación que se activan dependiendo del tipo de daño provocado en el genoma.
Reparación directa, reparación por escisión, reparación de emparejamientos erróneos
(apareamientos incorrectos) y reparación de roturas de doble cadena.
