INMUNONUTRICION
El presente artículo es una actualización al mes de setiembre del 2006 del Capítulo de los
Dres. Glenn Hernández Poblete y Judith Bordones del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos
Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)
La inmunonutrición involucra la administración de determinados nutrientes por vía
enteral o intravenosa. La misma puede resolver alguno de los componentes desventajosos de la
constitución de un paciente en particular (sexo, depleción de masa corporal, deterioro de las
defensas antioxidativas, inmunosupresión, edad, genotipo, estado de hiperinflamación). Durante la
inmunonutrición los nutrientes se administran en cantidades supranormales para obtener un efecto
farmacológico sobre uno o más componentes de la respuesta a la cirugía, trauma o infección.
Muchos nutrientes son potencialmente inmunonutrientes, sin embargo, la mayoría de los autores,
cuando hacen referencia a este tema, lo aplican especialmente a los ácidos grasos omega-3, los
aminoácidos con contenido de sulfuro, la glutamina y la arginina.
En los últimos años se han investigado con gran interés una serie de propiedades
inmunomoduladoras de algunas sustancias químicas aportadas en la nutrición estándar. Los ensayos
más recientes sugieren beneficios adicionales con dietas inmunomoduladoras en comparación con
las fórmulas estándar cuando se eligen las poblaciones adecuadas. Más de 27 estudios prospectivos
randomizados utilizando fórmulas inmunomoduladoras han llegado a conclusiones muy similares,
demostrando una disminución de las complicaciones infecciosas y un acortamiento de la estadía
hospitalaria sin cambios en la mortalidad global. Aun hoy día, en algunas editoriales se continúa
defendiendo a las fórmulas inmunomoduladoras como verdaderas panaceas, mientras que en otras
se hace referencia a las mismas como un producto tóxico.
DISFUNCIÓN INMUNE EN SIRS-MODS
El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) se caracteriza por la activación en
cascada de mediadores inflamatorios liberados por leucocitos y células parenquimatosas activadas,
así como por la activación del sistema del complemento y de la coagulación.
La inmunomodulación, planteada en los últimos años como parte del manejo de estos
pacientes, está dirigida principalmente a la regulación de la respuesta inflamatoria excesiva, pero
también a la restauración de las respuestas inmunes deprimidas.
La intervención inmunológica en el SIRS puede realizarse en varios niveles: 1) en la
inducción primaria (por ejemplo, con anticuerpos antilipopolisacáridos o previniendo la activación
del complemento), 2) en las citoquinas (por ejemplo, con anticuerpos o bloqueadores del TNFα) y
otros mediadores, y 3) en los órganos blanco (por ejemplo, aumentando las defensas antioxidantes).
Literalmente se han evaluando cientos de agentes y sustancias en animales de
experimentación. Algunos de ellos son prometedores, y se están evaluando clínicamente. Sólo
algunas decenas han sido evaluados en el hombre en ensayos clínicos apropiados.
Aunque la aplicación de la inmunoterapia en el tratamiento y prevención del SIRS creó
inicialmente un gran entusiasmo, especialmente a la luz de resultados exitosos en animales; fue
ingenuo creer que realmente se habían conseguido las “balas mágicas“ capaces de regular en forma
rápida y segura estos complejos procesos. Hay una diferencia significativa entre los resultados de
muchas de estas inmunoterapias en los ensayos preclínicos y los clínicos. Las explicaciones no son
claras, pero es evidente que los modelos animales no reproducen en forma adecuada el SIRS
humano. Además, hay insuficiente información sobre el tiempo óptimo, dosis y duración de estas
terapias. Más importante aún, no se han delineado bien las estrategias óptimas de selección de los
pacientes. A pesar de ello, la comprensión de la regulación de las citoquinas, de su transcripción y
traslación aumenta constantemente, y se puede pensar que en el futuro se contará con terapias
inmunológicas diseñadas específicamente para ser utilizadas en el momento adecuado en pacientes
cuidadosamente seleccionados.
Las infecciones nosocomiales son típicas del SIRS-MODS (síndrome de disfunción
orgánica múltiple) y generalmente ocurren al séptimo o décimo día de la injuria. Los sitios en que
más frecuentemente se localizan son los senos paranasales, tracto respiratorio inferior, catéteres
invasivos, prótesis y tracto urinario. Los organismos invasivos tienden a ser los de la flora intestinal
normal que rápidamente colonizan la piel, intestino superior y tracto respiratorio en hasta el 80% de
los pacientes. Los organismos más frecuentemente involucrados son Pseudomonas sp,
Enterobacter sp, Klebsiella sp, Candida sp y Staphylococcus epidermidis; patógenos
frecuentemente encontrados en aspirados de contenido gástrico, senos, catéteres y neumonías.
Hay dos hipótesis que explican cómo ocurre esta colonización, ambas originadas en la falla
de la barrera intestinal. En una, el organismo migra desde el colon al intestino delgado, al estómago
y al aparato respiratorio. En la otra, el organismo atraviesa la pared del intestino hasta el drenaje
linfático y luego alcanza la circulación sistémica. La flora que migra es la aeróbica que está en el
lumen, y no la anaeróbica de las criptas. Los mecanismos exactos no se conocen pero se piensa que
influyen procesos tales como la isquemia-reperfusión, que ocurre en el intestino durante el shock, la
atrofia de la mucosa durante el reposo intestinal, la depresión del sistema inmune inespecífico,
evidenciada por la disminución de la Ig A, y la respuesta inflamatoria en la misma víscera.
Se cree que el intestino sería también el productor de enormes cantidades de mediadores
inflamatorios. La descontaminación digestiva selectiva dirigida a disminuir la flora colonizadora, ha
reducido las tasas de infección nosocomial, pero no ha demostrado mejorar el pronóstico de los
pacientes.
APORTE NUTRICIONAL EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
La respuesta metabólica a la injuria aumenta los requerimientos de nutrientes y se pueden
desarrollar rápidamente estados deficitarios en ausencia de provisión de cantidades adecuadas de
los mismos. Esto se relaciona en parte con las necesidades metabólicas aumentadas, con la
inaccesibilidad a las reservas sanguíneas durante la inflamación, y con pérdidas aumentadas en
materia fecal, orina, músculo y fluidos. Así, una de las mayores modalidades terapéuticas que
mantiene la función inmune es la nutrición, ya sea enteral o parenteral.
Investigaciones recientes se han centrado en tratar de establecer el tiempo y la vía de
administración de la nutrición como arma terapéutica para preservar o restaurar la función de
barrera intestinal y reducir las infecciones nosocomiales. La nutrición enteral podría afectar
directamente la barrera intestinal. Los estudios clínicos más ilustrativos se han efectuado en
pacientes con trauma, en los cuales se ha establecido fehacientemente la utilidad de la nutrición
enteral precoz antes de las 72 horas. Por el contrario, la nutrición enteral tardía no tendría influencia
en el desarrollo del complejo SIRS-MODS. Un beneficio demostrado es la reducción de la
incidencia de infecciones en aquellos pacientes alimentados dentro de los dos primeros días después
de la injuria. Probablemente este efecto beneficioso sea el resultado de la acción de los nutrientes
enterales sobre la barrera intestinal y las funciones inmunes.
LOS NUTRIENTES COMO MODULADORES DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA
En los últimos años se ha considerado a la respuesta inflamatoria como un mecanismo
patogénico para la disfunción de órganos, pudiendo ser el mayor factor contribuyente a la
morbilidad, mortalidad y costo asociados en los pacientes con MODS. A partir de este concepto
han surgido una serie de terapias destinadas a modular tal respuesta inflamatoria. Estas terapias son
específicas e inespecíficas. Las terapias específicas están dirigidas a un mediador definido, como la
endotoxina, receptores de IL-1 o TNFα. Han sido estudiados diversos anticuerpos monoclonales
contra varios mecanismos involucrados en la patogénesis de la respuesta inflamatoria. Estos
ensayos han arrojado resultados contradictorios. Se anticipa que en el futuro se probará la
combinación de varias terapias, con múltiples agentes administrados juntos o a intervalos de tiempo
variables.
El otro intento para modular la respuesta inflamatoria y la disfunción inmune asociada, no
se focaliza en los mediadores inflamatorios, sino en la célula productora de estos mediadores y la
célula receptora. Estas terapias inespecíficas se dirigen a los mecanismos de respuesta general como
la generación de segundos mensajeros, liberación de eicosanoides desde las membranas celulares, y
la regulación molecular del metabolismo. Algunos nutrientes específicos constituyen los agentes
bajo investigación; estos nutrientes están diseñados para cumplir funciones celulares específicas. A
esta aproximación se le llama farmacología de nutrientes o efectos farmacológicos de los nutrientes.
Los nutrientes más estudiados son aquéllos cuyo uso está dirigido a inhibir al macrófago
sobreactivado y reducir la producción de IL, TNF y eicosanoides tales como PgE2 y LTB4, y a
aquéllos destinados a estimular la producción linfocitaria en respuesta a la estimulación por un
agente específico. Los primeros pueden incluir ácidos grasos omega-3, tales como ácido
eicosapentanoico (EPA) y ácido docasahexanoico (DHA), y los últimos pueden incluir glutamina,
arginina, uracilo o ácido ribonucleico (RNA).
La glutamina, que tradicionalmente se consideró un aminoácido no esencial en sujetos
sanos, actualmente se considera como “condicionalmente esencial“ en estados de enfermedad
grave. En los estados catabólicos, se liberan grandes cantidades de aminoácidos desde el músculo.
La alanina y la glutamina comprenden el 50 al 70% de los aminoácidos liberados. Una hipótesis
relativa a la liberación de glutamina en el estrés es que este aminoácido provee una fuente
energética vital para los enterocitos del intestino delgado, leucocitos y macrófagos en el sistema
inmune, y para la homeostasis ácido-base en el riñón. Las células en rápida división consumen
glutamina como fuente energética preferencial durante el estrés, y este aminoácido desempeña un
rol esencial en la síntesis de ácidos nucleicos. A despecho de la significativa liberación de
glutamina, sus niveles no parecen estar aumentados en la enfermedad crítica, pero si se observa una
significativa disminución de los niveles plasmáticos en estos estados. Se ha comprobado que los
niveles plasmáticos descienden en un 58% luego de la enfermedad crítica y permanecen bajos por
21 días. Esta deficiencia se ha asociado con un aumento de la mortalidad en los pacientes críticos.
Un mecanismo responsable de este aumento de la mortalidad es que la deficiencia de glutamina
podría dificultar la actividad de los linfocitos y neutrófilos. También es posible que la deficiencia de
glutamina contribuya a una deficiencia de glutation, antioxidante mayor de las células. Otro
mecanismo propuesto por el cual la glutamina podría proteger al huésped en la enfermedad crítica
es a través de la preservación de la función de barrera intestinal.
Recientemente, Novak y col. realizaron una revisión de los trabajos publicados con
relación a la terapéutica con glutamina en los pacientes críticos. Este metaanálisis sólo incluyó los
estudios realizados en pacientes quirúrgicos, evaluando los efectos de la glutamina con el
tratamiento estándar. Cuando los resultados fueron evaluados en relación con la mortalidad, la
administración de glutamina demostró una tendencia beneficiosa. La administración de glutamina
también se asoció con una menor incidencia de complicaciones infecciosas y una menor estadía
hospitalaria. En pacientes críticos, por su parte, la suplementacion de glutamina se asocia con una
disminución de las complicaciones y de la mortalidad, en particular cuando se utilizan altas dosis
por vía parenteral. Se admite que la fórmula ideal debe incluir el dipéptido alanil-glutamina en dosis
de aproximadamente 0,5 g/kg/día.
La arginina es un potente secretagogo endócrino que puede estimular la liberación de
hormona del crecimiento, prolactina, insulina y glucagón. En cultivos celulares es esencial para el
crecimiento pero no para la viabilidad ni liberación de citoquinas. La arginina es esencial en la
síntesis de poliaminas y ácidos nucleicos y por tanto es necesario para las respuestas mitóticas.
También es una gran fuente de óxido nítrico (ON). El ON es un importante mediador de la
vasodilatación, de la síntesis proteica en los hepatocitos, y del transporte de electrones en la
mitocondria hepática. Se han observado numerosos efectos inmunes con la administración de
arginina, incluyendo sobrevida aumentada en los animales sépticos; aumento de la sobrevida de
animales con tumores; aumento en el número de células T y respuestas de hipersensibilidad
retardada en ratones atímicos, y aumento del rechazo a injertos en animales. Varios trabajos
sugieren que el suplemento de arginina se puede asociar con la reducción de la estadía hospitalaria
en pacientes operados de gran cirugía por cáncer.
Las purinas y pirimidinas son precursoras del ácido desoxirribonucleico (DNA) y del ácido
ribonucleico (RNA). La restricción de los nucleótidos en la dieta resulta en supresión de la
respuesta inmune celular y prolongación de la sobrevivencia de los aloinjertos en roedores. La
administración de uracilo en ratones puede restaurar la respuesta de tipo hipersensibilidad retardada
a varios antígenos extraños, estimular las respuestas proliferativas antigénicas de células T y reducir
la formación de abscesos por organismos Gram positivos. Los nucleótidos pueden ser también
efectivos en promover la activación macrofágica de las poblaciones de inductores de T-helper.
También se ha reportado que el uracilo revierte la inmunosupresión asociada a la transfusión
sanguínea en modelos experimentales.
Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) son el principal componente de las membranas
celulares. Los mismos son responsables de la integridad estructural de las membranas, la
producción y liberación de eicosanoides y la transducción de señales a través de las vías de
segundo mensajero dependientes de fosfolípidos. Los principales PUFA constituyentes de las
membranas son de la familia ϖ-6. Hay bajos niveles de la familia ϖ-3, que son los principales
constituyentes de los aceites de pescado. La incorporación de los PUFA ϖ-3 tales como ácido
eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexenoico (DHA) a los macrófagos ocurre entre las tres y
seis horas en cultivos celulares y se establece a los pocos días in vivo. Una vez incorporados,
aumenta la fluidez, disminuye la producción de inositol fosfato y la liberación de eicosanoides
dienoicos, y se altera la liberación de interleuquina y del factor de necrosis tumoral en respuesta a
los lipopolisacáridos. La liberación de los eicosanoides dienoicos y la liberación por los macrófagos
de IL-1 y TNFα está relacionada a la relación ϖ-6/ϖ-3 y al contenido total de PUFA ϖ-3 y ϖ-6 en
la membrana celular. Los productos prostanoides del ácido eicosapentanoico son menos
proinflamatorios que los del ácido linolénico. Un exceso relativo de sustratos del ácido linolénico
estimula la producción de PGE2, que disminuye la capacidad de las citoquinas para estimular la
síntesis de IL-2 por células endoteliales y suprime las respuestas proliferativas de células T a lectina
y a la estimulación a agentes específicos. En modelos de rata con peritonitis bacteriana, la
administración de PUFA ϖ-3 en la dieta se asoció con una reducción en la mortalidad.
Los triglicéridos de cadena media (MCTs) contienen de 6 a 12 átomos de carbono. Luego
de la administración enteral o parenteral, estos ácidos grasos son rápidamente removidos desde el
plasma y constituyen una fuente inmediatamente disponible de energía. En contraste con los ácidos
grasos de cadena larga, el transporte de los MCTs hacia el interior de la mitocondria no requiere de
carnitina. Los mismos no son utilizados para la formación de eicosanoides, ofreciendo por lo tanto
una alternativa para reducir la síntesis de mediadores inflamatorios.
Heller y col han descrito recientemente los efectos beneficiosos de los PUFA ϖ-3 en un
gran estudio randomizado prospectivo que incluyó más de 600 pacientes quirúrgicos y de terapia
intensiva. Los resultados muestran múltiples beneficios en la evolución clínica, que parecen ser
proporcionales a la cantidad de ácidos grasos administrados. La administración de una dosis de 0,11
g/kg/día por una media de 8,7 días se asoció con una disminución de la mortalidad.
En el futuro, los pacientes podran recibir una combinación de PUFAs n-6 para la provisión
de ácidos grasos esenciales, PUFAs ϖ-3 con efectos inmunomoduladores y MCTs como fuente
rápidamente disponible de energía, que previenen además el compromiso del SRE. Estos ácidos
grasos pueden ser incorporados en una molécula de glicerol para producir lo que se conocen como
lípidos estructurados.
EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON FÓRMULAS INMUNOMODULADORAS
Basado en los estudios antes citados, se han diseñado una serie de fórmulas comerciales
para actuar sobre la respuesta inflamatoria e inmunológica, que incluyen PUFAs ω-3 y otros
sustratos potencialmente inmunomoduladores, tales como la arginina y nucleótidos. En un estudio
prospectivo randomizado, multicéntrico y doble ciego, Bower y colaboradores comprobaron una
significativa reducción en la estadía hospitalaria y en la frecuencia de infecciones adquiridas en UTI
en pacientes tratados con nutrición enteral temprana con estas fórmulas experimentales.
Desgraciadamente los trabajos se han efectuado con combinación de nutrientes y no se ha podido
valorar el efecto individual de cada uno de ellos en el terreno clínico.
Si bien se ha demostrado que la nutrición enteral es superior a la nutrición parenteral en los
pacientes que padecen afecciones graves, este efecto puede deberse en parte a la atrofia intestinal
inducida por la NPT. En los modelos animales, la glutamina puede revertir parcialmente esta atrofia
y el aumento de la permeabilidad asociado a la misma que, según se considera, induce traslocación
bacteriana o absorción de otros mediadores proinflamatorios. Desafortunadamente, la
administración de glutamina parenteral como procedimiento de rutina resulta difícil debido a la
inestabilidad de la misma en forma de solución y a su escasa solubilidad. Existen, sin embargo,
estudios recientes promisorios con dipéptidos de glutamina, que serían estables. Así, en Alemania
se encuentran en uso los productos L-alanina-L-glutamina y L-glicina-L-glutamina.
El producto Impact (Novartis) es una fórmula comercialmente disponible enriquecida
con arginina, ácidos grasos ω-3 y RNA. Cerra, en pacientes críticos, mostró algunos beneficios en
test in vitro de función inmune. En un estudio en trauma, el grupo con Impact tuvo una menor
incidencia de SIRS y de MODS. Algunos estudios en pacientes oncológicos efectuados por Daly y
colaboradores, obtuvieron resultados contradictorios. Aparentemente los pacientes tratados con la
fórmula presentaron un número significativo menor de infecciones nosocomiales, pero se definió a
éstas de manera imperfecta y no se estableció un buen balance entre grupo tratado y control. Bower,
en un estudio en pacientes críticos, comprobó una mayor mortalidad con la fórmula y no halló
diferencias en la incidencia de infecciones. Atkinson, por su parte, en otro grupo de pacientes
críticos, encontró que la fórmula no cambiaba la mortalidad.
El Immune-Aid es una fórmula enriquecida con glutamina, arginina y aminoácidos
ramificados. Moore estudió la fórmula en 114 pacientes con trauma. No hubo diferencias en
mortalidad o estadía hospitalaria, pero sí menos infecciones abdominales e incidencia de MODS.
En otro estudio, Kudsk demostró menor número de infecciones y estadía hospitalaria en un grupo
de pacientes con trauma severo.
Se han publicado tres grande estudios (Atkinson y col., Bower y col., y Galvan y col.)
(Tabla 1) en pacientes en terapia intensiva para evaluar la utilidad de la inmunonutrición. En uno de
ellos no se constató una mayor mortalidad en el grupo de inmunonutrición, pero no se reconocieron
beneficios de la técnica en el análisis de intención de tratamiento. La inmunonutrición redujo la
mortalidad en otro, mientras que el tercero no demostró diferencias con el grupo control. Por ello es
dificultoso recomendar inmunonutrición en esta población de pacientes.
Heys y col. concluyeron recientemente un metaánalisis de los estudios en que se utilizó la
nutrición con suplementos (Impact, Immune-Aid) en pacientes con enfermedades críticas y con
cáncer gastrointestinal, y comprobaron una significativa reducción en la incidencia de
complicaciones infecciosas y en la estadía hospitalaria, pero sin efectos sobre la mortalidad.
Tabla 1. Sumario de los ensayos destinados a evaluar la inmunonutrición en pacientes en UTI.
Autor N Población Fórmula Comentarios
Atkinson y col. 390 UTI Impact Sin diferencia con el grupo control
Bower y col. 296 Injuria, cirugía, Impact Sin diferencia con el grupo control
sepsis en UTI
Galban y col. 181 Sepsis en UTI Impact Reducción en la mortalidad y bacteremia
Heyland y col. (2001), por su parte, realizaron una revisión de la evidencia con respecto al
empleo rutinario de la immunonutrición en los pacientes críticos, concluyendo que “en los pacientes
críticos, la immunonutrición no se asocia con ningún beneficio clínico aparente y puede ser riesgosa
en cierto subgrupo de pacientes. Teniendo en cuenta los problemas metodológicos de los estudios
primarios, el tamaño de las muestras, y la sugestión de que la immunonutrición puede estar asociada
con un aumento de la mortalidad en los pacientes críticos, no recomendamos la immunonutrición en
todos los pacientes críticos“.
Montejo y col., más recientemente, revisaron 26 estudios sobre inmunonutrición en
pacientes críticos. La inmunonutrición se asoció con una menor incidencia de abscesos
abdominales, neumonía nosocomial y bacteriemia. Los pacientes estuvieron menos tiempo en
ventilación mecánica y tuvieron una menor estadía en terapia intensiva y en el hospital. La
inmunonutrición, sin embargo, no redujo la mortalidad.
Grimble, en una revisión reciente, llega a la siguiente conclusión: “La administración de
nutrientes que tienen efectos nutritivos y farmacológicos (inmunonutrición) puede contrarrestar los
efectos adversos de la malnutrición y del deterioro de la función inmune en pacientes
hospitalizados, y mejorar la evolución. Los estudios realizados permiten establecer las siguientes
conclusiones: a) la inmunonutrición es más efectiva cuando se administra por vía enteral que
parenteral; b) los efectos beneficiosos se demuestran más fácilmente en pacientes malnutridos; c) la
arginina y los lípidos intravenosos pueden tener tanto efectos beneficiosos como contraproducentes;
y d) dependiendo de la población de pacientes a los cuales se administra, la corrección del estrés
oxidativo e inflamatorio por la administración de antioxidantes y ácidos graso omega-3,
respectivamente, mejora la evolución en un amplio rango de pacientes“.
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