ICH Q3C
Impurities: Guideline for Residual
Solvents
El objetivo de esta guía es recomendar cantidades aceptables de disolventes
residuales en productos farmacéuticos para la seguridad del paciente. La guía
recomienda el uso de disolventes menos tóxicos y describe los niveles que se
consideran toxicológicamente aceptables para algunos disolventes residuales.
La directriz se aplica a todas las formas de dosificación y vías de administración.
Pueden ser aceptables niveles más altos de disolventes residuales en ciertos
casos, como la aplicación tópica o a corto plazo (30 días o menos). La
justificación de estos niveles debe hacerse caso por caso.
Clasificación de disolventes residuales por
evaluación de riesgos
Clase 1, disolventes que deben evitarse: Carcinógenos humanos conocidos,
carcinógenos humanos fuertemente sospechosos y peligros ambientales.
Clase 2, disolventes que deben limitarse: Carcinógenos animales no genotóxicos
o posibles agentes causantes de otra toxicidad irreversible como neurotoxicidad o
teratogenicidad.
Clase 3, disolventes con bajo potencial tóxico: Disolventes con bajo potencial
tóxico para el hombre; no se necesita un límite de exposición basado en la salud.
Los disolventes de clase 3 tienen PDE de 50 mg o más por día.
Opciones para describir los límites de los
disolventes de clase 2
Concentration (ppm) = (1000 x PDE)/dosis
Dosis = gramos / día
PDE (Exposición diaria permitida) = mg / día
Procedimientos analíticos
Los disolventes residuales se determinan típicamente utilizando
técnicas cromatográficas como la cromatografía de gases.
Si solo hay disolventes de Clase 3, se puede utilizar un método no
específico, como la pérdida por secado.
Reportar niveles de disolventes residuales
Los fabricantes de productos farmacéuticos necesitan cierta
información sobre el contenido de disolventes residuales en
excipientes o sustancias farmacéuticas para cumplir con los criterios
de esta guía.
Límites de Disolventes Residuales
1. Disolventes que deben evitarse
Los disolventes de la Clase 1 no deben emplearse en la fabricación de sustancias
farmacéuticas, excipientes y productos farmacéuticos debido a su toxicidad
inaceptable o su efecto ambiental perjudicial.
2. Disolventes que deben limitarse
Estos disolventes deben limitarse en
productos farmacéuticos debido a su
toxicidad inherente.
3. Disolventes con bajo potencial tóxico
Estos disolventes pueden considerarse
menos tóxicos y de menor riesgo para la
salud humana. No se incluye ningún
disolvente conocido como peligro para la
salud humana a niveles normalmente
aceptados en productos farmacéuticos.
Sin embargo, no hay estudios de
toxicidad o carcinogenicidad a largo
plazo para muchos de los disolventes de
esta clase.
4. Disolventes para los que no se encontraron datos toxicológicos adecuados
Estos disolventes también pueden ser de interés para los fabricantes de
excipientes, sustancias farmacéuticas o productos farmacéuticos. Sin embargo, no
se encontraron datos toxicológicos adecuados en los que basar una PDE. Los
fabricantes deben proporcionar una justificación de los niveles residuales de estos
disolventes en los productos farmacéuticos.
Glosario
Nivel de efecto más bajo observado (LOEL):
La dosis más baja de sustancia en un estudio o grupo de estudios que produce
aumentos biológicamente significativos en la frecuencia o gravedad de cualquier
efecto en los seres humanos o animales expuestos.
Nivel sin efecto observado(NOEL):
La dosis más alta de sustancia a la que no hay aumentos biológicamente
significativos en la frecuencia o gravedad de cualquier efecto en los seres
humanos o animales expuestos.
Carcinógenos genotóxicos:
Carcinógenos que producen cáncer al afectar genes o cromosomas.
Neurotoxicidad:
Capacidad de una sustancia de provocar efectos adversos en el sistema nervioso.
Factor de modificación:
Un factor determinado por el juicio profesional de un toxicólogo y aplicado a los
datos de bioensayos para relacionarlos de forma segura con los seres humanos.
Exposición diaria permitida (PDE):
La ingesta máxima aceptable por día de disolvente residual en productos
farmacéuticos.
Toxicidad reversible:
La aparición de efectos nocivos causados por una sustancia y que desaparecen
una vez finalizada la exposición a la sustancia.
Carcinógeno humano muy sospechoso:
Sustancia para la que no hay evidencia epidemiológica de carcinogénesis pero
hay datos positivos de genotoxicidad y evidencia clara de carcinogénesis en
roedores.
Teratogenicidad:
La aparición de malformaciones estructurales en un feto en desarrollo cuando se
administra una sustancia durante el embarazo.
Apéndice 1. Lista de disolventes incluidos en la guía
APÉNDICE 2. ANTECEDENTES ADICIONALES
A2.1 Regulación ambiental de disolventes orgánicos volátiles
Varios de los disolventes residuales que se utilizan con frecuencia en la
producción de productos farmacéuticos se enumeran como sustancias químicas
tóxicas en las monografías de EHC y en el IRIS.
El objetivo es la protección de la salud humana y el mantenimiento de la
integridad ambiental contra los posibles efectos nocivos de los productos
químicos que resultan de la exposición ambiental a largo plazo.
Los métodos que intervienen en la estimación de los límites máximos de
exposición segura suelen basarse en estudios a largo plazo.
A2.2 Disolventes residuales en productos farmacéuticos
Se deben tener en cuenta algunos supuestos específicos:
1) Los pacientes usan productos farmacéuticos para prevenir o tratar sus enfermedades.
2) El supuesto de exposición del paciente de por vida no es necesario para la mayoría de los
productos farmacéuticos.
3)Los disolventes residuales son componentes inevitables en la producción farmacéutica y,
a menudo, formarán parte de los productos farmacéuticos.
4) Los solventes residuales no deben exceder los niveles recomendados,.
5) Los datos de los estudios toxicológicos que se utilizan para determinar los niveles
aceptables de disolventes residuales deberían haberse generado utilizando protocolos
adecuados
APÉNDICE 3. MÉTODOS PARA ESTABLECER LÍMITES DE EXPOSICIÓN
El método de evaluación de riesgos de Gaylor-Kodell es apropiado para solventes cancerígenos de Clase
1, solo en casos de que sea confiable.
● Se disponen datos de carcinogenicidad y se realiza aplicando límites de exposición
● Límite de exposición aplicando factor de seguridad grande: 10.000 a 100.000
● Los niveles de exposición aceptables en esta guía para solventes de Clase 2 fueron establecidos
por cálculo de los valores de PDE de acuerdo con los procedimientos para establecer límites de
exposición en productos farmacéuticos.
● El método adoptado por IPCS para evaluar el riesgo de las sustancias químicas para la salud
humana.
● La PDE se deriva del nivel sin efecto observado (NOEL), o el nivel de efecto más bajo observado
(LOEL).
Exposición Diaria Permisible (PDE)
Se deriva preferiblemente de un NOEL. Si no se obtiene ningún NOEL, se puede utilizar el LOEL.
Factores de modificación
● De incertidumbre
● Modificadores
● Seguridad
Se considera un 100% de exposición sistémica independientemente de la vía de
administración
Factores modificadores
F1 = Un factor para tener en cuenta la extrapolación entre especies
F1 = 5 para extrapolación de ratas a humanos
F1 = 12 para extrapolación de ratones a humanos
F1 = 2 para extrapolación de perros a humanos
F1 = 2.5 para extrapolación de conejos a humanos
F1 = 3 para extrapolación de monos a humanos
F1 = 10 para extrapolación de otros animales a humanos
F1 tiene en cuenta la relación superficie comparativa: peso corporal para la especie
preocupado y para el hombre.
F2 = Un factor de 10 para tener en cuenta la variabilidad entre individuos, generalmente se da
para todos los solventes orgánicos
F3 = Un factor variable para tener en cuenta los estudios de toxicidad de la exposición a corto
plazo.
● F3 = 1 para estudios que duran al menos la mitad de la vida (1 año para roedores o conejos; 7 años
● para gatos, perros y monos).
● F3 = 1 para estudios reproductivos en los que se cubre todo el período de organogénesis.
● F3 = 2 para un estudio de 6 meses en roedores o un estudio de 3,5 años en no roedores.
● F3 = 5 para un estudio de 3 meses en roedores o un estudio de 2 años en no roedores.
● F3 = 10 para estudios de menor duración.
F4 = Un factor que puede aplicarse en casos de toxicidad grave.
Por ejemplo; no genotóxico, carcinogenicidad, neurotoxicidad o teratogenicidad. En estudios de
toxicidad reproductiva.
F4 = 1 para toxicidad fetal asociada con toxicidad materna
F4 = 5 para toxicidad fetal sin toxicidad materna
F4 = 5 para un efecto teratogénico con toxicidad materna
F4 = 10 para un efecto teratogénico sin toxicidad materna
F5 = Un factor variable que se puede aplicar si no se estableció el nivel sin efecto.
EJEMPLO DE APLICACIÓN
Se realiza un estudio de toxicidad del acetonitrilo en ratones.
Se calcula que el NOEL es de 50,7 mg kg-1 día-1. La PDE para acetonitrilo en este estudio es
Calculado de la siguiente manera:
● F1 = 12 para dar cuenta de la extrapolación de ratones a humanos
● F2 = 10 para tener en cuenta las diferencias entre humanos individuales
● F3 = 5 porque la duración del estudio fue de solo 13 semanas
● F4 = 1 porque no se encontró toxicidad grave
● F5 = 1 porque se determinó el nivel sin efecto
PARTE II:
IMPUREZAS: DISOLVENTES RESIDUALES (MANTENIMIENTO) PDE PARA TETRAHIDROFURANO
Grupo de Trabajo de Expertos (EWG) visitó nuevos datos de toxicidad para el disolvente tetrahidrofurano (THF),
información que fue publicada por el Programa Nacional de Toxicología (NTP) que constaba de datos de
mutagenicidad estudios y dos estudios de carcinogenicidad en roedores por vía inhalatoria de administración.
Toxicidad animal
Se realizaron estudios de toxicología genética en Salmonella, hámster chino, células de ovario, células de médula ósea
de ratón y periférico de ratón, células de sangre. Los estudios in vitro se realizaron con y sin metabolismo metabólico
exógeno. Activación de las enzimas hepáticas S9 inducidas.
Se expusieron grupos de 50 ratas macho y 50 hembras a 0, 200, 600 o 1800 ppm tetrahidrofurano por inhalación, 6
horas al día, 5 días a la semana, durante 105 semanas.
Se dieron exposiciones a grupos de 50 ratones macho y 50 hembras, hubo alguna evidencia de actividad carcinogénica
del THF en ratas macho debido a aumento de la incidencia de adenoma o carcinoma (combinado) de riñón.
La antigua PDE para este solvente era superior a 50 mg / día (121 mg / día) y el THF se colocado en la
clase 3. El PDE recién calculado para tetrahidrofurano basado en crónicas
Los datos de toxicidad / carcinogenicidad son 7.2 mg / día, por lo tanto, se recomienda que el
tetrahidrofurano se coloque en la Clase 2 en la Tabla 2 en la ICH Impurezas: residuales.
PARTE III:
IMPUREZAS: DISOLVENTES RESIDUALES (MANTENIMIENTO). PDE PARA N-METILPIRROLIDONA (NMP)
El EWG recibió nuevos datos de toxicidad para el solvente N-metilpirrolidona a fines del año pasado. Eso había sido
proporcionado a la FDA, Fue una crónica de 2 años estudio de alimentación en ratas.
"Efectos de la exposición prenatal a la N-metilpirrolidona en el desarrollo posnatal y comportamiento en ratas”
Las ratas fueron expuestas por inhalación a 150 ppm de NMP durante 6 horas / día, diariamente desde los días 7-20 de
gestación y luego se les permitió tirar. No se detectó toxicidad materna y el tamaño de la camada no se vio afectado por el
tratamiento. No se describieron anomalías físicas. La descendencia se redujo de peso, siendo la diferencia
estadísticamente significativa hasta la semana 5 después del nacimiento. El desarrollo previo al destete se vio afectado al
igual que la función cognitiva superior relacionados con la resolución de tareas difíciles. La función basal del SNC era
normal y había sin efectos en el aprendizaje de tareas de bajo grado. No se estableció un NOEL.
El consenso fue eliminar NMP de la Clase 2 (PDE de 48,4mg / día) y colocarlo en la Clase 3 con una nueva PDE de (207
mg / día).
Criterio de valoración de toxicidad que se observó fue el efecto del solvente sobre la función del sistema nervioso en
desarrollo en el útero. recomiendan que la N-metilpirrolidona se mantenga en Clase 2 en la Tabla 2 de ICH Impurezas
sobre disolventes residuales. Un nuevo PDE descrito anteriormente también debe declararse para este solvente.
La clase 2 contiene aquellos disolventes que tienen toxicidades significativas como neurotoxicidad, no
genotóxicos carcinogenicidad, teratogenicidad, etc., y su uso debe limitarse hasta los límites de PDE.
Parte 4
IMPUREZAS : SOLVENTES RESIDUALES (MANTENIMIENTO)
Cumeno (isopropilbenceno) es listado como solvente de clase 3, de baja
toxicidad.
La EWG estableció PDE (Exposición permitida diaria) basados en estudios de
toxicidad con ratas , se concluyó que es de 55 mg por día.
Según informes de la EWG no hay información de estudios de carcinogenicidad.
También fue reportado negativo en la Prueba Ames (potencial mutagénico de
compuestos químicos) y en Saccaromyces cerevisiae.
Reportado positivo en UDS in vitro (el daño del ADN, repara la síntesis de ADN) y
ensayos de transformación celular usando células embrionarias de ratón.
Genotoxicidad
No mutagénico en S. typhimurium probado con y sin enzimas de activación
hepáticas
No presentó incremento alto en eritrocitos policromáticos micronucleados y no
hubo incremento en eritrocitos micronucleados
Observado en ratones expuestos a inhalación de cumeno por 3 meses.
Se observaron mutaciones p53 y K-ras de neoplasias pulmonares en ratones
expuestos; sin embargo no proporciona pruebas suficientes de que tenga acción
mutagénica y sea causa principal en la tumorigénesis.
Carcinogenicidad
Las ratas y ratones fueron expuestos a distintas concentraciones de cumeno en
aire por inhalación 6h/día, 5 días/semana durante 2 años.
Se observó:
Aumento de la incidencia de adenoma epitelial respiratorio en la nariz y adenoma
o carcinoma de túbulo renal (combinado) en machos a todos los niveles de dosis.
Aumento de la incidencia de epitelio respiratorio adenoma en la nariz en hembras
a todos los niveles de dosis.
Conclusiones
Los principales efectos cancerígenos en los estudios de roedores pueden estar
relacionados con la vía de administración por inhalación (tejidos respiratorios y
olfativos) y, por lo tanto, pueden no ser relevantes para un disolvente residual en
(principalmente) productos farmacéuticos aplicados por vía oral.
La antigua PDE para este disolvente fue superior a 50 mg/día (55 mg/día) y el
cumene se colocó en la clase 3.
Parte 5: Trietilamina
La trietilamina (TEA) se utiliza como disolvente catalítico en síntesis química, se
ha informado que es irritante para el pulmón y el conducto nasal con fuerte olor
amoniaco.
Los datos de estudios en humanos muestran que el TEA se absorbe fácilmente a
través de la vía oral o de inhalación y se excreta rápidamente, principalmente en la
orina.
En estudios en voluntarios humanos, causaron alteraciones visuales transitorias y
no se observaron efectos sistémicos en las exposiciones que mostraron el efecto
de la córnea. Los umbrales de olores oscilaron entre 0,0022 y 0,48 mg/m3.
Genotoxicidad
Prueba de Ames no indujo mutaciones en cepas estándar de Salmonella con o
sin activación metabólica
No indujo intercambios de cromátides hermanas en células de ovario de hámster
chino con o sin activación metabólica
Datos no disponibles
No hay datos de carcinogenicidad
No se dispone de información fiable sobre la toxicidad reproductiva
Conclusiones
PDE : 62.5 mg/ por día
Solvente clase 3 de baja toxicidad
Metil-isobutil-cetona
Clase 3 : disolvente con baja toxicidad basada en una revisión de los datos de
toxicidad disponibles en ese momento, lo que da como resultado un valor de
exposición diaria permitida (PDE) para MIBK de 100 mg/día (1).
Genotoxicidad
No se ha notificado información adicional sobre la genotoxicidad, desde que se
llevó a cabo la última evaluación en 1997. Los datos disponibles sugieren que
MIBK no es genotóxico.
Carcinogenicidad
Existen algunas pruebas de actividad cancerígena de MIBK en ratas y ratones y
fue catalogado como "posiblemente cancerígeno para los seres humanos"
Se hicieron otros estudios que se consideran sin relevancia para los seres
humanos.
Toxicidad reproductiva y del desarrollo
No hubo toxicidad materna, embrionaria o fetal a 1000 ppm
Conclusiones
El disolvente se colocó en la clase 3 sin embargo es recomendado ponerlo en
clase 2 con un PDE de 45 mg/día.,
Referencia
INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL
REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. (2018). Impurities:
Guideline for Residual Solvents. Q3C.https://www.ich.org/page/quality-guidelines
