CONTROL DE LA MORFOLOGÍA CELULAR

Tania Alexandra Burgos Urrestyaaa, Katherin Valentina López Monsalveab, Lindy Gisela
Rivera Benavidesac

a. Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogotá, Facultad de Ciencias,

Departamento de Farmacia.
b. [email protected]
c. [email protected]
d. [email protected]

RESUMEN

En el presente ensayo se abordan diferentes elementos y factores que intervienen en el

control de la morfología celular, la cual muestra distintas características estructurales y de
composición tanto de la matriz celular como de la propia célula y sus células vecinas.

Para hablar de ello se tendrá en cuenta los constituyentes celulares los cuales cumplen
una función muy importante en los procesos de organización, orientación y
comportamiento de las células presentes en dicha morfología y a su vez se mencionarán
algunas causas que afectan directamente la rigidez celular mediante dos procesos: la
mecanosensibilidad y la mecanotransducción. Finalmente, se expone el papel que
cumplen las células madre en la regeneración de tejido dañado junto con algunas de sus
clasificaciones.

ABSTRACT

This essay presents different elements and factors involved in the control of cell
morphology. The differing structural and compositional characteristics in the extracellular
matrix, the cell itself and its neighboring cells will also be discussed.

Cellular constituents fulfill a very important function in the processes of organization,

orientation and behavior of the cells that belong to the morphology. There are two
processes that directly affect cell stiffness: mechanosensing and mechanotransduction
and are discussed herein. Finally, the role of stem cells in the regeneration of damaged
tissue along with some of their classifications are exposed.

PALABRAS CLAVES

Célula, Morfología, Matriz Extracelular, Mecanotransducción, Mecanosensibilidad,

Proteínas.

INTRODUCCIÓN

La morfología celular hace referencia a la rigidez, la arquitectura y la composición tanto de

la propia célula como de las que se encuentran adyacentes a ella y de la matriz
extracelular (MEC), esta última por un lado interviene en el mantenimiento de las
condiciones fisiológicas, actuando principalmente en el control de la morfología celular y
en segunda instancia en el comportamiento, como lo es la migración, proliferación,
diferenciación, expresión génica y/o apoptosis,y por otro lado gracias a su sensibilidad es
posible relacionarla con diferentes afecciones que se vinculan con cambios en la
morfología de los tejidos.

Tanto la mecanosensibilidad que es la encargada de detectar fuerzas mecánicas, como

la mecanotransducción que transduce señales celulares a través de proteínas en
respuesta a los estímulos mecánicos están implicadas en el control de la morfología
celular. Finalmente para comprender tanto el cambio como el control de la morfología se
utiliza como referente una célula en diferentes medios extracelulares (célula en
suspensión y célula en fibronectina).

DESARROLLO

En primera instacia, se reconoce que la funcionalidad de la célula está estrechamente

relacionada con los capilares, la matriz extracelular (MEC), está última conocida como la
subtancia fundamental, puesto que la célula todo el tiempo está en contacto directo con
ella (Relación ambiente–célula) lo que permite el llevar a cabo diferentes procesos
metabolicos.

En este sentido, el principal elemento de soporte estructural de los animales

multicelulares lo constituye la matriz extracelular que es  un entramado de proteínas
estructurales, por lo general fibrosas basadas en colágeno, elastina, proteoglicanos,
glicoproteínas, glucosaminoglucanos  y ácido hialurónico ubicado en el espacio
intercelular1, por esto tiene una función importante en procesos de  organización y
orientación tisular, adhesión y mantenimiento de la morfología celular, migración,
diferenciación, proliferación y en la apoptosis2.

Entre otras funciones, la MEC actúa como medio fundamental para la transmisión de
fuerzas mecánicas a la membrana basal, soportando así el sistema de tensegridad a
través de integrinas, activando mecanismos epigenéticos celulares2 capaces de regular la
expresión genética sin llevar a cabo modificación directas en el ADN.

Las proteínas anteriormente mencionadas ejercen a su vez un papel regulador de una

extensa variedad de procesos celulares. Cada tipo celular muestra un perfil propio de
receptores que constituyen la interfaz de comunicación con el microambiente que lo
rodea, las celulas son influenciadas por ciertos factores como son: el pH, las fuerzas
mecanicas, el oxigeno, el tipo de matriz extracelular, entre otras. De esta interacción se
deriva la morfología celular, su comportamiento y la respuesta a moléculas solubles para
los que la MEC sirva de reservorio de factores de crecimiento2. 

En el control de la morfología celular, las proteínas tienen una intervención importante en

este proceso puesto que son las principales moléculas que constituyen la célula y están
organizadas en redes funcionales, dichas redes generalmente están divididas en tres
grupos de proteínas como las receptoras de señales extracelulares, las transductoras y
las efectoras de respuestas biológicas. Una célula está diseñada para tener diferentes
tipos de receptores cuya función como su nombre lo indica es  recibir señales hacia el
interior de la célula al mismo tiempo. Todas las células emplean vías de señalización
intracelulares específicas para censar la información de llegada, traducirla, interactuar con
diferentes moléculas y responder biológicamente generando un patrón fenotípico
específico3.

Las señales extracelulares están localizadas bien sea en el líquido extracelular o en la

matriz extracelular, y la respuesta a estas señales dependería directamente del receptor
que en este caso son proteínas ubicadas en la membrana celular, la señal es transmitida
a  moléculas transductoras internas, las cuales son de 3 tipos principales: receptores
asociados con canales iónicos (actúan de la manera más sencilla y más directa),
receptores asociados a proteínas G (monoméricos y heterotriméricos) y los asociados con
enzimas (la mayoría con actividad de cinasa) que participan en el control de
comportamientos celulares complejos.4

Imagen 1. Proceso general de señalización celular mediado por proteínas

En general la MEC tiene gran sensibilidad y por ello es posible relacionarla con diferentes
afecciones que se relacionan con cambios en la morfología de los tejidos 5 .Para que una
célula funcione de manera adecuada, después del desarrollo debe mantener su
morfología a pesar de que las células estén sometidas a tensiones externas y esto es
posible gracias a la matriz extracelular. Además de lo descrito anteriormente la célula
tiene funciones móviles, que son aquellas que se usan como instrumento para cambiar
forma, extensión de lamellipodia (Placas delgadas de citoplasma en el borde de ataque de
una célula que son producidas y respaldadas por redes de actina altamente ramificadas
que operan principalmente en compresión6), contracciones apicales y contracciones
sensibles a la rigidez, las cuales se activan ya sean por señales ambientales o señales
derivadas de la célula como hormonas, lo que conlleva a que la célula entre en una fase
de prueba mecanica que terminará en una respuesta en las cuales las células adquieren
una morfología determinada.
La rigidez que posee la MEC es una señal ambiental que interviene en el comportamiento
celular, como lo es la migración 7, proliferación8, diferenciación9, expresión génica10 y
apoptosis11; Estos procesos son parte del mantenimiento en condiciones fisiológicas, sin
embargo si se tratara de una condición patológica, los cambios en la rigidez de la MEC
conduciría a respuestas inadecuadas y por lo tanto generaría tumores malignos 12,
definiéndolos como un tejido funcional que depende del microambiente tumoral, y este a
su vez está constituido por células del estroma y la respuesta inmune cuya funcionalidad
juega un papel importante en la determinación de la morfología, pronóstico y respuesta al
tratamiento tumoral13. 

En los últimos años, detectar la rigidez de la MEC implica tanto la formación como la
descomposición periódica de un módulo sensorial estándar que por lo general está
ubicado en los bordes de las células durante un minuto y así se determina si la matriz es
rígida para luego desarrollar las señales apropiadas.Esta detección está mediada por
integrina transmembrana, citoesqueleto de actina y proteínas adaptadoras .

En relación con algunos estudios encontrados, la mecanosensibilidad se define como el

proceso  fisiológico que se encarga de la detección de fuerzas mecánicas 14 y cuando se
aplica una fuerza a través de las contracciones de las adherencias de  actomiosina con la
matriz, como respuesta dicha fuerza, las adherencias tienden a alterarse en su dinámica,
provocando así, adherencias mucho más grandes y rígidas esto permitirá la activación de
lamellipodia generando un patrón de actividad en el borde de la célula, formación de
adhesión, pruebas de matriz que al alcanzar un estado estable  finalizará en la
determinación de la morfología celular. Todos estos patrones son controlados entonces
por la forma y la densidad de la matriz.

Hay diversas etapas bioquímicas que suponen la detección de la rigidez, entre los cuales
se encuentran:

1. La escisión de la calpaína de la talina para el desarrollo de la adhesión y para el

crecimiento celular a través de la producción de fragmentos de varillas de talina.

2.  La activación de la quinasa de la familia para continuar la propagación y la

polarización.

La mecanotransducción a diferencia de la mecanosensibilidad tiene que ver con la

transducción de señales celulares en respuesta a estímulos mecánicos, lo cual ocurre
independientemente de la interacción de ligandos y receptores en la superficie de la
MEC14. Al generarse un estímulo mecánico en la superficie celular se produce una
deformación de la membrana extracelular que da origen a una secuencia química, este
cambio se conoce también como mecanoquímica, la cual utiliza pequeñas bolas metálicas
en soluciones químicas y genera a la vez cierta  presión y calor significativo, lo cual
resulta ser de gran importancia, puesto que evita el uso de grandes cantidades de
disolventes.

Lo anterior dio paso a la búsqueda  de componentes que pudiesen generar este tipo de
conversión mecanoquímica, en el cual se encontró que algunos canales mecanosensibles
localizados en la membrana celular son capaces de disminuir o incrementar el flujo iónico
en presencia de estímulos mecánicos, ejemplo de ello son los audiocitos y los tactocitos14.

Para comprender el cambio y control morfológico de una célula se estudiará el cambio de

forma que adopta una célula en suspensión a una célula en una superficie de fibronectina.

Cuando una célula que se encuentra en suspensión interactúa con una fuente de
fibronectina, se forman grupos provenientes de integrina, dependientes de talina.
Posteriormente la activa inicia un proceso de polimerización en el que se activa tanto la
integrina como la formina. En este momento si la miosina tira los filamentos de actina que
se encuentran anclados a los grupos de integrina y desarrolla una fuerza significativa,
entonces la polimerización de actina dependerá de un factor de intercambio guanina-
nucleótido, pero si por otro lado se produce una fuerza inadecuada, las células
desarrollarán podosomas puesto que la propagación no tendrá lugar para activarse.

Cuando las células se encuentran en matices más rígidas, la polimerización de actina se

hace extensa produciendo una extensión de la célula que agota el exceso de membrana
que conlleva directamente a la activación de la contracción de la miosina y exocitosis lo
que se traduce en una fase de propagación más lenta, es decir, la polimerización de la
actina empuja el borde de la célula hacia dentro mientras que la miosina tira de filamentos
de actina hacia dentro de la célula  generando ciclos repetidos de protrusión- retracción
que producen extensión del borde celular en nuevas áreas de la matriz.

Por otro lado durante el proceso de contracción, la fuerza se desarrolla en la matriz a

través de los enlaces de actomiosina a las integrinas, y si la fuerza es lo suficientemente
grande, la célula decide reforzar los enlaces entre el citoesqueleto y las integrinas. Una
vez que la célula determina que la superficie es rígida, generalmente reforzará las
adherencias e ingresará al ciclo celular, es decir, un estado de crecimiento acompañado
de la reticulación de las fibras de estrés de actina que se unen a las adherencias.

En relación con lo anterior es posible establecer que un sustrato rígido, dependiente del
tiempo y la fuerza, genera un proceso gradual que inicia con los grupos de integrinas, lo
que conduce a una mayor maduración y estabilización de la adhesión y por lo tanto mayor
organización del citoesqueleto de actina. Sin embargo, si la matriz es demasiado blanda
para soportar  tal fuerza, entonces las adherencias se desmontaron y la célula pasará
gradualmente a una vía apoptótica, en la cual se genera una programación en el interior
de la célula que depende de la energía provocada por cambios morfológicos y
bioquímicos,  que conllevan a la eliminación y muerte celular.

Al presentarse apoptosis o suicidio celular, las células presentan algunas características

como:la reducción del tamaño, salida del citocromo C en mitocondrias, degradación de
cromatina (DNA y proteínas) de sus núcleos, en la superficie celular surgen una especie
de vejigas, entre otras. Este proceso también recibe el nombre de muerte celular
programada ya que la cadena de acontecimientos que ocurren van de una manera muy
ordenada, donde promueve una cascada dependiente de energía de cambios
morfológicos y bioquímicos en el interior de la célula que conducen a su muerte y
eliminación22 de la siguiente manera:
Imagen 2. Proceso de apoptosis. Tomado de (Angosto, M. C. (2003). Bases moleculares de la apoptosis.
In Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia (Vol. 69, No. 1)).

En cuanto a la mecanosensibilidad y la mecanotransducción son considerados un proceso

cíclico que involucra la formación de adherencia, sondeo y respuesta de la célula15:

1. El ciclo comienza cuando la célula entra en contacto con el ligando RGD y forma
grupos de integrinas que activan la polimerización de actina (A1 - A2, imagen 2)

2. Paso a paso los fibroblastos en bicapas lipídicas soportadas inician

mecanosensibilidad (B1 – B4, imagen 2)

3. Hasta que el borde celular encuentra una nueva matriz tiene la posibilidad de
formar adherencias de integrina nacientes comenzando a contraer la matriz a
través de unidades contráctiles para probar su rigidez  (C1-C3,imagen 2)

4. a. Si las adherencias nacientes recién formadas están en una matriz blanda se

desmontan (D1 – D2, imagen 2).

b. Si la matriz es rígida, las fuerzas alcanzan un umbral de aproximadamente 25

pN puesto que la adhesión se refuerza mediante el reclutamiento de proteínas
adicionales del citoplasma (E1 – E3, imagen 2) .

5. Las células transformadas pierden el proceso de detección de rigidez y generan

altas fuerzas de tracción en la matriz.  (F1 – F2, imagen 2)
 A1
Cito s o l Talina
Formac ión de
g rupos de inte g rina

αβ Integrina
5 min
A2
Polimerización
de actina inicial

FHOD1

Fluido (muy suave) C1 Suave a rígido

B1 Activación
formina

FAK Arp2/ 3
activación
T
FAKactivación i
Bicapas lipídicas compatibles e
C2 C3
B2 m
Dab2 reemplaza talina Activación miosina Complejo de α-Actinina p
adherencia o
Exocitosis

ROR2
EGFR o 20 -30 min
Tensión de Tensión de Sensación de
membrana HER2 rigidez celular
membrana
Sin detección de
Suave Rígido
B3 F1 rigidez D1 E1
Alta fuerza
de tracción Vinculina
DAPKactivación
Complejo de PTP activación
adherencia Formación de
Formación de adherencia
Contracción Desmontaje de
podosomas
celular completa adherencia
Rígido
E2
B4 F2 D2 A2
1-6h

Anclaje de
Apoptosis transformación celular y Apoptosis E3
crecimiento celular Días
Polarización celular y
crecimiento celular

Imagen 3. Modificada de (Wolfenson, H., Yang, B., & Sheetz, M. P. 2019) 15.Proceso de Mecanosensibilidad y
mecanotransducción.Abrebiaturas AXL, anaxelato; Dab2, homólogo deshabilitado 2; DAPK, proteína quinasa
asociada a la muerte; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; FAK, quinasa de adhesión focal;
FHOD1, proteína 1 de recubrimiento de dominio de homología de formina (FH) 1 / FH2; FlnA, filamina A;
HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; PTP, proteína tirosina fosfatasa; RGD, ácido
arginilglicilapártico; ROR2, receptor huérfano tipo receptor de tirosina quinasa.

Ahora bien, cuando se desea establecer el diagnóstico y orientar la terapéutica,

generalmente se acude a analizar la morfología de las células y tejidos, puesto que los
cambios en la morfología celular son cambios estructurales característicos de una
enfermedad, y se producen cuando los mecanismos de control anteriormente descritos
como la mecanosensibilidad y la mecanotransducción son sometidos a estímulos que
sobrepasan la respuesta adaptativa.

En este sentido la patología tiene su base en la causa de la enfermedad y los diferentes

mecanismos mediante los cuales se llevo a cabo el cambio morfológico. Puesto que las
células participan estrechamente con el medio ambiente, ajustando su estructura para
adptarse taanto a las demandas como a las agresiones extracelulares.

Las células generalmente conservan tanto el entorno como el medio intra y extracelular
dentro de distintos parámetros fisiológicos que permiten mantienen la homeostasia
normal. No obstante uando se enfrentan a sobrecargas fisiológicas o estímulos
patológicos, se cusca llegar a un nuevo estado de equilibrio y cuando esta capacidad de
adaptación resulta superada, aparece la lesión celular.16
Está claro que muchas enfermedades se manifiestan a través de alteraciones en la
mecanosensibilidad, puesto que la maquinaria encargada de la mecanosensibilidad está
compuesta de componentes con funciones reguladoras primordiales. Un aspecto
importante que demuestra que mecanosensibilidad es primordial en el control de la
morfología celular es el caso del cáncer que típicamente implica transformación de
células.

Últimamente algunos estudios han evidenciado que las células transformadas carecen de
complejos sensores de rigidez 17, el hecho de que no tengan la capacidad de detectar
rigidez en el medio permite explicar la razón por la cual este tipo de células tienen la
capacidad de crecer en superficies blandas.

Se hacen necesarias el uso de unidades contráctiles sensibles a la rigidez para inhibir el

crecimiento en superficies blandas, como se muestra en la imagen 4, cuando las células
no transformadas forman correctamente unidades contráctiles tienen la capacidad de
detectar si la matriz está rígida o blanda y responderán adecuadamente al crecer o sufrir
apoptosis, respectivamente, sin embargo el agotamiento de muchas proteínas en las
unidades contráctiles provoca la transformación de las células que no forman unidades
contráctiles y, por lo tanto, no pueden detectar adecuadamente la rigidez.

Otros estudios relacionados con células cancerigenas18 dan cuenta que las células
transformadas poseen mecanosensibilidad alterada, es decir se generan fuerzas de
tracción anormales independientes de rigidez, dichas fuerzas provienen de proteínas
mecanosensibles hiperactivadoras que a su vez conducen a la activación anormal de
diferentes vías de crecimiento.19

Crecimiento dependiente de anclaje Crecimiento dependiente de anclaje

Prueba de pinzamiento para rigidez Perdida de pinzamiento
Interrupción del
sistema de detección
Blando Rígido de rigidez celular Blando Rígido

Estiramiento
cíclico

Restauración del
sistema de detección
de rigidez celular

Polarización celular Polarización celular

y crecimiento y crecimiento
Apoptosis
Imagen 4. Modificado de (Wolfenson, H., Yang, B., & Sheetz, M. P. 2019)15. Sensibilidad de las células a la
rigidez

Además del cáncer, otras respuestas mecánicas anormales se relacionan con la fibrosis
tisular y la cicatrización15, el proceso que se relaciona con la curación de heridas se ve
afectado por señales mecánicas, puesto que las células son sometidas a estrés mecánico
lo que termina en cicatrización hipertrófica y dichas cicatrices pueden conducir
eventualmente a fibrosis tisular puesto que hay un deseequilibrio entre la producción de
colágeno y la degradación.

A lo largo de la historia las células madre han sido objeto de estudio como solución para
innumerables enfermedades, ya que tienen la capacidad de dividirse indefinidamente y
además están implicadas en la generación de diferentes tejidos. Estas células se pueden
clasificar de tres diferentes formas, una de ellas es considerando su potencial de
diferenciación en células totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y
unipotenciales, otra forma es según el origen del tejido como embrionarias o adultas y una
última clasificación se da teniendo en cuenta su capacidad de re-población tisular in
vivo en corto, medio o largo plazo de regeneración 21.

Teniendo en cuenta la clasificación según el origen del tejido, en el caso de las células
madre embrionarias son las que tienen la capacidad de dar origen a cualquier tejido
mientras que las células madre adultas pueden dirigirse al tejido dañado para regenerarlo
con ayuda de fuentes externas, células que provienen de la medula ósea.
Imagen 5. Clasificación de las células madre

Todos los órganos se encuentran rodeados por una matriz extracelular, la cual está
compuesta por una fracción relativamente soluble y una fracción insoluble 20. La parte
soluble de la matriz se constituye principalmente por factores de crecimiento, citocinas y
enzimas de degradación, las cuales tienen una respuesta eficaz en la regulación del
crecimiento, renovación y diferenciación celular. La fracción tanto soluble como insoluble
sirven como anclaje y ayudan al adecuado funcionamiento de un órgano específico. 

Cuando la matriz extracelular de un órgano sufre algún daño, la misma matriz va a

producir proteínas que dan paso a la proliferación de células madre adultas como una
forma de contrarrestar el daño ocasionado. Haciendo énfasis en las propiedades y
la función de las células madre, algunos estudios realizados en relación a la donación de
órganos han determinado que al darse un proceso de descelularización (remover la matriz
extracelular de los órganos) se puede reemplazar las células de esta por células madre
del individuo receptor, proceso llamado como recelularización y posterior a esto se
procede a eliminar las células del donante mediante métodos físicos.

Con lo anterior podemos inferir que a medida que los avances científicos permitan
comprender como la mecanosensibilidad se relaciona estrechamente con diversas
enfermedades, será aún más posible tratar dichas enfermedades a través de terapia
mecánica combinandola con terapias existentes lo que ayudaría a desarrollar e
implementar mejores tratamientos.
CONCLUSIONES

1. La célula es la unidad funcional de todo ser vivo, por ello su conocimiento es de

gran importancia,el estudio de su morfología, composición y comportamiento,ha
llevado a descubrir las situaciones que desarrollan en esta, ejemplo de ello es la
producción de proteínas,en la cuales se encuentra la información suministrada por
el ADN en forma de ARN, además las proteínas que se forman al interior celular
son capaces de lograr recibir las respectivas señales para el debido
funcionamiento de la célula.

2. Una parte fundamental de la célula es la matriz extracelular (MEC), ya que por

medio de esta se genera el movimiento, protección, interacción, regulación y la
orientación celular, cumpliendo de tal forma una función importante en la
morfología celular. La MEC no solo brinda rigidez o protección a la célula, si no
también es un símbolo de advertencia, ya que si su contextura no es la adecuada,
la célula sufre apoptosis, evitando de tal forma mutaciones futuras.

3. La morfología celular final es el resultado de múltiples rondas de rigidez, forma y

curvatura de la matriz de detección, así como la activación ambiental por
estimulación mecánica u hormonas.

4. La mecanosensibilidad y la mecanotransducción son dos procesos cuya función es

primordial para el control de la morfología celular, sin embargo no son continuos,
sino activados por agentes externos, lo que también permitiría alterar
malformaciones causadas por patologías y mejorar procesos de recuperación

5. El estudio de las células madre que se encuentran en la matriz extracelular han

demostrado que son eficaces en la regeneración de órganos, aunque aún no se ha
logrado una repetición a gran escala, se ha descubierto que estas células pueden
dirigirse a los tejidos dañados y regenerarlos.

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