Fisiopatología 54

de la uremia
Timothy W. Meyer  |  Thomas H. Hostetter

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

SOLUTOS ACLARADOS POR EL RIÑÓN Efectos de la uremia,  1815

Y RETENIDOS EN LA UREMIA,  1808 Nutrición global,  1817
Solutos urémicos individuales,  1808 SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA UREMIA,  1818
Eliminación de solutos mediante métodos Bienestar y función física,  1818
diferentes al tratamiento sustitutivo renal,  1813 Función neurológica,  1818
Efectos de la dieta y de la función Apetito, gusto y olfato,  1819
gastrointestinal,  1814
Funciones celulares,  1819
Aclaramiento de solutos mediante sistemas
de transporte orgánico,  1815 ¿Por qué es tan grande la tasa de filtración
glomerular?,  1819
EFECTOS METABÓLICOS DE LA UREMIA,  1815
Estrés oxidativo y modificación
de la estructura proteica,  1815

La palabra urémico se utiliza generalmente para describir aquellos • Sus concentraciones plasmáticas o tisulares, o ambas, deben
efectos nocivos de la insuficiencia renal que todavía no podemos ser mayores en los pacientes con insuficiencia renal que en
explicar. La hipertensión secundaria a la sobrecarga de volumen, las personas sanas.
la tetania secundaria a la hipocalcemia y la anemia provocada • Las concentraciones altas deben estar relacionadas con sínto-
por el déficit de eritropoyetina, se consideraban antiguamente mas urémicos específicos que mejoran cuando disminuye la
como signos urémicos, pero fueron eliminadas de esta categoría concentración.
a medida que fueron descubriéndose sus causas. De este modo, • Los efectos observados en los pacientes urémicos deben
la uremia se define en la actualidad como la enfermedad que poderse replicar aumentando la concentración del soluto
permanecería en caso de que el volumen extracelular y las con- hasta valores similares en personas sanas, animales de
centraciones de iones inorgánicos se mantuviesen normales y laboratorio o sistemas in vitro.
los productos sintéticos renales conocidos fuesen sustituidos en
pacientes sin riñones (tabla 54.1). Hasta la fecha, ningún soluto urémico ha satisfecho dichos
Algunas características de la uremia, así definida, podrían criterios. Dada la complejidad de la uremia, es improbable que
también reflejar la ausencia de productos sintéticos renales la acumulación de un único soluto aislado pueda ser causa de la
aún sin identificar. Sin embargo, suponemos que la uremia uremia o que su excreción pueda eliminarla; por dicho motivo,
se debe en gran medida a la acumulación de productos de los progresos en la investigación de la uremia han sido relativa-
desecho orgánicos que normalmente son eliminados por los mente lentos. La mayor parte de los solutos que se acumulan en
riñones. En general, el estudio de la eliminación de los dese- la enfermedad renal crónica (ERC) avanzada probablemente no
chos orgánicos por vía renal va bastante retrasada respecto al sean tóxicos. Otros que son tóxicos pueden ejercer sus efectos
estudio de la excreción de los iones inorgánicos. Uno de los nocivos solamente cuando se administran en combinación. La
problemas más importantes es la multiplicidad de productos dificultad impuesta por la multiplicidad de solutos se compli-
de desecho. Las revisiones más completas hasta la fecha, prepa- ca por la multiplicidad de los efectos nocivos detectados en la
radas por el European Uremic Toxin Work Group (EUTox)1,2, uremia. Así pues, los investigadores de la toxicidad urémica se
citan más de 80 solutos urémicos y los estudios en marcha enfrentan a la abrumadora tarea de relacionar a un soluto o un
están ampliando esta cifra3-5. Con tantas sustancias a estudiar grupo de solutos con un criterio de valoración adecuado. Muchos
es difícil establecer cuáles son tóxicas. Bergstom6 ha sugerido de los efectos de la uremia son difíciles de cuantificar, lo que
una serie de criterios para identificar a las toxinas urémicas, que dificulta aún más el problema. Esto es particularmente cierto
son análogos a los postulados de Koch para la identificación para la mayoría de los síntomas urémicos principales, como la fati­
de los microorganismos infecciosos. Según estos criterios, una ga, la anorexia y la disminución de la agudeza mental.
toxina urémica debe tener una estructura química conocida y Un problema relacionado que se detecta en los estudios de
las características siguientes: uremia consiste en distinguir los efectos de la uremia de los

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1808 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

Tabla 54.1 Efectos metabólicos, síntomas y signos SOLUTOS ACLARADOS POR EL RIÑÓN

de la uremia Y RETENIDOS EN LA UREMIA
Metabólicos
La larga lista de solutos retenidos en la uremia se ha organizado
Incremento de los niveles de oxidantes de dos maneras. Inicialmente, los bioquímicos detectarían una
Gasto energético en reposo disminuido sustancia en la orina y posteriormente la buscarían en la sangre
Temperatura corporal disminuida de los pacientes urémicos. De esta manera se identificaron
Resistencia a la insulina varias docenas de solutos urémicos a medida que fueron des-
Atrofia muscular cubriéndose las vías bioquímicas del metabolismo intermedio.
Amenorrea y disfunción sexual Aproximadamente desde la década de 1970, y gracias a los
Nerviosos y musculares avances de las técnicas analíticas, modalidades como la cromato-
grafía de gases, la espectrometría de masas y la cromatografía
Fatiga líquida de alto rendimiento fueron usándose para identificar
Pérdida de concentración hasta coma y convulsiones
otros solutos urémicos3,8. Los avances técnicos más recientes,
Trastornos del sueño
como los métodos de cribado proteómicos y metabolómicos,
Piernas inquietas
están ampliando la lista de solutos urémicos potenciales. Sin
Neuropatía periférica
Anorexia y náuseas
embargo, aún persiste el problema de determinar cuáles de
Disminución del gusto y el olfato estos solutos son tóxicos. En general, los compuestos que están
Prurito presentes a las concentraciones más altas, y que por lo tanto
Calambres se identificarían en primer lugar, son los que se han estudiado
Disminución del potencial de membrana muscular más extensamente. No hay experimentos que demuestren que
los signos y síntomas urémicos puedan replicarse aumentan­
Otros
do los valores del soluto en personas o animales sanos hasta
Serositis (como pericarditis) igualarse a los valores observados en los pacientes urémicos.
Hipo Cuando se ha intentado, dichos experimentos han demostrado,
Disfunción de granulocitos y linfocitos por lo general, que los solutos estudiados son más tóxicos que la
Disfunción plaquetaria urea, pero las concentraciones necesarias para producir efectos
Vida acortada de los eritrocitos tóxicos son mayores que las determinadas en los pacientes.
Oxidación de la albúmina Debido a la escasez de conocimientos acerca de su toxicidad,
la descripción de los solutos urémicos suele organizarse en
función de su estructura y no necesariamente en función de su
Tabla 54.2 Anomalías urémicas transferibles contribución a la enfermedad.
mediante suero o plasma urémico
SOLUTOS URÉMICOS INDIVIDUALES
Inhibición de la Na+-K+-ATPasa
Inhibición de la función plaquetaria UREA
Disfunción de leucocitos Desde el punto de vista cuantitativo, la urea es el soluto más
Pérdida de la asimetría de la membrana lipídica del eritrocito
abundante que se excreta por el riñón y sus valores aumentan
Resistencia a la insulina
mucho más que los de cualquier otro soluto cuando el riñón
fracasa. Los primeros estudios indicaban que la urea causaba
ATPasa, adenosina-trifosfatasa.
solamente una parte menor de la enfermedad urémica9-11. En el
estudio citado con más frecuencia, Johnson y cols.10 dializaron
a pacientes con insuficiencia renal frente a soluciones de baño
de las patologías relacionadas. Paradójicamente, la generalización que contenía urea. Observaron que la hemodiálisis mejoraba los
de la disponibilidad de la diálisis ha condicionado que sea difícil síntomas urémicos, como la debilidad, la fetidez del aliento y las
estudiar la uremia. La intensidad de los síntomas urémicos clási- molestias gastrointestinales, incluso cuando se añadía urea al dia-
cos está atenuada y los pacientes sufren ahora una enfermedad lizado para mantener el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) en un
nueva que Depner7 ha denominado acertadamente como sín- valor aproximado de 90 mg/dl. En los pacientes que ya estaban
drome residual, el cual consta de una uremia tratada parcialmen- con diálisis, el incremento del BUN hasta 140 mg/dl no provo-
te y de los efectos adversos de la diálisis. En la mayoría de los caba la recurrencia de los síntomas urémicos. El aumento del
pacientes, las características del síndrome residual se combinan valor del BUN por encima de 140 mg/dl provocaba náuseas y
adicionalmente con los efectos de la edad y de las enfermedades cefaleas, y al superar los 180 mg/dl aparecía debilidad y letargo.
sistémicas responsables de la insuficiencia renal. Los trastornos Sin embargo, los síntomas en los pacientes dializados, cuyos
del metabolismo de los iones inorgánicos, como la acidosis y valores de BUN se aumentaban hasta estas cifras, eran menos
la hiperfosfatemia, aunque están descartados de nuestra defi- intensos que los síntomas en los pacientes no dializados con
nición de uremia, también contribuyen indudablemente a las valores de BUN similares. Estudios en pacientes sin insuficiencia
manifestaciones clínicas indeseables de la insuficiencia renal. renal sugieren que la urea no provoca uremia por sí sola. No se
Dadas estas dificultades, no resulta sorprendente que, aunque observan síntomas urémicos en pacientes en los que los valores
hayamos identificado numerosos solutos urémicos, sepamos de BUN se mantienen aproximadamente a 60 mg/dl por ingesta
relativamente poco acerca de su toxicidad. En unos pocos casos, proteica alta o aumento de la absorción tubular de la urea12-14.
las anomalías urémicas se han reproducido transfiriendo suero o Igualmente, los pacientes con glucocorticoides a dosis altas, o
plasma urémico a animales normales, o añadiendo estos factores aquellos con insuficiencia cardíaca, patologías que se detectan
a los medios de cultivo celular (tabla 54.2). Sin embargo, aún con frecuencia en la práctica médica actual, no experimentan
existe cierta incertidumbre acerca del papel de cada soluto en uremia si la función renal, estimada por otros solutos (normal-
particular causante de estas anomalías. mente la creatinina sérica), no está gravemente afectada.

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 CAPÍTULO 54 — Fisiopatología de la uremia 1809

El hecho de que la uremia no se replique mediante una la carbamilación de las proteínas (fig. 54.1)18-22. El isocianato
elevación aislada de la concentración plasmática de la urea también se puede combinar reversiblemente con grupos –OH
no significa que esta carezca de efectos tóxicos15. La expre- y –SH de los aminoácidos, y las diferentes alteraciones inducidas
sión completa de la uremia puede requerir la acumulación por el isocianato en la estructura pueden deteriorar la función
de urea y de otros solutos. Johnson y cols. 10 observaron que de las proteínas.
los pacientes dializados contra soluciones de urea mostraban
un incremento del sangrado, y estudios posteriores sugirieron d-AMINOÁCIDOS
que la urea favorece el sangrado al potenciar la síntesis de En comparación con la urea, sabemos mucho menos acerca de
ácido guanidinosuccínico (GSA), el cual deteriora a su vez la la mayor parte de otras toxinas potencialmente urémicas. Los
función plaquetaria16,17. El incremento de las concentraciones d-aminoácidos son uno de estos ejemplos. Las concentraciones
plasmáticas de urea puede ocasionar otros efectos nocivos al plasmáticas agregadas de d-aminoácidos aumentan a medida
aumentar la concentración de isocianato y potenciar por tanto que disminuye la función renal23,24. Sin embargo, no está bien
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 54.1  Generación de toxinas urémicas potenciales. Las sustancias en la columna de la derecha de cada panel son metabolitos que nor­
malmente son excretados por el riñón y que por lo tanto se acumulan en el líquido extracelular cuando se pierde la función renal. La columna de la
izquierda muestra las sustancias a partir de las cuales derivan estas «toxinas urémicas» potenciales. En algunos casos, la derivación bioquímica de
las toxinas potenciales es incierta. Por ejemplo, no se sabe qué fracción de la dimetilamina excretada normalmente deriva de la colina, y el origen
del ácido 3-carboxi-4-metil-5-profi-2-furanpropanoico (CMPF) es oscuro. Véanse los detalles en el texto. ADMA, dimetilarginina asimétrica.

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1810 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

identificada la fuente, el aclaramiento y la toxicidad de los

d -aminoácidos detectados en el plasma. Los d -aminoácidos Tabla 54.3 Proteínas de bajo peso molecular
pueden sintetizarse en células de mamíferos, pero también y fragmentos proteicos
pueden proceder de alimentos, o ser producidos por bacterias que se acumulan en la uremia
del colon25. Los d-aminoácidos circulantes son filtrados por el
α1-microglobulina
glomérulo, y a continuación, en una proporción variable, se reab-
β2-microglobulina
sorben intactos, se degradan por la d-aminoácido oxidasa (DAO) Proteína β traza
o por la d-ácido aspártico oxidasa en el túbulo recto proximal, o Proteína de la célula clara
se excretan sin alterarse por la orina26,27. El hígado también Cromogranina A
puede eliminar d-aminoácidos, pero se desconoce la importancia Cistatina C
relativa del aclaramiento renal y hepático. Las concentraciones Cadenas ligeras de la inmunoglobulina libres
agregadas de estos aminoácidos aumentan casi en la misma Proteína de unión al retinol
proporción que el valor de la creatinina sérica en la insuficiencia Transcobalamina
renal, lo que sugiere el predominio del aclaramiento renal23,28,29. Leptina
Sin embargo, las concentraciones de d-aminoácidos medidas Ghrelina
hasta ahora, como la d-serina, aumentan menos que la creati- Resistina
nina28,29. Esta discrepancia sigue sin explicación. Sería tentador
especular con el hecho de que los d-aminoácidos son aclarados
rápidamente desde el líquido extracelular (LEC) porque poseen
efectos tóxicos. Además, durante mucho tiempo se ha supuesto tubular proximal sugieren que el riñón normal elimina de la cir-
que los valores altos de d-aminoácidos podrían alterar la síntesis culación aproximadamente 350 mg/día de péptidos con pesos
o la función de las proteínas25. La acumulación de d-aminoácidos moleculares de 5 a 10 kDa40. No se ha definido la importancia
podría interferir también con los efectos de la d-serina y la relativa del aclaramiento renal a extrarrenal para la mayoría de las
d-alanina endógena sobre la función neuronal30, pero no se han sustancias en este rango de tamaño. Por lo tanto, es impredeci-
observado efectos nocivos importantes de la acumulación de ble la magnitud con la cual aumentarán los valores circulantes
d-aminoácidos en ratones con déficit de DAO, que presentan de dichos péptidos en la insuficiencia renal. Aún se sabe menos
valores de d-aminoácidos más altos que los seres humanos con de la contribución del riñón al aclaramiento de péptidos en el
una función renal deteriorada31,32. Hasta la fecha, se ha demos- rango de 500 Da a 5 kDa.
trado que los d-aminoácidos exógenos solamente son tóxicos Aunque los valores de péptidos agregados en la insuficiencia
cuando se administran en grandes cantidades31,33. renal no están bien definidos, sabemos algo de los péptidos indi-
viduales que son retenidos en la uremia. Los mejor conocidos son
PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS proteínas pequeñas o fragmentos de proteínas grandes para las
El riñón elimina a los dipéptidos y tripéptidos circulantes, que que se han diseñado inmunoanálisis41-53. La tabla 54.3 proporcio-
pueden suponer una porción significativa de la reserva extra- na un listado parcial de estas sustancias. La proteína de unión al
celular de aminoácidos34. Los dipéptidos y tripéptidos filtrados retinol, la α1-microglobulina y la proteína β traza son miembros
pueden degradarse por las peptidasas del borde en cepillo y de la superfamilia de la lipocalina, y en estudios futuros podrán
reabsorberse como aminoácidos o por un transportador pep- identificarse valores elevados de otras proteínas de este grupo.
tídico del borde en cepillo, hidrolizándose a continuación en Los estudios con técnicas proteómicas han proporcionado un
el interior de las células del túbulo proximal35. La captación cuadro clínico más completo54-56. Estos estudios han demostrado
peritubular, seguida de nuevo de hidrólisis de los aminoácidos, que, tal y como cabría esperar, el plasma urémico contiene una
condiciona que el aclaramiento renal de muchos péptidos sea amplia gama de fragmentos proteicos que normalmente son eli-
mayor que la tasa de filtración glomerular (TFG)34,36. Los pépti- minados por el riñón. Muchos de estos proceden del fibrinógeno
dos pequeños también son captados por otros órganos, y por lo y de la cascada del complemento56,57. Un estudio ha identificado
general no se acumulan en la insuficiencia renal. Los péptidos a más de 1.000 péptidos con pesos moleculares de 800 Da a
que contienen aminoácidos, que normalmente son eliminados 10 kDa en el plasma de pacientes que se someten a diálisis58. Por
por el riñón, pueden ser una excepción a esta regla36. descontado, la cuestión fundamental es si cualquiera de estas
El riñón desempeña un papel proporcionalmente mayor en sustancias es tóxica. Durante mucho tiempo se ha especulado
el aclaramiento de péptidos más grandes. Las proteínas con que los péptidos retenidos pueden desencadenar una activación
un peso molecular de 10 a 20 kDa, como la β2-microglobulina inapropiada de varios receptores hormonales o de citocinas.
y la cistatina C, normalmente se filtran en el glomérulo y a Por ejemplo, la proteína D del complemento retenida (peso
continuación sufren endocitosis y se hidrolizan en los lisosomas molecular [PM], 24 kDa) podría contribuir a la inflamación
de las células tubulares proximales37,38. Sus concentraciones sistémica y a la vasculopatía acelerada observada en pacientes
plasmáticas aumentan en paralelo con la cifra de creatinina plas- que reciben diálisis59. Sin embargo, muchas de estas hipótesis
mática a medida que va declinando la función renal. De hecho, no se han demostrado en su totalidad y la β2-microglobulina es
la concentración plasmática de cistatina C, que es liberada el único péptido retenido que, de un modo convincente, sí se
a un ritmo casi constante desde las células nucleadas, puede ha demostrado que ocasiona enfermedad.
proporcionar una estimación más fiable de la TFG que la con-
centración de creatinina39. El papel del riñón en la eliminación GUANIDINAS
de péptidos con un peso molecular entre 500 Da y 10 kDa está Entre los compuestos considerados con más frecuencia como
menos definido. Los péptidos en este rango también son fil- toxinas urémicas están las guanidinas, que al igual que la urea,
trados en el glomérulo y a continuación son hidrolizados por proceden de la arginina (v. fig. 55.1)60-62. Un grupo de guanidinas
peptidasas del borde en cepillo, o sufren endocitosis depen- que se acumulan en la uremia son la creatinina y sus productos
diendo de su tamaño y estructura. Los péptidos activos desde el de degradación. La creatinina es producida a través de la degra-
punto de vista biológico, como la insulina, también pueden ser dación no enzimática de la creatina, que a su vez procede del
eliminados mediante captación peritubular. Estudios realizados ácido guanidinoacético (AGA)63. La creatinina no parece ser
en pacientes con una disfunción congénita de la endocitosis tóxica por sí misma, y sus valores han aumentado hasta cifras

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 CAPÍTULO 54 — Fisiopatología de la uremia 1811

por encima de 100 mg/dl en individuos sometidos a estudios son modestos en proporción a otros solutos urémicos, se han
de aclaramiento. En lugar de esto, el interés se ha centrado asociado a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de
en la toxicidad potencial de varios de los metabolitos de la muerte en los pacientes con ERC74. Es preciso señalar que las
creatinina, y en particular en el creatol y la metilguanidina64,65. diferencias en los métodos de análisis y los rangos de referencia
La producción de estas sustancias aumenta a medida que se publicados para la ADMA complican notablemente la inter-
elevan las concentraciones plasmáticas de creatinina y puede pretación de dichos estudios.
estimularse aumentando las concentraciones de los oxidantes
intracelulares61,63,64. La metilguanidina también es producida FENOLES Y OTROS COMPUESTOS AROMÁTICOS
en las bacterias del colon y su producción puede incrementarse Los fenoles son compuestos que tienen uno o más grupos hidro-
elevando la ingesta dietética de proteínas o de creatinina66. xilo unidos a un anillo de benceno. En las descripciones sobre
Otra guanidina que ha atraído interés es el GSA, una sustancia la uremia, los fenoles suelen considerarse conjuntamente con
que no se forma a partir de la creatinina, sino a partir de un otros compuestos aromáticos, como los hipuratos, y el término
intermediario del ciclo de la urea, el argininosuccinato67,68. La fenoles se utiliza en ocasiones en líneas generales para abarcar
elevación de las concentraciones plasmáticas de la urea impide a estas otras sustancias. Los compuestos aromáticos que nor-
la conversión del argininosuccinato a urea y aumenta la pro- malmente se detectan en el LEC derivan en su mayor parte
ducción de GSA. Así pues, la producción de GSA depende de la de los aminoácidos tirosina y fenilalanina, o de compuestos
ingesta dietética de proteínas y de la función renal, y también aromáticos contenidos en alimentos vegetales. Algunos fármacos
puede verse estimulada por un aumento de las concentraciones constituyen una fuente adicional. Los compuestos en el LEC son
de oxidantes intracelulares68,69. principalmente metabolitos; estos proceden de sus compuestos
El creatol, la metilguanidina y el GSA comparten una propie- progenitores mediante una combinación de metilación, des-
dad interesante; sus concentraciones plasmáticas aumentan de hidroxilación, oxidación, reducción y/o conjugación. Muchas de
manera desproporcionada a los valores de urea y de creatinina a estas reacciones tienen lugar en bacterias del colon. El paso final,
medida que disminuye la TFG. Esto se debe a que son aclarados que suele ser la conjugación con sulfato, ácido glucurónico o un
en gran medida por el riñón, y su ritmo de producción aumenta aminoácido, puede tener lugar en el hígado, la pared intestinal,
cuando se elevan las concentraciones plasmáticas de creatinina o en menor medida, en el riñón77,78. En general, la conjugación
y de urea61,63,64. Por otra parte, los volúmenes de distribución tiende a disminuir la toxicidad de los compuestos aromáticos y
grandes, junto con la restricción de la difusión intercompar- a volverlos más polares, lo cual facilita su excreción mediante
timental, limitan la eliminación de creatol, metilguanidina y diferentes sistemas de transporte de iones orgánicos.
de GSA mediante hemodiálisis intermitente60. En los pacientes Los procesos metabólicos descritos producen una gama
que se someten a hemodiálisis convencional, estos compuestos desconcertante de compuestos aromáticos que normalmente son
exhiben por tanto concentraciones altas comparadas con la nor- excretados en la orina o las heces. La excreción urinaria agre-
malidad1. El hecho de que estén presentes en concentraciones gada de compuestos aromáticos es aproximadamente de unos
relativamente altas no demuestra que sean tóxicas. Sin embargo, 1.000 mg/día y varía ampliamente con la dieta. Los compuestos
la prueba de la toxicidad de algunas guanidinas, aunque no es que son excretados normalmente por los riñones se acumulan en
del todo completa, es más sólida que para la mayor parte del resto de la uremia y contribuyen a la elevación del desequilibrio aniónico,
solutos. La administración de metilguanidina agrava los síntomas ya que la mayoría de los conjugados aromáticos están cargados
urémicos en los perros, mientras que el GSA contribuye a la dis- negativamente79. La concentración de compuestos aromáticos
función plaquetaria urémica y varias guanidinas deterioran la fun­ individuales en los pacientes urémicos oscila desde cantidades
ción de los neutrófilos16,70,71. Además, se ha demostrado que apenas detectables hasta 500 µm1,80-82. Los relativamente pocos
diferentes guanidinas se acumulan en el cerebro y en el líquido compuestos que se han estudiado extensamente, incluyendo a
cefalorraquídeo en la uremia y que pueden contribuir a la dis- los ejemplos que se describen más adelante, están entre los que
función del sistema nervioso central (SNC)72. se detectan a mayor concentración. El interés por la contribución
Las argininas metiladas, la dimetil-arginina asimétrica de los fenoles y de otros compuestos aromáticos a la toxicidad
(ADMA) y la dimetil-arginina simétrica (SDMA), también se urémica se ha visto animado por artículos en los que los sínto­
acumulan en la insuficiencia renal (v. fig. 54.1). El metabolis- mas urémicos guardan una mejor correlación con la concentración
mo de las argininas metiladas es bastante diferente al de otras plasmática de estos compuestos que con los de otros solutos11,83-85.
guanidinas urémicas. La ADMA y la SDMA se forman por la Las pruebas obtenidas hasta la fecha sobre la toxicidad de com-
metilación de residuos de arginina en proteínas nucleares y puestos aromáticos individuales son incompletas.
son liberadas cuando se degradan dichas proteínas. El interés El soluto urémico aromático más extensamente estudiado
se ha centrado fundamentalmente en la ADMA, ya que inhibe la es el hipurato (v. fig. 54.1). Como es un compuesto de dese-
síntesis de óxido nítrico (un vasodilatador local potente), mien- cho aromático que se excreta normalmente en la cantidad más
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tras que la SDMA es relativamente inactiva73,74. El aclaramiento alta, la concentración de hipurato libre aumenta más que la
urinario de la ADMA es parecido al de la creatinina, pero la de otros solutos aromáticos en el plasma de los pacientes con
mayor parte de la ADMA plasmática es captada y degradada en insuficiencia renal. El hipurato es el conjugado de glicina del
diversos tejidos, como el riñón73,75. Por lo tanto, el incremento benzoato, procede principalmente de alimentos vegetales y solo
en las concentraciones plasmáticas de la ADMA observado en los una pequeña cantidad se forma endógenamente a partir del
pacientes con deterioro de la función renal se ha atribuido gene- aminoácido fenilalanina86,87. Por lo tanto, la dieta determina la
ralmente a una reducción del aclaramiento extrarrenal, aunque producción de hipurato, y su excreción en personas aborígenes
también puede haber un cierto incremento en su producción. que consumen dietas vegetales puede superar por mucho a la de
Se desconoce el mecanismo responsable de la reducción del la excreción del hipurato por parte de personas de países indus-
aclaramiento extrarrenal de la ADMA. Es de destacar que los trializados88. La secreción tubular activa en personas con riñones
valores de la ADMA pueden llegar a duplicarse muy pronto normales mantiene la concentración plasmática de hipurato
en el transcurso de la ERC, y que no siguen aumentando más mucho más baja que si el hipurato fuese aclarado exclusiva-
a continuación a medida que la situación del paciente avanza mente mediante filtración glomerular. Sin embargo, el hipurato
hacia la enfermedad renal crónica terminal (ERCT) 75,76. Los no es tóxico. Su concentración en una persona sana puede
incrementos en la concentración plasmática de ADMA, aunque incrementarse para igualar a la de un paciente urémico sin que

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1812 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

aparezcan efectos nocivos aparentes89. Además, el incremento indoxil sulfato es tóxico in vitro, pero los primeros estudios de
de la concentración de hipurato mediante la administración de infusión de indoxil sulfato no pudieron replicar los síntomas
benzoato en un paciente con insuficiencia renal no agrava los urémicos11,105-107. Al igual que el p-cresol sulfato, el indoxil-sulfato
síntomas urémicos90. se une ampliamente a la albúmina plasmática. También se ha
Otro compuesto aromático ampliamente estudiado es el sugerido que el indoxil-sulfato es tóxico para las células tubulares
p-cresol. A diferencia del hipurato, que procede de compuestos renales y que concentraciones plasmáticas más altas de indoxil-
aromáticos de plantas, el p-cresol se forma por la acción de bac- sulfato aceleran la pérdida de las nefronas restantes en los riño-
terias del colon sobre la tirosina y la fenilalanina. La parte de los nes que han sido dañados por la enfermedad108.
aminoácidos que escapa de la absorción en el intestino delgado Otros indoles que se acumulan en la uremia son el ácido
puede aumentarse en los pacientes urémicos, conduciendo a indolacético, el ácido indolacrílico y el ácido 5-hidroxiindola-
una mayor producción de p-cresol y de otros metabolitos bacte- cético1,109,110. Al igual que sucede con los fenoles, los indoles
rianos91,92. Los estudios han demostrado que el p-cresol circula están relacionados estructuralmente con sustancias neuroactivas
casi exclusivamente en forma de p-cresol sulfato, mientras que potentes, como la serotonina y (como todo el mundo sabe)
las referencias acerca del p-cresol no conjugado en el plasma con la dietilamina del ácido d-lisérgico (d-LSD). Esta similitud
de pacientes urémicos parecen deberse ahora a una hidrólisis estructural ha fomentado el interés sobre el papel potencial de los
inadvertida del p-cresol sulfato durante el procesamiento de las indoles como neurotoxinas, pero pocos indoles urémicos se han
muestras93,94. El p-cresol sulfato se une ávidamente a la albúmina administrado a animales normales y en ninguno se ha demostra-
sérica y el efecto de las diferentes terapias sustitutivas renales do de un modo convincente que alteren la función del SNC a las
sobre los solutos unidos a la albúmina se ha verificado a menudo concentraciones detectadas en pacientes con insuficiencia renal.
midiendo las concentraciones plasmáticas de p-cresol sulfato95-97. Solo una pequeña proporción del triptófano de la dieta se
Las concentraciones altas de p-cresol sulfato (cuantificadas a me­ excreta en forma de indoles. La mayor parte se metaboliza por la
nudo como p-cresol) se han asociado a mortalidad de origen car­ vía de la quinurenina, que permite que el triptófano se convierta
diovascular en pacientes sometidos a hemodiálisis, y el p-cresol a glutarato y se oxide o, cuando sea necesario, se utilice para la
sulfato se ha relacionado con los índices de lesión endotelial, síntesis de nicotinamida. La insuficiencia renal desencadena la
incluyendo la producción de micropartículas endoteliales 98,99. acumulación en el plasma de miembros de la vía de la quinu-
Estos resultados, junto con la prueba de que el p-cresol sulfato renina, como la l-quinurenina y el ácido quinolínico111,112. El
puede lesionar a las células endoteliales y alterar la función de hecho de que estas sustancias desempeñen un papel fisiológico
los neutrófilos in vivo, ha aumentado el interés sobre el p-cresol en la modulación de la función del SNC ha estimulado el interés
sulfato como una toxina urémica potencial99,100. por su posible contribución a la toxicidad urémica. No obstante,
Se han identificado otros solutos urémicos aromáticos en y como es habitual, no se han obtenido pruebas de que sean
gran número, pero se han estudiado con menos detalle6,81,82. tóxicos a las concentraciones detectadas en los pacientes.
Los metabolitos de la tirosina y la fenilalanina, que se acumulan
durante la uremia, abarcan al fenilacetilglutamato, al ácido AMINAS ALIFÁTICAS
parahidroxifenilacético y al ácido 3,4-dihidroxibenzoico, así Las metilaminas monometilamina (MMA), dimetilamina (DMA)
como al p-cresol101-103. La relación estructural de estos metabolitos y trimetilamina (TMA) están entre los compuestos más simples
de los aminoácidos aromáticos con los neurotransmisores ha que pueden considerarse como toxinas urémicas. Los valores
fomentado el interés sobre su papel potencial como toxinas séricos mencionados son entre dos y tres veces más altos en los
urémicas. Hasta ahora se ha demostrado que el 3,4-dihidro- pacientes con ERCT que en las personas con una función renal
xibenzoato ocasiona disfunción del SNC en ratas, pero solo a normal o casi normal113,114. Sin embargo, los datos disponibles y
valores mayores que los detectados en pacientes con insuficiencia las predicciones basadas en sus características químicas sugieren
renal102. El trabajo de verificación de la toxicidad de otros solutos que las metilaminas se eliminan deficientemente mediante diáli-
urémicos aromáticos es desalentador y se ha avanzado muy poco. sis, y unos pocos datos sugieren que puedan incluso producirse
en exceso en los individuos con uremia113-115.
INDOLES Y OTROS METABOLITOS DEL TRIPTÓFANO Un volumen de distribución grande puede contribuir a la eli-
Los indoles son compuestos que contienen un anillo de benceno minación deficiente de las metilaminas mediante diálisis. Estos
fusionado a un anillo de cinco miembros de nitrógeno que compuestos son bases, con un pH entre 9 y 11. Así pues, existen en
contienen un anillo pirrol (v. fig. 54.1). Los indoles y los fenoles forma de especies cargadas positivamente a un pH fisiológico. El
en la uremia comparten muchas similitudes. Al igual que los pH intracelular más bajo comparado con el pH extracelular debería
fenoles, algunos indoles proceden de alimentos vegetales y otros dar lugar a su secuestro intracelular preferencial, con volúmenes
son producidos endógenamente. Sin embargo, los indoles en­ de distribución que superan al agua corporal total. De hecho, las
dógenos derivan principalmente del triptófano, mientras que los determinaciones en animales de laboratorio y en seres humanos
fenoles derivan de la fenilalanina y de la tirosina. Al igual que han confirmado estas predicciones para la DMA y la TMA114,116,117.
sucede con los fenoles, modificaciones químicas menores en Estas tres aminas, al circular en forma de compuestos orgáni-
diferentes combinaciones dan lugar a una variedad notoria de cos pequeños que no están unidos a proteínas, probablemente se
estructuras, con más de 600 indoles derivados del triptófano104. filtran libremente. Sin embargo, al existir en forma de cationes
Aquellos con una función fisiológica conocida son el neuro- orgánicos, también tienen el potencial de ser secretadas por un
transmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) y la melatonina. integrante de la familia de transportadores de los cationes orgáni-
Otros indoles se consideran productos de desecho y a menudo cos y también pueden discurrir a través de los canales Rh118,119. Así
se conjugan antes de su excreción por la orina. Estos indoles pues, pueden lograr aclaramientos que, de hecho, son mayores
urémicos se acumulan cuando se deteriora la función renal. que la TFG. El tetraetil amonio, un compuesto exógeno similar
El indol urémico más extensamente estudiado es el indoxil desde el punto de vista clínico, ha sido durante mucho tiempo
sulfato; se produce a partir del triptófano de una manera que el prototipo del soluto de prueba para la secreción de cationes
recuerda a la producción del p-cresol sulfato a partir de la tiro- orgánicos y se aclara a ritmos que pueden llegar al del flujo plas-
sina y la fenilalanina. Las bacterias intestinales convierten el mático renal (y en un estudio incluso aún mayor)120,121. Aunque
triptófano en indol, el cual es oxidado a continuación a indoxil no se dispone de los aclaramientos renales formales para la DMA
y se conjuga con sulfato en el hígado. Hay pruebas de que el y la TMA, el aclaramiento metabólico total de la DMA y la TMA

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 CAPÍTULO 54 — Fisiopatología de la uremia 1813

mediante la desaparición plasmática de compuestos etiquetados producen en cantidades mucho menores. Muchos proceden de
en ratas se aproxima al del flujo plasmático renal116. Por otra nucleósidos modificados contenidos en los ARN de transferencia
parte, el aclaramiento urinario de MMA en los individuos nor- (ARNt)137. Al parecer se eliminan fundamentalmente mediante
males es aproximadamente un tercio que el de la creatinina, lo filtración y se acumulan en el plasma a medida que disminuye la
que apunta a que no hay una secreción neta de esta amina115. TFG. Se ha planteado que la seudouridina, que es la más abun-
Las vías bioquímicas que conducen a la MMA, la DMA y la dante de estas sustancias, contribuye a la resistencia a la insulina
TMA no están bien delineadas. Se ha pensado que tanto los y a un desarrollo alterado del SNC, pero como viene siendo
tejidos mamíferos como la flora intestinal residente del huésped habitual, la demostración de su toxicidad no es concluyente137,138.
contribuyen a la aparición neta de estas aminas. Sin embargo, las El oxalato también se excreta por el riñón y se acumula en la
concentraciones plasmáticas de MMA y de DMA no eran diferen- insuficiencia renal. Procede del catabolismo de sustancias endó-
tes en los pacientes con ERCT con y sin colon122. Los precursores genas, como la vitamina C, así como de alimentos vegetales139,140.
dietéticos de la MMA, la DMA y la TMA son la colina y el óxido de La posibilidad de que el oxalato se deposite en los tejidos puede
trimetilamina (TMAO)123-125. La producción de estos compuestos limitar nuestra capacidad para mantener concentraciones plas-
puede aumentarse en realidad con la insuficiencia renal, debido máticas normales de vitamina C en pacientes que reciben diáli-
quizás al sobrecrecimiento de bacterias intestinales115,117,126. Así sis141,142. Otras sustancias excretadas por el riñón que se acumulan
pues, los datos respaldan la posibilidad de que en la ERCT pueda en la insuficiencia renal son diferentes pteridinas, ácidos dicar-
estar aumentada la producción de aminas alifáticas, a la vista del boxílicos, isoflavinas y ácidos furancarboxílicos, como el ácido
deterioro de la eliminación renal. 3-carboxi-4-metil-5-profi-2-furanpropanoico (CMPF)96,137,143-146.
Los datos que implican a las aminas como sustancias tóxicas Estudios completados recientemente siguen añadiendo nuevos
también son incompletos. La MMA puede ser la más tóxica de solutos a la lista y el número publicado probablemente supere
esta clase y entre sus efectos destacan una amplia gama de toxici- pronto los 1.000, incluyendo a numerosos compuestos que en
dades nerviosas, hemólisis e inhibición de la función lisosomal127. la actualidad solo se identifican por su masa molecular y que no
La MMA es una sustancia anorexígena potente cuando se admi- aparecen en las bases de datos estándar de los metabolitos huma-
nistra al líquido cefalorraquídeo de los ratones128. Sin embargo, a nos. La posibilidad de toxicidad se considera invariablemente
pesar de las toxicidades en las células y en los animales, la MMA cuando se identifican solutos nuevos, pero rara vez se llevan a
y la DMA no se asociaban a mortalidad por cualquier causa en cabo experimentos para verificar la toxicidad del soluto.
una cohorte de pacientes con ERCT129. Aunque la mortalidad
es de suma importancia, obviamente es un parámetro romo
de la toxicidad urémica y deberían explorarse otros signos de ELIMINACIÓN DE SOLUTOS MEDIANTE MÉTODOS
toxicidad de la MMA y la DMA. DIFERENTES AL TRATAMIENTO SUSTITUTIVO RENAL
El fetor urémico, o aliento con olor a pescado, que se detecta
Aunque los investigadores no han tenido éxito intentando
en los pacientes urémicos, puede achacarse al TMA130. Aunque
replicar la enfermedad urémica mediante la administración de
este olor desagradable puede que no tenga consecuencias por
solutos urémicos a seres humanos o a animales, la reversión de la
sí mismo, las disminuciones potencialmente importantes y bien
enfermedad mediante la eliminación de los solutos responsables
descritas en el gusto (disgeusia) y el olfato (disosmia) entre los
se ha convertido en una práctica habitual. Como las terapias sus-
pacientes con insuficiencia renal (que puede contribuir al estado
titutivas renales eliminan los solutos de manera indiscriminada,
nutricional deficiente), también pueden estar relacionadas con
no podemos atribuir la mejoría a la eliminación de compuestos
las aminas. Las concentraciones plasmáticas de MMA no guarda-
concretos. Sin embargo, los diferentes métodos de terapia sus-
ban relación con los defectos olfatorios en la ERCT131. El TMA
titutiva renal eliminan los solutos a ritmos distintos en función
puede ser un precursor del TMAO y, como ya hemos señalado,
de algunas características, como el tamaño molecular, la unión
un producto del TMAO de la dieta132. El TMAO es un factor de
a proteínas y el secuestro en el interior de las células o en otros
riesgo reconocido de enfermedad cardiovascular en personas
compartimentos corporales. Por lo tanto, la demostración de
con una función renal normal, y sus valores están notablemente
que diferentes terapias logran efectos distintos sobre algu­
aumentados en los pacientes con ERCT132,133. Se desconoce si
nas de las características de la uremia podría revelar propieda­
el elevado riesgo de patología cardiovascular en la ERCT está
des de la toxina responsable.
relacionado hasta cierto punto con el TMAO.

OTROS SOLUTOS URÉMICOS HIPÓTESIS ORIGINAL DE LAS MOLÉCULAS MEDIAS

En la insuficiencia renal se acumula una amplia gama de otros Babb y cols. fueron los primeros en avanzar que la naturaleza de
compuestos. Uno de estos grupos es el de los polioles, de los las toxinas urémicas podría deducirse comparando los efectos
que el más estudiado es el mioinositol (v. fig. 54.1)134,135. El mioi- de los diferentes métodos de sustitución renal147. En la década
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nositol difiere de la mayor parte del resto de solutos urémicos de 1960, la hemodiálisis se llevaba a cabo con membranas que
por el hecho de que se oxida normalmente por el riñón. Por proporcionaban una aclaramiento sumamente limitado de los
lo tanto, su acumulación en la uremia refleja el deterioro de la solutos con pesos moleculares mayores de 1.000 Da. El trata-
degradación, y no un deterioro de la excreción. Hay pruebas miento con dichas membranas despertaba a los pacientes del
de que el mioinositol ocasiona lesiones nerviosas, y aunque son coma, mitigaba los vómitos y revertía de forma parcial otros
más sólidas que la mayor parte de las pruebas para la toxicidad síntomas urémicos. Esto aportaba pruebas, que siguen siendo
de los solutos urémicos, no es ni mucho menos concluyente136. convincentes, de que algunas toxinas urémicas importantes son
El ácido úrico, un metabolito de las purinas, es la única sus- pequeñas. Babb y cols. estaban impresionados por el hecho de
tancia orgánica conocida con una concentración plasmática que que los pacientes en diálisis peritoneal se mostraban, por lo
está regulada activamente por la variación de su excreción renal. general, más sanos que aquellos en hemodiálisis con las mismas
La capacidad del riñón para incrementar la excreción fracciona- concentraciones plasmáticas de urea y creatinina. Observaron
da de ácido úrico se ve superada cuando avanza la enfermedad además que un aumento de la duración de la diálisis, desde 6,5
renal crónica, y los valores de ácido úrico aumentan, junto con los a 9 horas tres veces por semana, prevenía la aparición de neuro-
de sus moléculas precursoras, la xantina y la hipoxantina. Otros patía. Estas observaciones les llevaron a concluir que las toxinas
metabolitos de los ácidos nucleicos excretados por el riñón se importantes eran mayores de 300 Da, ya que, en comparación con

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1814 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

las membranas de hemodiálisis contemporáneas, la membrana sustitutivos renales, pero esto no se ha intentado en ensayos
peritoneal aportaba una permeabilidad relativamente mayor en clínicos a gran escala ni en la práctica. La diálisis peritoneal
este rango de tamaño, aparte de que era previsible que la mayor elimina los solutos unidos a proteínas a un ritmo muy bajo, y por
duración de la sesión de hemodiálisis redujese más la concen- lo tanto, el aclaramiento total de los solutos unidos a proteínas
tración plasmática de las moléculas de mayor tamaño que las en pacientes sometidos a diálisis peritoneal depende en su mayor
concentraciones de creatinina y urea. Basándose en su impresión parte del grado funcional renal residual 155,156. Sin embargo, y
adicional de que no se conseguían más beneficios utilizando sorprendentemente, las concentraciones plasmáticas de solutos
membranas que permitiesen un aclaramiento superior para los como el p-cresol sulfato y el indoxil-sulfato no son mucho mayores
solutos de un tamaño mayor de 2.000 Da, llegaron a la conclusión en los pacientes que se someten a diálisis peritoneal sin función
de que algunas toxinas importantes eran «moléculas medias», con renal residual que en aquellos con dicha función conservada, lo
un peso molecular mayor de 300 Da, pero menor de 2.000 Da148. que sugiere que la producción de estos solutos puede disminuir
a medida que se pierde la función renal residual156.
SOLUTOS DE GRAN TAMAÑO: CAMBIANDO
LA DEFINICIÓN DE «MOLÉCULAS MEDIAS» SOLUTOS SECUESTRADOS
Los estudios realizados durante la década de 1970 solo aportaron Algunos solutos son secuestrados, o quedan confinados en
datos contradictorios de que el incremento del aclaramiento de compartimentos en los que sus concentraciones no se equili-
los solutos con un peso molecular entre 350 y 2.000 Da mejoraba bran rápidamente con las del plasma157. La aplicación de un
la salud de los pacientes urémicos147. La propuesta de que no aclaramiento dialítico alto puede reducir rápidamente la con-
podían obtenerse beneficios aumentando el aclaramiento de centración plasmática de dichos solutos, eliminando solo una
los solutos de un peso molecular mayor de 2.000 Da nunca se porción pequeña del contenido corporal total. Cuando esto
verificó de forma prospectiva. Así pues, nunca se verificó que la sucede, la diálisis intermitente se seguirá de un rebote en la con-
hipótesis original de las moléculas medias fuese correcta. Por centración plasmática del soluto de vuelta a los valores previos
otra parte, aunque se sigue usando la frase moléculas medias, a la diálisis60,158. Teóricamente, la contribución a la toxicidad
su significado ha variado gradualmente para abarcar a solutos urémica de los solutos secuestrados, al igual que la contribución
de mayor tamaño. El informe del grupo de trabajo EUTox del de solutos de gran tamaño o la de los solutos unidos a proteínas,
año 2003 definía a las moléculas medias como aquellas con un podría valorarse comparando la eficacia de las diferentes pres-
tamaño entre 500 Da y menos de 60.000 Da, con las moléculas cripciones de diálisis. Cuando el tratamiento es intermitente, la
más grandes cerca del tamaño de la albúmina. En la práctica, eliminación de los solutos secuestrados con respecto a los que se
la adopción de materiales de membrana nuevos, en parte como equilibran libremente puede aumentarse alargando la duración
respuesta a la hipótesis original de las moléculas medias, ha tira- del tratamiento, reduciendo simultáneamente el aclaramiento
do por la borda la investigación sobre la toxicidad relativa de los plasmático. Se ha sugerido que este efecto en parte es respon-
solutos que se sitúan en puntos diferentes del rango de tamaño sable de los resultados excepcionales mencionados con una
menor de 1.000 Da. Está investigándose si los solutos con un hemodiálisis lenta, tres veces por semana159.
peso molecular mayor de 1.000 Da ejercen efectos tóxicos. Hen-
derson y cols.149 demostraron que dichos solutos se eliminaban EFECTOS DE LA DIETA Y DE LA FUNCIÓN
más eficazmente mediante hemofiltración que con hemodiálisis. GASTROINTESTINAL
Los resultados de ensayos recientes a gran escala, combinando
hemofiltración y hemodiálisis para aumentar el aclaramiento Podría ser factible identificar las toxinas urémicas comparando
de los solutos de gran tamaño, han sido contradictorios. Un el efecto de dietas diferentes, así como comparando el efecto
problema puede ser que la concentración de toxinas hipotéticas de terapias sustitutivas renales distintas. Los pacientes con insu-
con pesos moleculares altos no disminuya en proporción al ficiencia renal tienden a reducir espontáneamente su ingesta
aumento del aclaramiento durante el tratamiento, ya que se proteica160. Antes de que se dispusiera de la diálisis, los médicos
desplazan lentamente desde el líquido intersticial al líquido se dieron cuenta de que la restricción proteica podría mitigar
extracelular durante el tratamiento y porque se eliminan por los síntomas urémicos161. Estos hallazgos sugieren que algunas
mecanismos extrarrenales a un ritmo significativo150. toxinas urémicas importantes proceden del catabolismo pro-
teico. Ponen en duda las recomendaciones vigentes de que los
SOLUTOS UNIDOS A PROTEÍNAS pacientes que vayan a someterse a diálisis ingieran más proteínas
Otros solutos que se eliminan deficientemente mediante la hemo- en la dieta que las recomendadas en la población general162.
diálisis convencional son los que van unidos a la albúmina96,151. Los solutos urémicos cuya producción depende de la ingesta
Su aclaramiento dialítico es bajo, no porque sean moléculas proteica son la urea, la metilguanidina, el GSA y los indoles y
grandes, sino porque únicamente la concentración de soluto fenoles producidos por la acción de bacterias intestinales sobre
libre, no unida a proteínas, es el que contribuye a generar el el triptófano, la fenilalanina y la tirosina69,80,163-165. Este grupo se
gradiente a través de la membrana de diálisis. En el riñón normal, solapa con el grupo amplio de solutos urémicos fabricados por
la combinación de la unión a proteínas y la secreción tubular microbios del colon122. La producción de dichos solutos podría
permite que se excreten las moléculas mientras se mantienen depender, no solamente de la ingesta dietética, sino también de
muy bajas sus concentraciones en el líquido extracelular5. Esto la función intestinal. El deterioro funcional del intestino delgado
representa presumiblemente una adaptación evolutiva para puede aumentar el suministro de péptidos al colon en la uremia
excretar sustancias tóxicas, y de hecho, hay pruebas sugerentes y también podría alterarse la composición del microbioma del
de que algunas toxinas urémicas importantes están unidas a pro- colon166,167. Si las bacterias del colon producen toxinas urémicas,
teínas152. El aclaramiento de los solutos unidos a proteínas puede teóricamente podrían mitigarse los síntomas urémicos alteran-
incrementarse aumentando el flujo del dializado y el tamaño de do el suministro de sustratos al colon, modificando la flora del
la membrana por encima de los valores utilizados en la hemodiá- colon o añadiendo sorbentes a la dieta. Hasta la fecha solo se
lisis convencional o combinando una tasa de hemofiltración alta han llevado a cabo estudios limitados de dichas maniobras168,169.
con diálisis en la denominada hemodiafiltración153,154. Así pues, Desde el punto de vista histórico, una vez que pasó a disponerse
podría valorarse teóricamente la toxicidad agregada de los solutos de la hemodiálisis se abandonaron en gran medida los intentos
unidos a proteínas comparando los efectos de diferentes métodos para modificar la producción de solutos urémicos. Sin embargo,

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 CAPÍTULO 54 — Fisiopatología de la uremia 1815

el interés en este campo puede revivirse por la imperfección de tancias reductoras, de las cuales las más importantes son las formas
la eficacia de la diálisis convencional y por los resultados relati- reducidas del ácido ascórbico y de la albúmina plasmática. En la
vamente desalentadores de los ensayos realizados hasta la fecha, uremia están aumentadas las porciones de ácido ascórbico y de
en los que se evaluaban tratamientos de diálisis más intensivos92. albúmina circulante en la forma oxidada. El caso de la albúmina,
la cual sufre oxidación en su único grupo tiol (SH) de la cisteína
libre, es particularmente interesante. La albúmina plasmática en
ACLARAMIENTO DE SOLUTOS MEDIANTE los pacientes con insuficiencia renal se restablece rápidamente a la
SISTEMAS DE TRANSPORTE ORGÁNICO forma reducida durante la hemodiálisis179. El cambio a albúmina
La clonación de los transportadores, que desplazan a los solutos oxidada en la uremia no tratada se asocia a la acumulación de
orgánicos hacia la luz del túbulo proximal, ha aportado medios cistina, que es la forma oxidada del tiol del aminoácido cisteína,
potencialmente nuevos para identificar posibles toxinas urémicas. y el desplazamiento de vuelta a la forma reducida de la albúmina
En la medida en que la uremia se debe a la acumulación de solutos durante la hemodiálisis se asocia a una disminución de los valores
orgánicos, cabría esperar que la desactivación de estos transportado- de cistina hacia la normalidad. Una explicación para estos fenó-
res diese lugar a una reanudación de los síntomas urémicos. Hasta la menos es que se necesita una función renal normal para lograr
fecha no se ha confirmado que la desactivación de transportadores un estado reducido de la cistina y de la albúmina, el cual debe
individuales ocasione enfermedades detectables, probablemente tener lugar para contrarrestar la producción normal de oxidantes.
por la redundancia de estos sistemas de transporte170,171. La acu- El principal efecto nocivo del incremento de la actividad
mulación de solutos urémicos puede interferir en el transporte de oxidante en la uremia parece ser la modificación de proteínas.
solutos orgánicos importantes para su detoxificación en otros pun- Dicha modificación no se produce solamente por la oxidación di­
tos, y sobre todo en el hígado y la barrera hematoencefálica172,173. recta de los aminoácidos, sino también por la combinación de
cadenas laterales de aminoácidos con compuestos carbonilo
(C = O). La terminología en este campo es confusa. Los primeros
compuestos carbonilo en los que se demostró su reacción con
EFECTOS METABÓLICOS DE LA UREMIA
las proteínas fueron los azúcares, y las proteínas modificadas
formadas después de varios pasos de la reacción se determinaron
La pérdida de la función renal conlleva numerosos efectos
por tanto como productos finales de la glucosilación avanzada
metabólicos. Algunos de los más notorios se enumeran en la
(AGE, advanced glycosylation end). La elevación de las con-
tabla 54.1. Unos pocos pueden estar relacionados con la pérdida
centraciones de azúcar podía justificar el incremento de las
de procesos renales concretos, como la hidroxilación de la vita-
concentraciones de AGE detectado en personas con diabetes
mina D. Sin embargo, la mayoría no tiene ninguna causa clara
mellitus, pero no los hallazgos subsiguientes de un incremento
y actualmente puede que solamente se atribuyan a la retención
similar de las concentraciones de AGE en pacientes con ERCT.
de solutos urémicos.
Los estudios han demostrado que los valores altos de compues-
tos carbonilos activos que no son azúcares son responsables
ESTRÉS OXIDATIVO Y MODIFICACIÓN del incremento de la producción de estas proteínas modifi-
DE LA ESTRUCTURA PROTEICA cadas cuando disminuye la función renal180. Los compuestos
carbonilos activos no se han caracterizado por completo, pero
Los estudios han sugerido que la pérdida de función renal aumen- incluyen a compuestos como el glioxal (v. fig. 54.1), que puede
ta el estrés oxidativo174. El término estrés oxidativo es impreciso, aun- producirse mediante la oxidación de azúcares y lípidos. Por lo
que una amplia variedad de pruebas apuntan hacia un incremento tanto, se ha sugerido que los productos finales proteicos con la
de los efectos oxidantes en la uremia. No es posible documentar modificación carbonilo en la uremia no deberían denominarse
un incremento de los valores de los oxidantes primarios, ya que como productos finales de la glucosilación avanzada, sino como
son especies evanescentes, que actúan localmente, como el anión productos finales de la glucoxidación y la lipoxidación avanzada.
superóxido, el peróxido de hidrógeno, el radical hidroxilo y el Aparte de la terminología, el interés por las proteínas oxidadas
ácido hipocloroso. Por lo tanto, la acumulación de diferentes directamente y por las proteínas con modificación carbonilo
productos de reacciones oxidativas se toma como prueba del se ha centrado en la posibilidad de que las alteraciones en la
incremento de la actividad oxidante. Aunque la acumulación de estructura proteica contribuyan a la uremia181,182. La hipótesis de
estos marcadores de actividad oxidante está bien documentada, en que el estrés oxidativo contribuye a las consecuencias adversas
la actualidad no hay ninguna explicación acerca del hecho de por sobre la salud en la ERCT han surgido de ensayos de diferentes
qué debería aumentar la producción de oxidantes en la uremia. antioxidantes. Hasta ahora, la administración de vitamina C,
En pacientes que se someten a diálisis se ha descrito una activación diferentes formas de vitamina E, folato y ácido α-lipoico, no ha
de leucocitos que da lugar a un incremento en la producción de logrado revertir los índices plasmáticos de estrés oxidativo en
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ácido hipocloroso, la cual puede ser especialmente notoria pacientes que se someten a diálisis183-186.
cuando la uremia se acompaña de inflamación sistémica175.
Entre los marcadores de la actividad oxidativa medidos más
frecuentemente han estado los aminoácidos oxidados, así como EFECTOS DE LA UREMIA
compuestos y sustancias relacionadas que reaccionan con el ácido
tiobarbitúrico, como el malondialdehído176. La acumulación de SOBRE EL GASTO ENERGÉTICO EN REPOSO
estos compuestos de bajo peso molecular podría reflejar una El gasto energético en reposo puede estar aumentado, disminuido
disminución del aclaramiento renal, así como un aumento de la o ser normal en los pacientes con insuficiencia renal187-191. La
producción. Una prueba más convincente del estrés oxidativo es elección de poblaciones de control y otros aspectos metodológicos,
la acumulación de proteínas intactas que contienen aminoácidos como las correcciones para una composición corporal alterada,
oxidados177,178. La acumulación de estos marcadores de mayor probablemente hayan contribuido a esta incertidumbre. También
tamaño de la oxidación no puede atribuirse a una disminución debe tenerse en cuenta el efecto de la diálisis, la cual puede aumen-
del aclaramiento renal. Otra prueba potencial del estrés oxidativo tar transitoriamente el gasto energético. La uremia, aparte de la
en la uremia es la pérdida de sustancias reductoras. El compar- diálisis, probablemente reduce el gasto energético en reposo189,191.
timento extracelular normalmente está provisto de varias sus- Un gasto energético más bajo concuerda con las observaciones de

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1816 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

temperaturas corporales más bajas en los individuos con uremia, tración de un inhibidor de la enzima, y todo esto apunta hacia un
aunque otros factores pueden entrar en el juego de la termo- papel de esta vía de los esteroides en la resistencia a la insulina205.
rregulación11. Sin embargo, la propia diálisis puede acelerar el Se desconoce la causa del aumento de la actividad enzimática. La
metabolismo y aumentar el gasto energético190. Los efectos de la resistina es una proteína capaz de inducir resistencia a la insuli-
inflamación en los pacientes con ERCT añaden una complejidad na y sus valores son altos cuando se deteriora la función renal.
adicional a la valoración de los requerimientos energéticos192. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de resistina no se
Las alteraciones del ritmo metabólico en la uremia probable- asocian a resistencia a la insulina si se tiene en cuenta la TFG52.
mente reflejen el resultado acumulado de múltiples cambios. La La proteína de unión al retinol también se asocia a resistencia
masa corporal magra tiende a disminuir con la ERC y la ERCT, y a la insulina (y también aumenta en la ERCT), pero no guarda
constituye un determinante importante del gasto energético191. La relación con marcadores del control de la glucosa206. Finalmente,
reducción de la ingesta alimenticia y el peso corporal también pue- la inactividad física y la pérdida de forma física pueden contribuir
de tender a disminuir las tasas metabólicas basales193. Los riñones a la resistencia a la insulina. Se ha demostrado que los programas
normales consumen una cantidad apreciable de energía por su de ejercicio pueden mitigar la resistencia a la insulina, pero para
elevada tasa de filtración y por el trabajo de transporte acompa- que sean efectivos deben ser prolongados e intensivos207,208.
ñante. Presumiblemente, la pérdida de esta función basal del riñón La resistencia a la insulina puede tener varios efectos adversos.
tiende a reducir el gasto energético total durante la insuficiencia Uno de los más importantes es que constituye un factor de riesgo
renal189,194. Finalmente, los primeros estudios han sugerido que para desarrollar enfermedad cardiovascular209. Las conexiones
los solutos urémicos retenidos reducen el consumo de oxígeno195. entre la resistencia a la insulina y la enfermedad vascular no están
Nuevos conocimientos acerca de los mecanismos de control claras. La tendencia a la hiperglucemia probablemente tenga un
fisiológicos para el apetito y el gasto energético han reavivado efecto tóxico. Algunos investigadores han sugerido que el efecto de
el interés por el metabolismo energético durante la uremia. retención de sodio de la insulina sobre el riñón permanece intacto,
Los estudios más recientes se han centrado en las moléculas de mientras otros tejidos se vuelven resistentes a la insulina en la ure-
señalización ghrelina, producida por el estómago, y leptina, pro- mia. De este modo, el aumento de las concentraciones plasmáticas
ducidas por el tejido adiposo junto a otras hormonas derivadas de insulina podría contribuir a la aparición de hipertensión arterial
del tejido adiposo (adipocinas). Los valores de estas proteínas en pacientes con deterioro de la función renal210,211. Aparte de la
pequeñas tienden a aumentar en la insuficiencia renal debido enfermedad vascular, la pérdida de la acción anabolizante de
a la disminución del aclaramiento por el riñón y posiblemente la insulina puede contribuir a la atrofia muscular urémica197,212.
por un aumento de la producción51,196. Aunque la resistencia a la insulina es la norma en la uremia, la
hipoglucemia puede ser un efecto significativo de la insuficien-
SOBRE EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS cia renal213. La aparición de hipoglucemia, a pesar de la resis-
DE CARBONO tencia a la insulina, probablemente se deba a dos motivos. En
La resistencia a la insulina es el trastorno más notorio en el primer lugar, el riñón es una de las principales localizaciones del
metabolismo de los hidratos de carbono durante la uremia197. El catabolismo de la insulina. Los pacientes con diabetes mellitus
defecto está claramente presente en la ERCT, pero en estudios tratados con insulina, o con secretagogos de insulina (p. ej.,
transversales, el deterioro puede detectarse cuando la TFG dismi- sulfonilureas) desarrollan hipoglucemia con frecuencia si las
nuye por debajo de 50 ml/min/1,73 m2, con una relación gradual dosis no se ajustan a la baja a medida que disminuye la TFG. En
con la TFG198,199. Este fenómeno probablemente se deba a varias segundo lugar, el riñón es una de las principales localizaciones
causas200. Sin embargo, algunas posibilidades obvias no parecen para la gluconeogénesis213. El hígado produce la mayor parte de
contribuir. La insulina se une normalmente a su receptor en la la glucosa en situaciones de inanición y en el estado postabsor-
uremia, y la intensidad de receptores permanece invariable201,202. tivo, pero incluso en dichas situaciones, el riñón produce cierta
Además, los valores excesivos de glucagón y de ácidos grasos no cantidad de glucosa. Durante el ayuno prolongado, el riñón es
parecen ser responsables de este trastorno197. Al igual que sucede responsable de aproximadamente la mitad de la producción total
con el metabolismo energético global, el interés se ha centrado de glucosa214,215. Así pues, la ERC avanzada puede predisponer a
recientemente en la contribución de las adipocinas, como la la aparición de hipoglucemia, bien mediante una prolongación
leptina, la resistina y la adiponectina a la resistencia a la insulina. de la acción de insulina o bien mediante la reducción de la glu-
El tejido adiposo también se ha identificado como una fuente coneogénesis. Estos efectos pueden evidenciarse particularmente
de citocinas inflamatorias que alteran la acción de la insulina en cuando también se observan otros factores hipoglucémicos,
varios sistemas experimentales y que circulan a valores elevados en como la ingestión de etanol o una hepatopatía.
muchos pacientes con insuficiencia renal avanzada. Sin embargo,
las correlaciones entre los valores de sustancias concretas con las SOBRE EL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
determinaciones de la resistencia a la insulina son escasas, y aún El síndrome nefrótico, e incluso una proteinuria de menor grado,
no se ha definido la magnitud con la cual los productos del tejido se asocian regularmente a hiperlipidemia216. Sin embargo, las
adiposo contribuyen a la resistencia a la insulina urémica52,197,203. anomalías lipídicas son modestas cuando la función renal se dete-
Como la diálisis, el trasplante y las dietas hipoproteicas tienden riora sin una proteinuria significativa217. De hecho, el colesterol
a restablecer la sensibilidad a la insulina, también se ha sugeri- total disminuye por término medio cuando la TFG desciende por
do que determinados productos nitrogenados no identificados debajo de 30 ml/min/1,73 m2 160. El perfil de los metabolitos en el
actúen como mediadores de la resistencia a la insulina197. Se ha plasma de los pacientes con ERCT mediante cromatografía líqui-
demostrado que la acidosis provoca resistencia a la insulina, y la da y espectrometría de masa en tándem ha puesto de manifiesto
acumulación de ácidos, así como también de desechos nitrogena- que los productos lipídicos se desvían de los valores normales
dos, puede contribuir a la resistencia a la insulina en la uremia204. bastante menos que los compuestos polares. Sin embargo, los
La 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 provoca resisten- triacilgliceroles de bajo peso molecular generalmente estaban
cia a la insulina mediante la regeneración de glucocorticoides. En disminuidos y se observaba un aumento de los triacilgliceroles
la uremia experimental, el tejido hepático y el adiposo expresan de peso molecular intermedio3. Las causas y las consecuen­
un aumento de la actividad de esta enzima, así como resistencia a cias de estos cambios en los lípidos son inciertas. Sin embargo, la
la insulina. La resistencia a la insulina asociada a la 11-β-hidroxies- demostración de que el suero urémico induce lipólisis en los
teroide deshidrogenasa puede mitigarse mediante la adminis- adipocitos cultivados puede tener que ver con algunos de estos

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 CAPÍTULO 54 — Fisiopatología de la uremia 1817

hallazgos218. En lo referente a los cambios peligrosos detectados producir atrofia muscular. De estos factores, el mejor estudiando es
convencionalmente en los valores plasmáticos de los lípidos, se la acidosis, la cual estimula la vía de la ubiquitina-proteasoma de la
han descrito descensos en los valores de las lipoproteínas de alta degradación intracelular de las proteínas. Parece que la activación
densidad (HDL) y elevaciones en los valores de los triglicéri- de la caspasa-3 supone un paso importante en la proteólisis, la cual
dos. Las concentraciones de las lipoproteínas de baja densidad va seguida del desecho de los fragmentos de escisión proteicos a
(LDL) no suelen estar elevadas y pueden ser menores que en los través del proteasoma230. Aparte de estos efectos, la acidosis contri-
controles normales216. Las causas para estas tendencias están sin buye a la resistencia a la insulina, y por lo tanto atenúa las acciones
esclarecer, aunque el declive del colesterol total refleja, al menos anabolizantes proteicas de la insulina. Los suplementos de bases
en parte, una reducción progresiva de la ingesta alimenticia. Se pueden mitigar los efectos catabólicos de la acidosis, pero hasta
han planteado numerosas hipótesis para justificar el hecho de que la fecha no hay ningún estudio a largo plazo que haya establecido
la ateroesclerosis esté acelerada, pero los valores de los lípidos no el valor que conlleva la normalización de las concentraciones del
están elevados notablemente en la insuficiencia renal. A pesar de bicarbonato en los pacientes con deterioro renal (aunque varios
que los valores totales de lípidos no están elevados significativa- estudios están en marcha)204,231-233.
mente, puede haber un aumento en las formas oxidadas debido al La inflamación podría ser un contribuyente de la atrofia mus-
estrés oxidativo y a la reducción de las tasas de aclaramiento de las cular, incluso más importante que la acidosis, en los pacientes con
lipoproteínas219. La elevada prevalencia de enfermedad cardiovas- insuficiencia renal. La pérdida muscular en los pacientes con ERCT
cular en los pacientes con ERCT ha impulsado la realización de se ha relacionado con un estado inflamatorio caracterizado por
varios ensayos clínicos aleatorizados con estatinas. En los ensayos a un aumento de las concentraciones séricas de proteína C reactiva
mayor escala realizados hasta la fecha no se ha observado ningún y varias citocinas. Aún está por dilucidar cómo estos mediadores
beneficio claro de la administración de estatinas a los pacientes inflamatorios desencadenan una degradación proteica neta en
en diálisis, lo cual contrasta con lo que sucede en las personas con el músculo y en otros tejidos, aunque su presencia se acompaña
una función renal normal o casi normal, y en un estudio220, con regularmente de pérdida muscular. Los valores altos de mediadores
lo que sucede en pacientes con ERC avanzada que no requieren inflamatorios también se asocian a concentraciones séricas más
diálisis221-223. Estos ensayos se comentan con mayor detalle en el bajas de albúmina, lo cual se ha atribuido en su mayor parte a una
capítulo sobre la enfermedad cardiovascular (v. cap. 56). reducción de la producción hepática de albúmina. Tanto la pérdida
muscular como la disminución de la concentración de albúmina
SOBRE EL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS predicen una muerte temprana. Aún están por dilucidar las causas
Y LAS PROTEÍNAS exactas de la inflamación. En algunos casos, la inflamación pue-
El riñón normal participa en el metabolismo de varios ami- de relacionarse con episodios conocidos de infección o de otras
noácidos6,224-227. Por ejemplo, el riñón convierte la citrulina en enfermedades simultáneas, aunque en la mayoría de los casos no se
arginina. La pérdida de esta función probablemente contribuya puede identificar ninguna causa. Entre los estímulos inflamatorios
al aumento del cociente entre la citrulina y la arginina a medida ocultos en estos casos pueden estar una infección subclínica en el
que disminuye la TFG por debajo de 50 ml/min/1,73 m2 225,226. catéter de hemodiálisis o en la zona de la fístula arteriovenosa, la
Del mismo modo, la disminución de la producción renal de exposición al dializado y a diferentes materiales sintéticos, y la lesión
serina a partir de glicina probablemente sea responsable de la vascular acelerada, que es frecuente en la ERCT234-236. También
elevación del cociente plasmático entre la glicina y la serina. El se ha invocado al estrés oxidativo. Los intentos por disminuir la
incremento de las concentraciones de aminoácidos que contie- inflamación mediante antioxidantes han sido infructuosos237. Una
nen azufre (cistina, taurina y homocisteína) es especialmente posibilidad interesante es que los solutos orgánicos retenidos en la
intrigante. La cistina y la homocisteína se acumulan en la forma insuficiencia renal, aunque no desencadenan regularmente infla-
oxidada, lo cual concuerda con la idea de que la uremia es un mación a corto plazo, provocan la aparición tardía de inflamación
estado de estrés oxidativo, y los valores de homocisteína se han en un subgrupo de pacientes con ERCT. Algunas pruebas han
asociado a la progresión de la enfermedad cardiovascular225,226,228. sugerido que la acumulación de proteínas modificadas mediante
La administración de folato a pacientes con valores de homocis- glucosilación y oxidación pueden desencadenar un bucle inflama-
teína menores no restablece el estado de oxidorreducción plas- torio que se autoperpetúa en estos casos238,239.
mático hacia la normalidad ni reduce la frecuencia de episodios Otro factor que contribuye a la atrofia muscular es la inac-
cardiovasculares185,229. El mecanismo responsable de la acumula- tividad de la diálisis. Johansen y cols. han demostrado que la
ción de cistina y homocisteína oxidadas sigue sin estar claro, pero actividad física declarada por los propios pacientes que inician
este cambio puede detectarse a medida que la TFG disminuye una diálisis se sitúa en o por debajo del primer percentil para el
aproximadamente por debajo del 50% de la normalidad, y se rango de referencia de la población240 y valores de actividad física
vuelve más extremo a medida que nos aproximamos a la ERCT. más bajos guardan una relación estrecha con la mortalidad241.
La pérdida de proteínas tisulares, reflejada por la atrofia mus- En dichos pacientes, la inactividad puede deberse a fatiga o a
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cular, es uno de los principales problemas en los pacientes con la pérdida de energía, que son rasgos invariables pero difíciles
insuficiencia renal. Entre los factores que predisponen a la pérdida de medir, así como por depresión y otros procesos mórbidos
de proteínas están la disminución del apetito, junto con la resisten- asociados242, frecuentes en la población con ERCT.
cia a la insulina y la alteración del metabolismo de los aminoácidos,
tal y como ya hemos escrito antes. La diálisis también da lugar a NUTRICIÓN GLOBAL
cierta cantidad de pérdida de proteínas, de manera que se pier-
den aminoácidos en el hemodializado, y proteínas plasmáticas y Como recalca Depner7, el estado de los pacientes que se someten
aminoácidos en el dializado peritoneal. En ausencia de otras com- a diálisis refleja una combinación de uremia residual y de efectos
plicaciones, el efecto de la uremia sobre el metabolismo de las pro- adversos de la diálisis mezclados con los efectos de los proce­
teínas a niveles que suelen verse clínicamente suele ser modesto, al sos mórbidos asociados, y una edad avanzada. La mayoría de los
menos a corto plazo212. Los pacientes con ERC avanzada pueden pacientes que inician un tratamiento de diálisis en Europa y Estados
mantener un equilibrio del nitrógeno con dietas hipoproteicas, Unidos padecen sobrepeso. Esto refleja una sobrealimentación
siempre y cuando no haya acidosis ni inflamación. Varios factores generalizada que puede contribuir a la ERC y acelerarla. La pérdida
pueden combinarse con los defectos en la resistencia a la insulina proteica que muestra un subgrupo de pacientes que van a some-
y la alteración del metabolismo adiposo y de los aminoácidos para terse a diálisis no es por lo tanto una malnutrición en el sentido de

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1818 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

una disponibilidad limitada a los nutrientes. Suele acompañarse trices del consorcio National Kidney Foundation Kidney Disease
de anorexia y de una disminución de la ingesta alimenticia, par- Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) han llegado a la conclu-
ticularmente cuando la inflamación es notoria. Sin embargo, no sión de que, cuando la TFG disminuye por debajo de 60 ml/min,
puede revertirse simplemente mediante un aumento de la ingesta se producen reducciones notables en el bienestar. La diálisis supo-
de alimentos243. Están estudiándose otras medidas para restablecer ne indudablemente una carga importante para los pacientes. Sin
la masa muscular y de proteínas del cuerpo hacia la normalidad, embargo, es interesante señalar que las comparaciones de la CVRS
como la realización de ejercicio, los estimulantes del apetito y otros en pacientes con diálisis y con ERC avanzada que no están en
productos anabolizantes y antiinflamatorios novedosos244. diálisis han arrojado resultados discordantes245-248 Otros aspectos
del tratamiento a menudo pasados por alto, como la carga de
comprimidos farmacológicos, también puede contribuir a la dis-
SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA UREMIA minución de la calidad de vida249. Por lo general, los pacientes con
ERCT suelen tener grados de depresión mayores que los controles
Los signos y síntomas de la uremia que suelen identificarse con sanos. Sin embargo, es difícil distinguir hasta qué punto la depre-
frecuencia se enumeran en la tabla 54.1. No es de extrañar que sión se debe a los solutos urémicos o a los efectos de los procesos
un trastorno metabólico fundamental, como la uremia, se acom- comórbidos, a la disminución de la salud o a sus expectativas de
pañe de una amplia gama de consecuencias. Las complicaciones vida limitadas. Por tanto, no es sorprendente comprobar consis-
de una diabetes o de un hipertiroidismo no tratados son igual- tentemente que el trasplante mejora la calidad de vida250.
mente extensas. Sin embargo, la uremia es diferente por el hecho El rendimiento físico de los pacientes en tratamiento dialítico
de que no se puede seguir el rastro de todas sus complicaciones decididamente es menor de lo normal. La actividad declarada
hasta la desregulación de un simple compuesto clave. Además, por las personas que inician un tratamiento de diálisis está por
excepto en el caso del trasplante renal, el tratamiento actual para debajo del quinto percentil de la gente sana240. El tratamiento
la uremia no puede lograr que los pacientes se acerquen hacia de la anemia mejora esta situación, pero no la normaliza251,252.
la normalidad, tal y como se consigue con la terapia sustitutiva En los estudios más detallados se han identificado numerosos
hormonal tiroidea o con la administración de insulina. defectos que se asocian a la fatigabilidad253. Entre ellos están la
No se sabe con certeza el grado de función renal al cual se dice insuficiencia muscular energética y las alteraciones neurológicas.
que aparece la uremia. Además, la disminución de funciones, Es difícil establecer hasta qué punto puede achacarse al contexto
aparte del aclaramiento del soluto, probablemente contribuya urémico propiamente dicho, a la pérdida de forma física y/o a los
a la aparición de los síntomas y signos de la uremia. En gene- procesos comórbidos asociados. Incluso los pacientes con un grado
ral, estas otras funciones, como la amoniogénesis, la síntesis funcional alto, pero en tratamiento con diálisis, muestran limitacio-
de eritropoyetina y de 1,25-dihidroxivitamina D, la capacidad nes físicas notables. Blake y O’Meara254 han mencionado que los
de concentración de la orina y la secreción tubular, tienden a pacientes de mediana edad en diálisis, con una nutrición adecuada
disminuir en paralelo a la TFG, pero no siempre. No obstante, y sin procesos comórbidos de relevancia, muestran una amplia
la definición del grado de función renal exclusivamente por la gama de deficiencias cuantificables. Por ejemplo, el equilibrio,
TFG puede llevar a errores. Por ejemplo, ciertos solutos poten- la marcha, la velocidad y la función sensitiva de estos pacientes
cialmente tóxicos dependen más de la secreción tubular que estaba claramente por debajo de la de los controles equiparables.
de la filtración glomerular para su secreción, y probablemente
los procesos de síntesis renales estén relacionados con la TFG FUNCIÓN NEUROLÓGICA
solamente en virtud a la pérdida de tejido renal funcionante.
Sin embargo, hasta que no se vinculen disfunciones renales Un grupo particularmente interesante de signos y síntomas
concretas a aspectos específicos del síndrome urémico, la TFG urémicos refleja una alteración de la función nerviosa. Las
seguirá siendo el índice más importante de la función renal. descripciones clásicas hacen hincapié en que los pacientes
La mayoría de las características clínicas y bioquímicas de la urémicos podrían presentarse despiertos, a pesar de tener
uremia se han definido en la ERCT o cuando el grado de TFG está alteraciones en la memoria, en la planificación y en la aten-
muy cercano a la ERCT. De este modo, como ya hemos apuntado ción11,255. A medida que va deteriorándose la función renal, los
al principio de este capítulo, puede ser difícil separar detenida- pacientes progresan hacia la aparición de coma o catatonia, la
mente las características urémicas de las complicaciones del pro- cual podría aliviarse con diálisis. Hoy en día, los pacientes que
cedimiento dialítico. Otros procesos mórbidos que se consideran reciben diálisis exhiben defectos cognitivos más sutiles256. Una
independientemente de la uremia pueden interaccionar con ella. dificultad para identificar los efectos de la uremia en estos indi-
Por ejemplo, la enfermedad cardiovascular sufrida especialmen­ viduos es que la hemodiálisis y/o los factores asociados (p. ej.,
te por los pacientes con diabetes e hipertensión, parece acelerarse hipotensión) pueden deteriorar transitoriamente la función
por la ERC. Sin embargo, los infartos de miocardio, los ictus y las cognitiva257. Los estudios realizados en pacientes con ERC han
vasculopatías periféricas sufridas por estos pacientes no se han sugerido que el deterioro cognitivo puede detectarse cuando la
considerado tradicionalmente rasgos del síndrome urémico. No TFG disminuye por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 y se agrava
obstante, estas patologías se añaden a la discapacidad de los pacien- cuando desciende258-260. Al igual que sucede con otros signos y
tes, condicionando que sea difícil distinguir la uremia del síndrome síntomas de la uremia, es difícil asegurar el grado de afectación
residual de la ERCT. Del mismo modo, la neuropatía periférica y la de la capacidad cognitiva por la uremia o por otros procesos
gastroparesia de la diabetes son difíciles de separar de la neuropatía comórbidos, y en especial por la enfermedad cerebrovascular.
urémica y de la anorexia, las náuseas y los vómitos de la uremia. En los estudios poblacionales citados anteriormente se ha com-
probado que el deterioro cognitivo de la enfermedad renal
crónica es independiente de la enfermedad vascular detectada
BIENESTAR Y FUNCIÓN FÍSICA
clínicamente y de otras comorbilidades. Los estudios de ima-
Dada la lista de signos y síntomas de la tabla 54.1, no es sorprenden- gen sugieren que la enfermedad cerebrovascular subclínica es
te que la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) tienda frecuente en la ERC, pero es preciso definir con más detalle
a disminuir en los pacientes con ERC. El momento de la ERC en su papel en el déficit cognitivo256,261,262. Sin embargo, el hecho
la que la calidad de vida empieza a declinar no se ha definido con de que la función cognitiva mejore con el trasplante renal
detalle, aunque existen algunos datos. Los autores de las direc- sugiere que, al menos, parte del deterioro observado en los

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 CAPÍTULO 54 — Fisiopatología de la uremia 1819

pacientes con ERCT se debe a la acumulación de solutos263,264. haciéndose hincapié en que la inhibición era atribuible a algún
Otra consecuencia de la alteración funcional del SNC son los factor del suero urémico279. La prueba de la existencia de un
trastornos del sueño265,266. El sueño está fragmentado, con des- inhibidor circulante se basa en el hecho de que la diálisis reduce
pertares breves y episodios de apnea que a menudo se asocian la actividad inhibidora y que el plasma urémico puede supri-
a descargas de movimientos repetitivos de las piernas. Cuando mir de forma aguda la actividad de la bomba279. Sin embargo,
están despiertos, los pacientes pueden tener la necesidad de aún no se han dilucidado el o los factores responsables. Se han
mover sus piernas continuamente, lo que se denomina síndrome considerado varios candidatos. Gran parte de la atención se ha
de piernas inquietas267. centrado en sustancias seudodigitálicas. Se ha comprobado que
Hace décadas que se identificó la neuropatía sensitivomo- varios de estos compuestos están en cantidades excesivas en los
tora como uno de los componentes del síndrome urémico11. seres humanos con ERCT. Entre ellos están la marinobufagenina
Desde entonces, los estudios de la velocidad de conducción y de y la telocinobufagina, que tienen una estructura relacionada
otras funciones nerviosas han verificado repetidamente que la con los digitálicos.
mayoría de los pacientes con uremia muestran una neuropatía
periférica, aunque a menudo subclínica255,268,269. Los estudios ¿POR QUÉ ES TAN GRANDE LA TASA
morfológicos han demostrado que estos cambios funcionales se DE FILTRACIÓN GLOMERULAR?
asocian a pérdida axonal. No se conoce la magnitud del deterio-
ro de la función nerviosa periférica en los estadios iniciales de La filtración glomerular, que es el paso inicial en la formación de
la enfermedad renal crónica. En la ERCT también se desarrolla orina, es formidable desde el punto de vista cuantitativo, con un
una neuropatía autónoma, pero se ha estudiado con menos volumen que se iguala al del líquido extracelular filtrado cada
detalle que la neuropatía pertiférica269. Al igual que en otros 2 horas. En reposo, aproximadamente el 10% del consumo ener-
trastornos urémicos, se desconoce la causa de la neuropatía. gético del cuerpo se dedica a la reabsorción de solutos valiosos y
La hormona paratiroidea, la retención de múltiples solutos y de agua necesaria para esta tasa de filtración masiva. La canti­
más recientemente el potasio, se han asociado al desarrollo de dad de líquido supera con creces al necesario para librar al cuerpo
la neuropatía periférica, pero sin pruebas definitivas acerca de la ingesta diaria de agua e iones inorgánicos. Teóricamente,
de su causalidad255,268. el gran flujo tubular aportado por la TFG podría proporcionar
un drenaje hacia el cual se secretan los ácidos orgánicos más
APETITO, GUSTO Y OLFATO favorablemente que a flujos tubulares más bajos. Esta hipótesis
justifica la presencia de una TFG grande, pero deja sin contes-
La pérdida de apetito es un síntoma urémico frecuente y pre- tar la cuestión de cuáles son los solutos que deben manejarse
sumiblemente contribuye a la malnutrición en los pacientes mediante la secreción y mantenerse de ese modo con valores
con insuficiencia renal avanzada. Se han propuesto numerosas bajos en el LEC.
causas. Algunos de los factores contribuyentes identificados Homer Smith se dio cuenta de que la TFG de los mamífe-
son la acidosis y las citocinas inflamatorias, como el factor de ros era grande en proporción a las funciones conocidas del
necrosis tumoral (TNF) y varias interleucinas270. Como con las riñón. Sugería que nuestra TFG alta era un residuo evolutivo
alteraciones urémicas en el metabolismo energético, la atención del mecanismo que permitía a los primeros vertebrados que
se ha centrado en la acumulación de proteínas pequeñas pro- vivían en aguas dulces excretar grandes cantidades de agua.
ducidas por el intestino y el tejido adiposo que actúan sobre el Si esto fuese correcto, la superfluidez de la TFG constituiría
cerebro para regular el apetito en las personas normales271,272. un vestigio costoso para los mamíferos terrestres, y el valor
Los valores de leptina, un anorexígeno producido por el tejido de la secreción tubular permanecería sin explicación. Una
adiposo, están elevados en la ERCT. El antagonismo de la lep- explicación alternativa para la aparente superfluidez de la
tina en ratones con ERC experimental atenúa a una serie de función renal es que proporciona un factor de seguridad,
marcadores moleculares de la proteólisis273. Una característica similar a la capacidad de hueso para soportar cargas mecánicas
interesante de la anorexia urémica que aún debe explicarse es la mayores de las habituales. En el caso del riñón, la ingestión de
reducción desproporcionada de la ingesta de proteínas160. Junto toxinas podría constituir un incremento análogo en la carga.
con la pérdida global de apetito, las personas con ERCT exhiben Sin embargo, merece la pena señalar que la proporción de la
también alteraciones del gusto y el olfato274,275. Al igual que en TFG y el tamaño del riñón con respecto a la tasa metabólica
la mayoría de los defectos, el trasplante revierte el defecto del parece permanecer prácticamente constante en las especies de
olfato274. En algunos estudios se señala que el umbral del olor mamíferos, incluyendo a los herbívoros y los carnívoros280,281.
disminuye gradualmente con el aclaramiento de creatinina, Esto sugiere que las sustancias con una excreción que necesitan
mientras que en otros se ha comprobado que, incluso en pacien- de un riñón grande son productos de vías metabólicas comunes
tes en diálisis, la detección del olor se mantiene normal hasta más que productos alimenticios concretos. La extraordinaria
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que aparece malnutrición131,274. La agudeza del gusto parece capacidad de los osos para reducir la función renal y la degra-
ser menor en los pacientes tratados con diálisis que en aquellos dación proteica neta hasta un valor prácticamente nulo durante
con insuficiencia renal, y la alteración del gusto declarada por el invierno sugiere que estas sustancias son productos finales
los propios pacientes se asocia a un estado nutricional deficien- del catabolismo proteico282,283.
te276,277. De nuevo, se desconocen los factores responsables de También podemos suponer que la capacidad del riñón parece
estas alteraciones. excesiva porque nuestros criterios clínicos son poco flexibles
para detectar las consecuencias de un deterioro leve en la fun-
ción renal. Desde un punto de vista evolutivo, la adaptabilidad
FUNCIONES CELULARES
puede exigir que las concentraciones en el agua corporal de
La alteración celular descrita más a menudo ha sido la inhibición algunos solutos excretados se mantengan por debajo de los
de la sodio-potasio adenosina trifosfatasa (Na+-K+-ATPasa). La valores a los cuales detectamos la enfermedad. Es decir, nues-
disminución de la actividad de la Na+-K+-ATPasa en los eritrocitos tros criterios clínicos para la enfermedad urémica pueden estar
de los pacientes urémicos ya se mencionaba en el año 1964278. En demasiado encorsetados para detectar deterioros leves de la
general, en artículos posteriores se ha confirmado dicha obser- función renal. Podríamos especular que trastornos en paráme-
vación, detectándose el mismo efecto en otros tipos celulares y tros importantes, pero sensibles, como quizás la fertilidad, el

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1820 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

crecimiento de los niños o el rendimiento físico máximo, ten- 99. Meijers BK, Van Kerckhoven S, Verbeke K, et al: The uremic reten-
drían lugar con un incremento menor del doble de alguna de tion solute p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage, Am
las toxinas retenidas. Un hallazgo particularmente interesante J Kidney Dis 54:891-901, 2009.
111. Saito K, Fujigaki S, Heyes MP, et al: Mechanism of increases in L-
ha sido la identificación de sistemas de transporte similares en el kynurenine and quinolinic acid in renal insufficiency, Am J Physiol
túbulo renal y en la barrera hematoencefálica173,284. Este hallazgo Renal Physiol 279:F565-F572, 2000.
sugiere que el riñón, junto con el hígado, puede estar diseñado 114. Ponda MP, Quan Z, Melamed ML, et al: Methylamine clearance
para mantener las concentraciones de desechos orgánicos en el by haemodialysis is low, Nephrol Dial Transplant 25:1608-1613,
líquido extracelular lo suficientemente bajas para que un sistema 2010.
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Descargado para Anghelo Velásquez ([email protected]) en Universidad Privada Antenor Orrego de ClinicalKey.es por Elsevier en agosto 23, 2018.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 54 — Fisiopatología de la uremia 1821.e3

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1821.e4   SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA

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