CAPÍTULO 1

REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES,

SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO

Juan José Ballester Alfaro,

José Sueiro Fernández, Rocío Goberna Pesudo,
Juan Fco. Domínguez Bermúdez, José Valero Lanau

RESUMEN

El hueso es un tejido dinámico en constante formación y reabsorción. Esto supone un fenómeno

equilibrado denominado proceso de remodelado y en condiciones normales permite la renovación
de entre un 5 y un 15% del hueso total al año. El tejido óseo es el único del organismo capaz de re-
generarse, permitiendo la restitutio ad integrum tras una fractura no complicada y en las condiciones
adecuadas.
El remodelado óseo consiste en la reabsorción de una cantidad determinada de hueso llevada a
cabo por los osteoclastos y la formación de la matriz osteoide por los osteoblastos y su posterior mi-
neralización. Este fenómeno tiene lugar en pequeñas áreas de la cortical o de la superficie trabecular
denominadas “unidades básicas de remodelado óseo”.
La actuación terapéutica en el campo de la Cirugía Ortopédica y Traumatología se asienta sobre los
principios biológicos de la regeneración ósea, en los que están implicadas células, matriz extracelular
y señales osteoinductivas.
La regeneración ósea consiste en la formación de hueso nuevo tras un proceso de remodelado
y constituye un complejo fenómeno fisiológico que puede producirse durante la reparación de las
fracturas. Cuando se lesiona el tejido óseo, cuando se produce una fractura, se pone en marcha una
complicada cascada donde intervienen factores moleculares, fisiológicos y biomecánicos cuyo fin es la
formación de un nuevo tejido que posee la mayoría de las características previas a la fractura, en lugar
de crear un tejido básico cicatricial como sucede en otras localizaciones del organismo, consiguiendo
en la mayoría de las ocasiones una excelente reparación.
Sin embargo, existen situaciones clínicas complejas que pueden superar la capacidad de regenera-
ción del hueso. Nos referimos a los grandes defectos óseos provocados por fracturas complejas, infec-
ciones, tumores o deformidades esqueléticas. Otras enfermedades que comprometen el proceso rege-
nerativo óseo pueden ser las necrosis avasculares, la pseudoartrosis atróficas, o las osteoporosis graves.
En la actualidad disponemos de múltiples estrategias para superar las condiciones inadecuadas que
dificultan el proceso de regeneración del hueso dañado. Pueden ser utilizadas como técnicas aisladas o
combinadas para conseguir un ambiente óptimo que facilite el proceso reparativo. Entre estas estrate-
gias se incluyen la utilización de injertos óseos autólogos, aloinjertos óseos, andamios osteconductores
sintéticos, factores de crecimiento osteoinductores, aplicación de células osteoprogenitoras, y procedi-
mientos técnicos complejos como la osteogénesis a distracción.
Todos estos métodos de tratamiento actuales pueden quedar limitados según las circunstancias.
Por ello es necesario continuar desarrollando una intensa investigación en las áreas de ingeniería tisu-
lar y terapia génica para conseguir sustitutos del injerto óseo con propiedades biomecánicas y biológi-
cas tan parecidas al hueso normal como sea posible.
12 BIOMATERIALES Y SUSTITUTOS ÓSEOS EN TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA

1 INTRODUCCIÓN neración ósea o en las que ésta es insuficiente,

el traumatólogo dispone actualmente de una
El hueso posee una capacidad intrínseca de gran cantidad de métodos de tratamiento dis-
regeneración como parte del proceso de repa- ponibles que al mismo tiempo suponen un de-
ración en respuesta a una fractura, durante el safío clínico importante. Es necesario conocer
desarrollo esquelético, o en el proceso de re- las limitaciones de estas técnicas, sus indicacio-
modelado fisiológico normal de la vida adulta nes adecuadas, qué buscamos y que podemos
(1,2). esperar con su utilización, que expectativas da-
En el escenario clínico, la forma más eviden- mos al paciente, y el coste económico de nues-
te de regeneración ósea se produce en el proce- tras decisiones.
so de reparación de las fracturas (3). A diferen- Entre los métodos refrendados por su apli-
cia de lo que ocurre con otros tejidos, la gran cación con cierto éxito en la clínica para superar
mayoría de las fracturas curan sin la formación las deficiencias en la regeneración del hueso se
de cicatriz, de forma que el hueso dañado es han empleado técnicas aisladas o combinadas
regenerado con la restauración de las propieda- mediante osteogénesis a distracción y transpor-
des previas a la lesión. Incluso, en condiciones te óseo (4), aplicación de injertos óseos autólo-
ideales, al cabo del tiempo la forma del hueso gos, aloinjertos esponjosos o estructurales, sus-
reparado es indistinguible del hueso adyacente titutos de los injertos óseos osteoconductores,
que no fue dañado por el traumatismo (1). y distintos factores osteoinductores (5, 6).
Sin embargo, todos hemos tratado fracturas No debemos olvidar otras alternativas des-
en las que el proceso de regeneración y repara- tacadas en la reparación de determinados de-
ción ósea se ven afectados por la gravedad del fectos de huesos largos e infecciones, como la
traumatismo o por las condiciones locales y ge- técnica de reconstrucción en dos tiempos de
nerales del esqueleto dañado. Son situaciones Masquelet (7), consistente en la resección ósea
en las que la capacidad de reparación ósea se y colocación de un espaciador de cemento en
ve superada y en las que se requiere una canti- la primera etapa con la intención de crear una
dad de regeneración del hueso tal que excede el membrana “biológica” que actuará como un
propio potencial del tejido óseo. lecho en el que se aplica injerto óseo no vascu-
Las condiciones que pueden superar la ca- larizado en un segundo tiempo.
pacidad de regeneración ósea y que cada vez Y debemos recordar que existen métodos
aparecen de forma más frecuente en nuestra no invasivos de estimulación biofísica como la
práctica clínica son los grandes defectos de aplicación de ultrasonidos de baja intensidad
huesos largos provocados por traumatismos de y campos electromagnéticos, que pueden ser
alta energía, por infecciones, por resecciones
empleados como procedimientos complemen-
tumorales amplias, o durante el tratamiento
tarios para mejorar la reparación del hueso.
de determinadas deformidades esqueléticas.
Los defectos óseos graves provocados por aflo- Existen también agentes sistémicos que
jamientos protésicos están en aumento. Otras podrían ayudar a mejorar el proceso de rege-
enfermedades en las que la capacidad de rege- neración ósea en determinadas situaciones
neración ósea se puede ver comprometida de clínicas. Entre ellos se está investigando el pa-
entrada pueden ser las necrosis avasculares, en- pel de la hormona de crecimiento (GH) y la
fermedades esqueléticas sistémicas y la osteo- hormona paratiroidea (PTH). En la actualidad
porosis. ya se están utilizando en la clínica dos PTH
Para intentar superar estas situaciones clíni- análogas, la PTH 1-34 (teriparatida) y la PTH
cas complejas que afectan la capacidad de rege- 1-84, como agentes anabolizantes para el trata-
REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES, SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO 13

miento de osteoporosis grave. Además de estos Así, el concepto triangular de la reparación

agentes anabolizantes, existen comercializados de las fracturas se sustenta en la existencia de
otros productos antireabsortivos como los bi- tres elementos fundamentales: Los factores
fosfonatos, que reducen el reclutamiento y la de crecimiento y las Proteínas morfogenéticas
actividad de los osteoclastos e incrementa su óseas (BMPs) actúan estimulando, induciendo,
apoptosis. El Ralenato de estroncio inhibe la la aparición y proliferación de células osteogé-
reabsorción ósea y estimula la formación de nicas que iniciarán los procesos reparativos a
hueso. Estos productos podrían ayudar a la través de andamiajes osteoconductivos.
reparación ósea por alterar el recambio meta- Pero a este esquema triangular de la repa-
bólico óseo. El denosumab pertenece al gru- ración ósea es imprescindible añadir un cuar-
po de los anticuerpos monoclonales y ha sido to vértice, el correspondiente a la estabilidad
aprobado en el año 2010 por la FDA para el mecánica. Giannoudis et al. (8) construyen el
tratamiento de osteoporosis postmenopáusica “concepto del diamante”, señalando que los an-
con alto riesgo de fracturas. Actúa uniéndose teriores factores serán efectivos si se encuentran
al receptor celular RANKL e impide su activa- en un entorno mecánico adecuado. No hace si
ción, lo que inhibe la osteoclastogénesis. Otras no recordarnos lo que ya sabíamos por nuestra
estrategias de investigación están intentando experiencia quirúrgica, que un planteamiento
inducir la vía de las glicoproteínas Wnt, o inhi- biomecánico erróneo en la cirugía nos llevará
bir sus antagonistas (esclerotina), para mejorar al fracaso en el tratamiento de las fracturas. Por
la regeneración ósea. tanto, es necesario lograr una osteosíntesis ade-
Existen estudios que aconsejan asociar un cuada que consiga la estabilidad mecánica ne-
tratamiento con bifosfonatos cuando se em- cesaria para la apropiada utilización terapéutica
plean sustitutos óseos osteoinductores, como de cualquier agente osteogénico, osteoinduc-
las BMP-7, para prevenir un posible efecto in- tor, u osteconductor (9). Volvemos al concepto
deseable de incremento en la reabsorción ósea. que enlaza la osteosíntesis estable y el respeto a
las bases biológicas del callo de fractura.
El concepto del diamante (Fig. 1) nos re-
2 PILARES BÁSICOS EN LA cuerda entonces que la reparación ósea se con-
REPARACIÓN ÓSEA seguirá con la conjugación de cuatro factores
decisivos: disponer de células con potencial
Para que se produzca una adecuada reparación osteogénico, de un sustrato o matriz que apor-
del tejido óseo, se debe desarrollar un complejo te un soporte estructural, de unos factores de
triangular de interacciones entre la capacidad crecimiento como señales que inducirán la
osteogénica de las células osteocompetentes o diferenciación celular, y de un entorno bio-
diferenciables a la línea osteogénica, los estí- mecánico adecuado. Y no sólo esto anterior es
mulos osteoinductores, y la existencia de una suficiente, también es necesaria una correcta
matriz osteoconductora que sirva de estructura vascularización local.
o andamiaje para la formación del hueso nuevo. Los avances en las nuevas terapias giran en-
En este triángulo clásico de interacciones tonces en torno a acelerar el proceso de repa-
se acepta, y no debemos olvidar, que las cé- ración de las fracturas o potenciar la capacidad
lulas son las únicas capaces de formar hueso. intrínseca de regeneración del hueso en casos
Sin ellas no puede existir osteogénesis, aunque de grandes defectos óseos y pseudoartrosis.
inundemos el foco de fractura de factores os- Surgen los denominados productos “ortobioló-
teoinductores y osteoconductores. gicos” o potenciadores biológicos, con distintas
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capacidades osteoconductivas, osteoinductivas, - La Osteoinducción es el proceso de es-

y osteogénicas. Se desarrollan campos relacio- timulación de células mesenquimales u
nados con nuestra especialidad, como son la osteocompetentes del huésped para que se
biofísica, contribuyendo con los ultrasonidos y diferencien en osteoblastos. Para ello debe
el efecto piezoeléctrico, y la ingeniería tisular, desarrollarse una cascada molecular donde
con los cultivos celulares y de tejidos. Por últi- tiene un papel importante la superfamilia
mo, la terapia génica y la nanotecnología con- del factor TGF-`.
tribuirán en un futuro próximo con soluciones - La Osteogénesis se refiere al aporte de cé-
que potenciaran la capacidad individual en la lulas en el sustituto óseo, que si encuen-
reparación de las fracturas y los defectos óseos. tran unas condiciones óptimas podrán
Quizá, antes de seguir avanzando en el capí- transformarse en osteoblastos y/u osteoci-
tulo, sea necesario recordar algunos conceptos tos, y de esta forma participar en la forma-
básicos sobre las características esenciales que ción de hueso nuevo.
debería tener cualquier material sustituto del Sin embargo, en la actualidad no existe el
hueso: la osteoconducción, la osteoinducción material o sustituto óseo ideal, por esto se sigue
y la osteogénesis. considerando el autoinjerto el patrón de refe-
- La Osteoconducción es el proceso por rencia, ya que contiene las tres características
el que se facilita la formación de nuevo esenciales necesarias para la reparación ósea:
tejido óseo sobre un material externo o células osteogénicas, matriz osteoconductora,
matriz que funciona de “andamiaje”. Este y proteinas osteoinductoras.
material osteoconductor facilitaría el pro-
ceso de orientación de los nuevos vasos
sanguíneos y sistemas de canales de Ha- 3 ¿QUÉ ES UN BIOMATERIAL?
vers sobre los cuáles se asentarán y prolife-
rarán las células con capacidad regenerati- Se denominan biomateriales a los productos
va y comenzarán el proceso de formación empleados para reproducir la función de tejidos
de hueso. vivos en los sistemas biológicos de forma segu-

CÉLULAS “MATRIZ”
OSTEOGÉNICAS OSTEOCONDUCTIVA

DIAMOND
CONCEPT

“ESTABILIDAD” FACTORES
MECÁNICA CRECIMIENTO
(BMP)

VASCULARIZACIÓN

Fig. 1. El concepto del “diamante”, modificado de Giannoudis et al (8).

REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES, SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO 15

ra, mecánicamente funcional y fisiológicamen- dos”. También hay biomateriales inteligentes

te aceptable, que son temporal o permanente- que incluyen compuestos capaces de responder
mente implantados en el cuerpo y que tratan de a señales.
restaurar el defecto existente y, en algún caso, Cualquier biomaterial, para poder ser im-
conseguir la regeneración tisular (10). plantado, debe cumplir unos requisitos genera-
La aplicación de biomateriales requiere la les que se engloban en el concepto de biocom-
investigación y desarrollo de materiales con patibilidad, en el que se incluyen su tolerancia,
control de calidad, tanto en lo que se refiere a su bioestabilidad a corto y largo plazo, o el
su estructura como a su superficie, o a sus pro- mantenimiento de sus propiedades y estructu-
piedades mecánicas, definiendo parámetros que ra químico-física en el entorno biológico du-
permitan evaluar las interacciones entre un bio- rante el tiempo que permanezca en el organis-
material con un sistema biológico y analizando mo. Además, deben poseer unas propiedades
su comportamiento tras la implantación. mecánicas y químicas específicas que aseguren
El estudio sobre los biomateriales está com- la función para la cual se diseñan.
partido, estando involucradas diversas áreas te- Los requisitos que debe cumplir un bioma-
máticas de diferentes sectores de conocimien- terial se podrían resumir en: 1) ser biocompa-
to; es necesario el “matrimonio entre distintas tible, aceptado por el organismo receptor, y
especialidades”. En el campo de la medicina no provocar que éste desarrolle mecanismos
las especialidades que hacen uso de estos bio- de rechazo; 2) no ser tóxico ni cancerígeno;
materiales incluyen la cirugía, la evaluación de 3) ser químicamente estable, o biodegradable
la evolución clínica de los pacientes, y el diag- en productos no tóxicos; 4) que la resistencia
nóstico por la imagen. Entre las ciencias bá- y propiedades mecánicas, características super-
sicas están involucradas la Biología Celular y ficiales, el tiempo de fatiga, y el peso sean los
Molecular, la Bioquímica, y la Ciencia de los apropiados; y 5) su diseño, el tamaño y la for-
materiales. En el campo de la ingeniería cabe ma deben ser los adecuados. A todo ello debe
resaltar a la Ingenierías de materiales, la Mecá- añadirse que su precio debería ser reducido, su
nica y la Química. Además, la Física, las Mate- fabricación reproducible, y su procesamiento
máticas, la Electrónica y el diseño computacio- fácil para su producción a gran escala.
nal también son necesarios en los proyectos de Respecto a los tipos de biomateriales, su
nuevos materiales. clasificación puede realizarse atendiendo a su
El biomaterial en contacto con tejidos vi- comportamiento cuando se implantan o bien
vos no debe producir en ellos ningún tipo de atendiendo a su naturaleza química. Aunque
alteración patológica, lo que limita las materias en su diseño pueden combinarse varios produc-
primas con las que se puede abordar su diseño. tos, debemos distinguir entre los biomateriales
Y sin embargo, los biomateriales se caracteri- sintéticos y los biomateriales de origen bioló-
zan por su gran diversidad estructural y fun- gico. Entre los materiales sintéticos, se pueden
cional. En cuanto a su estructura, entre ellos establecer cuatro grandes grupos: metales, ce-
se incluyen metales, cerámicas, vidrios, polí- rámicas, polímeros sintéticos, y semiconducto-
meros sintéticos de múltiples clases, polímeros res. Entre los materiales de origen biológico se
naturales, tejidos biológicos modificados, etc. incluyen el colágeno y las cerámicas de origen
En cuanto a su función, algunos biomateriales natural. Entre las cerámicas naturales se están
que contienen drogas son considerados medi- estudiando las porosas reabsorbibles derivadas
camentos; los que incluyen células vivas cons- de corales o exoesqueleto de crustáceos, tra-
tituyen los denominados “biomateriales híbri- tados químicamente, que proporcionan una
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matriz tridimensional con una arquitectura reabsorbible, que ofrece una gran biocompati-
semejante al hueso. Dichos materiales permi- bilidad. En nuestro Servicio, como se mostrará
tirían el crecimiento vascular, la diferenciación en otro capítulo de este libro, lo empleamos
de células osteoprogenitoras, y la remodelación desde hace años como sustituto de grandes
y reabsorción concomitante a la formación de defectos óseos acetabulares por aflojamientos
hueso nuevo. asépticos de prótesis de cadera (Fig. 2).
Entre los biomateriales sintéticos debemos
resaltar las espumas metálicas como el tanta-
lio (Metal Trabecular®, Zimmer, Warsaw, IN, 4 ¿POR QUÉ LA INGENIERÍA TISULAR?
USA) por sus excelentes propiedades mecáni-
cas y que puede ser utilizado como sustituto En los tejidos, las células están embebidas en
óseo en diferentes aplicaciones. Es un material la matriz extracelular, por lo que otra estrategia
osteoconductor y quizás osteoinductor, no que también se ha considerado para mejorar la

Fig. 2. Aplicación de tantalio (Metal Trabecular) como sustituto óseo en grandes defectos acetabulares.
REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES, SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO 17

regeneración ósea es la utilización de implantes sustituir o rellenar los defectos óseos. Reúne to-
biocompatibles compuestos por moléculas in- das las propiedades que requiere el biomaterial
tegrantes de esta matriz en las que se siembran ideal, como son la Osteoinducción (Proteínas
células. De este modo, el ambiente sería el ade- Morfogenéticas Óseas (BMPs) y otros Factores
cuado para el correcto funcionamiento celular de crecimiento), la Osteogénesis (células osteo-
y tisular. progenitoras), y la Osteoconducción (andamio
En ello se fundamenta la Ingeniería tisular, de soporte). Además, al obtenerse del propio
área científica interdisciplinar que, para repa- paciente, es histocompatible y no-inmunogé-
rar, reemplazar, mantener o mejorar la función nico, reduciendo al mínimo la probabilidad de
particular de un órgano o tejido, nuestro tejido reacciones inmunológicas y la transmisión de
óseo, crea un entorno extracelular en el que se infecciones (11).
incorporan células. Puede ser obtenido como un injerto tri-
cortical para soporte estructural, en forma de
partículas de esponjosa, o en forma de injertos
5 ESTRATEGIAS ACTUALES PARA vascularizados pediculados o libres procedentes
MEJORAR LA REGENERACIÓN ÓSEA de peroné, cresta iliaca o radio distal (12). La
zona donante más comúnmente empleada es la
La curación de los defectos óseos y pseudoar- cresta iliaca (Fig. 3).
trosis reviste una gran importancia en el mun-
do actual, dado el número de daños en las ar-
ticulaciones y fracturas que se producen por
accidentes o como consecuencia del tratamien-
to de tumores e infecciones. Los defectos óseos
graves asociados a los aflojamientos sépticos o
asépticos de prótesis articulares de cadera y ro-
dilla del mismo modo van en aumento.
Aunque el mejor sustitutivo óseo es el hueso
mismo, también podemos recurrir actualmen-
te para la reparación de la zona dañada a dispo- Fig. 3. Injerto autólogo tricortical de cresta iliaca
sitivos fabricados con biomateriales metálicos, como sustituto en gran defecto óseo en fémur
distal
poliméricos, cerámicos, o combinaciones de
ellos; todo dependerá del alcance de la lesión. Sin embargo, la utilización del injerto óseo
autólogo tiene algunas limitaciones como pue-
5.1 Injertos óseos como den ser que condiciona la necesidad de cirugía
sustitutos óseos adicional, cierta morbilidad añadida de la zona
dadora, su escasez como soporte mecánico, y
La aplicación de injertos óseos como sustitutos en ocasiones la dificultad técnica para su ob-
del defecto óseo es un procedimiento quirúr- tención. También se han señalado como incon-
gico comúnmente empleado por los cirujanos venientes la limitación de cantidad disponible
para aumentar la capacidad de regeneración e incluso el coste añadido a su uso (13).
del hueso. Recientemente se ha diseñado un nuevo
El injerto óseo autólogo se sigue consi- método de obtención de autoinjerto, el siste-
derando en la actualidad el “patrón oro” entre ma de fresado-irrigación-aspirado (RIA), que
la gran variedad de sustancias empleadas para inicialmente fue desarrollado para minimizar
18 BIOMATERIALES Y SUSTITUTOS ÓSEOS EN TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA

los efectos adversos del fresado durante el en- 5.2 Sustitutos del injerto óseo
clavado de las fracturas de los huesos largos, y
que permite la obtención de una gran cantidad Como alternativas al empleo del injerto óseo
de injerto de hueso autólogo de calidad des- autólogo o alogénico para superar los grandes
de el canal endomedular de los huesos largos defectos óseos o el tratamiento de pseudoartro-
(14,15). sis disponemos en la actualidad de los deno-
El injerto óseo alogénico o aloinjerto minados sustitutos del injerto óseo. Están en
óseo, aquél que es transferido entre dos indi- continuo desarrollo e investigación y su razón
viduos genéticamente diferentes de la misma de ser estriba en intentar superar los inconve-
especie, obtenido del donante cadáver o del nientes y limitaciones de la utilización de los
donante vivo, podría solucionar los problemas injertos óseos. Para una mejor comprensión se
de morbilidad asociada y la restricción en la pueden diferenciar entre sustitutos óseos os-
obtención del injerto autólogo. Este tipo de teoconductores y osteoinductores.
injerto puede estar disponible en distintas pre-
sentaciones, como partículas de hueso esponjo- 5.2.1 Sustitutos óseos osteoconductores
so troceado, hueso córtico-esponjoso, láminas
de hueso cortical, o incluso como segmentos Consisten en andamios de biomateriales na-
completos de hueso estructural, en función de turales o sintéticos que persiguen promover la
los requerimientos de la zona a tratar (Fig. 4). migración, proliferación y diferenciación de
Sin embargo, sus propiedades biológicas y células óseas para mejorar la regeneración del
mecánicas pueden verse afectadas por los pro- hueso. Existen una gran cantidad de estos susti-
cesos actuales de esterilización. De hecho, sus tutos que se utilizan en la actualidad como an-
características biológicas son menores que las damiajes osteoconductores, incluyendo el colá-
de los autoinjertos; con escasa capacidad os- geno, hidroxiapatita (HA), fosfato `-tricálcico,
teoinductiva y ninguna capacidad osteogénica, cementos de fosfato cálcico, vidrios y cerámi-
ya que no tienen células vivas al ser desvitali- cas (5,16). Pueden ser utilizados en grandes
zados. Además, se han descrito problemas de cantidades pero su poder estructural es limi-
inmunogenicidad, con reacciones de rechazo, tado, por ello, en la reconstrucción de grandes
transmisión de infecciones y alto coste (16). defectos óseos en los que se necesitan grandes

Fig. 4.- Distintas presentaciones disponibles de aloinjerto óseo

REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES, SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO 19

soportes estructurales se están empleando, como hemos dicho, sustancias osteoconducto-

como alternativa a los injertos corticales masi- ras, a menos que se le añadan proteínas morfo-
vos nuevos biomateriales en forma de cilindros genéticas u otros factores osteoinductores para
metálicos o jaulas de titanio en forma de mallas formar injertos compuestos (“composite”).
como andamios combinados con injertos óseos Estos productos no proporcionan un gran
o matriz ósea desmineralizada (MOD). soporte estructural ya que son quebradizos y
El papel de estos sustitutos óseos osteocon- poco resistentes a la tensión.
ductores es, como hemos dicho, proveer una Los productos de fosfato cálcico se encuen-
matriz osteoconductora sobre la que puedan tran disponibles comercialmente en forma de
asentarse células osteogénicas que crearán hue- gránulos, cerámicas de `-fosfato tricálcico (ej.
so bajo la influencia de otros factores osteoin- Chronos®, Synthes) (Fig. 5) o hidroxiapatita
ductores. coralina (ej. Pro Osteon®, Interpore Cross), o
Entre los sustitutos óseos osteoconductores cementos de fosfato cálcico (ej. BoneSource®,
más utilizados en la actualidad se encuentran Howmedica). El sistema SRS (Skeletal Repair
los productos de fosfato cálcico. Están consid- System®, Synthes/Norian) se comercializa como
erados como medicamentos por la FDA y son, un cemento inyectable de fosfato cálcico (Fig. 6).

Fig. 5. Aplicación de fosfato tricálcico (Chronos®, Synthes) en fractura de meseta tibial

Fig. 6. Aplicación de cemento de fosfato cálcico (Norian SRS®, Synthes) para relleno
de quiste óseo benigno. Permite carga precoz
20 BIOMATERIALES Y SUSTITUTOS ÓSEOS EN TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA

5.2.2 Sustitutos óseos osteoinductores hueso de donante cadáver y por tanto debe ser
considerada como un aloinjerto óseo. El pro-
Estamos hablando de sustancias que favorecen ducto extraído contiene colágeno tipo 1, pro-
la osteoinducción, esto es, el proceso que so- teínas no colágenas, y factores de crecimiento
porta la mitogénesis de células mesenquimales osteoinductivos, incluidas las BMPs. Sus pro-
indiferenciadas hacia la formación de células piedades osteoconductivas son el reflejo de la
osteoprogenitoras con capacidad para formar matriz colágena que queda presente la MOD.
hueso nuevo. El concepto de osteoinducción Su papel como un sustituto osteoinductor
fue introducido por Marshall R. Urist (17) y su en el humano está sujeto a controversia (2), ya
primer descubrimiento fue que la matriz ósea, que aunque se han documentado sus efectos
en particular la matriz ósea desmineralizada, osteoinductivos en animales, no existen estu-
contenía alguna propiedad que podría inducir dios clínicos con nivel de evidencia alto sobre
la formación de hueso nuevo cuando era im- la producción de hueso heterotópico nuevo
plantada en una localización extraesquelética cuando se implanta fuera del esqueleto (defini-
en roedores. Esto es, que el hueso desminera- ción inicial de osteoinducción), situación que
lizado inducía la formación ósea heterotópica. si se ha probado con algunas BMPs recombi-
Posteriormente él y sus colaboradores identifi- nantes, como veremos más adelante. Según
caron una proteína que fue llamada Proteína hemos comentado, la superfamilia TGF-` in-
Morfofogenética Ósea (BMP). Estos hallazgos cluye más factores de crecimiento además de
permitieron desarrollar un programa de inves- las BMPs.
tigación para identificar y caracterizar una fa- La desmineralización se realiza mediante el
milia entera de moléculas osteoinductivas que tratamiento del hueso con ácido clorhídrico y
incluían al menos quince tipos de BMPs y eran para los defensores de su aplicación clínica la
parte de la superfamilia de moléculas TGF-` matriz resultante conserva la mayoría de los
(Factor de crecimiento transformante Beta). factores de crecimiento después de la extrac-
Desde estos hallazgos todavía se sigue inves- ción de la fase mineral y además es más bio-
tigando y clarificando el papel de los factores disponible, por que la MOD puede ser más
osteoinductivos sintetizados por terapia gené- osteoinductiva que el aloinjerto mineralizado
tica recombinante o derivados de injertos óseos estándar. Se encuentra disponible en forma de
y de la matriz ósea desmineralizada. gel, pasta o tiras moldeables. Se comercializa
a) Matriz ósea desmineralizada (MOD): con distintos carriers o transportadores (exci-
La MOD se obtiene por un proceso de ex- pientes) como pueden ser glicerol, sulfato cálci-
tracción ácida del calcio y el fosfato desde el co, ácido hialurónico (DBX®, Synthes) (Fig.7),

Fig. 7. Aplicación de MOD (DBX®, Synthes) junto a injerto óseo en pseudoartrosis de húmero.
REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES, SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO 21

colágeno porcino, etc. La mezcla de MOD con como son: a) Factores de crecimiento trans-
autoinjerto, aloinjerto u otros andamios sinté- formantes (TGF); b) Factores de crecimiento
ticos podría favorecer la formación de hueso insulinoides (IGF); c) Factores de crecimiento
nuevo. fibroblásticos (FGF); d) Factores de crecimien-
La capacidad osteoinductora de la MOD to plaquetarios (PDGF); e) Factores de creci-
está íntimamente relacionada con las condicio- miento epidérmicos (EGF), y f ) otros péptidos
nes de su extracción, procesamiento y almace- activos.
naje. Se han encontrado diferencias apreciables Las Proteínas Morfogenéticas óseas
en las concentraciones de BMPs y otros facto- (BMP) son citocinas anabólicas (IGF-1,
res de crecimiento entre diferentes presentacio- TGF-`1, `2, `3, BMP-2, 4, 6, 7, 9, y 13),
nes comerciales e incluso en distintos lotes de que pertenecen a la superfamilia TGF y actúan
una misma presentación. como factores de crecimiento y de diferencia-
b) Factores de crecimiento osteoinducti- ción para incrementar la actividad sintética.
vos (BMP y otros): No todas las BMP tienen un comportamiento
El concepto de productos “ortobiológicos” osteoinductor, se consideran ostoinductoras a
hace referencia a la aplicación de potencia- las BMP-2, 4, 6, y 7.
dores biológicos a nivel local para mejorar la Las BMP osteoinductoras inducen la mi-
reparación de las fracturas fundamentalmente togénesis de las células madres mesenquimales
por medio de factores de crecimiento, y es- (MSCs) y su diferenciación hacia osteoblastos.
pecialmente por las BMP al ser las moléculas Las células, en presencia de BMP-7, se dife-
osteoinductivas más potentes. Su aplicación rencian directamente a osteoblastos evitando
puede ser ventajosa para la regeneración ósea e el paso intermedio por tejido cartilaginoso y
incluso para reducir el tiempo del tratamiento saltando el proceso de osificación endocondral.
de las fracturas. La aplicación clínica de estos Otros factores (TGF-`, IGF, FGF, PDGF, y
productos, solos o combinados con injertos VEGF) inducen la multiplicación celular, pero
óseos, sigue en aumento. Sin embargo, se han no pueden diferenciar una célula (18).
descrito varios problemas sobre su uso, inclu- Desde el descubrimiento de las BMPs,
yendo la seguridad (concentraciones suprafi- un gran número de estudios experimentales
siológicas de factores de crecimiento necesarias y clínicos han avalado su seguridad y eficacia
para obtener el efecto osteoinductivo), el alto como sustitutos óseos osteoinductivos para la
coste, y el potencial de crear formación de hue- regeneración ósea. A partir del conocimiento
so ectópico. de la localización de la ubicación en la estruc-
Los factores de crecimiento están presentes tura génica del ADN que codifica las BMP
en la matriz ósea hasta que la remodelación o (BMP1 en el cromosoma 8, BMP 2 y 7 en el
un traumatismo ocasionan su solubilización y 20, BMP 3 en el 4, etc.) se ha logrado actuar
liberación por lo que el hueso dispone de estos sobre el mismo. Con el uso de la tecnología
factores en el momento y en la cantidad adecua- recombinante-DNA, las BMP-7 y 2 han sido
dos. Su aporte externo es necesario únicamente aprobadas por la FDA para su uso clínico, en
en condiciones patológicas como seudoartrosis, indicaciones específicas, desde el año 2001 y
alteraciones de la vascularización, o en técni- 2002 respectivamente.
cas en las que se requiere hueso extra, como en La BMP-7.o Proteína recombinante huma-
elongaciones o utilización de aloinjertos. na Osteoprogenitora 1 (rhOP-1) (Osigraft®,
Se han descrito numerosos factores de creci- Stryker, Biotech, Hopkinton, Massachusetts,
miento relacionados con el aparato locomotor, Estados Unidos) está indicada en pseudoar-
22 BIOMATERIALES Y SUSTITUTOS ÓSEOS EN TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA

trosis de tibia y otros huesos largos. La BMP- Como hemos visto anteriormente, además
2 está indicada en artrodesis lumbar L4 y S1 de las BMP existen otros factores de creci-
(InductOs®, rhBMP-2, Wyeth Pharmaceuti- miento que están implicados en la regenera-
cals, Madison, New Jersey, Estados Unidos) y ción ósea aunque con diferentes funciones en
en el tratamiento de fracturas abiertas de tibia la proliferación celular, quimiotaxis y angiogé-
en adultos como complemento al tratamiento nesis. Se siguen realizando estudios a nivel ex-
estándar con clavo intramedular (INFUSE®, perimental y sobre su aplicación clínica como
rhBMP-2 con esponja reabsorbible de coláge- potenciadores de la reparación ósea (20, 21).
no tipo 1, Medtronic Sofamor Danek Mem- Entre ellos se incluyen el PDGF, el TGF-`, el
phis, Tennesse). IGF-1, el FGF, y Factor de crecimiento vascu-
Las BMP-7 se han utilizado como método lar endotelial (VEGF), entre otros. En la ac-
añadido a la técnica de osteogénesis a distrac- tualidad se está empleando el plasma rico en
ción y transporte óseo (19). Esta técnica busca plaquetas en forma de aplicación local en de-
inducir la regeneración de hueso entre las su- terminadas patologías de nuestra especialidad
perficies óseas que se van distrayendo de forma (22). Los resultados de la aplicación de estas
gradual. Se emplea para tratar pérdidas óseas moléculas aún son controvertidos.
importantes o en dismetrías y deformidades de El PDGF es una familia de proteínas que
los miembros. Puede realizarse con aplicación incluyen la PDGF-AA, PDGF-AB, y PDGF-
de fijadores externos siguiendo los principios BB. Los estudios preclínicos con PDGF-BB
de Ilizarov (4), o dispositivos intramedulares han demostrado tener efectos mitogénicos so-
de alargamiento (14). Los detractores de este bre células osteoprogenitoras mejorando la an-
método resaltan como inconvenientes que su- giogénesis y estimulando la reparación de las
pone una técnica exigente, con un tiempo muy fracturas (23). La PDGF-BB está actualmente
prolongado de tratamiento al que hay que su- disponible en su forma recombinante para el
mar el periodo de distracción (1 mm por día) tratamiento de defectos óseos periodontales y
con el de consolidación ósea (habitualmente para el uso en artrodesis de pie y tobillo (24).
el doble que la fase de distracción), con efec-
tos variables en las condiciones psicológicas y
el bienestar de los pacientes. La aplicación de 6 ESTRATEGIAS DE FUTURO PARA
BMP-7 en los puntos de corticotomía o en el MEJORAR LA REGENERACIÓN ÓSEA
punto de atraque podrían mejorar la calidad
del hueso neoformado en el menor tiempo po- En los últimos años los conocimientos a nivel
sible o disminuir los retardos de consolidación celular y molecular sobre el proceso de rege-
respectivamente (19). neración ósea han mejorado de forma consi-
Otro aspecto de gran interés es la combi- derable, y la investigación en este campo sigue
nación de BMP-7 con factores angiogénicos, avanzando. Se han desarrollado nuevos mé-
paratirina, células mesenquinales, o con in- todos de estudio como el análisis por tomo-
jertos. La BMP-7 estimula la proliferación y grafía cuantitativa computerizada tridimen-
diferenciación de las células mesenquimales sional, la aplicación del modelo de elementos
pluripotenciales y también la angiogénesis a finitos, y los avances en nanotecnología, que
través de factores de crecimiento derivados os- nos permiten evaluar las propiedades mecáni-
teoblásticos vasculares endoteliales y mejora la cas del hueso regenerado a nivel microscópi-
capacidad osteoinductiva de los injertos óseos co. Estos avances han permitido desarrollar e
autólogos. investigar nuevas terapias como adyuvantes o
REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES, SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO 23

alternativas a los mecanismos tradicionales de alternativa puede ser emplear concentrados del
regeneración ósea. aspirado de médula ósea (BMAC) (26), que
a) Transportadores para los Factores de puede ser un producto efectivo para aumentar
crecimiento: el injerto y mejorar la regeneración ósea. Sin
El transportador ideal ayudaría a mantener embargo, existen controversias respecto al con-
la concentración de factores de crecimiento trol de calidad del número necesario de células
(FC) en el lugar de reparación durante el tiem- osteoprogenitoras necesarias para la adecuada
po necesario, mejorando su capacidad inducti- reparación ósea.
va, y debería tener capacidad para liberar estos Por ello, para superar estos problemas clíni-
factores en el tiempo y la dosis adecuados. Se cos, la investigación básica se está desarrollando
han descrito cuatro tipos de transportadores en conseguir la multiplicación y diferenciación
para los FC: materiales inorgánicos, polímeros “in vitro” de células madre mesenquimales
sintéticos, polímeros naturales (colágeno tipo para luego implantarlas en el lugar de la lesión
I, ácido hialurónico, fibrina, chitosán, etc.), y (9, 27). Sin embargo, estas técnicas no están
compuestos (composites) de los materiales an- exentas de problemas para su aplicación clínica
teriores. Los aloinjertos óseos también se han en humanos. En la actualidad se están inves-
utilizado para la liberación de factores osteo- tigando otras fuentes celulares obtenidas de
génicos. Actualmente se está trabajando en la sangre periférica, o de células progenitoras me-
obtención de materiales artificiales, sintéticos senquimales de la grasa o músculo.
o biológicos desnaturalizados que puedan sus- c) Ingeniería tisular aplicada a la repara-
tituir al hueso. El desarrollo de transportadores ción ósea:
inyectables para los factores osteogénicos será La ingeniería tisular es un campo de la de-
un método imprescindible para no tener que nominada medicina regenerativa, que persigue
convertir una fractura cerrada en otra abierta. generar células y tejidos funcionales en lugar
b) Terapia celular: de emplear soportes no vivos. Combina los
La reparación ósea precisa células osteocom- principios de la cirugía ortopédica con el co-
petentes en el lugar de la lesión, pues las célu- nocimiento de la biología, la física, las ciencias
las son los únicos elementos capaces de formar de los materiales y la ingeniería, y su aplicación
hueso y sin ellas no hay osteogénesis (9). El clínica ofrece un gran potencial.
adecuado suministro de células osteocompe- En esencia, la ingeniería del tejido óseo
tentes (MSCs y osteoprogenitoras) es funda- combina células osteocompetentes (osteogé-
mental para que se produzca una reparación nesis), difundidas sobre andamios biocompati-
ósea eficaz. bles que idealmente deben tener una estructura
El enfoque clínico actual en cuanto a la tridimensional (para favorecer la osteoconduc-
liberación de células directamente en el lugar ción y el crecimiento vascular), con factores
de reparación incluye la utilización de médula de crecimiento (osteoinducción) para generar
ósea aspirada desde la cresta iliaca, que además hueso nuevo. En la actualidad existen ya in-
tiene factores de crecimiento. Es un procedi- jertos compuestos en forma de andamios sem-
miento mínimamente invasivo y obtiene bue- brados de aspirado de médula ósea o factores
nos resultados (25). Sin embargo, la concentra- de crecimiento (BMP) que proveen una alter-
ción y calidad de las células suministradas en la nativa competitiva al injerto autólogo (5). El
zona receptora puede variar significativamente, desafío está en mejorar la calidad y cantidad de
dependiendo de factores individuales (edad), el los compuestos, sobre todo para emplearlos en
sitio de obtención y la técnica empleada. Una grandes defectos óseos.
24 BIOMATERIALES Y SUSTITUTOS ÓSEOS EN TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA

Esta disciplina todavía está en sus albores. Los pacientes con grandes defectos estruc-
Existen problemas relacionados con la eficacia, turales de huesos largos por accidentes, tumo-
seguridad y el coste para su aplicación clínica res o infecciones seguirán acudiendo e incluso
general en humanos. Las líneas de investiga- acrecentándose en nuestros Hospitales. A pesar
ción se desarrollan para buscar andamios poro- de las innovaciones tecnológicas, los grandes
sos tridimensionales con una arquitectura ade- defectos acetabulares y femorales por afloja-
cuada a nivel de nano, micro y macro escalas, mientos protésicos también seguirán aumen-
con superficies porosas y unas características tando. Para esto tendremos que estar prepara-
químicas que favorezcan la migración, adhe- dos en los próximos años.
sión, proliferación y la diferenciación celular. Estar preparados significa conocer las ba-
Otro método prometedor dentro de la in- ses biológicas del hueso y de la regeneración
geniería tisular es la terapia génica, que per- y reparación ósea, y al mismo tiempo obtener
sigue desarrollar la posibilidad de estimular la un perfil científico-técnico suficiente que nos
producción de factores de crecimiento, y es- permita distinguir las distintas características e
pecialmente BMP, por las células de un foco indicaciones de los biomateriales disponibles,
fracturarlo o del lecho receptor de un injerto, así como para aplicar correctamente los princi-
a través de la activación del ADN que codifica pios de la osteosíntesis estable en la cirugía de
las BMP. La transferencia génica puede hacerse los grandes defectos óseos y en la aplicación de
utilizando un virus como vector (transfección) injertos óseos y sustitutos óseos.
o vectores no víricos (transducción) por medio
de estrategias in vivo o ex vivo. Las barreras ac-
tuales para su aplicación clínica son la seguri- BIBLIOGRAFÍA
dad biológica y su eficacia real, además de los
problemas del coste. Estas cuestiones deben ser 1. Einhorn TA. The cell and molecular biology
aclaradas antes de su aplicación en humanos, of fracture healing. Clin Orthop Relat Res.
aunque ha producido resultados prometedores 1998; 355: S7- S21.
en estudios con animales (27,28). 2. Dimitriou R, Jones E, McGonagle D, Gian-
noudis PV. Bone regeneration: currents
concepts and future directions. BMC Me-
7 CONCLUSIONES dicine. 2011; 9: 66-76.
3. Ferguson C, Alpern E, Miclau T, Helms
A pesar de la gran variedad de biomateriales JA. Does adult fracture repair recapitulate
y sustitutos óseos, y de los grandes avances embryonic skeletal formation? Mech Dev.
logrados en la investigación básica y clínica, 1999; 87: 57-66.
no podemos olvidar que el cirujano tiene el 4. Aronson J. Limb-lengthening, skeletal re-
deber de procurar unas condiciones locales construction, and bone transport with the
adecuadas para conseguir buenos resultados, Illizarov method. J Bone Joint Surg Am.
como son un lecho limpio, sin contamina- 1997; 79 (8): 1243-58.
ción, viable y vascularizado, con una buena 5. Giannoudis PV, Dinopoulos H, Tsiridis E.
estabilización del defecto óseo. La estabilidad Bone substitutes: an update. Injury. 2005;
mecánica es un factor fundamental para que 36 (Suppl. 3): S20-S27.
las sustancias osteoconductoras, osteoinducto- 6. Giannoudis PV, Einhorn TA. Bone morpho-
ras, y las células osteogénicas puedan mejorar genetic proteins in musculoskeletal medici-
la regeneración ósea. ne. Injury. 2009; 40 (Suppl. 3): S1-S3.
REGENERACIÓN ÓSEA. BIOMATERIALES, SUSTITUTOS ÓSEOS Y SUSTITUTOS DEL INJERTO ÓSEO 25

7. Masquelet AC, Begue T. The concept of 18. Forriol F. Proteínas morfogenéticas óseas y
induced membrane for reconstruction of su aplicación clínica. Rev esp cir ortop trau-
long bone defects. Orthop Clin North Am. matol. 2010; 54 (Supl 1): 2-10.
2010; 41 (1): 27-37. 19. Flores X, Guerra E, Corona P, Amat C,
8. Giannoudis PV, Einhorn TA, Marsh D. Frac- Nardi J. Cirugía reconstructiva del aparato
ture healing: The diamond concept. Injury, locomotor, nuevas técnicas y opciones tera-
Int J Care Injured. 2007; 3854: S3-S6. peúticas. Rev esp cir ortop traumatol. 2010;
9. Guerado E, Cerván AM, Ortega JA, Rodrí- 54 (Supl 1): 31-38.
guez-Solera M, Andrades JA, Zamora P, et 20. Simpson AH, Mills L, Noble B. The role of
al. Diseño de un programa de investiga- growth factors and related agents in acce-
ción sobre utilización de terapia celular y lerating fracture healing. J Bone Joint Surg
BMP en artrodesis lumbar. Rev esp cir ortop Br. 2006; 88 (6): 701-05.
traumatol. 2010; 54 (Supl 1): 11-18. 21. Nauth A, Giannoudis PV, Einhorn TA,
10. Lizarbe MA. Sustitutivos de tejidos: de los Hankenson KD, Friedlander GE, Li R, et
biomateriales a la ingeniería tisular. Rev R al. Growths factors: beyond bone morpho-
Acad Cienc Exact Fis Nat. (Esp). 2007; 101 genetic proteins. J Orthop Trauma. 2010;
(1): 227-249. 24 (9): 543-46.
11. Bauer TW, Muschler GF. Bone graft ma- 22. Alsousou J, Thompson M, Hulley P, Noble
terials. An overview of the basic sciencie. A, Willett K. The biology of platelet-rich
Clin Orthop Relat Res. 2000; 371: 10-27. plasma and its application in trauma and
12. Pederson WC, Person DW. Long bone re- orthopaedic surgery: a review of the lite-
construction with vascularised bone grafts. rature. J Bone Joint Surg Br. 2009; 91 (8):
Orthop Clin North Am. 2007; 38 (1): 23-35. 987-96.
13. St John TA, Vaccaro AR, Sah AP, Schaefer 23. Hollinger JO, Hart CE, Hirsch SN. Re-
M, Berta SC, Albert T, et al. Physical and combinant human platelet derived growth
monetary costs associated with autogenous factor: biology and clinical applications. J
bone graft harvesting. Am J Orthop. 2003; Bone Joint Surg Am. 2008; 90 (Suppl 1):
32 (1): 18-23. 48-54.
14. Cole JD, Justin D, Kasparis T, DeVlught 24. Daniels T, DiGiovanni C, Lau JT. Pros-
D, Knobloch C. The intramedullary Ske- pective clinical pilot trial in a single cohort
letal kinetic distractor (ISKD): first clini- group of rhPDGF in foot arthrodesis. Foot
cal results of a new intramedullary nail for Ankle Int. 2010; 31: 473-79.
lengthening of the femur and tibia. Injury. 25. Pountos L, Georgouli T, Kontakis G, Gian-
2001; 32 (Suppl.4): 129-39. noudis PV. Efficacy of minimally invasive
15. Giannoudis PV, Tzioupis C, Green J. Sur- techiques for enhancement of fracture hea-
gical techniques: how I do it? The reamer/ ling: evidence today. Int Orthop. 2010; 34
irrigator/aspirator (RIA) system. Injury. (1): 3-12.
2009; 40 (11): 1231-36. 26. Jäger M, Herten M, Fochtmann U, Fischer
16. Finkemeier CG. Bone-grafting and bone- J, Hernigou P, Zilkens C, et al. Bridging
-graft substitutes. J Bone Joint Surg Am. the gap: bone marrow aspiration concen-
2002; 84 (3): 454-64. trate reduces autologous bone grafting in
17. Urist MR. Bone: formation by autoinduc- osseous defects. J Orthop Res. 2011; 29 (2):
tion. Science. 1965; 150: 893-9. 173-180.
26 BIOMATERIALES Y SUSTITUTOS ÓSEOS EN TRAUMATOLOGÍA Y CIRUGÍA ORTOPÉDICA

27. Patterson TE, Kumagai K, Grifftith L, Mu- 29. Tang Y, Tang W, Lin Y, Long J, Wang H,
schler GF. Cellular estrategies for enhance- Liu l, et al. Combination of bone tissue
ment of fracture repair. J Bone Joint Surg engineering and BMP-2 gene transfection
Am. 2008; 90 (Suppl 1): 111-19. promotes bone healing in osteoporotic
28. Calori GM, Donati D, DiBella C, Taglia- rats. Cell Biol Int. 2008; 32 (9):1150-57.
bue L. Bone morphogenetic proteins and
tissue engineering: future directions. In-
jury. 2009; 40 (Suppl 3): S67-76.