Módulo III FALLOS MEDULARES.

NEOPLASIAS MIELOIDES
03 Leucemias agudas
Irene Sánchez Vadillo

2. Leucemia Aguda Linfoblástica (LLA): el clon

1.  Introducción y concepto de leucemia tumoral es de origen linfoide.
aguda............................................................ 1
2. Etiología de las leucemias agudas......... 1
3.  Clasificación................................................ 2
4.  Clínica de las leucemias agudas ............ 3 2. ETIOLOGÍA DE LAS LEUCEMIAS
5.  Diagnóstico (datos de laboratorio) ........ 4 AGUDAS
6.  Leucemia aguda promielocítica
(LPA) o LMA-M3.......................................... 5 En la mayoría de las leucemias agudas, el origen
7.  Tratamiento de las leucemias es desconocido, surge sin ningún antecedente (Leu-
agudas.......................................................... 5 cemia aguda primaria o de novo). En cualquier caso,
8.  Pronóstico.................................................... 6 existen de forma reconocida algunos factores genéti-
9. Bibliografía.................................................. 7 cos y ambientales que aumentan significativamente el
Casos clínicos.................................................. 8 riesgo de desarrollar una leucemia aguda (Leucemia
aguda secundaria). Algunos de estos factores son:

Edad: el envejecimiento genera una mayor pro-

babilidad de desarrollar mutaciones en cual-
quier célula somática, ya sea debido al azar o al
1. INTRODUCCIÓN Y CONCEPTO mayor tiempo de exposición a agentes ambien-
DE LEUCEMIA AGUDA tales. Por ello, en general, la mayoría de las
leucemias agudas se diagnostican en la edad
Las leucemias agudas son un grupo heterogéneo adulta.
de neoplasias hematológicas que surgen de mutacio- Factores genéticos: enfermedades heredita-
nes malignas en la célula madre hematopoyética. En rias que cursan con alteraciones cromosómi-
este contexto, se produce una proliferación neoplá- cas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia
sica clonal de células hematopoyéticas inmaduras e de Fanconi, síndrome de Down (aumento del
incapaces de madurar (blastos) que invaden rápida- riesgo 10-20 veces de leucemias linfoblásti-
mente la médula ósea (lo que produce un descenso cas), ataxia-telangiectasia, síndrome de Klin-
de la producción normal de las tres series hematopo- efelter o síndrome de Bloom.
yéticas) con posterior invasión de sangre periférica y Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr
otros tejidos (hígado, bazo, ganglios, piel, SNC…). (VEB) está relacionado con LAL-L3, el HTLV-1
De forma general, se habla de Leucemia aguda está relacionado con la leucemia T del adulto.
cuando el porcentaje de células blásticas en médula Factores físicos: radiaciones ionizantes.
ósea es superior al 20% de la celularidad medular. Factores químicos: alquilantes (melfalán, clo-
En función del origen de la célula blástica, las leu- rambucil), benceno (p. ej., industria del calza-
cemias agudas se pueden clasificar en dos grandes do), cloranfenicol, inmunosupresores (postras-
grupos: plantados renales).
Enfermedades hematológicas preleucémicas.
1. Leucemia Aguda Mieloblástica (LMA): el clon Prácticamente cualquier enfermedad con ori-
tumoral es de origen mieloide. gen en la célula madre hematapoyética, sobre
2 Módulo III · Fallos medulares. Neoplasias mieloides

todo los síndromes mielodisplásicos (SMD), La leucemia aguda promielocítica (LPA) es

pero también las neoplasias mieloproliferati- una LMA especial, que la hace muy distinta
vas crónicas (NPMc), tienen un riesgo aumen- y particular con respecto al resto de las leu-
tado de evolucionar clonalmente a una Leuce- cemias agudas, por ello, sus características
mia aguda, fundamentalmente a Leucemias biológicas y su tratamiento, se explicará de
Agudas mieloblásticas (LMA). Estas leucemias forma detallada en un apartado específico.
reciben el nombre de leucemias agudas secun- • LAM con inv(3) o t(3;3). Es de mal pronós­
darias, y en general tienen peor pronóstico que tico.
las leucemias agudas de novo. • LAM con mutación de nucleofosmina (NPM1).
Tratamiento previo con agentes antineoplási- • LAM con mutación bialélica de CEBPA.
cos. Los agentes quimioterápicos empleados • Otras: t(6;9), t(9;11), LAM con mutación de
para cualquier otro proceso oncológico pueden RUNX1, etc.
dañar la célula madre hematopoyética, gene-
rando un riesgo aumentado de desarrollo de LAM relacionada con el tratamiento: cualquier
neoplasias hematológicas entre los pacientes LAM en un paciente que haya recibido quimio-
que han sobrevivido a cualquier otro cáncer, terapia en el pasado.
incluso muchos años después de haber finali- LAM con cambios relacionados con la mielo-
zado su tratamiento. Las leucemias agudas se- displasia: cualquier LAM en un paciente con
cundarias al daño celular que produce el trata- antecedentes de SMD u otra hemopatía.
miento quimioterápico previo suelen ser LMA, Otras: LMA no especificada (LMA NOS), sarco-
tienen muy mal pronóstico y reciben el nombre ma mieloide, proliferaciones mieloides del sín-
de leucemias agudas mieloblásticas relaciona- drome de Down, etc.
das con la terapia. (LMA-t).

A B

3. CLASIFICACIÓN

3.1.  Leucemias agudas mieloblásticas (LMA)

En las LMA la población blástica es de origen mie-

loide. Son especialmente frecuentes en adultos ma- F
 igura 1. Blastos de LMA M3 (Promielocítica)
yores (80% se producen en la edad adulta, con una A. Blastos con núcleo en hachazo. B: Bastones de
edad media de presentación de 68 años). Las LMA son Auer.
muy heterogéneas tanto en su morfología como en su
presentación clínica, mutaciones genéticas, pronósti-
co y tratamiento.
T
 abla 1. Clasificación de las LMA según la FAB
Antiguamente se clasificaban según la FAB (Clasi-
(1976)
ficación Franco-Americana-Británica, 1976), una cla-
sificación que distingue 8 tipo de LMA en función de Morfología Citogenética
la morfología de los blastos y su grado de diferencia-
M0 Muy indiferenciada
ción (ver tabla 1). No obstante, gracias a los avances
diagnósticos que han permitido una mejor caracteri- Blastos sin maduración, sin
M1
zación genética y molecular de a LMA, actualmente granulación,
las clasificamos según la OMS (2016), una clasifica- Blastos granulares
ción basada fundamentalmente en subgrupos citoge- M2 t(8;21)
Bastones de Auer
néticos dentro de la LMA. Algunos de los grupos más
importante de la clasificación de la OMS son: Promielocitos. Blastos
con núcleo hendido,
M3 t(15;17)
LAM con alteraciones genéticas recurrentes: hipergranulación, bastones
tienen alteraciones cromosómicas o genéticas de Auer.
que se ven con cierta frecuencia en las LAM. Blastos con diferenciación
M4 mieloide y monocitoide M4Eo: inv (16)
• LAM con t(8;21). Es la antigua M2. M4Eo: ↑ eosinófilos M.O.
• LAM con inv(16) o t(16;16). Es la antigua
M5 Monoblastos t(9;11)
M4Eo.
• LAM con t(15;17). Es la antigua M3 e im- M6 Eritroblastos
plica la translocación del gen PML-RARα,
M7 Megacariocitos
también llamada leucemia promielocítica.
 3. Leucemias agudas 3

3.2. Leucemias agudas linfoblásticas (LLA) o de Burkitt. Los blastos son típicamente

muy basófilos, vacuolados, PAS negativos,
En las LLA la población blástica es de origen linfoi- positivos para la t(8;14), sobrexpresando el
de. Son especialmente frecuentes en niños. De hecho, gen c-myc.
es el cáncer infantil más frecuente.
Antiguamente se clasificaban según la FAB, tam- Leucemias Agudas Linfoblásticas de Linfocito
bién en función de la morfología de los blastos, en 3 T (LAL – T): Menos frecuentes que las B. Suelen
subgrupos (en desuso): cursar con masas mediastínicas.

LAL – L1: Blastos pequeños de tamaño homo- Además de la clasificación mediante citometría
géneo. Núcleo redondo y regular y citoplasma de flujo, las LAL también se pueden clasificar según
escaso. hallazgos citogenéticos en distintos grupos según la
LAL – L2: Blastos grandes de tamaño hetero- clasificación de la OMS 2016, lo cual tiene importan-
géneo. Núcleo irregular y citoplasma abundan- tes impicaciones pronosticas y terapéuticas:
te.
LAL – L3 (LAL tipo Burkitt): Blastos grandes LAL-B con t(12;21).
de tamaño homogéneo. Núcleo redondo y cito- LAL-B con t(9;22): presentan el cromosoma
plasma abundante, muy basófilo, con múltiples philadelphia con el gen de fusión BCR-ABL
vacuolas. (presenta el mismo reordenamiento que en la
Leucemia Mieloide Crónica, ver tema 11).
LAL-B con reordenamiento MLL (11q23).
LAL-B con hiperploidía (>50 cromosomas).
LAL-B con hipoploidía (<44 cromosomas).

4. CLÍNICA DE LAS LEUCEMIAS

AGUDAS

Los síntomas de los pacientes con leucemia aguda

vienen derivados por un lado de la rápida infiltración
de los blastos en la médula ósea (lo que conlleva un
fracaso de la hematopoyesis normal) y por otro lado
de la infiltración leucémica extramedular de otros
órganos y tejidos.
F
 igura 2. Blastos de LAL L3 (Tipo Burkitt) Blastos
grandes con citoplasma basófilo VACUOLADO. Síntomas por infiltración leucémica de la mé-
dula ósea:

Al igual que en la LMA, la clasificación de la FAB • Por desaparición de la serie roja: Síndrome
en las LAL ha quedado relegada a un segundo plano anémico.
en beneficio de otras clasificaciones más modernas y • Por desaparición de la serie blanca: Ten-
basadas en aspectos como el inmunofenotipo de los dencia a las infecciones.
blastos (determinado por citometría de flujo) o sus • Por desaparición de la serie plaquetar: Au-
características citogenéticas y moleculares. mento del riesgo de hemorragias.
Actualmente, mediante citometría de flujo, las
LAL pueden clasificarse mejor en función de las ca- Síntomas derivados de la infiltración leucémi-
racterísticas del blasto y su estadio de maduración: ca de órganos o tejidos extramedulares:

Leucemias Agudas Linfoblásticas de Linfocito • Infiltración hepática y esplénica: Hepatoes-

B (LAL – B): son las mas frecuentes (80-90%). plenomegalia.
En función del estado de maduración del blasto • Adenopatías.
B podemos distinguir distintos subtipos: • Sistema nervioso central. Especialmente en
las LAL. Además, en SNC se considera una
• Pro-B: La mas inmadura. zona “santuario” donde la quimioterapia
• B Común: Expresa CD10 (CALLA) en la su- sistémica llega con dificultad.
perficie. • Timo (masa mediastínica): LAL-T.
• PreB. • Piel y encías: La hipertrofia gingival por in-
• B Madura: Expresa inmunoglobulinas en la filtración leucémica es espacialmente típi-
membrana y se corresponde con la LAL-L3 cas de las LMA M4 y M5.
4 Módulo III · Fallos medulares. Neoplasias mieloides

• Hueso (dolor óseo) y partes blandas: puede que van a permitir una adecuada caracterización de
aparecer dolor óseo, espontáneo o a la pre- la leucemia aguda, la cual va a guiar el pronóstico y
sión (tenderness) por infiltración medular. tratamiento de los pacientes. Algunas de estas téc-
• Infiltración testicular (más frecuente en ni- nicas son:
ños con LAL).
1. Citomorfología: Cuantifica el porcentaje de
Síntomas constitucionales inespecíficos: aste- blastos en médula ósea (que debe ser > 20%) y
nia, debilidad, anorexia, pérdida de peso, sudo- describe la forma y tamaño de los blastos.
ración nocturna…. 2. Citoquímica: Describe la respuesta y colora-
ción de los blastos ante determinadas tincio-
nes químicas. Las LAM suelen ser mieloperoxi-
5. DIAGNÓSTICO dasa positiva.
(DATOS DE LABORATORIO) 3. Inmunofenotipo (por citometría de flujo). Per-
mite identificar de forma muy sensible y es-
pecífica las distintas poblaciones blásticas así
El diagnóstico definitivo de una leucemia aguda es
como su origen madurativo. Además, permite
el aspirado de médula ósea, que mostrará un por-
detectar recaídas muy precozmente, por lo que
centaje de blastos en médula ósea >20 %. En cual-
en el seguimiento de las leucemias agudas es
quier caso, el diagnóstico de una leucemia aguda es
clave como monitorización de enfermedad mí-
complejo, y requiere realizar múltiples análisis de la-
nima residual (EMR). Como norma orientativa,
boratorio con el fin de clasificar dicha leucemia aguda
los CD más comunes son:
de la forma más precisa posible atendiendo a marca-
dores morfológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos
y moleculares. Un adecuado diagnóstico va a marcar Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5,
el seguimiento posterior del paciente, su pronóstico y CD8, CD2, CD7, TCR.
el abordaje terapéutico. Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20,
CD22, FMC7, Ig.
Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con
5.1.  Hemograma (en sangre periférica) CD3-.
Marcadores mieloides: CD13, CD14 (mono-
Distinto grado de citopenias: anemia, neutro- cítico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa, CD41
penia y trombopenia, como consecuencia de la o CD61 para megacariocitos y glicoforina
infiltración leucémica de la médula ósea. para serie eritroide.
Leucocitosis (a expensas de blastos en sangre Marcadores de células inmaduras (células
periférica): el número de leucocitos es muy va- progenitoras y blastos tumorales): CD34,
riable, pueden estar altos, bajos o normales, en TdT (en linfocitos). Otros: CD10 (CALLA) se
función de la cantidad de blastos que infiltren detecta en las LAL-B común entre otras en-
la sangre periférica en el momento del diag- tidades.
nóstico. En 10% de los pacientes, no se detec-
tan blastos en el frotis de sangre periférica en 4. Citogenética (cariotipo y FISH en médula ósea):
el momento del diagnóstico (leucemias agudas permiten detectar anomalías cromósomicas,
aleucémicas). presentes hasta en el 80% de los casos. Dichas
Presencia de hiato leucémico: los blastos son alteraciones, van a condicionar el pronóstico
células inmaduras e incapaces de madurar, de de los pacientes. De este modo, algunas altera-
este modo, en las leucemias agudas existe una ciones citogenéticas confieren buen pronóstico
gran diferencia madurativa (un hiato) entre los (como la traslocación t(8,21) en la LMA- M2,
blastos en sangre periférica y los pocos neu- la inversión del Cr16 en la variante eosinófila
trófilos maduros residuales que puedan aún (Eo) de la M4 y la traslocación t(15,17) en la
quedar circulando en sangre periférica. LMA M3) y otras generan que el paciente ten-
Presencia de blastos con bastones de Auer ga un pronóstico adverso (como la traslocación
(gránulos primarios anormales con forma de t(9;22) o t(4;11) en las LAL o el cariotipo com-
palillo), son exclusivos de las LMA, sobre todo plejo en cualquier tipo de leucemia aguda).
de la LMA-M3 (ver Figura 1B) 5. Biología Molecular (PCR y NGS): mediante las
técnicas moleculares se pueden detectar de
forma muy sensible y específica mutaciones
5.2. Aspirado de médula ósea en determinados genes (como el gen PML-RA-
Ra en la LPA). Dichas mutaciones no sólo van
Como ya hemos mencionado, es la prueba clave a marcar el pronóstico, sino que hoy en día,
para el diagnóstico de una leucemia aguda. Requie- consiguen identificar dianas terapéuticas que
re la realización de múltiples técnicas de laboratorio nos permitan individualizar el tratamiento. Por
 3. Leucemias agudas 5

ejemplo: La LAL con mutación en el gen BCR- “hiperinflamación”: fiebre, infiltrados pulmonares,
ABL se va a beneficiar de fármacos específicos edemas y en ocasiones, empeoramiento de la coagu-
inhibidores de BCR-ABL, las LMA con mutación lopatía. Si aparece el síndrome de ATRA debe tratase
FLT3 van a poder ser tratadas con inhibidores precozmente con esteroides y suspensión temporal
de FLT3 (como la midostaurina) o las LPA se del ATRA hasta la resolución del cuadro.
van a beneficiar de ATRA, dirigido frente a la
mutación PML-RARa . Sd. ATRA

ATRA t(15,17)
6. LEUCEMIA AGUDA PROMIELOCÍTICA
(LPA) O LMA-M3
LMA
PML-RARa
La LPA o LMA-M3 es una subvariedad de LMA, que M3
si bien no es la más frecuente (supone sólo un 15%
de las LMA) tiene unas características biológicas, clí- Buen pronóstico
nicas, pronósticas y terapéuticas que la hacen muy Bastones de Auer
peculiar con respecto al resto de leucemias agudas y
CID
que obligan a estudiarla de forma diferenciada.
En LPA existe una traslocación t(15;17), lo que Figura 2. Algoritmo con las características más importantes
produce un gen de fusión, el gen PML-RARa (ProMie- en la LPA.
locytic Leukemia – Retinoic Acid Receptor). Esta muta-
ción en el gen del receptor del ácido retinoico genera
una producción blástica con característica morfológi- Recuerda: Sospecha de leucemia aguda +
cas similares a los promielocitos. COAGULOPATÍA → SOSPECHA DE LPA
Los promielocíticos anómalos son muy ricos en
gránulos (y en ocasiones forman bastones de Auer)
(Ver Figura 1). Dichos gránulos contienen abundante 7. TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS
material inflamatorio, que al liberarse a la circulación
AGUDAS
va a dañar el endotelio y activar la coagulación, pro-
duciendo una coagulación intravascular diseminada
(CID) en un 75-90% de los casos. De este modo, las El objetivo del tratamiento es destruir las células
LPA, al diagnóstico, cursan con fenómenos hemorrá- neoplásicas, alcanzar la remisión completa (ausen-
gicos, en muchas ocasiones graves (pueden debutar cia de manifestaciones clínicas, normalización de las
con hemorragias cerebrales). tres series en sangre periférica y presencia de <5%
A pesar de que la presentación clínica de la LPA de blastos en médula ósea), y evitar la recidiva.
puede ser muy grave (condicionada sobre todo por los
fenómenos hemorrágicos) el pronóstico a largo plazo 7.1. Tratamiento de las leucemias agudas
es excelente con tasas de curación > 95% y bajo riesgo
de recaída. Esto se debe a que el conocimiento de su
mieloblásticas no promielocíticas
biología molecular ha permitido generar tratamientos
específicos para la LPA, completamente distintos al Tratamiento en pacientes jóvenes (candidatos a qui-
resto de las LMA. Dado que en la LPA aparece una mu- mioterapia intensiva)
tación en el gen RARa, se emplea como tratamiento El tratamiento de inducción de una LMA es muy
el ácido todo-transretinoico (ATRA = all-transretinoic agresivo, con una mortalidad relacionada con el tra-
acid) que hasta el año 2017 se combinaba con dosis tamiento de hasta el 20%. Por ello, sólo se optará por
bajas de quimioterapia (antraciclinas) con resultados quimioterapia intensiva en pacientes jóvenes y sin co-
excelentes. No obstante, los avances terapéuticos han morbilidades.
continuado en la LPA y desde el año 2017 se intenta
curar la enfermedad con esquemas “libres de quimio- Tratamiento de inducción a la remisión: arabi-
terapia” combinando ATRA con trióxido de arsénico nósido de citosina más daunorrubicina o ida-
(ATO), también con muy buenos resultados. rrubicina (antraciclinas).
El ATRA estimula la maduración y diferenciación Tratamiento de postinducción (consolidación +
de los promielocitos, no obstante, al inicio del trata- intensificación): una vez alcanzada la remisión
miento con ATRA puede aparecer una complicación completa existen varias modalidades de trata-
asociada: el síndrome de ATRA o síndrome de di- miento para prevenir la recidiva:
ferenciación como consecuencia de la maduración
demasiado rápida de los promielocíticos y liberación • Quimioterapia: dosis altas de Ara-C
masiva de contenido inflamatorio de sus gránulos • Trasplante alogénico: En las LMA con mar-
citoplasmáticos a la circulación. Cursa con clínica de cadores de mal pronóstico. En general, las
6 Módulo III · Fallos medulares. Neoplasias mieloides

LMA de riesgo citogenético intermedio alta, quimioterapia convencional para mejorar la tasa de
se consolidan con aloTPH, especialmente respuesta (como los inhibidores de tirosín-kinasa en
en pacientes jóvenes (<60-65 años). la LAL con cromosoma Filadelfia), y otras se están uti-
lizando como tratamiento de rescate en las LAL en re-
Tratamiento de soporte: transfusiones de he- caída o refractarias: blinatumumab (anti-CD19), CART
matíes y plaquetas, antibioterapia para profi- cells, etc.
laxis o tratamiento, factores de crecimiento de
colonias granulocíticas (G-CSF).

Tratamiento en pacientes mayores 8. PRONÓSTICO

(no candidatos a quimioterapia intensiva)
El factor pronóstico que tiene mayor importancia
Agentes hipometilantes: azacitidina y decita- en relación con el aumento de la supervivencia es la
bina. Indicados en pacientes frágiles, no candi- obtención de una remisión completa con enfermedad
datos a quimioterapia intensiva. mínima residual (EMR) negativa.
Otros tratamientos en LMA
Leucemias agudas mieloblásticas
El mejor conocimiento de la LMA está permitiendo
que poco a poco se estén descubriendo diversas mu- El pronóstico suele ser peor que en las LAL. Se
taciones genéticas, que permiten no sólo determinar consideran factores de mal pronóstico:
mucho mejor el pronóstico de paciente, sino también Edad >60 años.
reconocer genes que nos sirvan como dianas tera- Variantes M0, M5, M6 y M7.
péuticas. Leucocitosis intensa (>50.000).
En este sentido, la LMA con mutación en el gen Alteraciones citogenéticas distintas de la
FLT3 (el cual clásicamente se ha considerado un mar- t(8,21), t(15,17) e inv(16).
cador de mal pronóstico), puede beneficiarse de nue- Mutación de FLT3.
vos fármacos, inhibidores de FLT3 (como Midostauri- No alcanzar RC tras el primer ciclo de quimio-
na) que combinados con la quimioterapia intensiva, terapia.
mejoran los resultados del tratamiento.
T
 abla 2. Factores pronósticos de la LMA
7.2. Tratamiento de las leucemias agudas Favorable Desfavorable
linfoblásticas
LAM primaria LAM secundaria
Tratamiento de inducción: vincristina, predni-
Niños y adultos jóvenes Adultos >60 años
sona, L-asparaginasa y daunorrubicina.
Tratamiento de postinducción (consolidación, Leucocitos normales Leucocitosis intensa
intensificación y mantenimiento): se persigue (>50.000)
reducir la leucemia residual en pacientes en
remisión completa. Modalidades: LMA promielocítica LMA indiferenciada (M0);
(M3) y eosinófila monocítica (M5b);
• Quimioterapia de mantenimiento: durante (M4Eo) eritroide (M6);
2-3 años. megacarioblástica (M7)
• Alo-TPH.
t(8;21) Anomalías 3q
Profilaxis intratecal: para prevenir las recidi- t(15,17) Anomalías 5 o 7
vas meníngeas. Las LAL infiltran el SNC con inv(16) Anomalías 11q
frecuncia. Recuerda que el SNC se considera Cariotipo complejo
un “santuario” al cual la quimioterapia sisté- Reordenamientos MLL
Duplicación gen FLT3
mica llega con dificultad. Por ello, en las LAL,
aparte de la quimioterapia sistémica, el trata- CD2+ CD19+ CD7+ CD34+
miento debe ir SIEMPRE acompañado de admi-
nistración de quimioterapia intratecal profilác- Respuesta completa con Respuesta con dos o más
tica. Con la profilaxis se ha conseguido que el un ciclo de quimioterapia ciclos de quimioterapia
porcentaje de recidivas meníngeas disminuya
NPM1+ (Nucleofosmina) >20% de blastos en MO tras
del 50 al 5% actual.
un ciclo de quimioterapia
Persistencia de Enfermedad
Nuevos tratamientos en la LAL Mínima Residual por
En los últimos años, han surgido muchas alter- inmunofenotipo tras la
nativas terapéuticas en LAL. Algunas se añaden a la inducción o consolidación
 3. Leucemias agudas 7

Persistencia de Enfermedad Mínima Residual

por inmunofenotipo tras inducción o consolida- T
 abla 3. Factores pronósticos de la LLA
ción.
Favorable Desfavorable
Leucemias secundarias (a tratamiento a un
SMD). Edad Niños 1-9 años Niños <1 año o
Adultos 16-30 >10 años
Leucemias agudas linfoblásticas años Adultos >30 años
Son factores de buen pronóstico la LAL pre-B o Sexo Femenino Masculino
B común, la presencia de <5% de blastos en médula (LAL infantil)
ósea tras 2 semanas de tratamiento y la hiperdiploi-
Leucocitos <50.000 niños >100.000 niños
día (>50 cromosomas).
<25.000 adultos >25.000 adultos
Se consideran factores de mal pronóstico:
Fenotipo PreB ProT
Edad: niños <1 y >10 años, adultos >30 años. CALLA + ProB
Sexo masculino. CALLA -
Presencia de adenopatías, masas o viscerome-
galias. Cito- Hiperdiploidía Hipodiploidía
Infiltración del sistema nervioso central. genética (>50 cromosomas) (<46
Leucocitos >50000/mm3. Índice DNA>1,15 cromosomas)
Inmunofenotipo: LAL-B no común o CALLA ne- t(12;21) t(9;22) (BCR/
gativa (CD10-), LAL-T no cortical. ABL)
Alteraciones citogenéticas: t(9,22) –cromo- t(4;11) (ALL1/
AF4) o
soma Filadelfia– o reordenamiento bcr-abl,
reordenamientos
11q23, t(4,11), hipodiploidía (<46 cromoso-
MLL
mas). Cariotipo
Mutación IKAROS. complejo
Respuesta lenta al tratamiento: >10% de blas-
tos en médula ósea tras 2 semanas de trata- Respuesta al Rápida Lenta
miento o ausencia de respuesta tras 4-5 sema- tratamiento
nas de tratamiento.
Enfermedad Baja Alta o persistente
residual

¡ Recuerda
los aspectos
más importantes!
9. BIBLIOGRAFÍA
1. Se considera leucemia
aguda la presencia de 1. Moraleda JM. Pregrado de Hematología. SEHH.
>20%blastos en médula Editorial Luzán. Año 2017.
ósea. 2. Williams. Hematology. 10 edition. Ed McGraw
2. Las LMA son más frecuentes en población Hill 2019 ISBN-13:  978-1260464122 ISBN-
mayor y las LAL son más frecuentes en pobla- 10: 1260464121
ción infantil 3. Jesús F. San Miguel and Fermín Sánchez-Guijo.
3. La LPA presenta t(15;17), una mutación en Hematología. Manual básico razonado. 5º edición
PML-RARa y suele debutar con coagulopatía. (2020). Ed. Elsevier. ISBN 978849113453
Se trata con ATRA + ATO y tiene muy buen pro- 4. Carreas E. Manual de Hematología Clínica. Edicio-
nóstico. nes Escofet-Zamora, S.L. Edición 2016. ISBN  10:
4. Las LAL tienden tendencia a infiltrar el SNC 8488825161ISBN 13: 9788488825162
5. La exposición previa a QT o los SMD tienen 5. Bernadette F. Rodak,George A. Fritsma,Elaine
riesgo de desarrollar LMA secundarias (muy M. Keohane. Hematología. Fundamentos y apli-
mal pronóstico) caciones clínicas. Ed Panamericana 2014. ISBN
6. La biología molecular y la citogenética son 9786079356163
cada vez más importantes en el diagnóstico
de la leucemia aguda y nos permite realizar
terapias dirigidas.
7. Las LAL deben recibir quimioterapia intrate-
cal asociada a la QT sistémica.
Casos clínicos
Leucemias agudas

Mujer de 26 años, sin antecedentes de interés, acude a urgencias por fiebre, ma-
lestar general y hematomas generalizados desde hace 72 horas. Analíticamente
destaca Hb:
• 6,8 g/dL con VCM 88 fL
• Leucocitos 4.000 con un 80% de formas blásticas núcleo en hachazo y abun-
dante granulación
• Plaquetas 80.000; INR 1.8; AP: 35%
• Coagulación: Fibrinógeno 90 (VN: 150-300); TTPA 60 seg (VN <40 seg) TTPA
Ratio 2.0 (VN <1.3)

Pregunta nº 1 asociada al caso clínico

¿Qué patología sospecharía en esa paciente?

1. Sospecharía una Leucemia aguda linfoblástica tipo Burkit

2. Sospecharía una leucemia promielocítica aguda.
3. Sospecharía una leucemia aguda con diferenciación monoblástica

Razonamiento

La LPA es un tipo especial de LMA, que si bien no es la LMA más frecuente, tiene
unas características clínicas y terapéuticas que la hacen totalmente distinta a las
otras LMA. Recuerda que clínicamente debe sospecharse ante un debut de LMA
que presenta una llamativa coagulopatía que da lugar a llamativas manifestacio-
nes hemorrágicas y que en el frotis se observan blastos con ABUNDANTE GRANU-
LACIÓN Y NÚCLEO EN HACHAZO, como en el caso clínico (respuesta 2 correcta).

Respuesta correcta: 2

Pregunta nº 2 asociada al caso clínico

En relación a esta paciente, ¿qué tratamiento crees que deberías
ofrecerle en primera línea?

1. Iniciaría tratamiento de inducción con ATRA asociado a Sorafenib.

2. Iniciaría tratamiento de inducción con ATRA asociado a Trióxido de Arsénico
(ATO).
3. Iniciaría tratamiento de inducción con esteroides, vincristina y asparraginasa.
 3. Leucemias agudas 9

Razonamiento

Recuerda que la LPA no es la leucemia aguda más frecuente, no obstante, es

la leucemia aguda de mejor pronóstico, con tasas de curación cercanas al 99%
gracias a que tiene un tratamiento específico: ATRA. Desde 2017, ATRA suele ad-
ministrarse asociado a trióxido de arsénico, lo cual permite conseguir tasas de
curación muy altas con un esquema terapéutico oncológico "libre de Quimioterapia
convencional" (Respuesta 2 correcta)

Respuesta correcta: 2

Niño de 8 años que acude a Urgencias por púrpura y equimosis importante junto
con fiebre de 4 días de evolución. En la exploración física destaca palidez mu-
cocutánea, cuadro purpúrico, adenopatías y esplenomegalia. En la auscultación
pulmonar presenta estertores en base derecha con patrón de condensación a
ese nivel en la Rx tórax y ensanchamiento mediastínico. La analítica es la si-
guiente:
• Hb 8 g/dl,
• Leucocitos 45000/mm3 con abundantes formas blásticas de tamaño pequeño
sin granulación con escaso citoplasma y plaquetas 5000/mm3.
• Coagulación básica sin alteraciones.
La médula ósea es muy rica y un 42% de la celularidad total tiene las mismas
características que las formas blásticas de sangre periférica .

Pregunta nº 1 asociada al caso clínico

Antes de recibir el resultado de la citometría de flujo, sólo con los datos
actuales ¿Qué diagnóstico sospecha?

1. Leucemia aguda linfoblástica

2. Leucemia aguda mieloblástica no promielocitica
3. Leucemia aguda promielocítica.

Razonamiento

El paciente del caso clínico tiene >20% de blastos en médula ósea, por lo que
el diagnóstico de leucemia aguda está claro. Dentro de las leucemias agudas, en
este caso, debemos sopechar LAL como primera posibilidad (respuesta A correc-
ta). Esto se debe a que la edad del paciente (infantil) hace mucho más probable
una LAL que una LMA. Además, el paciente no presenta coagulopatía ni blastos
granulares, lo que hace aún más improbable que se trate de una LPA. Por último,
la presencia de masa mediastínica y adenopatías (territorios típicamente de origen
linfoide) hacen especialmente probable que se trate de una LAL sobre una LMA.

Respuesta correcta: 1
10 Módulo III · Fallos medulares. Neoplasias mieloides

Pregunta nº 2 asociada al caso clínico

Una vez confirmado el diagnóstico que sospechó en la pregunta anterior.
¿Cuál de entre los siguientes se considerará un factor de mal pronóstico
en este paciente?

1. La presencia de la t(9;22).
2. La presencia de un cariotipo hiperdiploide
3. La edad es este paciente es un factor de mal pronóstico.

Razonamiento

La presencia del cromosoma Philadelphia en las LAL (la t(9;22)) se considera un

factor de mal pronóstico en las LAL (respuesta 1 correcta). El resto de opciones, se
consideran marcadores de buen pronóstico.

Respuesta correcta: 1