Trabajo dedicado

con todo cariño a mi

esposa, hijos y nietos.
 Presentación

El Dr Norberto Quezada Velásquez, Médico Hematólogo que pertenece a la

segunda generación de galenos formados en esta especialidad nos presenta este
“Texto de Hematología Clínica” que resume con bastante claridad los conocimientos
adquiridos y puestos a la práctica a lo largo de sus mas de 30 años de ejercicio
profesional en el servicio de Hematología del Hospital Dos de Mayo y en su labor
docente en la Facultad de Medicina de San Fernando de la Universidad Mayor de San
Marcos.
Este texto puede considerarse como el gran esfuerzo por poner los conocimientos
de la Hematología para los médicos en general; una tarea importante desde muchos
puntos de vista:
1. El número de Hematólogos, como el de muchas otras especialidades, es insuficiente
como para alcanzar la cobertura deseada, siendo importante fortalecer
conocimientos y actitudes entre los médicos generales.
2. Los cambios curriculares y la creciente información disponible tiende a limitar el
número de horas asignadas en los estudios de Medicina.
3. Los sesgos en la formación de los Hematólogos, que como dice el autor del libro
debería abarcar tanto los aspectos de laboratorio como los clínicos ( Historia de la
Medicina Peruana en el Siglo XX, capítulo de Hematología. Fondo Editorial de la
UNMSM, 2000).
El Dr Emilio Crosby en la Universidad Peruana Cayetano Heredia, el año 1976 y el Dr
Norberto Quezada en la Universidad Mayor de San Marcos el año 1982 organizaron los
primeros programas de la especialidad de Hematología, formando numerosos
hematólogos que pertenecen a la tercera generación de esta especialidad y que aun
ejercen labor asistencial y/o docente tanto en la parte clínica, laboratorio o Banco de
Sangre. Ambos son discípulos del Dr. César Merino Machuca.
El Dr Merino, discípulo del Dr Alberto Hurtado Abadía fue el primer Médico
Hematólogo, se graduó de Médico en 1939, becado por la Fundación Rockefeller se
especializó en Hematología en la Universidad de San Luis . El segundo hematólogo fue

1
 el Dr. Cesar Reynafarge, colaborador de Merino y también graduado en la
Universidad de San Luis con el Dr. Karl Moore.
El Dr Merino fue uno de los fundadores de la Universidad Peruana Cayetano
Heredia. El Dr Reynafarje siguió laborando en la Facultad de Medicina de San Fernando
de la UNMSM. Ambos participaron en importantes investigaciones en las etapas
“Carriònica” y de “Altura” , clasificación de la Hematología peruana propuesta por el Dr
Norberto Quezada.
El Dr Quezada es protagonista importante de la tercera etapa de la Hematología, la
“Acadèmica” y este libro es la culminación de su importante labor docente.
La publicación de este texto por parte del Colegio Médico del Perú ha de servir como
motivador para que en esta etapa académica se refuerce no solo la trasmisión de
conocimientos básicos para la práctica clínica sino también para que se crea las
subespecialidades de Hemoterapia y Banco de Sangre, Oncología Hematológica,
Hematología pediátrica, entre otras e impulsar el desarrollo de la Hematología en
nuestro país.
Finalmente es necesario señalar que el Dr Norberto Quezada fue Coordinador
Nacional del Programa Nacional de Hemoterapia y Bancos de Sangre y en su período se
impulsó la construcción de los primeros Centros Hemodadores, estando funcionando el
de Tarapoto. Este ambiente físico extrahospitalario puede considerarse como el primer
Banco de Sangre del país funcionando (Lugar donde debe atenderse a los donantes de
sangre y donde se preparan los hemocomponentes que luego son distribuidos a los
Centros de Hemoterapia) ya que los que tenemos actualmente dentro de nuestros
hospitales son básicamente Centros de Hemoterapia o Centros transfusionales
(dedicados a la atención de los receptores de sangre), los cuales necesariamente deben
estar cerca a los servicios finales.

Dr. Adolfo Julio Vidal Escudero

Médico Hematólogo - Oncólogo
Universidad Peruana Cayetano Heredia

2
 PRESENTACIÓN DEL CMP

El Comité Directivo del FONDO EDITORIAL COMUNICACIONAL -

FEC, ha decidido auspiciar y financiar la edición de este importante libro, el
libro “HEMATOLOGIA CLINICA” Autor: Dr. Norberto Quezada Velásquez,
el que no sólo cumple con los requisitos de calidad, pertinencia, oportunidad,
equidad y respecto que consagran nuestro reglamento, sino que aborda un
tema de gran interés en el quehacer médico diario, vivencias y otros de la
salud.

Este libro “HEMATOLOGIA CLINICA” primera edición, consta de 26

títulos, 465 páginas.

El Decano y el Director General del FEC / CMP, felicita al autor por la

claridad y calidad del contenido de los temas presentados. Con esta nueva
publicación, el CMP cumple con el deber históricos de colaborar a la difusión
del conocimiento, que es la era que estamos viviendo, la cual es fundamental
para el desarrollo del individuo y de la sociedad.

Miraflores, Mayo 2017

3
Contenido
Introducción ------------------------------------------------------------------------------------------------------15
Título I
Embriología del Sistema Hematopoyético-------------------------------------------------------------17
Eritropoyesis. [Link] Granulocítica Monocítica.
Regulación de la [Link]ón de la Eritropoyesis. Megacariopoyesis
Estructura de la Plaqueta. Eritropoyesis [Link] [Link]ón de los
leucocitos.
Apopotosis--------------------------------------------------------------------------------------------------------32

Título II
Clasificación de las Anemias-------------------------------------------------------------------------------38
Clasificación Morfológica
Definición de Anemia
Sintomatología de la Anemia

Título III
Anemias Carenciales-----------------------------------------------------------------------------------------40
I.-Anemias por Deficiencia de Fierro
Reservas de Fe al Nacimiento
Valores Medios de Hb en diversas etapas de la vida. Absorción de Fe. Rol del Sistema
Monocito Macrófago. Pérdida de Fe. Factores Parasitarios y Nutricionales.
Causas de la Deficiencia de Fe. Síntomas y signos. Alteración Faríngea. Cambios de la
Mucosa Gástrica. Cambios Secuenciales de la Deficiencia de Fe. Deficiencia de Fe en la
Infancia- Exámenes de Laboratorio. Tratamiento. Normas de la Alimentación Pediátrica.

II.-Anemias Macrocíticas por Deficiencia de Vit B12-----------------------------------------------61

Clasificación de la Deficiencia de vit B12. Fuentes de la Cobalamina y requerimientos
Diarios-Absorción de la vit B12
Aspectos Clínicos. Aspectos Inmunes de la Atrofia Gástrica

Otros Tipos de Anemia Megaloblástica-----------------------------------------------------------------71

Anormalidad Congénita de Factor Intrínseco. Deficiencia de Transcobalamina II
Deficiencia Congénita del Receptor de la vit B12. Anemia Perniciosa de la Infancia.
Fisiopatología de la Anemia Megaloblástica. Hallazgos de Laboratorio. Otras Causas de
Deficiencia de vit B12.

III.- Deficiencia de Folatos-----------------------------------------------------------------------------------72

Clasificación de la Deficiencia de Folatos. Ácido Fólico. Fuentes de Folatos.
Requerimientos Diarios. Absorción de los Folatos. Hallazgos de Laboratorio.
Tratamiento de las Anemias Megaloblásticas.

5
Título IV
Sobre Carga de Fierro----------------------------------------------------------------------------------------77
Introducción. Clasificación de la Sobrecarga de Fe
Hemocromatosis Hereditaria
Clasificación de la Hemocromatosis- Patogenia de la Hemocromatosis. Manifestaciones
Clínicas. Patología. Diagnóstico. Tratamiento. Siderosis del Bantu. Etiología.

Título V
Anemias Hemolíticas---------------------------------------------------------------------------------------- 82
Introducción. Hemólisis Intravascular. Hemólisis Extravascular

Clasificación de la Anemias Hemolíticas-------------------------------------------------------------- 85

Estructura de la Membrana del hematíe
I.- Anemias Hemolíticas por problemas de Membrana---------------------------------------------85
Proteínas de la Membrana. Defectos de la Membrana y su Asociación con el trastorno
hemolítico.
Esferocitosis Hereditaria-----------------------------------------------------------------------------------87
Historia. Herencia. Etiología y Patogénesis. Defectos Secundarios de Membrana
Rasgos Clínicos. Complicaciones del Síndrome Hemolítico Crónico. Hallazgos de
Laboratorio. Tratamiento.
Eliptocitosis Hereditaria------------------------------------------------------------------------------------93
Etiología y Patogénesis. Manifestaciones Clínicas. Hallazgos de Laboratorio. Tratamiento.
Acantocitosis, Estomatocitosis, y Trastornos Relacionados-----------------------------------95
Síndrome de Estomatocitosis Hereditaria. Síndrome de Rh Nulo. Hidrocitosis
Congénita. Ovalocitosis del Sud-Oeste Asíatico. Abetaliproteinemia.

II.- Anemias Hemolíticas por Defectos Enzimáticos------------------------------------------------98

Introducción. Clasificación de las Enzimopatias
Défict de Piruvato Kinasa (PK)
Mecanismo de la Hemólisis. Curso Clínico.
Déficit de G-6-PD
Historia. Genética. Actividad Enzimática. Prevalencia. Etiología y Patogénesis.
Drogas y Anemia Hemolítica. Favismo. Ictericia Neonatal. Curso y Pronóstico
Diagnóstico.
Deficiencia de Pirimidina 5 Nucleotidasa

III.- Clasificación de los trastornos de Hemoglobina----------------------------------------------105

Estructura de la Hemoglobina. Hemoglobinas normales.
A. Talasemias-------------------------------------------------------------------------------------------------107
Introducción. Diferencia entre Talasemia y Hemoglobinas Estructurales. Epidemiología
de las Talasemias.

6
Síndromes Alfa-talasémicos
Rasgo Silente de Alfa-Talasemia. Hemoglobina H. Alfa Talasemia Homcigotica
Clasificación de los Síndromes Beta-Talasémicos
Rasgo Talasémico. Talasemia Intermedia. Talasemia Mayor Enfermedad de Cooley
Delta Talasemia. Persistencia de Hemoglobina Fetal. Hemoglobinopatías Talasémicas..
Tratamiento. Quelantes de Fierro.
B.-Problemas de las Hemoglobinas Estructurales------------------------------------------------120
Introducción
Clasificación de las Hemoglobinas Estructurales no Sicking
Hemoglobinas con Elevada Afinidad por O2. Hemoglobinas con Baja Afinidad por O2.
Hemoglobinas Férricas. Hemlobinas M Seudocianosis. Hemoglobinas Inestables.
Hemoglobinas Estructurales.
B) Hemoglobinas Estructurales
Hemoglobina S
Historia. Enfermedad por Hemoglobina S/S. Epidemiología. Rasgos Clínicos
Crisis vaso-oclusiva. Crisis Aplástica. Crisis de Secuestración. Crisis Hemolítica
Otras Manifestaciones clínicas. Anormalidades Óseas. Osteonecrosis. Sistema
Genitourinario. Priapismo. Embarazo. Infarto Cerebral Silente. Síndrome Pulmonar Agudo.
Drogas para el Tratamiento de la HbS/S. Protocolo de Tratamiento con Hydroixúrea. Efectos
Tóxicos de los Quelantes de Fe.
Trait o Rasgo de HbSA
Diagnóstico. Otras Hemoglobinas. Hemoglobina C. Curso Clínico. Hemoglobina D. Hb E.
II. Anemias Hemolíticas Adquiridas--------------------------------------------------------------------139
Clasificación. Anemias Hemolíticas Aloinmunes. Enfermedad Hemolítica del Recién
Nacido. Historia. Etiología y Patogénesis. Manifestaciones Clínicas. Tratamiento
Anemia Hemolítica Autoinmune-------------------------------------------------------------------------143
Definición. Etiología y Patogénesis. Clasificación. Epidemiología. Etiología de los
Anticuerpos Calientes. Patogénesis. Clínica de la Anemia Hemolítica por Anticuerpos
Calientes. Hallazgos de Laboratorio. Tratamiento de la Anemia Hemolítica por Anticuerpos
Calientes. Estudios Serológicos. Test de Coombs. Síndromes Criopáticos.---------------------148
Historia. Clasificación de los Síndromes Criopáticos. Características de las aglutininas y
hemolisinas frías
Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna----------------------------------------------------------------160
Definición. Epidemiología. Patogénesis. Aspecto Molecular. Activación del Complemento.
Clasificación de la HPN. Aspectos clínicos. TVP en HPN. Falla de la médula ósea.
Hemólisis. Diagnóstico. Tratamiento. Bibliografía.

Título VI
Trastornos del Grupo HEM--------------------------------------------------------------------------------170
Introducción
Porfirias

7
Metabolismo del HEM. Biosíntesis del HEM. Clasificación de las Porfirias de Acuerdo a sus
Manifestaciones Clínicas.
Porfirias Hepática
Porfiria Delta-aminolevulinica. Porfiria Aguda Intermitente. Coproporfiria Hepática
Porfiria Variegata
Porfirias Cutáneas
Porfiria Cutánea Tarda
Porfiria Eritropoyética
Porfiria Eritropoyética Congénita. Protoporfiria Eritropoyética Congénita. Porfiria Ligada al
Cromosoma X.
Patogenia de los Ataques Agudos
Síntomas Comunes a la Porfiria Aguda
Terapia de los ataques Agudos de la Porfiria

Título VII
Neutropenias Congénitas y Adquiridas--------------------------------------------------------------178
Neutropenias congénitas y Cíclicas. Neutropenias cíclicas: Síndrome de Kostmann.
Síndrome de Hermansky Podia Tipo 2. Síndrome de Chediak-Higashi. Síndrome de Barth.
Síndrome de Cohen.
Neutropenias Adquiridas: Neutropenia Inmune. Neutropenia Neonatal Aloinmune.
Neutropenia Autoinmune Primaria. Neutropenia autoinmunes Secundarias.
Drogas que inducen neutropenia. Bibliografía.

Título VIII
Síndrome de Insuficiencia Medular--------------------------------------------------------------------180
Introducción. Clasificación.
Falla Medular Heredada
Anemia de Fanconi. Diskeratosis Congénitas- Bibliografía.
Enfermedades Hereditarias Asociadas a una Línea Celular
Anemia de Blackfab-Diamond. Síndrome de Shwachman-Diamond. Trombocitopenia
Amegacariocítica. Trombocitopenia con Ausencioa de Radio.
Neutropenia Congénita Severa.
Falla Medular Adquirida-----------------------------------------------------------------------------------186
Anemia Aplástica. Epidemiología. Etiología y Patogénesis. Telómeros y Falla Medular.
Lesión del Stem-cell. Los Virus. Supresión Inmunocelular. Lesión del Microambiente
Celular. Mielopatía Monoclonal. Agentes Tóxicos. Rasgos Clínicos
Hallazgos ded Laboratorio. Diagnóstico. Criterios de Clasifecación. Tratamiento.
Terapia Inmunosupresora. Biobliografía

Título IX
Síndromes Mielodisplásicos-----------------------------------------------------------------------------197
Incidencia. Epidemiiología. Etiología. Patogénesis. Citogenética.
8
Clasificación
Clínica. Hallazgos de Laboratorio. Sistema Internacional de Pronóstico. Sobrevida y Riesgo
de LMA. Bibliografía

Título X
Enfermedades por Depósito de Lípidos--------------------------------------------------------------208
Clasificación. Incidencia de la Enfermedad de Gaucher. Patogénesis de la Enfermedad de
Gaucher.. Enfermedad deNiemann-Pick. Enfermedad de Tay-Sachs. Síndrome del
Histiocito Azul Marino. Bibliografía.

Título XI
Síndrome Mieloproliferativo------------------------------------------------------------------------------217
Introducción. Evolución del Concepto de Síndrome Mieloproliferativa
.Policitemia Vera-----------------------------------------------------------------------------------------------221
Etiología y Patogénesis de la Policitemia Vera. Citogenética..Anormalidades
Citogenéticas. .Incidencia. Clínica de la Policitemia Vera. Causas de Muerte. Criterios para
el Diagnóstico. Diagnóstico. Hallazgos de Laboratorio. Terapia de la policitemia Vera.
Eritrocitosis Secundarias---------------------------------------------------------------------------------227
Congenitas. Hemoglobina con elevada Captación de O2. Disminución del 2-3-DFG.
Eritrocitosis Adquiridas
Mal de Montaña o Soroche Agudo. Mal de Montaña Crónico o Enfermedad ede Monge.
Eritrocitosis por enfermedad Cardio-pulmonar. Síndrome de Pickwick. Eritrocitosis del
Fumador. Eritrocitosis Renal. Eritrocitosis por Tumores Cerebrales
Eritrocitosis por Tumores Hepáticos. Enfermedades Endocrinológicas. Bibliografía.
Leucemia Mieloide Crónica-------------------------------------------------------------------------------233
Introducción. Epidemiología. Etiología. Patogénesis. Patología Molecular. Clínica.
Hallazgos de Laboratorio. Pronóstico. Tratamiento. Enfermedades Relacionadas con LMC
sin Cromosoma Ph. Leucemia Neutrofílica. Leucemia Crónica Monocítica.
Leucemia Mielomonocítica Juvenil. Leucemia Crónica Mielomonocítica. Bibliografía
Metaplasia Mieloide Agnogénica o Mielofibrosis--------------------------------------------------244
Introducción. Etiología y Patogénesis. Hallazgos Citogenéticos. Manifestaciones Clínicas.
Hallazgos de Laboratorio. Manifestaciones Clínicas. Terapia. Bibliografía.
Trombocitemia Esencial-----------------------------------------------------------------------------------249
Introducción. Etiología y Patogénesis. Rasgos Clínicos. Hallazgos de Laboratorio.
Criterios Diagnósticos. Diagnóstico. Tratamiento. Curso y Pronóstico. Bibliografía.

Título XII
Linfocitosis Secundarias----------------------------------------------------------------------------------253
Introducción. Mononucleosis Infecciosa. Manifestaciones Clínicas. Virus de la
Inmunodeficiencia. Bibliografía.

9
Título XIII
Leucemias Agudas “Mielobástica”-------------------------------------------------------------------- 255
Introducción. Etiología. Patogénesis. Modo de Herencia. Epidemiología.. Clasificación.
Rasgos Clínicos. Datos de Laboratorio. Leucemia Hipoplástica. Smoldering Leucemia.
Terapia. Bibliografía.

Título XIV
Linfomas--------------------------------------------------------------------------------------------------------265
Clasificación
Linfomas no Hodgking-------------------------------------------------------------------------------------267
Introducción. Prevalencia. Patogénesis. Clínica de los Linfomas no Hodgking. Etiología.
Factores Pronósticos. Tratamiento. Bibliiografía.
Precursores de Células B----------------------------------------------------------------------------------270
Leucemia Linfoblástica/Linfoma
Introducción. Etiología y Patogénesis. Rasgos Genéticos. Síntomas. Incidencia con
Relación a la Edad. Síntomas. Características de Laboratorio. Características
Inmunológicas. Factores de Riesgo en LLA. Tratamiento. Resultados de Sobrevida.
Bibliografía
Linfomas de Células B Maduras-------------------------------------------------------------------------280
Leucemia Linfática Crónica. Introducción. Origen y Naturaleza de LLC. Anormalidades
Cromosomiales. Curso Clínico/Factores Pronósticos. Aspectos Epidemiológicos. Genética
de la LLC. Telómeros y Telomerasa en LLC. Segundas Malignidades. Fenotipos de
Superficie. Sistema de Estadiaje. Inmunofenotipo. Tratamiento de LLC.
Leucemia B Prolinfocítica. Linfoma Folicular. Linfoma Nodal Esplénico de la Zona
Marginal/células B. Leucemia Hairy-cell. Linfoma Malt- Linfoma del Manto. Linfoma Difuso a
Grandes Células B. Linfomna a Grandes Células Mediastinales. Linfoma Intravascular a
Grandes Células B. Linfoma de Efusión Primaria. Linfoma de Burkit.
Linfomas a Células T----------------------------------------------------------------------------------------294
Precursores T
Linfoma Linfoblástico T/leucemia Linfoma. Leucemia Prolinfocítica a células T.
Leucemia Linfocítica a Grandes Células Granulares T. Leucemia Agresiova aCélulas NK.
Leucemia Linfoma del adulto. Linfomas Predominantemente Nodales. Linfoma
Angioinmunoblástico a Célñulas T. Linfoma Inespecífico de Células T Periféricas.
Linfoma Anaplástico a Grandes Células T. Linfomas Predominantemente Extra Nodal.
Micosis Fungoide/Síndrome de [Link] Extranodal NK/ Tipo Nasal
Linfoma Hepato-Esplénico gamma/delta. Linfoma T Paniculitis Subcutánea.
Linfoma Hodgking-------------------------------------------------------------------------------------------305
Introducció[Link]íos de Ann Arborg
Definición de Hodgking. Linfoma Hodgking con predominio de linfocitos de Forma Nodular.
Linfoma Clásico. Linfoma Hodgking con esclerosis Nodular. Linfoma Hodgking con
Celularidad Mixta. Linfoma Hodgking Rico en Linfocitos. Linfoma Hodgking con Depleción

10
de Linfocitos. Patogénesis. Presentación Clínica. Factores Pronósticos. Factores de Riesgo
en Enfermedad Localizada. Índice de Hasenclever
Tratamiento. Efectos Tardíos del Tratamiento. Bibliografía.

Título XV
Neoplasias Histiocíticas y de Células Dendríticas-------------------------------------------------314
Introducción. Clasificación. Patogenia. Sarcoma Histiocítico. Histiocitosis de Langerhans.
Sarcoma de células de Langerhans. Sarcoma a células dendríticas interdigitantes.
Sarcoma a células dendríticas foliculares/tumor. Sarcoma a células dendríticas.
Bibliografía.

Título XVI
Gamopatias Monoclonales-------------------------------------------------------------------------------317
Introducción. Clases de cadenas. Concentración del nivel de inmunoglobulinas
Clasificación de las Gamopatias Monoclonales----------------------------------------------------318
Gamopatía de significado indeterminado. Gamopatías malígnas.
Mieloma Múltiple---------------------------------------------------------------------------------------------320
Etiología y patogénesis. Cuadro clínico. Diferenciación entre Mieloma Múltiple y gamopatía
de significado indeterminado. Diagnóstico. Evaluación inicial. Factores pronósticos.
Tratamiento.
Variantes
Plasmocitoma Solicitario. Leucemia a células plasmáticas. Mieloma no secretor.
Mieloma Indolente. Mieloma Smoldering. Amiloidosis. Síndrome de POEMS. Tratamiento.
Linfoma Linfoplasmático de MO o enfermedad de waldenstron------------------------------329
Clínica. Hiperviscosidad. Hallazgos de laboratorio. Tratamiento.
Enfermedades por cadena pesadas-------------------------------------------------------------------330
Enfermedad deFranklin (gamma). Enfermedad de Seligman (alfa). Enfermedad de Forte
(Mu). Bibliografía.

Título XVII
Hemostasia----------------------------------------------------------------------------------------------------335
Introducción. Factores que intervienen en la hemostasia. Otros factores involucrados.
Conexión entre los componentes
Factor Tisular. Factor XII. Kininógenos de alto peso molecular. Precalicreina. Factor X.
Factor VIII. Factor de von Willebrand. Factor IX. Factor X. Factor V. Factor II. Factor I. Factor
XIII. Inhibidores de Factor Tisular. Glucoaminoglicanos. Antitrombina III. Cofactor de la
heparina. Inhibidorde la proteasa PZ. Proteína C
Trombomodulina. Proteína S. Receptor endotelial de la PC. Proteina unida a C4b.
Proceso de la Coagulación.
Bibliografía.

11
Título XVIII
Plaquetas-------------------------------------------------------------------------------------------------------347
Introducción. Las glicoproteínas. Función plaquetaria.
Clasificación de la patología de las plaquetas
Alteraciones Congénitas----------------------------------------------------------------------------------349
Tromboastenia de Glanzmann. Síndrome de Bernard-Soulier. Plaquetas de tipo seudo von
Willebrand. Alteraciones anormales de la membrana. Síndrome de Wiskott-Aldrich.
Anormalidades de los granulos de la membrana. Síndrome de las plaquetas grises.
Anomalía ded May-Hegglin. Trombocitopenia amegacariocítica.
Alteraciones adquiridas-----------------------------------------------------------------------------------354
Púrpura Trombocitopénica inmune. Trombocitopenia inducida por drogas. Trombocitopenia
inducida por heparina. Púrpura trombótica trombocitopénica. Sindrome Urémico
hemolítico. Bibliografía.

Título XIX
Púrpuras Vasculares----------------------------------------------------------------------------------------369
Definición. Clasificación. Púrpura Vascular hereditaria. Enfermedad de Rendú-Osler
Weber. Púrpuras adquiridas. Púrpuras del escorbuto.. Púrpura de Schonlein-Henoch.
Púrpuras medicamentosas. Púrpuras infecciosas. Púrpura por Heparina.
Púrpura Senil. Bibliografía.

Título XX
Defectos de los Factores de Coagulación------------------------------------------------------------373
Deficiencia del Factor II. Deficiencia del Factor VII. Deficiencia del Factor X. Deficiencia del
Factor V. Deficiencia combinada del Factor V y VIII. Bibliografía.
Enfermedad de von Willebrand--------------------------------------------------------------------------377
Definición de Enfermedad de von Willebrand. Características de Enfermedad de von
Willebrand. Clasificación de enfermedad de von Willebrand. Manejo de los pacientes.
Efectos secundarios. Otras terapias. Terapias transfusionales. Bibliografía.
Hemofilias------------------------------------------------------------------------------------------------------385
Definición. Estructura del factor VIII. Etiología y patogénesis. Genética. Detección de las
portadoras. Manifestaciones clínicas. Complicaciones crónicas de la hemofilia. Hemofilia
adquirida. Exámenes de laboratorio. Inhibidores. Tratamiento.
Bibliografía.

Título XXI
Estados Hipercoagulables--------------------------------------------------------------------------------396
Factores genéticos trombofílicos. Factor V de Leiden. Protrombina 20210A. Deficiencia de
Proteína C. Deficiencia de Proteína S. Antitrombina. Defecto de la trombomodulina.
Inhibidor del factor tisular.

12
Otros defectos de proteínas anticoagulantes
Incremento de los factores de coagulación. Hiperosmocistinemia.
Otros factores-------------------------------------------------------------------------------------------------400
Cáncer. Grupos Sanguíneos. Contraceptivos orales. Cirugía y trauma.
Síndrome Antifosfolípico-------------------------------------------------------------------------------------404
Bibliografía.

Título XXII
Trombosis Venosa y Arterial------------------------------------------------------------------------------410
Introducción. Patogénesis de la trombosis. Activación del endotelio. Activación de los
factores de coagulación.

Título XXIII
Anticoagulantes----------------------------------------------------------------------------------------------416
Introducción
Anticoagulantes orales
Aspectos e la terapéutica anticoagulante. Efectos secundarios de los anticumarínicos.
Drogas que inhiben la función plaquetaria.
Las heparinas--------------------------------------------------------------------------------------------------419
Drogas trombolíticas. Hirudina. Estreptoquinasa. Uroquinasa. Activador tiular del
Plasminógeno -------------------------------------------------------------------------------------------------421
Bibliografía.

Título XXIV
Trombosis Venosa y Embolia Pulmonar--------------------------------------------------------------423
Trombosis. Factores de Riesgo----------------------------------------------------------------------------425
Síntomas y signos de la embolia pulmonar--------------------------------------------------------------427
Diagnóstico con Ultrasonografía. Diagnóstico con Ultrasonografía y dimero-D
Diagnóstico diferencial del embolismo pulmonar
Diagnóstico de embolia pulmonar
Diagnóstico de exclusión de embolia pulmonar
Tratamiento del tromboembolismo venoso
Filtros de vena cava. Trombectomía venosa. Trombolisis.
La terapia anticoagulante
Profilaxis del tromboembolismo venoso
Coagulación intravascular diseminada---------------------------------------------------------------435
Definición. Condiciones clínicas asociadas con CID. Epidemiología. Patogénesis.
Diagnóstico. Tratamiento. Bibliografía

13
Título XXV
Complicaciones hematológicas del embarazo-----------------------------------------------------440

Título XXVI
Hemoterapia---------------------------------------------------------------------------------------------------449
Historia de la transfusión sanguínea
Sistemas de los grupos sanguíneos-------------------------------------------------------------------450
Los grupos sanguíneos
El sistema ABO
Herencia del sistema ABO. Características del sistema ABO. Frecuencia de los grupos
sanguíneos ABO.
Sistema Rh
Compatibilidad de los sistemas ABO y Rh---------------------------------------------------------------457
Hemoterapia--------------------------------------------------------------------------------------------------459
Donante. Extracción. La transfusión.
Hemovigilancia----------------------------------------------------------------------------------------------462
Infecciones trasmitidas por transfusiones. Complicaciones inmunes. Bibliografía.

14
 Introducción

Mi participación en la hematología a través de 40 años, en el Hospital dos de

Mayo, como docente principalmente de la Universidad Mayor de San Marcos,
en la San Martín de Porres y Científica del Sur, me ha permitido comprobar la
necesidad, que existe para consultar un texto sobre hematología, que nos
pueda servir como referente, para cubrir nuestros conocimientos sobre esta
especialidad.

Este texto, tiene como finalidad, proporcionar un conocimiento básico, de

esta rama de la medicina, que les permita a los alumnos, residentes y médicos
internistas, tener a la mano un texto sencillo que logre identificar síntomas y
signos y orientar el diagnóstico en forma correcta y oportuno. Porque muchos
pacientes hematológicos concurren en primera instancia a los médicos
internistas, lo que permitirá tener una visión amplia de la clínica hematológica,
aproximándolos a un diagnóstico inicial adecuado.

15
En consecuencia, existe una célula Totipotencial hematopoyética, caracterizándose por su
capacidad de autoduplicación y diferenciación, en algún momento de la vida, de las células
totipotenciales hematopoyéticas, se definen en un programa de diferenciación, continuando
en una sola línea y la progenie desarrolla funciones en relación con esta diferenciación.
La MO moviliza las células periféricas y el cordón umbilical representa la mayor fuente de
células stem-cell transplantables. En consecuencia, en el adulto la hematopoyesis es
exclusivamente medular, pero hay situaciones patológicas, en las que se vuelve activar la
hematopoyesis extra medular, como en el caso de la metaplasia mieloide agnogénica, en la
que aparece hematopoyesis en otros òrganos y esto ocurre fundamentalmente en el bazo y el
hígado, pero el timo jamás reasume una función embriológica relacionada con la
hematopoyesis.
En conclusión podemos decir que la hematopoyesis es el producto de la concatenación de una
serie de funciones, que se inician a nivel celular, incluyendo duplicación, diferenciación y
maduración y que dan por resultado células funcionalmente activas.
La duplicación trae como resultado el incremento del número de células en una forma
exponencial, de las que se iniciaron por la diferenciación, dando origen a un conjunto de
acciones genéticas, permitiéndole a la célula sintetizar productos específicos, que determinan
un tipo de función.
La maduración corresponde a una secuencia de actividades bioquímicas y morfológicas, que
son continuación de los cambios iniciados por la diferenciacióin, confiriéndole una capacidad
funcional definitiva.
Los factores de crecimiento celular son necesarios, por su capacidad de estimular las
diferentes células hematopoyéticas.
Embriogénesis de la Hematopoyesis
Óvulo Primitivo sistema vascular

Fecundado
Islotes Sanguíneos

Hígado

Bazo

G.R.
MO G.B.
Célula Stem-cell Pta

Figura n° 1

18
El proceso por el cual estas stem-cell multipotenciales forman linajes restringidos de células
progenitoras, comprometidas para generar y madurar una progenie, de los ocho mayores
linajes de células, que involucran no solo el control en la formación de un número muy grande
de células, de cada stem-cell, sino que también se generan una serie compleja de eventos
celulares que incluyen, diferenciación, maduración, control de liberación de las células
maduras y a menudo otras funciones de activación en los tejidos, factores de crecimiento,
interleucinas y la función de control de la supervivencia de las células.
Un método lógico de regulación de tales eventos complejos, presupone la participación de
múltiples reguladores hematopoyéticos, más de 25 han sido perfectamente documentados.
Cada uno de estos reguladores, tienen acción sobre una célula o en más de una línea celular. A
pesar de estos sistemas reguladores, la hematopoyesis en el adulto está restringida a la MO y
al bazo, porque las células especializadas del estroma en estos órganos, juegan un papel muy
importante en mantener el equilibrio periférico de la sangre (1).
La mayoría de las stem-cell tienen la morfología de linfocitos pequeños, con una proporción de
1/100,000 en la MO, siendo capaces de transformarse en progenitores comprometidos, con
determinado linaje y de autoperpetuarse, pero este último mecanismo no es muy bien
conocido.
Las stem-cell no pueden ser estimuladas para proliferar, por simples reguladores
hematopoyéticos, pero si responden a los reguladores, en combinación con los factores
estimulantes. Teniendo además, una capacidad para generar células progenitoras, las que son
comprometidas con un linaje celular determinado. Pero las stem-cell, característicamente; no
pueden ser estimuladas por un regulador para producir un componente hematopoyético, si no
que ellas responden a la combinación de tales reguladores, como los factores estimulantes de
las colonias, IL-6, IL-11 y IL-12.
Como está bien documentado, los factores estimulantes del crecimiento y reguladores
hematopoyéticos, no son simples estímulos para la proliferación celular, si no que también
tienen acción en la diferenciación, maduración, sobrevida de las células y activación funcional
de las células (2) (3).
En realidad, los factores de regulación hematopoyética, no son simplemente estimulantes
para la proliferación celular, sino que también tienen acción sobre la diferenciación a células
comprometidas, inducen maduración, intervienen en la sobrevida de las células y en la
activación funcional de las células maduras.
Los reguladores hematopoyéticos, por ejemplo, difieren de las hormonas, porque son
producidos por múltiples células y en diversas localizaciones del organismo, y son capaces de
producir uno o más factores estimulantes. Estas células incluyen: células endoteliales, células
del estroma, fibroblastos, macrófagos y linfocitos.
El hueso posee un foramen por el cual penetra la arteria nutriente, constituyendo la arteria
central, dando brazos radiales la que se van bifurcando en ramas cada vez más pequeñas para
terminar en los sinusoides, los que se conectan con la vena central. Entre sinusoide y
sinusoide se genera un espacio que se conoce con el nombre de espacio sinusoidal, es allí
donde se desarrolla la hematopoyesis.
Los sinusoides están constituidos por tres capas; la endotelial hacia adentro, la membrana
basal y las células reticulares adventiciales hacia fuera.

19
Las células de la red vascular expresan CD31, CD34, y CD105, pero carecen de moléculas de
adhesión intercelular ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 o moléculas de adhesión leucocitaria ELAM-1
y E-selectina.

Compartimientos de la médula ósea

En la MO se pueden señalar tres compartimientos celulares:
· Microambiente medular
Formado por: fibroblastos, mastocitos, adipocitos, células endoteliales, macrófagos,
osteoblastos y osteoclastos.
· Compartimiento hematopoyético
Este compartimiento hematopoyético, comprende a las células progenitoras/stem-cell, con
su capacidad de autoperpetuación y diferenciación, las células precursoras comprometidas
con las diferentes series celulares, hasta su completa maduración antes de su pasaje a la
circulación.
· Compartimiento de las células accesorias
Comprende las diferentes subpoblaciones de linfocitos T, células NK, Linfocitos B y
monocitos.

Modelo de la Hematopoyesis de McCulloch y Till

Este modelo trata de explicar el proceso de la hematopoyesis, a través de un prototipo, que
representa al órgano hematopoyético, en tres etapas, por medio de una figura trapezoidal, que
describe el crecimiento exponencial, que ocurre durante la proliferación.
El patrón está dividido en tres compartimientos, la figura representa el órgano hematopoyético,
la dirección de los márgenes hacia ambos lados, en forma oblicua, indican la expansión
exponencial, que se produce a nivel celular durante la proliferación.
El compartimiento superior, es el más angosto y correspondería a las células stem-cell
pluripotentes, este compartimiento solo se comunica hacia el segundo compartimiento,
porque sus bordes, el superior y los laterales son cerrados, es decir que no reciben estímulos
externos. Dentro de él se encuentran las stem-cell pluripotentes, las cuales se encuentran en
dos estados funcionales, la mayoría de ellas están en reposo y el resto en actividad, las que se
renuevan a sí mismas, por ser stem-cell, por su característica de autoperpetuarse y
diferenciarse hacia otro tipo de células.
De este primer compartimiento, pasan algunas al segundo compartimiento, denominado de
las células comprometidas, donde son irreversiblemente transformadas en progenitores
comprometidos con la linfopoyesis, eritropoyesis y progenitores comprometidos con la
granulopoyesis. Este segundo compartimiento está en conexión con influjos externos, por eso
a nivel de sus paredes laterales, presentan una abertura, que señala el ingreso de sustancias
como la eritropoyetina, la que regula la eritropoyesis junto con la IL-9, así como también
leucopoyetina y trombopoyetina.

20
De este segundo compartimiento, las células pasan al tercer compartimiento, que corresponde
a la zona de diferenciación y maduración, éste es, el compartimiento que vemos cuando
hacemos una punción de MO. Luego de alcanzar su maduración, las células son liberadas a la
circulación figura n°2. Podría llamar la atención, porque el esquema solamente señala dos
líneas celulares, la eritroide y la granulocítica, pero esto es explicado a continuación.

Figura 2
Esquema de McCulloch y Till

Eritropoyetina

Eritroide Granulocítica

Genealogía de las células hematopoyéticas

La hematopoyesis puede ser definida como una serie de fenómenos que se interconectan a
nivel celular, dando la autoduplicación y continuando con la diferenciación y maduración para
terminar con la formación de células funcionales. Se considera la diferenciación, como una
secuencia de hechos genéticos, que permiten a la célula sintetizar determinados productos,
confiriéndole potencialidad para determinada función. La maduración es la secuencia de
fenómenos bioquímicos y morfológicos iniciados por la diferenciaciación.
Tanto las células del estroma como las hematopoyéticas tienen un precursor común que es la
célula totipotencial hematopoyética (4).
Los factores de crecimiento, tienen la habilidad para mantener el transporte e integridad de la
membrana celular, tanto para las células progenitoras como a los granulocitos y macrófagos
maduros.
La hematopoyesis es regulada por una combinación de controles celulares del estroma y una
gran serie de factores ordenadores, capaces de actuar localmente o sistémicamente.
El proceso por el cual la stem-cell multipotente, forma un linaje de células comprometidas, que
generan y maduran ocho linajes de células, involucran no solo la formación controlada, de un
gran número de células de cada stem-cell, sino también un complejo de eventos celulares,

21
como diferenciación, inducción de la maduración, control de la liberación de células maduras y
a menudo activación funcional en los tejidos.
Un método lógico para la regulación, implica el uso de una serie de reguladores, cada uno
controlando el complicado aspecto de esta biología. Múltiples reguladores hematopoyéticos,
que han sido documentados hasta ahora se cuentan en 25, como controladores de la
hematopoyesis.
Cada uno de estos reguladores tienen acción en una o más de una línea celular, pero son seis a
ocho reguladores, los que tienen acción conocida en un solo linaje celular, sin embargo, cada
regulador exibe polifuncionalidad y son capaces de controlar más de un aspecto de la biología
de las células hematopoyéticas.
A pesar de de la existencia de estos sistemas reguladores, la hematopoyesis del adulto está
restringida a la MO y Bazo. Debido que en estos órganos existe un estroma celular que juega
un rol especializado en el sostenimiento y regulación de la hematopoyesis.
Durante la temprana diferenciación del las stem-cell, las células hematopoyéticas son
derivadas de precursores CD45 que coexpresan CD31 y CD34 como marcadores de
superficie (5)

Eritropoyesis y su Regulación
Por definición de stem-cell, sabemos que estas células son capaces de diferenciarse y
autoperpetuarse, una de estas células se diferencia al linaje eritroide, para dar origen a varios
niveles de maduración del eritrocito y de otras estirpes.
Para llegar al estadío de eritrocito, las células precursoras pasan por cuatro divisiones
celulares, en cerca de cuatro días, durante las cuales se producen cambios a nivel nuclear y
citoplasmático. Cada división de la célula lleva a una más pequeña, empezando de cerca de 25
um, disminuye a 9 um y el eritrocito maduro mide 7.5 um. Esta disminución del volumen se
debe a la reducción del núcleo y al final la expulsión del mismo.

22
El citoplasma de los pronormoblastos es rico en poliribosomas e interviene activamente en la
síntesis de proteínas, poseen aparato de golgi y mitocondrias, con el colorante (Wright)
muestra marcada basofilia. Con la maduración, el contenido de hemoglobina del citoplasma se
incrementa, manifestando un cambio de coloración, de azul del normoblasto basófilo a un color
lavanda en el normoblasto policromatófilo y a naranja rosada en el normoblasto ortocromático.
En los estados tempranos de maduración nuclear, la cromatina, está suelta reunida en
pequeños agregados, con presencia de nucléolo. Conforme la maduración progresa, la
cromatina nuclear se aglutina, condensándose y haciéndose más basófila, por un proceso
llamada picnocitosis, y a nivel de la cuarta división maduracional, la picnocitosis, comprime al
núcleo y logra eyectarlo dejando sin núcleo al ortocromático posteriormete se transforma en
reticulocito, conservando algunas fibras de cromatina, las que se ponen de manifiesto con el
azul brillante de cresil y manteniendo una difusa basofilia, la que se conoce como
policromatofilia y al final el reticulocito alcanza la circulación, existiendo en la sangre normal
hasta un 2% de reticulocitos, la maduración del reticulocito a eritrocito tarda de 24 a 48 horas.
Durante este tiempo las mitocondrias y los ribosomas desaparecen figura n°4.

Figura n° 4

Los progenitores eritroides, por medio de diversos sistemas de cultivo, han demostrado que
estas células mantienen diferente potencial proliferativo. Los progenitores eritroides más
primitivos son denominados unidades formadoras de brotes eritroides (BFUE) los cuales
tienen una alta tasa de proliferación en respuesta a las citocinas, mientras que los precursores
eritroides más maduros, denominados unidades formadoras de colonias eritroide (CFUE)
tienen un limitado potencial de proliferación. Estos progenitores son los que dan origen a
precursores eritroides como proeritroblastos, eritroblástos basófilos, policromatófilos,
ortocromáticos, reticulocitos y hematíes.
El mecanismo por el cual se regula toda esta diferenciación, está controlado por la cantidad de
transporte de O2 a los tejidos, producto de la concentración de la oxihemoglobina en los
hematíes. Cuando el O2 disminuye, la eritropoyesis se incrementa, lo que quiere decir que el
O2 es el sensor de la eritropoyesis figura n° 5.

23
Cuando esto ocurre, el riñón produce la eritropoyetina unida a un lípido, ya en el plasma se
separa y deja a la eritropoyetina libre, para actuar sobre las células stem-cell de la MO, junto
con la IL-9.
Los eritrocitos tienen un tiempo de vida de 120 días, desde el momento que salen a circulación
de la médula ósea, hasta que son fagocitados y destruidos en el bazo a nivel del sistema
retículo endotelial.
Pero existe otra medición del tiempo de vida, denominado tiempo de vida media T/2, que se
determina con un isótopo radioactivo, el Cr51, el cual al introducirse en el eritrocito lo marca
radioactivamente, a los 10 minutos se toma una muestra de sangre y la radioactividad
presente, se considera el 100% y cuando la radioactividad llega al 50%, determina el tiempo
de vida media cuyo valor normal, se considera entre 25 y 30 días, en los casos de destrución de
los eritrocitos los valores están por debajo de esta cifra lo que se considera como actividad
hemolítica. Figura nº4
A lo largo de esta ruta de diferenciación de la eritropoyesis, la principal citocina es la
eritropoyetina (EPO), que actúa como reguladora de la eritropoyesis y es producida por las
células renales.
La principal actividad de la Eritropoyetína (EPO), está dada por el control de la producción de
las células eritroides, a través de la diferenciación y maduración y sobrevida de estas células,
en la que el O2 actúa como sensor, es decir cuando disminuye la tensión del O2 hay un
incremento en la producción de eritropoyetina la que va actuar a nivel de la MO.
En las células progenitoras tempranas (BFU-E), la EPO actúa como un agente mitótico y
promueve la proliferación, mientras que en los agentes progenitores tardíos (CFU-E), actúa
como un agente de sobrevivencia. Es importante anotar que además de la EPO, citocinas
como interleucina 3 (IL-3) trombopoyetina (TPO) ligada a la tirosina Fet 3 (FLT-3L) y el factor de
células seminales (SCF) intervienen en la eritropoyesis siendo capaces de sinergizar con la
EPO y regular la proliferación, diferenciación y sobrevivencia de las células progenitoras y
precursores eritropoyéticos.
Regulación de la eritropoyesis

Figura nº 5

24
La Linfopoyesis
La linfopoyesis corresponde a la producción de células de linaje linfoide: linfocitos B, Linfocitos
T y células NK y algunas categorías de células dendríticas, que están sometidas a un proceso
dinámico y complejo, determinado por factores intrínsecos y medio ambientales, dirigen su
diferenciación de los progenitores linfoides, células Stem-cel troncales.
Estudios de laboratorio y otros indican que la proliferación de los progenitores
hematopoyéticos primitivos, son regulados por la interacción de grupos de citosinas: IL-6,
factor estimulante de las colonias granulocíticas (G-CSF), factor inhibidor de la leucemia (LIF),
IL-11 y IL-12 forman un grupo de citocinas que trabajan sinérgicamente con IL-3, IL-4 y factor
estimulante de las colonias granulocíticas macrófagos (GM-CSF), como soporte para la
proliferación de células progenitoras multipotenciales (6).
Sin embargo, la identificación de la combinación de citosinas, las cuales podrían permitir la
proliferación de factores linfohemopoyéticos, es difícil de precisar. Hay evidencia definitiva,
comprobando la existencia de células stem-cell linfohemapoyéticas, las que fueron
encontradas por medio de estudios, usando marcadores retrovirales en stem cell de ratón (7).
Está bien establecido, que la diferenciación del linaje linfoide progresa gradualmente en la MO,
desde progenitores muy primitivos con potenciales múltiples, hasta precursores restringidos
en su diferenciación pero, incrementando su función especializada. A partir de las células
stem-cell pluripotentes, se originan dos células stem-cell, una de ellas va ha dar origen a la
serie linfoide, formando dos estirpes celulares la de los linfocitos B y los linfocitos T y células NK
figura n° 6.
A lo largo de este proceso, la transcripción del locus de la enzima que recombina, los
segmentos genéticos VDJ de la inmunoglobulina y del TCRla recombinasa RAG1, marcan a
los progenitores linfoides más primitivos del ratón, denominados ELPs (progenitores linfoides
tempranos).
Estos ELPs, en cuanto se refieren a sus marcadores de superficie, factores de transcripción y
tiempo que requieren para la diferenciación, poseen un potencial capaz de generar toda la
línea linfoide. Son responsables de la producción de células dendríticas plasmocitoides
(pDCs), contribuyendo además a la producción de las células dendríticas asesinas,
productoras de interferón (IKDC).
Los ELPs dan origen a los progenitores linfoides, preferentemente a los linfocitos B y células
NK en la MO y probablemente son las colonizadoras del timo.
En la MO y en el cordón umbilical, residen los progenitores multipotentes, que no expresan en
la superficie de la membrana marcadores de células maduras, pero si expresan moléculas
CD34. La aparición de CD10 y de la enzima desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT),
corresponde a la característica que determinan a los progenitores linfoides. Los posibles
progenitores linfoides comunes (CLPs) expresan el receptor de interleucina 7(IL-7), CD38 y
CD45RA, se diferencian principalmente a linfocitos B. Pero las células que expresan CD34,
CD45RA y CD7, pero no CD10 ni el receptor para interleucina 7 (IL-7) son eficientes en la
generación de células T y NK.

25
Linfopoyesis de las células B
En la ontogenia, el desarrollo de las células B puede ocurrir en el epiplón y en el hígado fetal,
mientras que después del nacimiento se confinan primordialmente a la médula ósea.
Se han identificado poblaciones funcionales que definen la vía de diferenciación, iniciada con
las células B tempranas CD34+, CD19-, CD10+ y continúa con Pre-B CD34+, CD19+, CD10+,
Pre-BI grandes CD34+, CD19+, CD10+, Pre-BII grandes CD34-, CD19+, CD10+, Pre-BII
pequeñas CD34-, CD19+, CD10+, B inmaduras CD34-, CD19+, Cd10+ sIgM+, hasta la
producción de B maduras CD34-, CD19+, CD10- sIgD-, las que son dirigidas a los tejidos
linfoides periféricos, para cumplir con su función de reconocimiento del antígeno, activación y
producción de anticuerpos específicos.
Linfopoyesis de células T
Como el Timo no produce progenitores de renovación autóloga, la linfopoyesis de las células T,
es mantenida por la llegada periódica de progenitores eritropoyéticos a través de la corriente
sanguínea, no todos los progenitores tienen la propiedad de establecerse en dicho órgano, al
respecto los modelos experimentales, han mostrado la importancia que el CD44, P-selectina y
CCR9, tienen en la colonización tímica
La proliferación de los progenitores tímicos más tempranos, residen en la población CD34+
CD1a- CD38IoCD44+IL-7R+ y a partir de estos se inicia el proceso de células comprometidas
con estadíos intermedios de diferenciación desde células Pre-T, células inmaduras CD4 uni-
positivas pequeñas, células CD4 uni-positivas grandes, células tempranas doble positivas
(EDP), hasta los timocitos DP CD4+ CD8+ TCR+, los cuales darán origen a la diversidad de
timocitos T maduros CD4 y CD8, con capacidad de reconocimiento de los antígenos y
activación del mismo.
Respecto al papel que juegan las citocinas, se sabe que la linfopoyesis de células T, es
dependiente de IL-2 y IL-7, esto ha sido demostrado. por la intensa deficiencia en células T, que
desarrollan los pacientes con severas inmunodeficiencias combinadas por defectos genéticos
en el gen que codifica para la cadena yc del receptor de IL-7, asi como los pacientes deficientes
en IL-7R.
Linfopoyesis de las células NK
Las células NK “asesinas naturales” pueden producirse en diversos sitios, por ejemplo en el
feto se han encontrado precursores en MO. Hígado, timo, bazo y ganglios linfáticos, mientras
que en niños y adultos, la MO es el sitio donde se desarrollan preferentemente a partir de
precursores linfoides.
Los factores Id2 y Id3 controlan el desarrollo temprano de las células NK, mientras que los tres
estadios que definen el proceso completo, es decir el compromiso de linaje, la selección del
repertorio de receptores NK y la maduración funcional son dependientes de interleucina-15,
que mantiene la viabilidad y sostiene la proliferación de estas células.
Células dendríticas
El desarrollo de las células dendríticas, es pobremente definido, sin embargo, la expresión de
algunos genes asociados al linaje linfoide en las células plasmocitoides dendríticas pDCs,
sugiere una relación linfoide en la MO.

26
División de los tejidos linfoides
Los tejidos linfoides pueden ser divididos en órganos linfoides primarios y secundarios. Los
tejidos linfoides primarios son sitios donde los linfocitos se desarrollan, a partir de células
progenitoras en linfocitos maduros y funcionales. El mayor tejido primario es la MO, donde
todas las células progenitoras de linfocitos residen e inician la diferenciación. Otro tejido
primario es el timo, donde las células progenitoras procedentes de la MO, se diferencian en
linfocitos maduros timo- derivados (LT).
Los tejidos linfáticos secundarios, son sitios donde los linfocitos interactúan con otras células
no linfoides, para generar respuesta inmune a antígenos, estos incluyen el bazo, ganglios
linfáticos y mucosa asociada con tejido linfoide (MALT) hematopoyético primitivo, regulado por
una interacción entre un grupo de citoquinas como la IL-6, factor estimulante de las colonias
granulocíticas (G-CSF), IL-11, factor inhibidor de la leucemia (LIF) y IL-12, formando un grupo
de citoquinas, las cuales cooperan con IL-3, IL-1 y IL-4 y factores estimulante de las colonias
granulocíticas/macrófagos (8).
Linfopoyesis

CTH

LPs PreB Pre-BIG Pre-IIG Pre-BII-P C.P

CD-4
ETP CPT CICU+P CD4U+G Timocitos
DP-CD4-CD8
CD-8

Figura nº6

CTH : (ELPs) Progenitores linfoides más primitivos

CLPs : Células linfoides precursoras de células B
PreB : Células Pre-B
Pre-BIG : Pre-BI grande
Pre-IIG : Pre-BII grande
Pre-BIIP : Pre BII pequeñas
CP ; Célula plasmática
ETP : Precursores tímicos más tempranos.
CPT : Células Pre T
CICU+P : Células inmaduras CD4 unipositivas pequeñas
CD4U+G : Células Cd4 unipositivas grandes
Timocitos : Timocitos que dan origen
Cd4 -CD8 ;

27
Hematopoyesis Granulocítica-Monocítica
Los progenitores mieloides granulocíticos, incluyen unidades formadoras de colonias
granulomonocíticas (CFU-GM) que producen unidades formadoras de colonias granulocíticas
(GFU-G) y unidades formadoras de colonias monocíticas (CFU-M).
Las unidades formadoras de colonias granulocíticas van a dar origen a los mieloblastos,
promielocitos, mielocitos, juveniles, abastonados y neutrófilos segmentados, eosinófilos y
basófilos, que son los estadíos más avanzado de la maduración granulocítica y las unidades
formadoras de colonias monocíticas (CFU-M) van a dar origen a los monoblastos,
promonocitos, monocitos y macrófagos.
Las células mieloides son reguladas a través de un amplio número de citocinas, entre las que
se encuentran: el factor estimulante de las colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF), el
factor estimulante de las colonias de monocitos (MCSF) , la interleucina-3 (IL-3) IL-6, IL-7, a las
que se agregan otros factores estimulantes IL-18, IL-4, IL11. Debemos mencionar, que
además de las citocinas estimuladoras de la mielopoyesis, existe un número considerable de
citocinas que inhiben esta función.
Regulación de la mielopoyesis
Las células de origen mieloide, integran el sistema de defensa del huésped y por tal motivo
están íntimamente relacionadas con él, ya sea en sus mecanismos de control o de su estímulo
(9).
Cuando un antígeno extraño penetra dentro del organismo, los macrofágos son los
encargados de captarlos para modificarlos, concentrarlos y luego presentarlos a los linfocitos
T, ligado al complejo de histocompatibilidad mayor de clase II y a su vez el macrófago libera
IL-1 y FNT (factor de necrosis tumoral) iniciando el desarrollo de toda una secuencia de
reacciones.
La IL-1, activa al linfocito T, el que una vez activado, produce interferón alfa y gamma, además
interleucinas IL-2, IL-4. IL-5 y IL-7, todas ellas, actúan en la maduracióndel linfocito B a célula
plasmática, la que se va a encargar de producir las inmunoglobulinas.
La activación del linfocito T, también produce el factor estimulante de las colonias
granulocíiticas- monocíticas ( GM-CSF) que junto con la IL-3, estimula a las células
germinales (CG), las cuales mediante la colaboración de las IL-4, IL-6 de factor estimulante de
las colonias granulocíticas (G-CSF) y monociticas (M-CSF), producidas por los fibroblastos y
células endoteliales, convierten a las células germinales (CG) en células precursoras (CP),
que por acción de las anteriores interleucinas y factores estimulantes de crecimiento, se
convierte en una célula que va dar origen a un linaje monocítico y granulocítico.
Por otro lado la activación del linfocito T, la producción de IL-2, dará origen a los linfocitos
citotóxicos (LCT) al inductor de la supresión (IS), al linfocito T supresor (LTS), al linfocito Helper
(LH). El interferón gamma y la IL-2 a las células Killer (CK) (10) (11). Figura 6.
Es importante recordar que además de las citocinas estimuladoras de la mielopoyesis existen
un número considerable de citocinas que las inhiben, como sucede con el factor de necrosis
tumoral (TFN), el factor de crecimiento transformador (TGF), la proteína inflamatoria de
macrófagos 1(MIP-1) y los interferones (IFN). Estas células son capaces de disminuir los
niveles de células troncales y progenitoras hematopoyéticas, mediante la inhibición de su

28
proliferación, la que puede ocurrir en forma directa al reducir la expresión de receptores de
moléculas estimuladas por medio de un efecto sinérgico entre dos o más factores,
causando un efecto supresor. Figura Nº 7.

Mecanismo de regulación de la mielopoyesis

Fibroblasto
Antígeno
C. Endotelial
FSC-GM

INF-gamma IL-4 IL-4

IL-6 IL-6
FE-CMG
IL-2 IL-3

IL-4
IL-5 IL-2 INT-
gamma
IL-6
IL-7

Figura nº 7

Megacariopoyesis
Los megacariocítos, sus progenitores más tempranos, son considerados como células
formadoras de brotes megacariocíticos (meg-BFC) y son capaces de formar colonias de
alrededor de 100 células, después de 21 días de cultivo. Estos (meg-BFC) dan lugar a células
formadores de colonias de megacariocitos (meg-CFC), que representan a los progenitores
tardíos, capaces de formar pequeñas colonias después de 12 días de cultivo. Estos (meg-
CFC) a lo largo de 5 a 7 días, tienen diversas endomitosis (replicación del ADN sin división
nuclear) que conducen a la formación de precursores poliploides denominados
megacariocitos inmaduros, una vez que desarrollan un citoplasma maduro dan lugar a
megacariocitos maduros, que son los que darán origen a las plaquetas. A través de su proceso
de diferenciación, regulado por la trombopoyetina, mediante la expresión del receptor c-mpl.
En consecuencia, las plaquetas son formadas por los megacariocitos en la MO a partir de los
(meg-BFC) que son como se ha indicado líneas arriba, los precursores tardios, los
megacarioblastos tienen dos núcleos y conforme van avanzando en su maduración debido a la
endomitosis, los núcleos se van incrementando de 4 núcleos, a 8, 16 y a partir de este último
número de núcleos, comienza la formación de plaquetas, y continuán aumentando los núcleos
a 32 y llegando a 64 núcleos el último estadío de maduración, correspondiendo a este estado,
la mayor formación de plaquetas. Figura Nº 8.

29
El crecimiento de los megacariocitos y la producción de las plaquetas, es regulado a través
de la cantidad de trombopoyetina en la circulación, controlada por un receptor de la
trombopoyetina, c-Mpl, la trombopoyetina incrementa el crecimiento de los precursores
tempranos, pero solo estimula a los precursores tardíos en los que incrementa la
producción de plaquetas.
La trombopoyetina es producida por el hígado y su nivel es determinado, por la depuración del
receptor c-Mpl en las plaquetas y posiblemente en los megacariocitos. Los megacariocitos,
suman aproximadamente del 0.05 a 0.1 %, de todas las células nucleadas de la MO. Los
megacariocitos tienen un diámetro de 20 a 25 um, pero pueden alcanzar tamaños de 50 a 60
um. Los megacariocitos también son derivados de las [Link] pluripotentes, el citoplasma del
megacariocito es dividido en territorios citoplasmáticos, que al ser liberados constituirán las
plaquetas circulantes. Cada plaqueta tendrá aproximadamente 2 um de diámetro. Entre los
individuos normales hay una amplia variación, del número de plaquetas por lo que los valores
normales oscilan entre 150,000 y 450,000 xmm3., del total el 30% se encuentran en el bazo y el
70% circulantes. Las plaquetas viven de 10 a 14 días, con un T/2 de 70 horas y son destruidas a
nivel del bazo e hígado. Además de la trombopoyetina, y el receptor c-Mpl, existe el factor de
crecimiento y liberación de los megacariocitos (MGDF).

Estructura de la plaqueta
La plaqueta consta de las siguientes estructuras subcelulares:
Fuzzy coat: corresponde a una capa de glicoproteínas y mucopolisacáridos, posiblemente
absorbida de las proteínas del plasma tales como los factores de coagulación
Membrana plasmática: de composición similar a la de otras células.
Área submembranosa: capa inmediatamente después de la membrana, rica en filamentos y
posible localización de la actomiosina.
Microtubulis: constituye el cito-esqueleto que preserva la forma de la plaqueta.
Gránulos alfa: contienen enzimas, fibrinógeno y glico-aminoglicanos. Su contenido es liberado
durante la activación plaquetaria.
Cuerpos densos: contienen serotonina, ADP y ATP no metabólico y CA++
Gránulos alfa: son los más numerosos. Contienen FvW, factor plaquetariuo 4 (FP4) y
trombospodina. Partículas de glicógeno:
Mitocondrias: están dentro del ciclo del ácido cítrico y fosforilización oxidativa, lo que le permite
que la célula obtenga su energía a partir del metabolismo oxidativo.
Sistema tubular denso: posiblemente importante en el almacenamiento del Ca.
Superficie conectada con los tubulis: son conexiones con el medio extracelular, que permite la
secreción del contenido granular liberado durante la activación plaquetaria. En la superficie
expresan glicoproteínas.

30
Trombopoyesis

2N 4N 8N 16N 32N 64N

Promegacariocito
Megaca
rioblasto Megacariocito

Figura nº 8

Estructura de la plaqueta
La plaqueta consta de las siguientes estructuras subcelulares:
Fuzzy coat: corresponde a una capa de glicoproteínas y mucopolisacáridos, posiblemente
absorbida de las proteínas del plasma tales como los factores de coagulación.
Membrana plasmática: de composición similar a la de otras células.
Área submembranosa: capa inmediatamente después de la membrana, rica en filamentos y
posible localización de la actomiosina.
Microtubulis: constituye el cito-esqueleto que preserva la forma de la plaqueta.
Gránulos alfa: contienen enzimas, fibrinógeno y glico-aminoglicanos. Su contenido es liberado
durante la activación plaquetaria.
Cuerpos densos: contienen serotonina, ADP y ATP no metabólico y CA++
Gránulos alfa: son los más numerosos. Contienen FvW, factor plaquetariuo 4 (FP4) y
trombospodina. Partículas de glicógeno:
Mitocondrias: están dentro del ciclo del ácido cítrico y fosforilización oxidativa, lo que le permite
que la célula obtenga su energía a partir del metabolismo oxidativo.
Sistema tubular denso: posiblemente importante en el almacenamiento del Ca.
Superficie conectada con los tubulis: son conexiones con el medio extracelular, que permite la
secreción del contenido granular liberado durante la activación plaquetaria. En la superficie
expresan glicoproteínas.

Eritropoyesis inefectiva
La muerte celular puede ocurrir dentro de la MO, durante la secuencia de maduración.
Normalmente, cerca del 10% de las células madurantes mueren dentro de la MO, pero en
determinadas circunstancias la MO falla, para liberar las células a la sangre periférica,
aumentando la destrucción intramedular, esto es lo que se conoce como eritropoyesis
inefectiva, este tipo de alteración es la que se produce en determinadas enfermedades
hematológicas.

31
El ciclo celular
Se ha demostrado que el ciclo celular tiene cuatro fases, fase M, que corresponde al periodo de
mitosis (cerca de 0.5 a 1 hora), Fase G1 post mitótico o presintético (cerca de 10 horas), fase S
periodo de síntesis de DNA (cerca de 9 horas) y fase G2 post sintético o premitótico. El tiempo
de generación celular en la MO es de 24 horas. El ciclo celular tiene amplai importancia, en el
tratamiento de los los problemas proliferativos figura n° 9.

Fase M= 0.5 a 1 ho
Fase G1= 10 hor
Fase G2= 4 horas
Fase S= 9 hor

Función de los leucocitos

Los leucocitos, tienen como rol primordial la fagocitosis y el desarrollo de la reacción antígeno-
célula, es decir en la inmunidad celular y en la interacción de la reacción antígeno-anticuerpo
en la inmunidad humoral. El rango normal de leucocitos varía entre 5,000 y 9,000 xmm3.
Los leucocitos están integrados por las siguientes células, los monocitos que son conocidos
como el sistema monocítico-fagocítico. Los fagocitos fijos, reciben diversos nombres de
acuerdo a su localización, en el cerebro microglia, en el hígado células de Kupffer y
Langerhans en la dermis de la piel, como también los macrófagos circulantes, son derivados
de los monocitos, pero estos últimos tienen poca función fagocítica.
Los neutrófilos, conocidos como polimorfonucleares, son la segunda línea de defensa,
fagocitando bacterias, pero su efectividad varía de acuerdo al tipo de bacteria. Los neutrófilos
matan las bacterias por la formación de peróxido de hidrógeno.
Los eosinófilos, modulan la respuesta inmune en las reacciones alérgicas por liberación de
histamina.
Los basófilos, son muy similares a las “mast-cells” vistas en el tejido conectivo y mucosas.
Contienen heparina e histamina.

Apoptosis
Casi todas las células de nuestros tejidos, tienen un período de vida definido, uno de los cuales
es ejercido por los telómeros, los cuales al llegar a un determinado límite de longitud propician
la muerte celular. Es perfectamente conocid, que las células de los diferentes tejidos también
poseen diferente tiempo de vida, sin embargo, los linfocitos de memoria pueden vivir años y las
neuronas se escapan a esta característica ya que son células fijas no reemplazables, aunque
este último concepto va cambiando últimamente.

32
La muerte celular puede ser ocasionada por injuria celular (lisis) o pre-programada por la
apoptosis. Cuando la célula muere por apoptosis, ésta corresponde a una sucesión de eventos
moleculares, con energía derivada de estímulos extra y/o intracelulares, produciéndose la
muerte célular, encapsulando su contenido citoplasmático, evitando de esta manera que se
produzca la respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o por necrosis. La
apoptosis corresponde a un proceso de muerte celular fisiológicamente programada, como
una parte integral de los tejidos, cuando una célula muere por apoptosis, el tejido es
encapsulado, su contenido queda dentro del espacio intracelular encapsulado y en lugar de
hincharse y reventar derramándolo en el citoplasma, evita que se produzca una respuesta
inflamatoria, que es característica por ejemplo de las células necrosadas. En cambio las
células en proceso de apoptosis los núcleos se encogen y se fragmentan conformando
vesículas pequeñas, que son fácilmente digeridas por los macrófagos.
En los ciclos metabólicos las células reciben y emiten moléculas, a estas señales se les
denomina señales de supervivencia y son responsables de mantener la unidad biológica en
estado óptimo.
Desde este punto de vista la apoptosis, corresponde al final, a una secuencia de eventos
moleculares, dependientes de energía, que se inicia por estímulos intra o extracelulares,
jugando ellos un papel muy importante, pues mantienen un equilibrio entre la proliferación y la
muerte celular, cuando se rompe este equilibrio, se acarrea un trastorno fisiológico que puede
comprometer por exceso, un mayor tiempo de vida de las células o un menor tiempo de vida de
las mismas transformándose en una patología (10).
De esta manera, se cumple con el rol fisiológico cuyas funciones principales son: a) mantener
un número constante de células, eliminando aquellas que ya cumplieron con su ciclo vital, en
todos aquellos tejidos que mantienen recambios celulares, b) eliminación de las células
potencialmente dañinas, c) las que tienen una función inmune: jugando un papel central en la
regulación del número de linfocitos y en la eliminación de los linfocitos autoreactivos tanto a
nivel central y periférico.
Se ha demostrado, que luego de una respuesta inmune sólo un número pequeño de linfocitos
sobreviven, mientras que la gran mayoría muere por apoptosis preservando de esta manera
un sistema sano y equilibrado (11), d) remodelación de tejidos embrionarios y organogénesis;
durante la gestación se produce un exceso de neuronas, de las cuales el 50% son eliminadas
por apoptosis, las restantes constituirán el SNC, también participa en la involución de órganos
como el timo en la pubertad, cambios celulares que inician la mestruación y en las mamas
cuando termina la lactancia (12) En consecuencia, las células que son destruidas por
apoptosis son aquellas formadas por exceso, las infectadas por virus, las defectuosas o
aquellas que pueden representar peligro para el organismo y de todas aquellas que han
completado su función.

Mecanismo de la apoptosis
El mecanismo de la apoptosis se basa en la activación secuencial de enzimas (cistein
proteasas), que pertenecen a la familia de las caspasas, las que terminan actuando sobre la
célula, en forma rápida, controlada, sin causar daño en el entorno que produzca una reacción
inflamatoria.

33
Las vías de activación de la apoptosis, son tres 1) Vìa receptores de TNF-alfa y Fas-L. 2)
Vìa activación de genes que comprenden 2.1) Activación del proteoncogén Bcl-2. 2.2)
Activacioón del gen supresor y 3) Vía sistema inmune a través de linfocitos T NK (13)(14).
Las proteínas activadoras de la apoptosis son Bad, Bax, y Bid, induciendo la apoptosis al
alterar la permeabilidad de las membranas de las organelas intracelulares. Las mitocondrias
juegan un papel fundamental en la generación de la apoptosis. Cuando se unen las proteínas
pro-apoptóticas Bad y Bax a la membrana externa mitocondrial, estas proteínas forman poros,
que atraviesan dicha membrana lo que produce alteración de su permeabilidad, induciendo
cambio en las cargas eléctricas de la membrana y aumento del volumen mitocondrial,
permitiendo la salida al citoplasma de una molécula el citocromo C activando la procaspasa 9.
Por lo tanto, la generación de apoptosis o anti-apoptosis dependerá del predominio de
proteínas de la familia apoptóticas Bcl-2 (Bad y Bax) o anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-XL).
Las caspasas, se sintetizan como pro-enzimas o procaspasa, las cuales una vez activadas
actúan sobre otra caspasa en una reacción secuencial. Muchas otras procaspasas, presentan
un dominio-C terminal hidrofóbico lo que le permite anclarse en diferentes membranas, ya sea
su origen citoplasmático, mitocondrial, retículo endoplásmico y nuclear ejerciendo su acción
de desmantelamiento celular.
Se conocen en la actualidad 14 caspasas, de ellas 6 se relacionan con procesos inflamatorios
y las restantes con apoptosis, y estas se dividen a su vez en caspasas iniciadoras 8, 9 y 12 y
caspasas ejecutoras 2, 3 y 6.
Los mecanismos de la apoptosis se producen por tres vías de activación:
1) Vía receptores TNF-alfa y Fas-ligando.
2) Vía activación de genes que comprende; 2.1 Activación del pronto-oncogén Bcl-2. .2)
Activación del gen supresor de tumores p53.
3) Vía sistema inmune a través de linfocitos TNK.
La familia de los receptores de TNF (TNFR), incluye a miembros que unen TNF (TNFR1 y
TNFR2) y también Fas (FasR-CD95). Algunos TNFRs inician la apoptosis, otras estimulan la
proliferación celular y aún otras estimulan ambas acciones (15).
Para trasmitir la señal, estos receptores requieren de la presencia en el citoplasma de
proteínas adaptadoras, que puedan o no tener DD (dominio de muerte) (16) cuadro n° 10.
Sin embargo, el TNFR 1 puede conectarse a otras proteínas adaptadoras diferentes a DED
(Dominio Efector de muerte), que es una tirosina quinasa (Src) cuyo resultado es la inhibición
de la apoptosis. El TNFR 2 se acopla directamente a (Src) y mediante tres vías por lo menos
activa a la PQC/Raf (proteín quinasa C, serina treonina quinasa codificada por el pronto-
oncogen Raf) que ejerce diferentes acciones; como liberación del factor de transcripción
nuclear NF-kB de su proteína inhibidora (IKB), permitiendo por una parte que NF-KB se una a
la procaspasa 8 bloqueando su activación, inhibiendo las señales externas activadoras de la
apoptosis que son llevadas por los mensajeros químicos TNF-a y Fast-L producidos por los
linfocitos. El TNF-α es sintetizado por linfocitos T CD4 de ayuda/inductor inflamatorios o TH1,
cuando son activados por macrófagos u otras células presentadoras de antígenos (antígeno
extraño junto al complejo mayor de histocompatibilidad clase II). Fas es un ligando o
mensajero químico producido por células NK que pueden fijarse en la superficie de las misma

34
células NK, o bien permanecer libre en solución ejerciendo solo acción local. Fas-L tiene
una función muy importante en la respuesta inmune, los linfocitos T-CD8 cititóxicos (NK)
cuando reconocen antígenos extraños, presentes en la superficie de células infectadas,
expresan Fas-L en su superficie celular de tal modo que al unirse al receptor Fas que
posee normalmente la célula infectada induce apoptosis en ella.
Cuando se une a TNF-a o Fas-L a su receptor correspondiente, activa a la procaspasa 8, la
caspasa 8 a su vez activa a la procaspasa 9, la que actúa sobre la procaspasa 3 y la caspasa 3
inicia la acción proteolítica fragmentando estructuras citoplasmáticas como el citoesqueleto,
organelas celulares y proteínas y en el núcleo fragmenta proteínas que participan en la
transcripción y reparación del DNA y activa endonucleasas que segmentan el DNA en
fragmentos regulares. Siguiendo la retracción y ruptura celular en segmentos que son
separados de la célula por gemación, dando origen a los cuerpos apoptóticos rodeados de
membrana celular que presentan moléculas marcadoras en su superficie, que facilitan el
reconocimiento por parte del macrófago, siendo fagocitados sin producir proceso inflamatorio
(17). Las proteínas inhibidoras de la apoptosis representadas por Bcl-2, Bcl-XL y Mci-1 se
insertan como proteínas integrales en la membrana del retículo-endoplásmico, membrana
nuclear y membrana externa de las
mitocondrias estabilizándolas, asegurando su integridad evitando el aumento de
permeabilidad ypor lo tanto de la apoptosis (18).
Fas asociado con proteínas con DD. TRADD receptor asociado a proteínas con DD. DED:
Dominio de efector de muerte. Apaf-1:Factor-1 activante de la proteasa apoptótica. Citocromo
C-Apaf-1-Procaspasa 9-ATP: Complejo denominado APOPTOSOMA.
La ocurrencia de la apoptosis, fuera de los límites fisiológicamente normales, tanto en exceso
como en deficiencia resulta en enfermedad.
Las células, poseen una variedad de medidas de protección, que cubre a la célula, de una
inapropiada apoptosis y son los inhibidores de la apoptosis (IAPs), los cuales se unen a las
caspasas, para inhibir su actividad.
La sobre expresión de proteínas inhibitorias de la apoptosis Bcl-2 , Bcl-XL y Mcl-1, se insertan
como proteínas integrantes de la membrana del retículo endoplásmico, membrana nuclear y
membrana externa de las mitocondrias estabilizándolas, asegurando su integridad evitando el
aumento de permeabilidad y por lo tanto de la apoptosis (19).
Las proteínas activadoras de la apoptosis son Bad, Bax y Bid, son las que inducen apoptosis al
alterar la permeabilidad de las membranas de las organelas intracelulares. Las mitocondrias
juegan un papel fundamental en la generación de la apoptosis. Cuando se unen las proteínas
pro-apoptóticas Bad y Bax a la membrana externa mitocondrial, estas proteínas forman poros
que atraviesan dicha membrana lo que altera su permeabilidad desestabilizándolas,
induciendo cambios en las cargas eléctricas de la membrana (reducción de potencial de
membrana) y aumento del volumen mitocondrial, permitiendo la salida al citoplasma o citosol
de una molécula activadora de la apoptosis el citocromoi “C” componente solubles en agua de
la cadena respiratoria mitocondrial, que se encuentra normalmente localizado entre las dos
membranas mitocondriales.
La unión del Bad y Bax a la membrana del retículo endoplásmico activa a la procaspasa 12 que
se encuentra inserta en la membrana de dicha organela. Factores de crecimiento (hormonas)

35
en contacto con células vecinas y neurotrofinas, constituyen señales externas que activan
el pronto-oncogen Bcl-2 induciendo la síntesis de proteínas inhibidoras de la apoptosis (20).
En células tumorales, que se correlacionan con pobre respuesta a la quimioterapia y por lo
tanto acumulación de células malignas, las cuales pueden tener una bajo índice de
multiplicación celular como ocurre en los linfomas foliculares indolentes, en el que la
translocación del gen Bcl-2 se encuentra presente en el 70% a 95% de los casos
Ahora es comprensible, y se puede decir que el conocimiento de los mecanismos de la
apoptosis permite entender diferentes cuadros clínicos, como autoinmunidad, generación de
células malignas inmortales, mecanismos de supervivencia de virus, enfermedades
neurodegenerativas, lo que abre inmensas posibilidades en un diagnóstico más preciso de
aquellas enfermedades.
Por ejemplo la Policitemia Vera, que es caracterizada por un anormal clon de los precursores
eritroides, que proliferan independientemente de la eritropoyetina, este clon sobrexpresa Bcl-
XL, el cual previene la apoptosis, porque es una sub-familia que expresa sobrevida, por lo tanto
contribuye a una mayor sobrevida de los eritrocitos.
La Leucemia Mieloide Crónica, representa otra forma del bloqueo de la apoptosis, debido a un
defecto del oncogen abl/bcr. Igualmente en la Leucemia Linfática crónica, más que una
proliferación existe una sobrevida prolongada de los linfocitos.
El exceso de apoptosis también, ocurre en una variedad de enfermedades hematológicas,
cómo: en el síndrome mielodisplásico o enfermedades neurodegenerativas.
:En el siguiente cuadro n°10, se muestra el mecanismo de la apoptosis. Leyenda:: Receptor
TNFR1 a través TRADD- Apoptosis, pero puede conectarse también mediante proteínas
acopladas a Src e inhibir la apoptosis, Fas: Receptores detectados por anticuerpos
monoclonales CD95 que se unen a la citoquina Fas-ligand. TNFR-1: Receptor del factor de
necrosis tumoral 1 que se une a la citoquina TNF. DD: Dominio de muerte.
Mecanismo de la Apoptosis
Receptores
Vía Extrínseca
TNF-a 1 Señales Extracelulares
Vía Intrínseca Faa ligando Linfocitos T CD4/Cel. NK
Estímulos Externos/Internos FADD/ TRADD Radiaciones ionizantes
Daño irreversible DNA
DED p53
Membrana mitocondrial Toxinas
Bad, Bax Radicales libres
Caspasa 8 Procaspasa 8
Citocromo C Estímulos externos/ internos
Membrana Bad, Bax
Apf-1-Procaspasa 9 Retículo endoplásmico
ATP Procaspasa 12
Caspasa 9 Caspasa 12
Cels. NK
Granzima B
Procaspasa 2
Perforinas
Procaspasa 3 Caspasa 3
Caspasa 2
Procaspasa 6
Caspasa 6
Endonucleasa Fragmentación
DNA proteínas
Apoptosis

36
Bibliografía
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16) Salvesen GS, Duckett CS. TAP proteins: Blocking the road to death's [Link] Reviews
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17) Hueber A.O, Zorning M, Lyon D, Suda T,Nagata S, Evan [Link] for the
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18) Green DR, Reed [Link] [Link] 1998; 281:1309-1312.
19) Finkel E. The mitochondria: is it central to apoptosis? Science [Link] 634-626
20) Salvesen GS, Duckett CS. TAP proteins: Blocking the road to death's door. Nature Reviews
Molecular Cell Biology.2002; 3:401-410.
37
Título II. Clasificación de las anemias

Las anemias clínicamente pueden clasificarse en: anemias por menor producción, lo que
implica una falla en la formación de los eritrocitos a nivel de la médula ósea y anemias por
mayor destrucción, que responde a una mayor destrucción de los eritrocitos, por diversas
causas, en cuyo caso los eritrocitos tienen un periodo de vida, más corto que el normal.
La anemia por menor producción, a su vez se subdivide en: anemias por carencia de algún
elemento indispensable para la eritropoyesis, como el fierro, el ácido fólico y la vitamina B12 y
cada una de ellas tendrá un cuadro clínico que le será propio.
El otro subgrupo, se debe a una insuficiencia, por una menor producción de la médula ósea ya
sea, por un defecto primario o secundario (con el fin de hacer didáctica la división), asumiendo
que este primer grupo insuficiente, está directamente relacionado con un problema en la stem-
cell pluripotente, que crea una situación medular de ausencia o disminución de los
componentes hematopoyéticos en relación a un problema autoinmune contra las stem-cell.
En el primer caso, tendríamos como ejemplo la anemia aplásica que presenta: disminución de
la hematopoyesis en las tres series, en relación a un problema autoinmune contra las stem-
cell.
En el segundo caso, la forma secundaria, se produce por una invasión de la médula ósea, por
células neoplásicas, causando desplazamiento de los elementos normales de la MO, como en
la leucemia, por una metástasis de células epiteliales o por insuficiencia renal crónica, en cuyo
caso se produce una disminución de la producción de eritropoyetina.
El otro grupo, integrado por las anemias por mayor destrucción, corresponden a las anemias
hemolíticas, en las cuales el problema radica en un acortamiento del tiempo de vida de los
hematís por variadas etiologías, que pueden corresponder a formas congénitas, que
responden a patologías hematopoyéticas heredadas, en relación a problemas estructurales
del eritrocito, de enzimas y de la hemoglobina, el segundo grupo ha anemias hemolíticas
adquiridas, que pueden ser subdivididas en inmunes, que responden a la presencia de un
anticuerpo, con la demostración de un test de Coombs positivo y las no inmunes, se adquieren
en cualquier etapa de la vida y pueden tener diversas noxas causantes, como procesos
infecciosos etc.

Clasificación Clínica y Fisiopatológica de las Anemias

38
Clasificación Morfológica
Las anemias también, pueden ser clasificadas de acuerdo a su morfología en: a) anemias
normocíticas normocrómicas, b) anemias macrocíticas y c) anemias microcíticas
hipocrómicas, en relación con el volumen medio globular de eritrocito, de la concentración de
hemoglobina media globular y hemoglobina corpuscular media, cuyos valores normales para
el VMC= 85-99 u3, HbMC= 28-32uug y CHMC=30 a 35%.
De acuerdo a lo anteriormente expuesto, las anemias normocíticas normocrómicas, serán las
que poseen un volumen eritrocitario dentro de límites normales (85-99 u3), HbMC ≥28uug y
CHbMC ≥30%.
Las anemias macrocíticas serán aquellas cuyo volumen excede el normal (100 o más u3) y
anemias microcíticas hipocrómicas aquellas con volumen disminuído y concentración de
hemoglobina menor que la normal.

¿Cómo se determinan las constante corpusculares?

El volumen corpuscular medio VMC es igual a:
VMC= Hematocrito x 10

Hematíes millones
Hemoglobina Corpuscular Media HCM es igual a:
HCM= Hemoglobina x 10

Hematies millones
Concentración media de hemoglobina globular CMHG es igual a:
CMHG=Hemoglobina x 100

Hematocrito
Desde el punto de vista clínico, podría hablarse de anemias crónicas y agudas, en relación al
tiempo de evolución, una anemia por deficiencia de fierro correspondería a forma crónica y una
anemia aplástica, correspondería a una forma aguda.
Además existen anemias congénitas y adquiridas, dentro de las congénitas podríamos
mencionar las talasemias y dentro de las adquiridas a la anemia hemolítica autoinmune.

Definición de anemia
La anemia, se puede definir como la disminución del nivel total de hemoglobina y no por el nivel
de eritrocitos, porque por ejemplo un paciente con Policitemia Vera, que por el tratamiento se le
practica exanguíneo transfusión constantemente, la extracción de sangre le produce una
deficiencia de fierro, pero su nivel de eritrocitos puede ser alto sin embargo, su nivel de
hemoglobina se presenta disminuida.
39
Es interesante señalar que los niveles del volumen sanguíneo, en el hombre corresponde a
70 ml/Kg y en la mujer 60 ml/kg y los valores de hemoglobina al nacimiento en condiciones
de normalidad varian entre 17 y 19 gr de hemoglobina y partir de ese momento conforme
va avanzando la edad el nivel de hemoglobina va descendiendo hasta la novena semana
para luego ascender progresivamente hasta los 10 años a ± 12g y continuar ascendiendo
con la adolescencia a ± 13 gr y establecerse en el varón adulto valores promedio de 15gr,
la mujer en edad reproductiva 13.5 gr y la gestante en el segundo y tercer trimestre no
menos de 12g.

Sintomatología de las anemias

La sintomatología de la anemia puede dividirse en dos grupos: 1) síntomas comunes a
cualquier anemia y 2) síntomas propios de una enfermedad determinada que se acompaña de
anemia.
Los síntomas comunes pueden originarse por:
a) Disminución del transporte de Oxigeno: fatiga, síncope, angina pectoris, éstos dos
últimos síntomas en personas de mayor edad y con compromiso cardiavascular.
b) Aquellos que se deben a la disminución del volumen de sangre: palidez, hiipotensión
debida a cambios posturales, por ejemplo al agacharse.
c) Aquellos que se deben a incremento del gasto cardíaco: como palpitaciones, pulso
amplio, soplos cardíacos, y falla cardiaca congestiva en casos muy intensos de anemia y en
pacientes mayores.
Los síntomas secundarios corresponderán a los síntomas que presentan una enfermedad
determinada, que produce anemia, por ejemplo; la leucemia aguda, que además de los
síntomas comunes de la anemia presentará los correspondientes a la leucemia, como
hemorragias o procesos infecciosos, adenomegalias etc.

Título III: Anemias Carenciales

Las anemias carenciales son una consecuencia derivada de la disminución de la eritropoyesis,
como resultado de la expresión del déficit de factores que intervienen directamente en la
hematopoyesis, como la carencia de fierro, vitamina B12 y ácido fólico y pueden ser
clasificadas en:
I) Anemias por deficiencia de Fe
II) Anemias por carencia de vitamina B12
III) Anemias por carencia de ácido fólico

I) Anemia por deficiencia de fierro

Los humanos mantienen la homeostasis del Fe, basado en un mecanismo de una extrecha
coordinación entre la absorción, el reciclamiento, movilización y depósito de fierro.

40
El descubrimiento, de la anemia por deficiencia de fierro en el paciente tiene un rol muy
importante dentro de la clínica médica, desde que corresponde a la anemia que con más
frecuencia se suele observar en el ejercicio médico, tanto en mujeres como en niños y adultos
de la tercera edad, por lo tanto su diagnóstico y tratamiento oportuno es de suma
trascendencia. Porque puede ser la presentación de alguna patología asociada.
Durante las últimas décadas, la deficiencia de fierro es el trastorno nutricional más común en
los países en desarrollo y una carencia muy extendida en nuestro país.
La malnutrición por deficiencia de micronutrientes es la mayor causa de deficiencia de fierro,
produciendo estragos en los niños de edad pre-escolar y en las mujeres embarazadas, pero
puede afectar a la población de todas las edades y por lo tanto en la economía familiar y de todo
el país.
La mayor prevalencia de la anemia por carencia de fierro ocurre entre los 6 a 24 meses de
edad, lo que coincide con el crecimiento rápido del cerebro y con un incremento de las
actividades cognoscitivas y motoras del niño. Una deficiencia leve o poco severa en la edad
preescolar, aún cuando sea corregida, reduce en forma permanente la destreza manual de los
niños, limita su capacidad de concentración mental, pobre aprovechamiento escolar, anorexia
y aumento de la suceptibilidad a las infecciones entre otras complicaciones (1) (2)
Diversos factores socioeconómicos pueden afectar el estado de nutrición del Fe en el niño, por
ejemplo, mala alimentación de la madre y a este factor se suma la edad temprana del
embarazo (madres previamente anémicas) destete precoz, ablacción incorrecta, la excesiva
ingestión de leche en detrimento de otros alimentos (3).
Si bien se ha demostrado que la lactancia materna protege al niño de desarrollar anemia, esta
protección no alcanza más allá de los seis meses de edad, si el lactante no recibe aporte de Fe
adicional desarrolla anemia ferropénica al igual que el niño destetado precozmente (4).
Elemento crucial, en la función de todas las células es el Fe, aunque varía con las necesidades
de cada tejido, relacionado al desarrollo del organismo, aunque se ha mencionado que pueden
acompañarse de deficiencia de Cobre y Zinc.
Es necesario mencionar que cantidades excesivas de fierro que sobrepasan las necesidades
del organismo, es causa también de problema, por su efecto tóxico relacionado con su estado
iónico.
La principal función del fierro, en los mamíferos es el transporte de O2, incluido dentro de la
hemoglobina que le sirve de transporte, el O2 también se une a la miohemoglobina, que es una
hemoproteína muscular, además juega un papel muy importante en la función de las enzimas,
como es el caso del citocromo mitocondrial, sin él, las células pierden su capacidad del
transporte de iones y su metabolismo energético.
En consecuencia el fierro es un elemento esencial, es decir una falta en la alimentación o una
excreción exagerada del mismo llevan a enfermedad, produciendo la anemia por deficiencia
de fierro.
Durante el período de privación de este elemento, se observan cambios en los valores
hematológicos y síntomas clínicos. Estudios recientes sobre la epidemiología de esta

41
carencia, ha tomado atención sobre el problema de definición de anemia por la carencia de
fierro, porque los valores hematológicos suelen aparecer antes que los síntomas,
probablemente por acción de los mecanismos de adaptación.
La anemia por deficiencia de Fe, conocida como anemia ferropénica, es consecuencia de una
depleción de la masa total de Fe, que sufre el organismo por múltiples causas, la más
importante de ellas corresponde a la nutricional, donde los factores socioeconómicos pueden
afectar el estado de nutrición del niño, además la producida por la pérdida sanguínea,
frecuente en mujeres. Por eso es importante su descubrimiento, para corregirla tanto en niños
y adolescente y en las mujeres en edad fértil, desde que las mujeres tienen solo un promedio
de 300mg de fierro de depósito.
El fierro, es un componente mineral que está presente en todos los organismos vivientes,
jugando un rol muy importante en la transferencia de electrones. Este mineral no se produce en
el organismo, por lo tanto depende del ingreso externo, por tal razón, al ser un elemento
esencial su carencia lleva a enfermedad, observándose en este caso cambios en los valores
bioquímicos y hematológicos, los que desaparecen cuando el contenido de Fe vuelve a la
normalidad, precisando que los cambios hematológicos y bioquímicos suelen producirse,
antes que los síntomas clínicos.
Por lo tanto, es de esperar que los síntomas clínicos, sean poco eficaces como indicadorers del
contenido de fierro y esta variabilidad se relaciona con los mecanismos adaptativos, del
organismo frente a la anemia como el incremento del 2-3 difosfoglicerato de los hematíes
señalado por Rodman (5). La demostración que su contenido en el hematíe dentro de su
metabolismo está en relación inversa con el contenido de hemoglobina (6).
Como el metabolismo del hierro es cerrado, la misma cantidad que se absorbe con el aporte
alimenticio, se pierde en una cantidad similar, a través de las heces, sudoración, descamación
de los epitelios, motivo por el cual el desequilibrio se puede producir fácilmente, cuando hay
menor ingreso o una pérdida excesiva.
El depósito de Fe en el organismo se encuentra en dos formas: ferritina y hemosiderina. La
ferritina, está compuesta por una combinación de Fe más apoferritina, con un peso molecular
de cerca de 480,000 constituida por una molécula de Fe central, rodeada por 20 a 24,
subunidades esféricas peptídicas, pudiéndose observar solo con el microscopio electrónico y
su determinación se hace por el examen de la ferritina sérica, que además de medir el nivel de
hierro es una medida indirecta del depósito, sin embargo, la ferritina es una proteína de fase
aguda y por lo tanto puede incrementarse en respuesta a infecciones o estrés.
La segunda es la hemosiderina, que está formada por gránulos mucho más grandes que la
ferritina por lo que se le pueden apreciar, con el microscopio de luz cuando las láminas de
aspirado de MO son coloreadas con el azul de Prusia. La hemosiderina es una sustancia
variable y compleja, formada por agregación y polimerización del Fe micelar con proteínas,
encontrándose en la MO y células del RES, en el hígado y el bazo.

42
Reservas de fierro al nacimiento
Al momento del nacimiento, la cantidad de la masa de Fe dependerá del volumen sanguíneo y
la concentración de hemoglobina adquirido por el recién nacido.
El volumen sanguíneo dependerá del peso al nacer y del tiempo que se demore en pinzar el
cordón umbilical, un retraso de tres minutos en el cierre ocasiona un incremento hasta del 58%
del volumen de eritrocitos en el recién nacido (7).
La concentración de hemoglobina, al nacimiento, es más elevada que el promedio del adulto,
siendo la media del recién nacido de alrededor de 17g% de hemoglobina, proyectada como
una reserva fisiológica, sin embargo, el más importante de todos estos factores es el peso (8).
Las reservas de Fe, al nacimiento, son de máxima importancia, Smith y col, conprobaron que
al primer año de vida el 70% del Fe, de la hemoglobina y el 40% a la edad de 2 años, es de
origen materno (9).

Efectos del crecimiento

Durante la infancia y la pubertad, el desarrollo de la masa corporal, es muy rápida, en el primer
año de vida, el peso se triplica. La masa total de Fe al momento del nacimiento, representada
por el volumen de hemoglobina, es mayor que en los adultos, sin embargo, esta diferencia
tiene como finalidad compensar el incremento del peso y el poco ingreso de Fe, durante los
primeros meses de vida, por lo tanto el nivel de hemoglobina desciende, ya que la mayor masa
de Fe del recién nacido, disminuye con el aumento de peso del niño.
El volumen de sangre y las reservas de Fe están en razón directa con el peso del cuerpo,
durante toda la vida, cada kilogramo ganado en peso, debe llevar consigo un incremento de 35
a 45mg de Fe.
Durante el primer año de vida se requieren 200mg de Fe, manteniendo el promedio de
absorción de 0.8mg por día (10).
En los lactantes normales, el Fe dietético es necesario después de los 6 meses, con el fin de
evitar la caída normal de la hemoglobina a los 9 meses (11).

Valores medio de hemoglobina en las diversas etapas de la vida

Cómo se puede apreciar en la tabla Nº 1, los valores altos de hemoglobina, al nacimiento, van
disminuyendo conforme el ser humano va avanzando en edad hasta los 10 años, mantiene
luego un promedio de 12gr de hemoglobina, tanto para hombres como mujeres, pero cuando
empieza el desarrollo sexual y la mujer comienza a menstruar y sus valores de estrógenos se
incrementan, los niveles de hemoglobina cambian a favor del hombre por la presencia de los
niveles de testosterona, en la etapa adulta el hombre tiene una medida de 15gr y la mujer en
edad reproductiva 13.5gr de hemoglobina % y durante el embarazo el nivel mínimo normal
debe ser de no menos de12 gr %.
Si bien se ha demostrado que la lactancia materna protege al niño para desarrollar anemia,
esta protección dura aproximadamente hasta los seis meses de edad, posteriormente, si el
lactante no recibe suplemento de fierro adicional, el niño desarrolla anemia.

43
La dieta de los niños menores de 2 años de edad, en la mayoría de los países en vías de
desarrollo, es inadecuada en su aporte de fierro, por tal motivo es posible encontrar un gran
número de pacientes con esta deficiencia.

Valores normales de Hemoglobina

Edad Hemoglobina g% Hematocrito

Nacimiento 17 52
1 mes 14 42
3 a 5 años 12 36
6 a 10 años 13 37
11 a 15 años 13 40
Hombre adulto 15 46
Mujer en edad reproductiva 13.5 41
Embarazo 12 40

Tabla nº 1

Absorción del Fierro

En la primera infancia, como la dieta es enteramente a base de leche, aproximadamente
500ml, de leche materna contiene 0.7mg/L de Fe, pero con una mayor biodisponibilidad que la
de vaca con 0.8 mg/L de Fe, lo que resulta evidente porque la leche no reforzada no puede
soportar las pérdidas diarias, por lo tanto se establece un balance negativo en las primeras,
semanas de vida.
El mecanismo por el cual se absorbe el Fe, se puede dividir en tres etapas 1) El ingreso 2) El
mecanismo de absorción a nivel celular y 3) El transporte y utilización a nivel del eritroblasto.

El ingreso
El fierro que ingresa con los alimentos, en una dieta de 2,500 calorías, contiene de 10 a 15 mg
de Fe, incorporándose en dos formas, una de ellas llega en forma de HEM (con las carnes) y la
otra cómo sales de hierro ya sean ferrosas o férricas.
Del total solo el 10% se absorbe en condiciones de normalidad, correspondiendo
aproximadamente 1mg para el hombre y 1.5 a 2 mg, para la mujer. El HEM-proteína va
directamente al duodeno, en cambio las sales sufren un proceso de ionización, porque en su
mayoría corresponden a formas férricas Fe+++, las que deben primero ser reducidas a formas
ferrosas Fe++ por acción del jugo gástrico (pH 2) estabilizándose y previniendo de esta
manera, su precipitación como hidróxido férrico insoluble. Esto puede ser debido en parte a su

44
quelación de Fe+++, por pequeñas moléculas en el jugo gástrico, tales como; aminoácidos
y azúcares, el Fe++ es estable y se une a la mucina y así pasa a la segunda etapa. Figura
nº 1.

Figura n°1
Mecanismo de absorción a nivel celular
La absorción de Fe requiere que éste elemento atraviese las membranas apical y basolateral
de la célula epitelial en el duodeno, para pasar al espacio vascular donde es incorporada a la
transferrina, ya en el lumen duodenal, el HEM y las sales siguen caminos diferentes en el
cepillo del borde velloso del duodeno.
El principal sitio de absorción del Fe son las células epiteliales de la mucosa del duodeno, la
programación de estas células, para determinar el grado de absorción de Fe, ocurre en las
criptas de estas células.
En estas últimas células, la hefaestina (proteína) y el receptor de la transferrina, están
localizados en el retículo endoplásmico perinuclear (esta localización es única), en las células
epiteliales crípticas, de la parte superior de el intestino delgado.
Si bien es cierto que el rol de la Hefaestina no es muy bien conocido sin embargo, se piensa,
que al igual que la captación de Fe por los enterocitos que es muy bien definida, una vez que el
Fe ha sido incorporado, el ingreso del Fe es controlado por señales sistémicas y locales en la
membrana, la hefaestina modula el ingreso del fierro, a través de su unión con el receptor de la
transferrina.
El fierro puede ser atrapado como ferritina dentro de la célula epitelial, previniendo su
absorción cuando los depósitos son altos, como es función de los epitelios la descamación,
estas células, son descamadas y el Fe es perdido a través de las heces.
La absorción de Fe se modula de acuerdo a las necesidades y a los depósitos. Pero el
mecanismo fisiológico, es fácilmente sobrepasado, por una dosis oral de Fe medicinal o por
ingestión accidental en el niño.
No existe el bloqueo mucoso de la absorción de Fe, la absorción del Fe también se puede
incrementar cuando existe enfermedad crónica del hígado, la bilis puede facilitar la absorción,

45
Los oxalatos, fitatos y complejos de fosfatos retardan la absorción y sustancias como el
ascorbato, piruvato, succinato, fructuosa, cisteina y sorbitol, incrementan la absorción, pero
también hay factores fisiológicos, que incrementan la absorción, tales como la hipoxia,
anemia e incremento de la eritropoyesis. El grado de saturación de la transferrina, el nivel
de Fe plasmático, el grado de clearence de Fe y la concentración de eritropoyetina, todos
estos elementos pueden considerarse como mediadores de este incremento.
Cuando la síntesis del HEM es alterada en la intoxicación por plomo, la mitocondria acumula,
excesiva cantidad de agregados de Fe amorfo. La mitocondria con excesiva cantidad de Fe,
cuando es coloreada con el azul de Prusia, aparece el Fe cómo anillo de gránulos alrededor
del núcleo (sideroblastos en anillo). Figura Nº 4.
En la MO normal estos gránulos son demostrables en los eritroblastos, usualmente de 1 a 3,
distribuidos en el citoplasma y representan de 20% a 50%, en los precursores eritroides
El HEM-proteína, por acción de una proteasa, libera el HEM de los polipéptidos, ingresando el
HEM y por acción de la Heme-oxigenasa, se libera el Fe+++ y pasa al complejo de paraferritina
(mobilferrina+flavina monooxigenasa), donde es convertido a Fe++, dirigiéndose hacia el otro
extremo celular (lumen vascular) donde existe otra proteína de membrana HFE (Hefaestina),
que convierte al Fe++ en Fe+++, listo para continuar con la etapa siguiente.
Además, el Fe+++-mucina, por acción de la proteína B3-integrina, lleva al Fe+++ hacia el
complejo de paraferritina, donde es convertido en Fe++, el cual también migra hacia la HFE,
para transformarlo en Fe+++, listo para ser liberado en la circulación. Figura 2.
El Fe++ que llegó en esta forma pasa la pared celular, para ser transportado por el DMT1
(transportador de metal divalente) hacia la HFE (Hefaestina) para ser convertido en forma de
Fe+++ y pasar a la siguiente etapa. El Fe que ha ingresado a la célula intestinal tiene dos
caminos: o se transfiere al plasma en caso de necesidad o es depositado cómo ferritina si no es
utilizado. Figura Nº 2

Transporte
El Fe +++ que ha ingresado al espacio vascular se une a otra proteína, la transferrina,
saturándose en un tercio del tamaño de la transferrina, que es la transportadora del Fe hacia el
eritroblasto y al depósito.
En la membrana del eritroblasto existe, una proteína que es la Tfr (receptor de la transferrina),
pero a nivel de la membrana también existe HFE, que actúa inhibiendo el internamiento de un
exceso del complejo transferrina-Fe-receptor.

46
 Absorción del Fe Etapa Duodenal

Heme-Oxidasa
HEM-Proteína HEM Fe+++

Ferrilina Hefastina
Fe++ DMT1 Reductasa

Fe+++
Fe +++ Beta-integrina3 Fe+++
circulación
Adosado
Transferrina

Tercera etapa: Incorporación del Fe al eritroblasto

El complejo tranferrina-Fe-receptor, por endocitosis, penetra al citosol en una vesícula a un
pH5, dentro de la vesícula el HFE forma un complejo con la transferrina-receptor, liberándose
el Fe+++ del receptor, la transferrina, y el Fe+++ se convierte en Fe++. La transferrina vuelve al
plasma para continuar con el transporte de la vesícula el DMT1, transporta al Fe++ a la
mitocondria, para ser incorporado en el HEM. Dentro de la mitocondria, el Fe se incorpora a la
protoporfirina por acción de la hemisintetasa.
La HFE (Hefastina) es una proteína similar a la ceruloplasmina, ambas son ferróxidasas que
sirven como “limpiador” del Fe++, del plasma, convirtiéndolo en trivalente, para ser tomado por
la transferrina monoférrica. Figura N° 3.
En ausencia de ceruloplasmina, los átomos ferrosos en el plasma entran fácilmente a las
células y son depositados en los tejidos, produciendo trastornos celulares con serias
consecuencias dañinas para las células.
La ceruloplasmina convierte Fe+++ a Fe++, la forma ferrosa atraviesa la membrana pero no
puede unirse a la transferrina por lo que no puede llegar al eritroblasto, el Fe++ que es
absorbido, entra al plasma y es depositado en páncreas, SNC y retina.
Sin embargo, la ceruloplasmina no cruza la barrera cerebral porque los astrocitos y otras
neuroglias, normalmente contienen ceruloplasmina, en sus membranas celulares, donde es
oxidado el Fe++ y de esta manera se previene la entrada en las células nerviosas, en la
aceruloplasminemia, la neuroglia es incapaz de sintetizar ceruloplasmina (12).
El principal sitio de absorción del Fe son las células epiteliales de la mucosa del duodeno, la
programación de estas células para determinar el grado de absorción de Fe, ocurre en las
criptas de estas células.
En estas últimas células, la hefaestina (proteína) y el receptor de la transferrina están
localizados en el retículo endoplásmico perinuclear (esta localización es única), en las células
epiteliales crípticas, de la parte superior del intestino delgado.

47
Si bien es cierto que el rol de la Hefaestina, no es muy bien conocido sin embargo, se
piensa, que al igual que la captación de Fe por los enterocitos es muy bien definida, pero
una vez que el Fe ha sido incorporado, el ingreso del Fe es controlado por señales
sistémicas y locales en la membrana, la hefaestina modula el ingreso del hierro, a través de
su unión con el receptor de la transferrina.
El fierro puede ser atrapado como ferritina dentro de la célula epitelial, previniendo su
absorción cuando los depósitos son altos, como es función de los epitelios la descamación,
estas células, son descamadas y el Fe es perdido a través de las heces.
La absorción de Fe, se modula de acuerdo a las necesidades y a los depósitos. Pero sí el
mecanismo fisiológico es fácilmente sobrepasado, por una dosis oral de Fe medicinal o por
ingestión accidental en el niño se produce una intoxicación.
No existe el bloqueo mucoso de la absorción de Fe, la absorción del Fe también se puede
incrementar cuando existe enfermedad crónica del hígado, la bilis puede facilitar la absorción,
las enfermedades pancreáticas parecen no influenciar la absorción.
Los oxalatos, fitatos y complejos de fosfatos retardan la absorción y sustancias como el
ascorbato, piruvato, succinato, fructuosa, cisteina y sorbitol, incrementan la absorción, pero
también hay factores fisiológicos, que incrementan la absorción, tales como la hipoxia, anemia
e incremento de la eritropoyesis. El grado de saturación de la transferrina, el nivel de Fe
plasmático, el grado de clearence de Fe y la concentración de eritropoyetina, todos estos
elementos pueden considerarse como mediadores de este incremento.
Cuándo la síntesis del HEM es alterada en la intoxicación por plomo, la mitocondria acumula
excesiva cantidad de agregados de Fe amorfo. La mitocondria con excesiva cantidad de Fe,
cuando es coloreada con el azul de Prusia, aparece el Fe como anillo de gránulos alrededor
del núcleo (sideroblastos en anillo). Figura Nº 4.
En la MO normal, estos gránulos son demostrables en los eritroblastos, usualmente de 1 a 3,
distribuidos en el citoplasma y representan de 20% a 50%, en los precursores eritroides.

Figura nº3

48
Figura nº 4

Rol del sistema monocito-macrófago

Bajo condiciones fisiológicas, cerca de 25mg de Fe, son necesarios por día en la producción de
los eritrocitos inmaduros en la MO, para la biosíntesis del HEM.
La destrucción de los eritrocitos senescentes y la degradación de la hemoglobina que se
produce dentro de los macrófagos, tiene aproximadamente un grado de liberación del 20%, del
Fe desprendido de la hemoglobina, posteriormente el 80% es reincorporado a la hemoglobina
por el proceso de reutilización del Fe.
El grado de reutilización en condiciones normales es de del 19 % a 60%, en 12 días, el Fe
restante entra al pool del depósito, como ferritina o hemosiderina, el que es utilizado, cuando
existe un incremento de la demanda del Fe, para la síntesis de hemoglobina.
La perturbación en la reutilización del Fe, se cree que se debe a cambios en la liberación por
parte de los macrófagos, así, procesos inflamatorios crónicos causan reducción en el grado de
liberación de Fe, por los fagocitos, incrementando el depósito de Fe y produciendo una
liberación más lenta del Fe a las células eritropoyéticas.
Los casos de anemia microcítica hipocrómica son consecuencia del menor flujo de Fe del
sistema monocito-macrófago para el eritroblasto en desarrollo.
En adición a su rol, en la regulación del tamaño del depósito de Fe, los macrófagos contribuyen
a regular la concentración del Fe en el plasma, de la transferrina, de la síntesis de apoferritina y
la degradación de la transferrina.

Pérdida de Fe y necesidades
La pérdida del Fe está en relación con la superficie corporal, al primer año de vida se pierde
0.25mg/día, el hombre adulto pierde 1mg/día y la mujer en etapa reproductiva pierde 1.5
mg/día.

49
Casi toda la pérdida de Fe ocurre por las heces y normalmente representa 1mg/día. La
exfoliación, la transpiración al igual que las células descamadas en la orina representa una
pérdida pequeña.
La extravasación de sangre por el aparato digestivo es una posibilidad que se puede presentar
en cualquier edad, como por causas diferentes como; ingesta de aspirina, hernia de hiato,
divertículo de Meckel, hipertensión portal, púrpura de Schönlein-Henoch, colitis ulcerativa,
parasitosis intestinal (anquilostomiasis), neoplasias etc.
También, se puede perder a través del tracto urinario, especialmente en la nefritis aguda, en la
hemoglobinuria y en otros casos cómo la hemosiderosis pulmonar, en la enfermedad celiaca y
la ferropenia que se produce por mala absorción.

Causas fisiológicas de pérdida menstrual y embarazo

El valor medio de la pérdida menstrual es de 30cc de sangre por período (13), llegando a la
conclusión, que la tolerancia máxima de pérdida menstrual está entre 60cc y 80cc y que una
pérdida superior debe ser considerada como patológica.
En el embarazo, la incidencia de carencia de Fe es posiblemente muy alta, en los estudios
patrocinados por OMS, en distintas partes del mundo, el porcentaje de embarazadas que
sufren anemia varía entre el 21 % al 80% (14). Los expertos de la FAO y de la OMS estiman que
en la mayoría de mujeres las reservas de fierro en el embarazo son de 100mg (15).

Factores Parasitarios y Nutricionales

La anquilostomiasis es una de las parasitosis que se presenta con más frecuencia, casi 600
millones de individuos es América Central y Sur, África, Asia y Oceanía, los portadores de este
parasitismo, que tienen mayores cantidades de parásitos son los que sufren pérdidas
importantes de sangre, que llevan a la anemia, sumada al factor nutricional propio de estas
zonas (16).
El rol de los alimentos en la absorción del Fe ha sido demostrado por Martínez (17), hallando,
que los alimentos vegetales, la media geométrica de la absorción de Fe a partir de alimentos
vegetales, tanto en sujetos sanos como en ferro-deficientes. Correspondía a los valores
siguientes: para el arroz y las espinacas 1%, con valores intermedios para el maíz y las judías
secas 3%, para la lechuga 4, para el trigo 5% y para la soja 7%.
Estos resultados, aunque limitados a la absorción de artículos de alimentación simple,
proporcionan información valiosa, porque algunos de ellos constituyen la base de la
alimentación de ciertas poblaciones.
En cuanto al Fe de origen animal, es de 3% de los huevos al 22% del hígado y músculo de
ternera, con valores intermedios de 11% del pescado y 12% de la hemoglobina.
A excepción de los huevos, los alimentos de origen animal tienen dos compuestos principales
de Fe absorbible: HEM y ferritina. Se ha descubierto que la absorción de Fe de cada alimento
depende de la proporción de Fe y proteínas presentes.
El HEM cuando se administra como hemoglobina, tiene una absorción de 10 a 12% y crece a

50
La absorción de Fe a partir de cada elemento puede estar afectada por varios factores, asi
como la absorción de Fe de músculo de ternera no se redujo, o solo lo hizo ligeramente
cuando se adminnistró junto a vegetal. En contraste, la absorción de Fe por medio de
alimentos vegetales aumentaba al doble cuando se administraba con músculo de ternera o
pescado. Figura Nº 7
Absorción del Fe a partir de los alimentos

Tabla n° 2. Martínez-Torres Layrise. (Figura Nº 7)

Causas de deficiencia de fierro

Nutricional Mala absorción Pérdida de hemosiderina

Infantes Post-gastrectomía Siderosis pulmonar
Embarazo Sprue Hemosiderinuria
Sangrado
Uterino
Gastrointestinal
Parasitario
Traumático
Enfermedades hematológicas

Síntomas y signos clínicos

La variabilidad de los síntomas, entre individuos con anemia moderada o grave, es bastante
conocida, además, el hecho que los valores hematológicos preceden a los síntomas clínicos.
Motivo por el cual la mayoría de los casos moderados se descubren cuando se investigan otras
causas de molestias. La palidez es el síntoma más objetivo en los niños, generalmente cuando
el nivel de hemoglobina se halla por debajo de 7gr (18).
Los síntomas clásicos de la anemia tales como: debilidad, palpitaciones, palidez, tinitus y
vértigo, pueden faltar en individuos con niveles bajos de hemoglobina, mientras que en otros,

51
en cuenta, que los mecanismos compensatorios, como el incremento de 2-3-
difosfoglicerato, está en relación inversa con el contenido de hemoglobina, lo que permite
una mayor liberación de O2, en una menor cantidad de hemoglobina (19).
Muchas veces, la administración del Fe, no tiene efectos benéficos sobre los síntomas, pero si
definitivamente mejoran los niveles de hemoglobina (20), pero puede ser explicado por un
tratamiento no ideal.
A los síntomas propios de la anemia, en el caso de la deficiencia de Fe, hay que sumar los que
se presentan en los pacientes con esta deficiencia, como son: Coloiniquia, Glositis, estomatitis
angular, aclorhidria, disfagia cricoidea, pica y clorosis.
La incidencia de los cambios hísticos se puede apreciar en la Tabla Nº 3, en la que se nota:
cuando el paciente tiene disfagia cricoidea, la incidencia de las alteraciones propias de la
deficiencia son mayores, tanto para la coloiniquia, la glositis, estomatitis angular, aclorhidria,
de lo que es posible deducir que cuando la deficiencia llega a producir la disfagia cricoidea o
llamado también síndrome de Paterson-Kelly o de Plumer Vinson, los cambios hísticos
observados son también mayores en los otros tejidos.
La coloiniquia, cuando está presente, es casi diagnóstica de deficiencia de Fe. En estos casos
la convexidad normal de las uñas desaparece y se convierte en un aplanamiento y concavidad,
tomando la “forma de cuchara”, acompañada de fragilidad y delgadez de la misma.
La glositis, en las formas más graves, se observa una lengua roja y dolorosa, con aplanamiento
y atrofia de las papilas linguales, no se le puede distinguir clínica ni histolóhgicamente, de la
glosistis de la anemia perniciosa. Las alteraciones más comunes en la lengua corresponden a
cierto aplanamiento periférico de la papila lingual y diversos grados de dolor y coloración roja.
En la estomatitis angular se registran grietas y fisuras en los ángulos de la boca, pero que
pueden llegar a cicatrices, es menos específica que la coloiniquia.
Las enzimas con contenido de fierro presentan reducción en la citocromooxidasa, en el epitelio
bucal, por lo que resulta probable que las enzimas que dependen del fierro, sean las causantes
de los defectos en la actividad de la enzima sobre los tejidos, y estas ocasionan cambios
funcionales y morfológicos.

Alteraciones faríngeas
La disfagia, a nivel del cartílago cricoides, produce el desarrollo de una membrana que pasa
por detrás (tejido) del cricoides, produciendo obstrucción para la deglución y es caracterizada,
por atrofia y estrechez de las capas epiteliales y de zonas de hiper-queratinización e infiltración
de la submucosa, con células inflamatorias crónicas, las capas musculares muestran cambios
degenerativos, atrofia y fibrosis.
Este hallazgo es más frecuente en mujeres y se presenta después de los 40 años, antes de
esta edad es poco frecuente.
Varios estudios retrospectivos han comunicado que mujeres con carcinoma de la boca, faringe
y esófago han registrado una gran incidencia de disfagia anterior a su enfermedad actual y
larga evolución de ferropenia.

52
Cambios en la mucosa gástrica
La ferropenia crónica puede ir acompañada de una variedad de cambios de la mucosa
gástrica, desde la gastritis superficial a la atrofia gástrica. La gastritis superficial se caracteriza
por una infiltración de la lámina propia con células inflamatorias, a menudo en grado máximo
en la superficie mucosa. La superficie epitelial muestra alguna anomalía, pero no hay una
atrofia definida o glándulas específicas.
La gastritis atrófica se caracteriza por presentar atrofia de las glándulas específicas, además
de la infiltración con células inflamatorias, en la gastritis atrofica gástrica hay una completa
atrofia de las glándulas y no se registra ninguna infiltración inflamatoria importante (21).

Incidencia de los cambios hísticos asociados con anemia ferropénica:

Hallazgos Alteraciones Glositis Estomatitis Aclorhidria

ungeales % % %
Anemia 26 33.4 15 32,2
ferropénica
Síndrome 41.2 58.1 48.1 79.4
De Paterson
Kelly

Tabla nº 3 Ahlbom 1936. Brit J Medical

Como se puede apreciar en la tabla nº 2, cuando se presenta el Síndrome de Paterson
Kelly, los hallazgos correspondientes a los cambios hísticos estos se incrementan
considerablemente.
Cambios secuenciales de la deficiencia de fierro
La deficiencia de Fe se produce a través de un largo periodo de tiempo, permitiendo que la
depleción de los depósitos de Fe se realice progresivamente trayendo como consecuencia la
presencia de anemia. Tabla Nº 4.
La evolución de esta disminución progresiva puede ser evaluada por la observación directa del
Fe, almacenado como hemosiderina en las células reticuloendoteliales de la MO, éste es un
método sencillo y preciso que evalúa el depósito (22), con la siguiente escala: 0: ausencia de
Fe, I-II: visible, III-IV abundante.
La determinación de la ferritina también permite la valoración indirecta de los depósitos del
organismo (23). Los niveles de ferritina reflejan las reservas de Fe y tienden a disminuir a
valores más bajos, antes que sea afectada la síntesis de hemoglobina. Sin embargo, la ferritina
es una proteína de fase aguda y por lo tanto puede incrementarse en respuesta a infecciones o
estrés, por ello la correlación entre niveles bajos de hemoglobina y ferritina es débil.
Los valores normales de ferritina oscilan entre 20 y 300ug/L, pero hay que tener en cuenta que
la concentración de la ferritina varía con la edad y sexo, sin embargo, las mujeres adultas
tienen en promedio 30ug/L. Existe una estrecha correlación entre la disminución del depósito
de Fe, en la hemosiderina con la disminución de los niveles de ferritina (24).

53
Estos dos indicadores de la deficiencia son acompañados por otros indicadores como el
nivel de hemoglobina, de la transferrina, hierro sérico, absorción, disminución del
porcentaje de saturación de la transferrina, tal como se objetiva en tabla nº 4.
La evolución de la deficiencia puede ser dividida en tres etapas: la primera, en la que hay una
disminución del depósito, con determinados cambios hematológicos pero sin afectar la
morfología de los hematíes, pero a pesar de ello los indicadores de transferritina y ferritina se
modifican ligeramente y el nivel de hemoglobina permanece aparentemente normal y los
hematíes son normocrómicos.
En la segunda etapa, desaparece el Fe en el depósito y ha empezado a fallar la
hematopoyesis. Las determinaciones que pretenden evaluar esta etapa son: Fe sérico,
porcentaje de saturación de la transferrina, transferrina total, porcentaje de sideroblastos y
protoporfirina eritrocitaria libre. La transferrina se incrementa como un mecanismo
compensatorio, la ferritina disminuye aún en mayor nivel, hay un incremento de la absorción de
Fe, existe una mayor disminución del Fe plasmático, disminuye el número de sideroblastos,
(aquellos normoblastos que contienen Fe), el porcentaje de transferrina al crecer y disminuir el
Fe sérico la capacidad de combinación se incrementa como podrá apreciarse más adelante en
un gráfico nº 5.
En la tercera etapa, debido a la ausencia total del Fe, ya no es posible mantener una
eritropoyesis adecuada, instalándose recién una anemia microcítica hipocrómica, la
microcitosis es la expresión de una disminución de la síntesis de hemoglobina y de un
mecanismo compensatorio de una división adicional, que reduce el tamaño del eritrocito y se
acentuán los cambios en las determinaciones hematológicas (25). Como se puede apreciar,
los valores alterados están señalados en tabla n°4.

54
Poblaciones de mayor riesgo para la ferropenia
Hay poblaciones con mayor riesgo para sufrir deficiencia de Fe, como los niños a la edad de un
año y durante el período de crecimiento, mujeres en edad fértil, sobre todo si tienen
antecedentes de mestruaciones abundantes y no existe un suplemento adecuado de fierro.
Mujeres embarazadas, pacientes adultos de ambos sexos, con historia de enfermedad
gastrointestinal y sujetos sometidos a cirugía gástrica, después del año. Malas condiciones de
nutrición, parasitismo intestinal. La ingesta continua de ácido acetil salicílico, aumenta la
pérdida intestinal diaria de sangre hasta 2ml (26).
Los lactantes y los niños plantean problemas similares a los adultos en la ingestión, absorción,
utilización y pérdida de Fe, pero además tienen el factor de crecimiento. Como se ha señalado
anteriormente, la cantidad de Fe al nacimiento dependerá de la concentración de sangre y del
volumen de sangre, este último en relación con el peso.
El crecimiento desde el nacimiento es muy rápido el recién nacido en un año puede triplicar su
peso y en la pubertad se gana peso y se crece, los que son causantes de la frecuencia de
anemia ferropénica durante esta época, si no existe un suplemento adecuado del Fe
nutricional.
En las mujeres las causas fisiológicas, como la menstruación y el embarazo, son causales de
deficiencia de Fe, en la mujer menstruante puede tener una pérdida mensual mayor que lo
normal, lo que le causará deficiencia de Fe y en las mujeres embarazadas el desarrollo del feto,
trasvasará el Fe de la madre en flujo contra corriente, es decir la madre puede tener menor
nivel sanguíneo de Fe que el feto; pero a pesar de ello el Fe pasará de madre a hijo, por lo que
es necesario el suplemento de Fe a la madre gestante.

La pérdida menstrual
Como se ha señalado anteriormente, esta pérdida menstrual media es estimada en 30ml por
ciclo, cantidades por encima de estos valores corresponden a hipermenorrea (60 a 80ml) (27).
Las pérdidas menstruales se comportan en muchos casos como una vía de empobrecimiento
de los depósitos de fierro, tal como ha sido reportado por Rybo en Suecia (28).
Tres hechos importantes se pueden apreciar en el balance de fierro en las mujeres en edad
fértil: La prevalencia de la deficiencia de fierro es mayor en las mujeres con edades superiores
a los 45 años.
El uso de dispositivos intrauterinos conducen a mayores pérdidas me n struales,
demostrándose que el 20% de las mujeres portadoras de estos dispositivos tienen deficiencia
de fierro y el 10% desarrollan anemia ferropénica (29).
En cambio, un efecto contrario se observa en el uso de los anticonceptivos orales,
probablemente debido a la interacción entre estrógenos y progestágenos, en la distribución del
Fe y a un ahorro real; en la cantidad de sangrado mestrual que puede llegar hasta el 50% (30).

El embarazo
El embarazo significa un gasto para la madre, de su masa de Fe, en relación con el suplemento
de Fe necesario; para depósito de Fe en el feto, para mantener un buen nivel de hemoglobina,

55
además para el tejido que forma la placenta y el cordón umbilical, y la hemorragia que se
produce al momento del parto, son pérdidas que se calculan en 1,275mg de Fe, la cesación
de las menstruaciones tiene un ahorro de aproximadamente 196mg de Fe, tabla nº5.
Para un embarazo normal de 40 semanas, la madre requiere, un suplemento de Fe, de 3.6
mg/día, sin embargo, esta mayor necesidad se instaura progresivamente, así al inicio del
embarazo (primer trimestre) los requerimientos son de 0.8mg/día, 4.4mg/día (segundo
trimestre) y 8.9mg/día al final del mismo (32).

Necesidades de Fe en el embarazo
Fierro excretado: heces, orina, sudor 225mg
Fe fetal 300mg
Fe para placenta 50mg
Incremento la masa de hematíes 500mg
Pérdida de sangre durante el parto 200mg.
Total 1,275mg
Tabla nº 5

Deficiencia de Fe en la infancia
Las necesidades de Fe exógeno, durante los primeros 4 meses de la vida, son escasos a pesar
del aumento del volumen sanguíneo en relación al incremento del peso. El recién nacido tiene
una cifra de hemoglobina media de 17gr% y al final de este período aproximadamente a los
nueve meses su valor de hemoglobina media es de 12,5g %, por lo que el balance se equilibra
con la mayor hemoglobina que obtuvo al nacimiento, por eso son raros los casos de déficit en
este período (32), sin embargo, hay que tener en cuenta que esto dependerá del valor de
hemoglobina al nacimiento, así en nuestro medio, por ejemplo en la maternidad de Lima el
promedio de hemoglobina de los niños al nacimiento es de solo 15 gr%, lo que los pondría en
desventaja al aumentar su peso, sin un buen suplemento.
Sin embargo, de los 4 a los 12 meses, como hay una rápida expansión del volumen sanguíneo,
las necesidades de Fe exógeno son mayores para mantener una concentración media de
hemoglobina de 12,5 gr % por esta razón, es la etapa crítica en el desarrollo de un déficit de
hemoglobina (33).
La dieta de los niños menores de 2 años de edad, en la mayoría de los países en vías de
desarrollo resulta insuficiente en el aporte de Fe.
La anemia en el Perú si representa un problema de Salud Pública. Según el reporte del Centro
Nacional de Alimentación y Nutrición se estima que la anemia ferropénica se encuentra en el
49% en los niños menores de 5 años, en el 32% de las mujeres en edad fértil y en el 50% de las
mujeres embarazadas (34).
Tanto la leche materna, como la de vaca contienen cantidades similares (1mg/L), sin embargo,
la leche materna tiene el beneficio de una mayor disponibilidad, así la absorción de la leche de
vaca es de 8% y la materna de 19% (35).

56
Exámenes de laboratorio
El tipo de anemia puede ser: normocítica normocrómica o microcítica hipocrómica
Hemoglobina disminuída
Hierro sérico disminuído
Capacidad de combinación de la transferrina incrementada
Porcentaje de saturación de la transferrina disminuida
Ferritina disminuida
Hemosiderina del MO, disminuida o ausente.

Tratamiento
Es interesante hacer notar que se han hecho estimaciones de la incidencia de la deficiencia de
Fe, en base a la respuesta del suplemento de Fe, cuando en una muestra casi al azar de
mujeres en edad fértil, en Upsala (Suecia), se encontró que la frecuencia de respuesta fue de
17 % a la administración del Fe (36). Lo cual demuestra que en los grupos de mayor riesgo hay
determinado porcentaje de deficiencia de Fe, que podría ser tratada con anticipación.
Como se ha señalado el Fe, ingresa con los alimentos y lo hace en dos formas, como HEM y
como sales férricas o ferrosas.
La cantidad de Fe del HEM absorbido, en condiciones de normalidad, depende de la cantidad
de carne ingerida al igual que las sales, férricas o ferrosas, normalmente el porcentaje de
absorción procedente de las sales es de 1% a 2%, y del que ingresa por el consumo de carne
es de 4% a 6%, lo que implica un factor nutricional.
El paciente ferropénico es capaz de elevar la absorción del 2%, al 10% y hasta el 20% y 40%
del Fe procedente de la carne (37).

Normas de la alimentación pediátrica

Dependiendo del tipo de alimentación adoptada es conveniente seguir las siguientes
consideraciones:
Si se emplea alimentación no fortificada con fierro.
Mantenga la lactancia materna al menos hasta el sexto mes.
No use leche fresca de vaca al menos hasta el noveno mes.
Use alimentos ricos en ácido ascórbico y zumos de frutas, e introduzca la carne a partir del
sexto mes.
Uso de alimentación fortificada con fierro y ácido ascórbico.
Si usa leche de vaca, utilice una fórmula fortificada con Fe y ácido ascórbico
Utilice cereales, o cereales y leche de vaca fortificada con Fe y ácido ascórbico
Use jugos de frutas fortificados con ácido ascórbico con la ingesta de alimentos.

¿Qué preparado elegir?

La forma ferrosa tiene el porcentaje de absorción tres veces superior que la forma férrica,
porque esta última presenta mayor tendencia a formar compuestos insolubles, en el ambiente
alcalino del intestino (38).
57
Además, el ácido ascórbico ha demostrado ser eficaz para mejorar la absorción del Fe,
pero dosis superiores a los 200mg (39), en conclusión, son preferibles las sales ferrosas y
el ácido ascórbico debe ser usado solo en casos necesarios, porque eleva el costo del
tratamiento.

La dosis ideal
Es la de 200 mg de Fe elemental, entendiendo por esto que el comprimido de 500mg de sulfato
ferroso, solo contiene 100 mg de Fe elemental, que es lo que va ha ser absorbido y que el resto
corresponde al sulfato. En el caso de la ferropenia aumentará la absorción entre 5% y 10%, lo
que supone un ingreso será 10 a 20mg/día y este porcentaje de absorción, decrecerá
conforme se recupere el nivel de hemoglobina.
Es importante tener en cuenta la forma como debe administrarse el Fe terapéutico, porque se
ha demostrado que la absorción del Fe se reduce en un 40%, cuando éste se administra con
los alimentos, por lo que el Fe debe darse por lo menos media hora antes de las comidas (40).
Con los alimentos, usualmente ingresan vegetales y estos elementos contienen fitatos, los
cuales forman con el fierro compuestos insolubles y el fierro administrado en estas
condiciones, como medicamento, no puede ser absorbido en forma adecuada y será
desechado con las heces sin cumplir el objetivo del tratamiento.

Duración del tratamiento

Como la depleción del Fe, se ha producido lentamente, se requiere de un determinado tiempo
para corregir la anemia y llenar el depósito (41).
Por lo tanto, el tratamiento se debe mantener hasta alcanzar el nivel óptimo de hemoglobina y
luego mantener la terapia por lo menos 2 meses, para lograr llenar el depósito, porque todo el
Fe que va ingresando, al inicio de la terapia, se emplea en la producción de hemoglobina,
mientras subsiste la anemia y después de alcanzar el nivel ideal de hemoglobina, el fierro
absorbido recién comienza a depositarse, calculando el tiempo de dos meses como prudencial
para este cometido, porque se estima que conforme aumenta el nivel de hemoglobina la
absorción disminuye.
Además la dosis variará de acuerdo con la edad tabla nº6.

Tratamiento de la deficiencia de Fierro

Adultos: 200mg de Fe elemental/ 24 h.

Mujeres embarazadas: 200mg a partir del 2° Trimestre
Niños:
De 1 año ¼ de dosis /24h
De 3 años 1/3 de dosis/24h
De 7 años ½ dosis/24h

58
Lactantes (no exceder de 15mg/24h)
Peso entre 1,500 a 2,500 gr: 2mg/kg/24h
Entre 1,000 a 1,500g: 3mg/kg/24h
Menores de 1,000g: 4mg/kg/24h.
Tabla n°6
En cuanto a la ferroterapia parenteral: existen dos preparados para esta terapia, el fierro
dextrán (Inferon) y el fierro sorbitol (Yectofer), se ha sugerido que el fierro sorbitol, por tener
menor peso molecular, se encuentra más rápidamente en las células reticuloendoteliales que
el compuesto dextrán, por lo que su disponibilidad puede ser mayor (42).
Sin embargo, no podemos dejar de asumir, que la MO tiene una capacidad limitada de
producción la cual no se puede sobrepasar, además, no hay que olvidar los efectos
colaterales, que pueden desarrollar éste tipo de terapia como pigmentaciones locales,
linfadenopatias, exantemas y hasta reacciones anafilacticas, lo que hace que sea restringido
su empleo para casos de mala absorción u otros en lo que se juzge necesario.

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II) Anemias Macrocíticas

Se denominan anemias macrocíticas, aquellas en las que el volumen del hematíe excede a
las 100u3. Estas anemias pueden ser de dos tipos: megaloblásticas y no megaloblásticas.
En el segundo grupo, no megaloblástica, se incluyen aquellos casos que presentan solo la
macrocitosis, como consecuencia, de un trastorno de la hematopoyesis por diversas causas,
ejemplo en algunas anemias hemolíticas con reticulocitosis, este elemento aún inmaduro,
tiene mayor tamaño que el eritrocito, sin embargo, no podemos dejar de mencionar que en las
anemias hemolíticas crónicas, es posible que se establezca una deficiencia ácido fólico. En
cambio, el grupo megaloblástico se caracteriza por presentar megaloblastos en la MO, como
consecuencia de un trastorno de la hematopoyesis en la síntesis del DNA, y la causa de ellas
puede ser consecuencia de: a) déficit de vitamina B12 y b) déficit de ácido fólico.
Aunque, en la macrocitosis megaloblástica los megaloblastos son el signo morfológico más
característico del compromiso hematológico, tanto para la deficiencia de vitamina B12 y ácido
fólico, sin embargo, también el término megaloblástico puede ser aplicado a células epiteliales
de la mucosa bucal, vaginal y de otros tejidos que resultan afectados por el déficit de este
elemento, especialmente aquellos con intenso recambio celular.
El 20% a 35% de pacientes con déficit de cobalamina (B12) presentan trastornos neurológicos
debido a desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal,
degeneración combinada latero-posterior. Pero en el déficit de folatos es raro el compromiso

61
del sistema nervioso, sin embargo, se ha observado cambios neurológicos y metabólicos,
como neuropatía periférica, psicosis (1) e incremento de la homocisteina, lo que se asocia
a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos (2).

Clasificación de la deficiencia de vitamina B12

· Trastornos de absorción
o Causas gástricas
o Síndrome de Zollinger-Ellison
o Anemia perniciosa
· Errores del metabolismo
o Enfermedad de Imerslund-Grasbeck
o Deficiencia congénita de factor intrínseco (FI)
o Deficiencia de transcobalamina (TC-II)
o Deficiencia del transportador, anemia perniciosa juvenil
· Disminución de ingreso
o Vegetarianos
· Causas intestinales
o Resección de ileón o enfermedad del mismo
o Síndrome del asa ciega
o Diphyllobothrium Latum
· Requerimientos incrementados
o Embarazo

Composición de la cobalamina (vit B12)

La cobalamina está compuesta por un anillo porfirínico llamado corrina, y un nucleótido
benzimidazólico, unidos a un átomo central de cobalto que se une al nucleótido
benzimidazolico y por el otro extremo a un radical de naturaleza variable, estas dos primeras
sustancias corresponden a la porción constante que se unen a una porción variable, que
puede ser un radical metilo, cianida o hidroxilo. El término vit B12, algunas veces es empleado
como término genérico para los corrinoides, pero es más conocido como cianocobalamina.
Figura 1.
De las cuatro cobalaminas; son importantes en el metabolismo celular dos de ellas, la
cianocobalamina y la hidroxicobalamina y las otras dos son álcali-derivadas y son sintetizadas
a partir de la hidroxicobalamina y sirven como coenzimas, la metil cobalamina es la que se
encuentra en el plasma en mayor cantidad y la dexosiadenosilcobalamina, está localizada
preferentemente en el hígado.
Las enzimas que contienen methylcobalamina como grupo prostético cataliza la formación de
metionina de la homocisteina y es considerada importante en la generación de metionina para
otros procesos biosintéticos.

62
 Estructura de la vitamina B12
5,6 - dimetilbencimidazol
Grupo planar
A, B, C, D
C
4 anillos pirrólicos reducidos B
Grupos ciano
Átomo de Co Corrin
D
A

Nucleótido

Figura nº1

Fuentes de cobalamina y requerimientos diarios

Los aportes de cobalamina los dan los alimentos de origen animal, como carne, huevos,
hígado, leche. Una dieta balanceada contiene entre 5 a 30ug, de los cuales se absorben de 1 a
5ug y la pérdida es estimada en 0.1 a 0.2 %, del total del cuerpo, a través de la orina, saliva,
bilis, siendo el contenido total de vit B12 de 2 a 5 mg en el adulto, con aproximadamente 1mg en
el hígado. Ésta pérdida lenta es lo que explica que la anemia se desarrolle a través de los años.
Los órganos más ricos en cobalamina son el hígado y el riñón.

Absorción de la vit B12 o cobalamina

En el proceso de absorción intervienen tres proteínas: 1) cobalofilinas 2) el factor intrínseco
(FI) y 3) receptor celular.
1) Las cobalofilinas son glucoproteínas secretadas por las glándulas salivales y mucosa
gástrica y tienen por función: la de fijación de cualquiera de las cobalaminas que ingresen.
2) En 1929 y 1930, Castle postuló que existía en el jugo gástrico un factor esencial para la
hematopoyesis. En 1966 (3) se aisló el FI, con un peso molecular entre 45,000 y 60,000, esta
glicoproteína tiene dos cadenas polipeptídicas que son sintetizadas por las células parietales
del fundus y cardias gástrico y su estimulación es dada por los mismos efectores del ácido
clorhídrico, tiene como función unirse a la cobalamina, pero no a sus análogos.
3) El receptor celular está localizado: en las células yeyunales y su función consiste en fijarse al
complejo FI + cobalamina, para que pueda ser absorbida, el proceso de absorción puede ser
dividido en tres etapas a) oral b) gástrica duodenal y c) yeyunal.
a) En la etapa oral, al ingresar los alimentos que contienen las cobalaminas, la masticación
permite la secreción salivar que como sabemos contiene las cobalofilinas, que son las que
permiten la liberación de las cobalaminas (vit B12), de los alimentos que lo contienen, para
continuar a la segunda etapa después de la deglución.
b) En la etapa gástrica, se continúa con la liberación de las cobalaminas porque la capacidad
de las cobalofilinas es superior a la capacidad de unión con el FI.
c) La etapa duodenal-yeyunal continúa con el proceso, donde se produce la proteolísis del
complejo cobalamina-cobalofilina, por acción de una proteasa pancreática, al ser liberada la

63
cobalofilina, ésta se une al FI, para ser transportada al yeyuno, donde se forma el complejo
FI + B12 + receptor, el cual requiere de Ca y ph alcalino y por un proceso de endocitosis se
interna dentro de la célula, liberándose la cobalamina. Figura Nº 2.

Transporte de la vitamina B12

Una vez liberada la cobalamina en la célula yeyunal, esta pasa al lumen vascular y allí necesita
de un transportador. En el plasma existen tres transcobalaminas la I, II y la III, de estas
proteínas, solo la transcobalamina II es la transportadora de la B12, en cambio las TC-I y TC-
III, que son sintetizadas por los granulocitos neutrófilos o sus precursores (4), ambas logran
fijar entre el 70% y 90% de la cobalamina circulante, pero no la transportan para su utilización
por eso es que el déficit de ambas no produce anemia megaloblástica (5), pero si el déficit
congénito de la TC-II produce megaloblastosis (6).
La metilcobalamina (McCbl) es la cobalamina que se encuentra en mayor cantidad en el
plasma (7). Tanto la TC-I y TC-III son sintetizadas por los granulocitos, pero la primera tiene
mayor grado de saturación para la cobalamina y la segunda es producida por los elementos
más diferenciados, con un menor grado de saturación, por eso es que en los síndromes
mieloproliferativos, tales como LMC, donde existe un aumento de la TC-I, explica la elevación
sérica de la B12.
En cambio, la TC-II es sintetizada por las células hepáticas, macrófagos y células endoteliales.
Una vez que la cobalamina, se une a la TC-II, es transportada a las diferentes células para su
utilización.

Anemia perniciosa
La anemia perniciosa es un trastorno en el cual además de la anemia megaloblástica, se
encuentra gastritis atrófica y aquilia gástrica, la que lleva a la deficiencia de FI, esta ausencia
del FI conduce a la mala absorción de la cobalamina y subsecuentemente al déficit de vit. B12
(cobalamina), que es causante: de la anemia macrocítica asociada a una MO megaloblástica,
y con desarrollo de neuropatía (8). El factor intrínseco es una glicoproteína de alto peso
molecular, producida por las células parietales de la mucosa gástrica.

64
La primera descripción de la enfermedad generalmente se atribuye a J S. Combe un clínico
escocés, que comunicó un caso en 1822 y presupone una asociación con el sistema
digestivo. En 1849, Thomas Addison da una descripción detallada, de un interesante caso
de anemia, en la “London Medical Gazette” publicada en 1855 de una probable enfermedad
heterogénea y hace la primera mención de anemia perniciosa, pero creía que era una
enfermedad relacionada con las glándulas adrenales.
En 1872, Bermier, le da el nombre de “progresiva anemia perniciosa”. En 1876, J Cohnheim,
describe los hallazgos de MO.
En 1880, Erlich, designa por primera vez a los precursores eritroides, como megaloblastos y en
1884 Leichtensteern, da cuenta de las anormalidades neurológicas en la Anemia Perniciosa.
En 1898 Richard C. Cabot, el prominente clínico de Boston, publica el texto de hematología, en
el cual describe los hallazgos clínicos y morfológicos de la anemia perniciosa. Joseph Arnet, en
una monografía de desórdenes de la sangre, hace la descripción de los leucocitos
polimorfonucleares, con más lobulaciones que los normales en los casos de anemia
perniciosa. Murphy, en 1926, comunica, el éxito logrado con el tratamiento a base de extractos
de hígado (9).
La vitamina B12 es esencial en numerosas reacciones, siendo las dos más importantes la
síntesis del aminoácido metionina a partir de la homocisteína, reacción de especial interés
pues no solo requiere metilcobalamina, sino la presencia del folato como coenzima y la
segunda es el paso en el catabolismo del propionato, en la conversión del metilmalonil CoA a
succinil CoA.

Aspectos clínicos de la anemia perniciosa

En la historia clínica de los pacientes con anemia perniciosa,: generalmente suelen presentar
antecedentes personales y en forma esporádica familiares, de anemia y de molestias
digestivas, que no son lo suficientemente claras para establecer el diagnóstico.
En el 95 % de los casos de macrocitosis, corresponden a trastornos de la eritropoyesis, en
relación a la síntesis del DNA, mientras el 5% restante corresponden a otras causas, como por
ejemplo en la anemia refractaria, integrante del síndrome mielodisplásico y síndrome de Di
Guglielmo (M6).
Desde la clásica descripción de Addison en 1849 y 1855, permanece como la descripción más
completa de la enfermedad, sin embargo, en algunos pacientes, es posible encontrar
clínicamente una expresión completa de la enfermedad, pero en muchos otros pacientes el
inicio es insidioso y pueden complicarse inicialmente con debilidad, fatiga, letargia y palidez,
síntomas propios de cualquier tipo de anemia.
Si bien es cierto que las descripciones originales corresponden al fenotipo nórdico: de piel
amarillo limón, canicie prematura, ojos azules y orejas grandes, sin embargo, es posible
encontrarla en todos los grupos raciales y siendo más frecuente en hombres que en mujeres
(10).
La expresión clínica más característica corresponde a una triada compuesta por anemia,
síntomas neurológicos (pero no siempre presentes) y molestias digestivas.

65
Las manifestaciones neurológicas son a menudo insidiosas y pueden preceder al desarrollo de
la anemia por meses o años, los dedos pueden ser los más involucrados en las parestesias,
estas parestesias a menudo comienzan lentamente por los miembros inferiores y superiores
siendo simétricas, pudiendo ser también involucrados hasta el tronco.
Un hallazgo importante es la pérdida de la sensibilidad vibratoria, el paciente comienza a
experimentar parestesias de pies y dedos, como expresión de la neuropatía periférica, y
subsecuentemente la combinación de compromiso de las columnas laterales de la médula
espinal, puede afectar el cerebro como también el sensorio, cambios motores y cambios
psíquicos, dificultad para la deambulación, signos de espasticidad, hipereflexia, Babinsky y
signo de Romberg positivos, además alteraciones del gusto y el olfato. Se producen lesiones
de desmielinización progresiva, de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal
con compromiso degenerativo, por eso cuando el proceso está avanzado ya es difícil la
recuperación de las lesiones neurológicas.
Sin embargo, es interesante anotar que a pesar de que la deficiencia de folatos y cobalaminas
producen anemia megaloblástica, las complicaciones neurológicas de la deficiencia de
cobalamina, son manifiestas y muy bien reconocidas, pero no la hay de igual magnitud en la
deficiencia de folatos. Existe una pobre correlación entre las manifestaciones hematológicas y
neurológicas en la deficiencia de folatos.
La administración de folatos, en caso de la deficiencia de B12, mejora el cuadro hematológico
pero empeora el cuadro neurológico (11), además si bien es cierto que la anemia perniciosa es
corregida hematológicamente por la suplementación de ácido fólico, la deficiencia de folato no
es corregida por la administración de vit B12. Estas observaciones clínicas indican que la
deficiencia de la vit B12 es el resultado de una anormalidad del metabolismo del folato (12).
Además de las alteraciones neurológicas, es importante referirse a las lesiones gástricas que
se encuentran en la anemia perniciosa, sin embargo, hay que hacer notar que no todas las
gastritis atróficas corresponden a anemia perniciosa, esto quiere decir que en aquellos casos
que no son anemia perniciosa, la gastritis atrófica no altera significativamente la actividad
biológica del FI y no produce una falla significativa de la absorción de B12.
Como ya se ha mencionado, la deficiencia de B12 no es la responsable de la gastritis, desde
que el tratamiento con B12 no la corrige, porque esta lesión una vez iniciada es irreversible, lo
que nos lleva a pensar que deben existir otros factores que contribuyen a la enfermedad. Pero
alteraciones gástricas como la gastrectomía total, alteraciones a nivel del íleon, procesos
proliferativos intestinales, en la diverticulosis, parasitismo por diphylobotrium latum, sprue
tropical y no tropical, enteritis regional o infiltración linfomatosa, producen deficiencia de vit
B12.
La característica de la anemia perniciosa es la gastritis atrófica además de otras molestias en
relación con el aparato digestivo, como glositis y macroglosia y es posible encontrar también
esplenomegalia en 15% de pacientes, pero siempre moderada.
Las células de el tracto gastrointestinal demuestra anormalidades histológicas las que son
expresadas en la absorción de la vitamina B12, estas células están incrementadas en tamaño
y con multinucleación, las células columnares gástricas, presentan dobles membranas
nucleares y citoplasma vacuolados.

66
Aspectos inmunes de la gastritis atrófica
No podemos olvidar que en la anemia perniciosa, existe una base autoinmune perfectamente
demostrada, por la presencia de anticuerpos contra las células parietales (85%), que son poco
específicas (9) y los anticuerpos contra el FI, que son mucho más específicos, además existe
determinada predisposición genética.
Estos anticuerpos han sido hallados en el jugo gástrico, en la saliva y en el suero de los
pacientes con anemia perniciosa. Figura N°3.
El anticuerpo contra el FI pueden ser de dos tipos, el tipo AB-I, previene la unión de la vit B12 al
FI y en el segundo tipo AB-II, el anticuerpo se combina con el complejo FI-B12, pero impide su
absorción por cubrir la parte correspondiente al FI, ambos tipos de anticuerpos ocurren en
pacientes con anemia perniciosa. Los anticuerpos contra las células parietales son también
encontrados en los pacientes con gastritis crónica (13).
Los estudios de Tai y McGuigan (14), sugieren que células inmunologicamente competentes
(linfocitos) pueden estar involucradas en el fenómeno autoinmune contra el FI. También es
posible encontrar una asociación entre otras enfermedades autoinmunes y anemia perniciosa
como tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus I, (8).
El rol de los autoanticuerpos en la patogénesis de la anemia perniciosa es incierto.

Otros datos sobre anemia perniciosa

En 1921, Levine y Land, en uno de los más completos estudios iniciales, resaltan una firme
relación entre aclorhidria y anemia perniciosa, también notaron que la aclorhidria podría
preceder por años a las anormalidades de la sangre. Además la consideraron como una
enfermedad con una fuerte tendencia familiar y cuya ocurrencia era más frecuente entre
individuos descendientes de británicos y escandinavos. Y otros estudios antropológicos
sugieren un fenotipo para los pacientes como portadores de ojos azules, orejas grandes y

67
canicie prematura, tal como se ha señalado anteriormente, sin embargo, observaciones
realizadas a lo largo del tiempo demuestran que este fenotipo no es constante, desde que
la anemia perniciosa se ha descrito en todas las razas.
Esta enfermedad es de adultos generalmente con edades superiores a los 40 años, en las
poblaciones de mayor incidencia, como las nórdicas se estima en 40 a 50 individuos afectados
por 100,000 habitantes.
Con menor frecuencia, puede observarse también una forma de anemia perniciosa que afecta
a sujetos entre 20 y 30 años, esta entidad es conocida cómo anemia perniciosa juvenil.
Además, es importante recordar que la incidencia del cáncer gástrico se incrementa de dos a
tres veces en los pacientes con anemia perniciosa, parece existir una predisposición heredada
para la anemia perniciosa, porque esta enfermedad se asocia con HLA, A2, A·3, y con el grupo
sanguíneo A.

Fisiopatología de la anemia megaloblástica

La anemia megaloblástica tiene doble mecanismo de producción, existe en ella una
eritropoyesis ineficaz, causada por el déficit de síntesis de DNA y por otro una hemólisis
periférica moderada.
La eritropoyesis ineficaz constituye el mecanismo más importante de la anemia, como es
sabido, normalmente existe hasta un 10%, de eritropoyesis ineficaz, pero en los casos de
megaloblastosis, a pesar de existir un marcado incremento de los precursores eritroides en la
MO, sin embargo, la liberación de eritrocitos está muy disminuida debido a la destrucción
intramedular de los megaloblastos que no han conseguido madurar, sin embargo, un número
determinado de ellos consiguen madurar y por lo tanto entran a la circulación (megalocitos), y
esto se debe a que el déficit del DNA no es igual para todos los eritroblastos, los que tienen
mejores niveles son los que llegan a madurar. Como es lógico suponer, estos elementos
presentan alteraciones morfológicas y metabólicas, lo que determina su destrucción
anticipada, dando el componente hemolítico. Figura Nº 4.
Como consecuencia de la anemia, el Fe sigue siendo absorbido y no es utilizado, lo que
incrementa el nivel de ferritina, el turnover plasmático del Fe se incrementa y se produce una
disminución del turnover eritrocitario, es decir poco Fe59, ingresa a los eritrocitos, debido a la
eritropoyesis ineficaz, incrementándose el Fe plasmático
Todas las células que entran en mitosis requieren un mayor contenido de DNA, como el tejido
hematopoyético es altamente mitotable, cuando el pro-eritroblasto inicia la mitosis, trata de
doblar su contenido en DNA, pero al existir falla de la Vit B12 o Acido Fólico, no puede doblar su
DNA luego entra en un estado de paralización del proceso, quedando la célula en un periodo
“intermitótico”, a esta célula se le conoce morfológicamente, con el nombre de megaloblasto,
que es un elemento de mayor tamaño, con una cromatina finamente reticular y un citoplasma
azul pálido, demostrando un retraso en la maduración nuclear, mientras el citoplasma avanza,
estableciéndose una asincronía núcleo/citoplasmática, pero como la síntesis de hemoglobina
continúa, el contenido de la misma corresponde a su etapa de maduración. Figura N° 4.
Aunque el trastorno megaloblástico, afecta fundamentalmente a la serie eritroide, sin
embargo, la serie mieloide y trombocítica también se ven afectadas por estos cambios, es

68
decir ambas presentan leuco y trombopoyesis inefectiva. Pero no son afectadas solamente
estas células, sino todos los tejidos que mantienen recambio acelerado, como son los epitelios
mucosos.

Figura N° 4

En esta diapositiva, se aprecia megaloblastos y dos células en mitosis

69
Hallazgos de laboratorio de la anemia perniciosa
El primer hallazgo es la identificación del volumen corpuscular mayor de 100u3 y la presencia
de macrovalocitos, con diámetro de 14 micras. La anemia generalmente presenta: nivel de
hematocrito de < 20%, con un nivel de reticulocitos de alrededor del 3%. MO Hipercelular con
componente Megaloblástico. Figura N° 5.
Los leucocitos presentan leucopenia, con cambios morfológicos como presencia de
polilobulación de los neutrófilos, generalmente más de 4 y hasta 16 lóbulos. Figura Nº 6.
Hay incremento de la bilirrubina indirecta, aumento del nivel de ferritina, de DHL, al igual que
incremento de muramidasa, y ácido úrico disminuido.
La MO se presenta hipercelular con hiperplasia megaloblástica, buen número de figuras
mitóticas. También se observan cambios en la serie mieloide, como la presencia de
metamielocitos gigantes y evidencias de leucopoyesis ineficaz, al igual que la serie
plaquetaria. Figura Nº 5.
El dato importante para definir el diagnóstico de la megaloblastosis es el nivel sérico de vit B12
y el test de Schilling positivo.
La administración de vitamina B12 marcada con un isótopo radioactivo para luego determinar
su excreción urinaria, si hay presencia de FI, la excreción será mayor del 7% y si no hay la
presencia de FI, la excreción será mucho menor, otro dato importante sería la demostración de
anticuerpos contra el FI.

Figura N° 5.

70
 Figura Nº 6. Neutrófilo polisegmentado.

Otros tipos de anemia megaloblástica

Los otros tipos de anemia megaloblástica corresponden generalmente a la infancia y pueden
ser debidas a mala absorción de cobalamina, en presencia de una secreción normal o anormal
de FI:
· Anormalidad congénita de FI.
· Deficiencia de TC-II.
· Deficiencia congénitas: de receptor de la vitamina B12.
· Anemia perniciosa: verdadera de la infancia.

Anormalidad congénita de FI
Es una enfermedad autosómica recesiva, en la que las células parietales fallan para producir
FI funcional, se presenta usualmente a la edad de 6 a 24 meses, demostrando además de la
anemia megaloblástica, irritabilidad. Tanto la secreción de HCl y la histología gástrica es
normal, no hay anticuerpos contra FI.

Deficiencia de TC-II (transcobalamina II)

Corresponde a un trastorno autosómico recesivo, que se acompaña de anemia
megaloblástica, con niveles normales de cobalamina, la que está unida a la TC-I, pero la TC-II,
se haya disminuida o ausente, presentan síntomas a las pocas semanas de nacimiento, con
desarrollo de pancitopenia progresiva, úlceras en la boca, vómitos y diarreas.

Deficiencia congénita: de receptor de la vitamina B12.

La enfermedad de”Imerslund-Gradbeck” se produce por una falla heredada en el transporte
del complejo FI-cobalamina, usualmente acompañada de proteinuria y generalmente
descubierta alrededor de los dos años.

71
El test de Schilling es anormal pero el nivel de FI, TC-I y TC-II y mucosa gástrica e intestinal
son normales y no hay presencia de anticuerpos, el receptor de FI está presente en
algunos casos, pero no en todos los pacientes, el defecto molecular de esta enfermedad es
desconocido. El tratamiento con vit-B12, corrige la anemia pero no la proteinuria.

Anemia perniciosa: verdadera de la infancia

Es una presentación rara, detectable a la edad de 13 a 19 años, corresponde a una verdadera
anemia perniciosa, con atrofia gástrica y defecto de secreción de FI, el anti-cuerpo contra FI
usualmente está presente. La diferencia fundamental, solamente se encuentra en la edad,
porque estos casos son vistos en jóvenes.

Otras causas de déficit de Vit.B12

Se la puede encontrar en personas sometidos a regímenes dietéticos desprovistos de carne,
huevos, leche y de otros tipos de derivados animales, por lo que este tipo de carencia solo se
observa, en vegetarianos estrictos o en sujetos con desnutrición extrema.
Además agentes medicamentosos, como la colchicina, PAS, antidiabéticos orales, etc., son
también responsables de esta patología.

III. Deficiencia de folatos

Clasificación del déficit de folatos

Disminución de Ingreso Intestinales

Edad avanzada Sprue tropical
Alcoholismo Sprue no tropical
Hemodiálisis Enfermedades intestinales
Infantes prematuros

Incremento de requerimiento Drogas

Embarazo Antimetabolitos
Hematopoyesis hiperactiva Metrotexate
Dermatitis exfoliativa Anticonceptivos
Anticonvulsivantes

Ácido Fólico
La unión entre ácido pteroico y moléculas de ácido glutámico dan como resultado el ácido
fólico, siendo su forma activa el tetrahidrofolato (THF).
Las causas que producen déficit de folato son diferentes a las de la vit-B12, normalmente el
organismo consume 10 veces más folato que vit-B12, recordando que el depósito de folato es
menor que el de cobalamina, por ser el folato termo lábil, casi el 70% a 90% del contenido en
los alimentos se destruye por efecto del calor.
Dentro de las causas más frecuentes de déficit de folatos se encuentra, la mala nutrición, el
alcoholismo y en la cirrosis hepática, y cuando existe hiperconsumo, como se observa en el

72
embarazo y la lactancia. Además, cuando hay un recambio excesivo, como el hipertiroidismo,
anemias hemolíticas crónicas, neoplasias y algunos síndromes mieloproliferativos crónicos,
produce un déficit de folatos, intolerancia al gluten y lesiones a nivel del yeyuno. Dentro de los
agentes medicamentosos encontramos los citostáticos (aminopterina y metotrexato), entre
antiparasitarios (primetamina), ellos inhiben la dihidrofolato-reductasa, responsable de la
transformación: dehidrofolato en tetrahidrofolato.

Fuentes de folatos
Los folatos se encuentran en los siguientes alimentos vegetales: espárragos, espinacas,
lechuga, brócoli, cada una contienen 1mg de folato por 100 gr. de peso, también se le
encuentra en las frutas como los limones, plátanos y melones, al igual que en la levadura y
champiñones, y en los alimentos animales como en el hígado y riñón, son ricos en folatos.
Una dieta promedio contiene: de 400 a 600ug de folato (15). Pero no hay que olvidar que el
excesivo cocimiento de los alimentos que lo contienen hace que se pierda folato, por ser una
sustancia termolábil.

Requerimientos diarios
El requerimiento diario es de aproximadamente de 50ug, por lo que se recomienda una ración
diaria de 200 a 400ug, cuando hay un incremento de los requerimientos, por determinadas
causas como anemia hemolítica crónica, alcoholismo, embarazo, durante el crecimiento y la
lactancia donde las necesidades pueden incrementarse en forma considerable.
El contenido total de folatos es aproximadamente 5 mg. Dentro de las células, los folatos están
como poliglutamatos conjugados, en los eritrocitos cerca del 75%, al igual que en los
leucocitos (16)
En cambio en el plasma casi exclusivamente se encuentra como monoglutamato (THF4) y es
transportado en esta forma.

Absorción de los folatos

El principal sitio de absorción es el yeyuno proximal, los folatos ingresan con los alimentos
como poliglutamatos, y en el plasma solo aparecen como monoglutamatos, los que han sido
desconjugados durante su absorción a través del intestino. Figura N° 7.
Los poliglutamatos que han ingresado con los alimentos son hidrolizados dentro del lumen del
intestino y el monoglutamato es absorbido, alternativamente, la hidrólisis puede ocurrir en el
cepillo intestinal. Las enzimas desconjugantes (conjugasas), no se encuentran solo en el
intestino, sino que el plasma contiene suficiente conjugasa para convertir los poliglutamatos,
que contienen más de tres residuos glutamil a monoglutamatos.
Una vez desconjugados, los folatos son activamente transportados a través del epitelio
intestinal por un mecanismo mediado por el potasio.
Este mecanismo usa la gradiente entre pH del lúmen yeyunal y el interior de la célula epitelial,
llevando al folato dentro de la célula, contra la gradiente de concentración.
El transporte pasivo también puede ocurrir en la célula intestinal, el folato absorbido como
monoglutamato es reducido si es necesario y convertido en N5-metil-FH4, y transportado al
plasma sin cambio (17).

73
Además el folato posee un ciclo enterohepático, a través de los folatos secretados por la
bilis, los que son reabsorbidos del intestino, la bilis contiene aproximadamente 2 a 10 veces
la concentración del suero, con una excreción biliar de 0.1 mg/día (18).
El hígado contiene en condiciones de normalidad de 0.7ug a 17ug por gramo de sustancia
hepática, los folatos son reabsorbidos y secretados por el riñón y su excreción es de 2 a
5ug/día, (19).
Una vez que ha ingresado el folato, se une a un “receptor de alta afinidad para el folato”, que
concentra el folato en una vesícula intracelular y un “transportador de folato de membrana” que
transporta el folato en el citosol. El N5-metil-FH4, es el mayor folato circulante, son estas dos
clases de receptores los que cooperan en el transporte del folato en la célula.
1) En una región de la membrana, que contiene un grupo folato unido al “alto receptor de
folato”, es internado como una vesícula.
2) La vesícula es acidificada, liberándose el folato dentro de la vesícula.
3) El folato es trasvasado de la vesícula al citoplasma por el “transportador de membrana del
folato”.
4) La vesícula vuelve a la superficie de la célula, donde el “receptor de alta afinidad para el
folato vuelve a tomar N5-metil-FH4.

Hallazgos de laboratorio
El primer examen que nos podrá orientar en el diagnóstico de la anemia es el hemograma, con
la identificación de eritrocitos con un volumen mayor de 100fl y macro-ovalocitos con diámetro
de 14 u, el hematocrito generalmente < 20% además, de demostrar reticulocitos disminuidos o
alrededor del 3%.
El segundo paso será identificar si es una anemia megaloblástica o si solo se trata de una
anemia macrocítica no megaloblástica.
Los niveles de vit.B12 en plasma y los de folato disminuidos tanto en plasma como en
eritrocitos, de cualquiera de los dos nos indicarán que la deficiencia corresponde a la anemia
megaloblástica.

74
Los cambios megaloblásticos no solo se observan en la serie eritroide, sino también en
otras extirpes celulares como en la granulocítica, estas células también poseen asincronía
núcleo/citoplasmática, apareciendo metamielocitos gigantes y neutrófilos, aparentemente
hipersegmentados, con más de 4 segmentos, los que pueden llegar hasta 16 segmentos,
pero más del 5% tienen 5 o más segmentos.
La MO es hipercelular con predominio de megaloblastos, pro megaloblastos en su mayoría,
guardando un radio M/E de 1/1, con buena cantidad de figuras mitóticas. Estos cambios
también afectan a la serie megacariocítica, mostrando hiperpliodía.
Otros cambios c o mo bilirrubina indirecta ligeramente incrementada, fierro sérico
incrementado, DHL incrementada al igual que la muramidasa, y ácido úrico disminuido (20).
Tabla N° 1.

Diferenciación de deficiencia de B12 y folato

Normal Posible deficiencia Deficiencia

Vitamina 12 ng/L >200 100-200 <100
Folatos en suero ug/L >4 3y4 <3
Folato en eritrocitosug/ >200 100 y 200 <100
Acidez gástrica <3.5 - >3.5
Test de Schilling % >7 2y7 <2
Factor intrínseco Normal
Disminuído

Tratamiento de las Anemias Megaloblásticas

En la deficiencia de folato se administra usualmente de 1 mg a 5 mg, por vía oral, en las
mujeres gestantes debe administrarse 400ug/día.
En la deficiencia de vit B12, la administración es parenteral, por el problema de deficiencia de
FI, se da 1,000mg de cobalamina, diariamente por 2 semanas y mensualmente 1 ampolla de
por vida.
La respuesta al tratamiento, a las 12 horas la MO, comienza a cambiar su proceso
megaloblástico y se completa en 2 a 3 días. Los reticulocitos en los días tercero al quinto
comienzan a incrementarse y el pico se produce al décimo día, alcanzándose nivel normal de
hemoglobina al mes o a los dos meses.

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R Castillo Cofiño & S Woessner Casas.

76
Título IV. Sobrecarga de fierro

Introducción
La sobre carga de fierro en el organismo corresponde al mayor almacenamiento de este
mineral en determinados órganos, comprometiendo el estado de salud. El exceso de fierro
almacenado puede tener varias etiologías; desde un ingreso incrementado, como terapia
transfusional, como es el caso de anemias hereditarias, anemias adquiridas refractarias;
ambas enfermedades, se ven mejoradas en su calidad de vida con las transfusiones y además
de prolongar el tiempo de sobrevida. Pero la consecuencia de estas transfusiones crónicas
llevan a incremento de depósito de Fe, el cual al ser depositado en los órganos como: corazón,
hígado y otros órganos afectan las funciones de los mismos, tabla n° 1.

Clasificación de la sobre carga de fierro

Causas hereditarias Causas adquiridas

Hemocromatosis hereditaria Ingestión crónica defierro

Talasemias Anemias refractarias con

sidero-blastos en anillo
Anemia hereditaria sideroacréstica
Porfiria cutánea tarda

Hemocromatosis hereditaria
En el año 1865, Trousseau, describió la asociación entre cirrosis, diabetes mellitus y
pigmentación de piel. Pero en aquella oportunidad no se reconoció el depósito masivo del
fierro. Años después von Recklinghausen introdujo el término de hemocromatosis. Al
comienzo fue considerada como una enfermedad específica, por sus rasgos clínicos, sin
embargo, posteriormente se puso de manifiesto que el exceso de hierro, surgen por causas
diversas.
Es en el año 1935, Shelton, revisó más de 300 casos, delineando la clínica e histología,
señalando una frecuente asociación con la ingesta de alcohol, entre el 30% y el 50% de los que
beben alcohol en cantidades superiores a la media normal, llegando a la conclusión que la
hemocromatosis se debía a una falla innata del metabolismo del fierro.
En 1970, Powell y Ampbell demostraron que los pacientes con hemocromatosis no tratados su
grado de absorción de fierro fue de 9.1 ± 4.8 %.
En 1975, se demostró que la hemocromatosis era debida a una mutación del brazo corto del
cromosoma 6p21, heredada como un carácter autosómico recesivo.
En 1996, Brittenham (1) descubrió la mutación del gen HFE, en la mayoría de pacientes con
hemocromatosis hereditaria, la que definió un test genotípico para el diagnóstico. Actualmente
se conocen cinco tipos de hemocromatosis (2).

77
Clasificación de la Hemocromatosis
Condición Localización Tipo de Población Frecuencia Mecanismo
Cromosó Herencia afectada
mica
Hemocromatosis 6p21 A/R Caucasiana Común Disminución
De
Hepcidina
Hemocromatosis 7q22 A/R Italiana Rara Disminución
Receptor de de
Transferrina Hepcidina
TFR-2
Hemocromatosis Iq21 A/R Caucasiana Rara Disminución
Juvenil HJB otros De
Hepcidina
Hemocromatosis 19q13 A/R Caucasiana Rara Disminución
Juvenil HAMP otros De
Hepcidina
Enfermedad 2q32 A/D Caucasiana ? Resistencia
SLC40A1 otros A la
Hepcidina

Hematology 2009; 1-1

Patogénesis de la Hemocromatosis
La hemocromatosis comprende a un grupo de desórdenes hereditarios caracterizados, por
una excesiva absorción del fierro de la dieta, lo que lleva a una acumulación de fierro dentro de
algunos órganos internos produciendo enfermedad.
Como se ha señalado en la tabla anterior, se han clasificado cinco tipos de hemocromatosis
hereditaria, que involucra a diferentes genes comprometidos con el metabolismo del fierro,
pero todos ellos comprometidos con la disminución de la producción de hepcidina o resistencia
a la hepcidina que se hereda con carácter autosómico recesivo.
El hallazgo más común en la población caucasiana, es la hemocromatosis relacionada con del
gen (HFE) 6p21 (3) y 80% a 90% diagnosticados con hemocromatosis son homocigotos para
la mutación HFE C282Y. Existen otras mutaciones como HFE C282Y mutación (nt845G-A;
cys282tyr) y mutación HFE, H63D (nt187C-G, his63asp)
Bajo condiciones fisiológicas, la expresión de la Hepcidina hepática está regulada por un
conjunto de proteínas que son expresadas por los hepatocitos.
El incremento del fierro tisular es consecuencia de una absorción incrementada, que se instala
desde la niñez y que lentamente se va depositando en los tejidos, esta mayor absorción es
consecuencia de la mutación del gen HFE.
Como sabemos, el fierro que ingresa con los alimentos, llega en dos formas; como Fe-HEM y
FE-no HEM. El Fe-no HEM llega como Fe+++ y Fe++. El Fe de la dieta en su mayoría es Fe+++
y por lo tanto debe ser reducido a forma divalente, antes de ser transportado por el DMT1 del
borde de la membrana, al llegar al borde del cepillo es reducido a Fe++ por acción de la
reductasa Dcytb, y en esta forma es transportada por el DMT1, para ingresar al pool del fierro
celular, si el organismo no lo necesita se deposita como ferritina y si lo requiere el organismo,
necesita la acción de la ferroxidasa hefastina (HEPH), para ser liberado como Fe+++, y a

78
través de transferrina es llevado al sitio de utilización. En el caso del HEM una vez que ha
sido internalizado dentro del ambiente celular el Fe es liberado del anillo porfirínico por la
heme oxigenasa-1 (HO-1). La absorción del Fe es regulada por señales sistémicas y
niveles locales de fierro. Los factores sistémicos que influencian el requerimiento de Fe por
el organismo, son detectados en el hígado afectando la expresión de hepcidina, como el
depósito de Fe, grado de eritropoyesis, hipoxia e inflamación.
Normalmente, el HFE se une con el receptor de la transferrina, en la membrana celular,
internádose junto con el receptor y dentro del endosoma, regulando la liberación de fierro de la
transferrina.

Manifestaciones clínicas
La sospecha de hemocromatosis es fácil de presumir cuando existe el cuadro clásico en un
hombre en edad media, con a) hiperpigmentación difusa (melanodermia) generalmente en las
zonas expuestas al sol b) hepatomegalia marcada y dura a la palpación, pero sin signos de
insuficiencia hepatocelular c) diabetes mellitus, que a menudo requiere insulina, el diagnóstico
puede ser considerado inmediatamente, especialmente si hay también signos de
cardiomegalia. Esta presentación ocurre cuando las complicaciones son irreversibles,
acompañando un pronóstico sombrío.
Los síntomas incluyen según el sexo y la edad, asi las mujeres pueden ser severamente
afectadas como los hombres, los adultos jóvenes y las mujeres de edad avanzada, ambos son
pacientes de riesgo (4). Los pacientes pueden ser homocigotos o heterocigotos.
Existen tres tipos de signos tempranos: a) astenia inexplicable, fatiga crónica, algunas veces
con compromiso sexual de disfunción eréctil, b) artralgias como artropatía, con un tiempo de
diagnóstico de 4 a 10 años. Es la artritis crónica de la segunda y tercera articulación
metacarpofalángica, causando dolor en la mano. Otras articulaciones que pueden ser
afectadas son las muñecas y rodillas (5).
Los pacientes pueden también sufrir ataques de seudo gota (artropatía por pirofosfato).
Radiológicamente, los cambios más comunes son artropatía subcondral y condrocalcinosis c)
el otro signo es la elevación de transaminasas, por lo menos tres veces el valor normal. Se ha
descrito resistencia a la insulina asociada con siderosis hepática, denominada
“hepatosiderosis dismetabólica”.
La hepatomegalia con cirrosis se encuentra en el 100% de los casos, la diabetes mellitus entre
30% y 70%, melanodermia en el 90%, y artropatía en el 50%.
Una entidad a considerar es la Aceruloplasminemia hereditaria, que es una rara mutación de la
ceruloplasmina, localizada en el gen del cromosoma 3, es familiar y puede ser asociada con
marcado depósito hepático y diabetes mellitus.

Patología
Los cambios morfológicos son caracterizados por grandes acumulaciones de hemosiderina,
las mayores lesiones se encuentran en el hígado, páncreas, bazo, ganglios linfáticos y
glándulas endócrinas.

79
El hígado puede pesar hasta 2,500 gr. La excesiva pigmentación del hígado es acompañada
por proliferación periportal de tejido conectivo, después que la cirrosis se ha instalado el hígado
se vuelve nodular y en los pacientes de evolución prolongada resulta difícil distinguir de la
cirrosis alcoholica (6).

Diagnóstico
· Historia clínica.
· Saturación de la transferrina ± 60% para hombres y 50% para mujeres
· Presencia de la mutación
· Elevación considerable de la ferritina
· Diabetes mellitus.
· Elevación de las transaminasas.
· Sobrevida en Hemocromatosis

Como se puede apreciar en la tabla anterior, los pacientes con cirrosis, diabéticos y no
depletados de Fe, tienen una menor sobrevida.

Tratamiento
La mayor complicación de la sobrecarga de Fe en los pacientes con hemocromatosis puede
ser prevenida con la terapia por flebotomía, que remueve el exceso de Fe y los pacientes
tratados tempranamente tiene una expectativa de vida normal (7), flebotomía 500cc/semanal,
con este tratamiento se remueven aproximadamente entre 175mg a 225 mg, en un año se logra
extraer 10 gramos. Pero la frecuencia de las flebotomías deben ser realizadsas de acuerdo al
depósito de Fe.
También se pueden usar agentes quelantes.

80
Siderosis de los Bantu
Strachan, en 1929, fue el primero en describir la presencia de siderosis, de variados grados de
acumulación de Fe, en pobladores de raza negra de Sudáfrica, posteriormente se ha
encontrado siderosis entre los habitantes de Rhodesia, Botswana, Zambia, Malawi, etc. La
incidencia y la gravedad de la siderosis tiene su mayor pico entre los 40 y los 60 años. Un 70%
de los varones adultos y un 25% de mujeres también adultas fallecidas, tienen reservas
excesivas de fierro en los tejidos.

Etiología
La siderosis del Bantú está dada por un excesivo ingreso de Fe inorgánico, derivada de
utensilios de Fe, utilizados para cocinar y recipientes utilizados para preparar y almacenar
bebidas alcohólicas de fabricación casera. En todas estas zonas, la siderosis es casi
exclusivamente en los africanos (8).
El pH bajo de esta cerveza artesanal, es bajo y éste corroe los recipientes de fierro, con lo que
disuelve cantidades de Fe, resultando concentraciones de Fe de 3 a 10 mg/100cc, dado que el
contenido alcohólico es bajo se consumen grandes cantidades del mismo y por lo tanto el
ingreso del Fe es considerable. Más del 80% del Fe de las bebidas está en forma iónica, por lo
tanto es absorbido al igual que una sal férrica.
Los hallazgos realizados en Sudáfrica en sujetos de raza negra con siderosis, son bastante
uniformes; en primer lugar se puede apreciar aumento de hemosiderina en el parénquima y la
células de Kupffer del hígado, cuando las concentraciones del hígado llegan hasta 20 veces lo
normal, se pueden apreciar depósitos de hemosiderina en todos los tipos de células hepáticas
(9).
El hecho que el exceso de fierro se vea limitado a estas células en el caso de la siderosis,
puede diferenciar a la hemocromatosis, donde el exceso de fierro no solo se encuentra en el
hígado sino que otros órganos, como el corazón y páncreas se ven afectados (10).
Además, estos pacientes con siderosis del Bantú graves, se asocian con escorbuto y
oesteoporosis. En los africanos de Johannesburgo el escorbuto es casi exclusivamente una
enfermedad de los varones de mediana edad con siderosis graves. La osteoporosis se
presenta con colapso vertebral y dolor dorsal, siendo frecuente también en varones con
siderosis graves (11).
El mecanismo del síndrome de Siderosis-escorbuto-osteoporosis, la hipótesis concuerda que
la siderosis es la condición primaria que produce un estado de deficiencia crónica de ácido
ascórbico y la falta de ácido ascórbico es la causa de la osteoporosis (12).

Bibliografía
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Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silverstein [Link] P, eds: Hematology: Basic Priciples
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81
2. McLaren G, D, Gordeuk V,R. Hereditary hemochromatosis: insights from the
Hemochromatosis and Iron Overload Dcreening (HEIRS) Study. 2009:1-16.
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Haemochromatosis. J Hepatol.[Link]-504.
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conserved vertébrate iron exporter. Nature 2000; 403 776-781.
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survival in patients with hereditary hemochromatosis Gastroenterology 1996; 110:1107-
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6. Abbott DF and Gresham GA. Arthropathy in transfusional siderosis. Brit Med J 1972; i: 418-
419.
7. Bothwell TH, & Bradlow [Link] in the Bantu. A combined histopathological and
chemical study Archives of Pathology 1960; 70: 279-292.
8. Lynch, SR; Seftel HC, Wapnick AA, Charlton RD and Bothwell TH. Some aspects of calcium
metabolism, in normal and osteoporotic Bantu subjects with special reference to the effects
of iron overload and ascorbic acid depletion. South African Journal of Medical Sciences
1970; 35: 45-56.
9) Abbott DF and Gresham GA. Arthropathy in transfusional siderosis. Brit Med J 1972; i: 418-
419.
10) Robbins SL. Textbook of pathology with clinical applications. 1957.212-216. W.B. Saunders
Company Philadelphia& London.
11) Bothwell TH and Bradlow BA. Siderosis in the Bantu: A combined histopathological and
chemical study Archives of Pathology. 1960; 70:279-292.
12.) Lynch, SR; Seftel HC, Wapnick AA, Charlton RD and Bothwell TH. Some aspects of
calcium metabolism: in normal and osteoporotic Bantu, subjects with special reference to
the effects of iron overload and ascorbic acid depletion. South African Journal of Medical
Sciences.1970, 35: 45-56.

Título V Anemias hemolíticas

Introducción
Las anemias hemolíticas se caracterizan por una disminución del tiempo de vida de los
eritrocitos. Este tiempo se considera desde que el eritrocito abandona la médula ósea, hasta el
momento en que es destruido a nivel del bazo, para lo cual transcurre 120 días, cuando los
eritrocitos sobreviven un tiempo menor hablamos de una hemólisis. Actualmente se tiene el T/2
o tiempo de vida media de los eritrocitos, éste es un examen que implica el uso de Cr51
radioactivo, para marcar los hematíes. Estos eritrocitos marcados se re-inyectan al paciente y
a los 10 minutos se toma una muestra para medir la radioactividad, esta medida representa el
100% y cada cierto tiempo se va tomando nuevas muestras de sangre, lo que va a permitir

82
medir la radioactividad cuando ella descienda al 50%, indica que éste es el tiempo de vida
media de los hematíes de la muestra, que corresponde a 25 a 30 días en condiciones de
normalidad, cuando el resultado es menor que el señalado, estamos hablando de hemólisis
siempre y cuando no exista pérdida sanguínea.
Desde el punto de vista fisiopatológico existen dos tipos de hemólisis a) intravascular y b)
extravascular.

Hemólisis intravascular
Se caracteriza por la destrucción de los hematíes, que se realiza dentro de los vasos
sanguíneos, por ejemplo en la hemoglobinuria paroxística nocturna y en caso de transfusión de
sangre por grupo incompatible, dando como resultado la liberación de la hemoglobina, dentro
del torrente vascular. En el plasma existe una proteína, que se encarga de unirse a las mínimas
cantidades de hemoglobina libre que se producen normalmente, en el caso de una destrucción
masiva de los eritrocitos, la cantidad de hemoglobina libre satura a la haptoglobina y queda la
hemoglobina libre en el plasma, produciéndose hemoglobinemia y como consecuencia de ello
aparece la hemoglobina en el riñón, pero como su peso molecular es de 64,000, no puede filtrar
los glomérulos, pero recordamos que la hemoglobina está constituida por dos cadenas
globinas alfa y beta, éstas se dividen y filtran, algunas porciones de hemoglobina son
absorbidas por las células de los túbulis y tendremos dos hallazgos en la orina: por un lado la
hemoglobinuria es decir presencia de la hemoglobina en la orina y como es función de las
células epiteliales la descamación, estas aparecen en la orina dando la Hemosiderinuria, es
decir la presencia de fierro en estas células. Cuando hablamos de proceso hemolítico
intravascular, generalmente corresponden a formas agudas de hemólñisis, sin embargo, hay
casos en los cuales participan ambas formas, pero una de ellas en mayor cuantía.

83
Hemólisis extravascular
Generalmente este tipo de hemólisis se ve en procesos hemolíticos crónicos, pero también en
procesos adquiridos agudos, radicando el problema en el hematíe; por alteraciones de
membrana, hemoglobina o inmunológicos.
Al ser destruido el hematíe dentro del sistema macrofágico, se produce la liberación de la
hemoglobina y sus componentes, el fierro va al depósito, el HEM, se convierte de anillo
tetrapirrólico a cadena lineal, formándose la biliverdina y posteriormente a bilirrubina,
incrementándose la bilirrubina indirecta, aumentando el urobilinógeno fecal y urinario y la
restante globina pasa al pool de las proteínas.
En el caso de la anemia hemolítica aguda, acontece en un sujeto previamente sano,
apareciendo súbitamente el proceso hemolítico, con manifestaciones clínicas que
dependerán de la enfermedad que la está produciendo, como fiebre, malestar general,
mareos, dolor abdominal, ictericia, disnea, palpitaciones y de acuerdo al grado de hemólisis la
anemia puede ser de moderada a severa.
En la hemólisis crónica, la aparición del fenómeno hemolítico es de instalación más o menos
lenta y por lo tanto las manifestaciones clínicas van a variar de acuerdo con la intensidad de la
hemólisis.

Este es un proceso de instalación insidioso, que permite al organismo desarrollar mecanismos

compensatorios en los casos de hemólisis moderadas, que aún puede ocultar la presencia de
hemólisis y el paciente puede ser diagnosticado, solo por la presencia de algún grado de
ictericia no conjugada, mayor cantidad de reticulocitos, que en condiciones de normalidad, la
esplenomegalia usualmente está presente. En los casos más severos, el grado de anemia es
muy manifiesto, al igual que la reticulocitosis y la ictericia.
Es importante considerar también la época de inicio del síndrome hemolítico, en relación con la
edad, porque, cuando éste aparece en niños o jóvenes, generalmente se trata de una anemia

84
hemolítica de etiología hereditaria, si la aparición es en la edad adulta, generalmente es
adquirida.
Desde que el eritrocito es el elemento comprometido en la hemólisis, la clasificación de las
anemias hemolíticas pueden basarse en problemas que radican en el interior de los eritrocitos
y en problemas fuera de ellos La primera correspondería a las anemias hemolíticas congénitas
o de problemas intraeritrocitarios y como dentro del eritrocito tenemos tres componentes
importantes como son: a) membrana, b) enzimas y c) hemoglobina, los problemas hemolíticos
estarán relacionados con estos constituyentes. Figura Nº 2.
El proceso hemolítico tiene un perfil que podría agruparse de la siguiente manera: a) en cuanto
se refiere a forma y tamaño de los eritrocitos, es decir la anemia puede ser macrocítica,
normocítica o microcítica (caso de las talasemias) generalmente la macrocitosis está
relacionada con el número de reticulocítos y de una posible deficiencia vitamina B12 y folatos,
en cuanto a la morfología, puede existir alteraciones de la forma normal de disco biconcavo a
formas esferocíticas, fragmentadas o eliptocíticas. b) el índice reticulocitario es mayor de 3%,
existiendo una policromasia prominente c) la relación mielo/eritroide en la MO, que
normalmente es de 3/1, es mayor la eritroide con una relación 1/1 y d) existe un aumento de la
bilirrubina indirecta.

Clasificación de las anemias hemolíticas

I) Anemias hemolíticas congénitas (intracorpusculares hereditarias)

1.-) Hemólisis por problemas de membrana del eritrocito
2.-) Hemólisis por problemas de enzimas del eritrocito
3.-) Hemólisis por problemas en relación con la hemoglobina

II) Anemias Hemolíticas adquiridas

1) Hemólisis inmunes
2) Hemólisis adquiridas

I. Anemias Hemolíticas por problemas de membrana

Problemas de membrana del eritrocito
· Esferocitosis hereditaria
· Eliptocitosis hereditaria
· Piropoiqulocitosis hereditaria
· Síndromes de estomatocitoisis hereditaria
· Abetalipoproteinemia
· Acantocitosis, estomatocitosis y trastornos relacionados
· Síndrome de rh nulo
· Hidrocitosis congénita
· Xerocitosis congénita
· Ovalocitosis asiática

85
Estructura de la membrana del eritrocito
La membrana del eritrocito corresponde al 1 % del peso total del mismo y juega un rol muy
importante en el mantenimiento de la célula.
Esta membrana está compuesta de tres capas a) una doble capa de lípidos, constituida por
fosfolípidos y colesterol, que le dan la permeabilidad, constituyendo la barrera entre el medio
ambiente y el citoplasma celular b) las proteínas dentro de la capa de lípidos, dándole
envergadura a la membrana y c) el esqueleto que le da la integridad estructural.
La membrana de lípidos corresponde al 50 a 60% de la masa de la membrana, compuesta por
fosfolípidos y colesterol, los que participan en cantidades iguales, estando el colesterol en
forma libre no esterificado figura 1.

Proteínas de la membrana:
Las proteínas de la membrana son las siguientes:
Band-3 sirve como controladora (reguladora) del contenido de iones, en la deformabilidad del
eritrocito, en el metabolismo intermediario y en la senescencia de los eritrocitos. Involucrada
en la esferocitosis hereditaria y ovalocitosis asíatica.
Glicoforina-C, es la más abundante de las glicoproteínas y su rol funcional está dado por
constituir más del 60% de la carga negativa de la superficie de la membrana, pudiendo modular
las interacciones entre eritrocito y eritrocito y eritrocito-endotelio.
La glicoforina interactúa en un complejo con la proteína 4.1, jugando un rol crítico en la
regulación de la estabilidad y deformabilidad de la membrana.
La deficiencia de Glucoforina lleva a la eliptocitosis de los eritrocitos, haciéndolos menos
estables y deformables.

Figura nº 1

86
Espectrina es la proteína más abundante del esqueleto de la membrana y está compuesta
por dos dímeros alfa y beta, pero a pesar de sus similitudes son estructuralmente
diferentes.
La función de la espectrina es mantener la forma celular, regular la movilidad lateral de las
proteínas integrales de la membrana y procurar el soporte estructural para la doble capa de
lípidos, su déficit es asociado con la eliptocitosis, esferocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis.
La ankirina provee la ligadura entre la membrana del esqueleto vía espectrina y la doble capa
de lípidos por la unión de band-3. Es importante en el mantenimiento de la estabilidad de la
membrana, su déficit más común es asociado con esferocitosis.
Proteína 4.1, su rol primario es la ligadura de la espectrina y actina al esqueleto de la
membrana a la doble capa de lípidos, facilitando la formación del complejo entre fibras de
actina-espectrina y dominios citoplasmáticos de Band-3. Su déficit lleva a la eliptocitosis.
Proteína 4.2, se une a varias proteínas, incluyendo band-3, Proteína 4.1 y ankirina y la mayor
función de la proteína 4.2, es estabilizar al complejo [Link]-ankirina, asociado a
band-3, protegiendo a la membrana del prematuro envejecimiento y está asociada con
esferocitosis tabla n1.

Defectos de la membrana y su asociación con el trastorno hemolítico

Gen Enfermedad
Ankirina Esferocitosis hereditaria
Band-3 Esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria,
Piropoiquilocitosis hereditaria
Alfa-espectrina Esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria,
Piropoiquilocitosis hereditaria
Beta-espectrina Esferocitosis hereditaria,
Eliptocitosis hereditaria
Proteína 4.2 Esferocitosis hereditaria
Proteína 4.1 Esferocitosis hereditaria
Glicoforina-C Esferocitosis hereditaria

Tabla n° 1. Hematology 2005.

Esferocitosis hereditaria
El término esferocitosis hereditaria (EH) se refiere a un grupo de síndromes hereditarios (1)
caracterizados por presentar eritrocitos de forma esferoidal en sangre periférica, producto de
una alteración de la membrana celular que lleva a disminución de las proteínas de la
membrana como: ankirina, espectrina, band 3, proteína 4.2 y glicoforina C. Siendo la causa

87
Esta alteración de la membrana, lleva al eritrocito a tener forma esférica por pérdida de
parte del área de la misma, a través de la formación de micro vesículas, lo que le confiere
disminución en su deformabilidad a la célula y al pasar esta por los sinus esplénicos, los
eritrocitos son destruidos por los fagocitos. Esta alteración de la membrana se encuentra
en todos los continentes, es más comúnmente heredada en descendientes de europeos del
norte.

Historia de la Esferocitosis Hereditaria.

La EH fue descrita por primera vez por dos clínicos belgas, hace más de cien años. Veinte años
después, fue redescubierta por Wilson y Minkowsky, ellos comunicaron ochos casos de EH en
tres generaciones de una familia.
Posteriormente, Chauffard, describe el incremento de la fragilidad osmótica y además la
corrección de la anemia, post esplenectomía. (2)
Young y col en 1951, demostraron que los eritrocitos de estos pacientes, tenían un nivel de
supervivencia menor en los individuos que poseen bazo y a su vez los eritrocitos normales
transfundidos a los pacientes con EH, tienen una sobrevida normal (3)
Años después, se la cataloga como un defecto de la membrana del eritrocito, demostrada por
pérdida de Na y lípidos.Y últimamente, se logró identificar el déficit de las proteínas de la
membrana.

Herencia
Los genes responsable para la EH, incluye Ankirina, beta-espectrina y alfa-espectrina, band 3
y proteína 4.2 y glicoforina-C. Aproximadamente 2/3 a 3/4 de pacientes son de herencia
autosómica dominante. En un 80% de los casos de EH, se trasmiten como un carácter
autosómico dominante, mientras que en el 20 % restante lo hace bajo herencia autosómica
recesiva (4). Los casos de mutación de alfa-espectrina son la causa más común de
esferocitosis típica y asociada con más frecuencia a los casos de herencia recesiva es la
proteína 4.2, correspondiendo a casos vistos en el Japón.
La herencia de la esferocitosis puede ser autosómica dominante, o recesiva y además de novo
mutación. Como los que se ven en pacientes con rasgos andinos..
El déficit de ankirina se presenta con una frecuencia del 50%, asociada a una disminución
proporcional de espectrina, con disminución secundaria de proteína 4.2 acompañada de
intensa esferocitosis (5).
El déficit de band 3, su frecuencia es de 20 a 30 %, seguido de déficit de proteína 4.2, con
expresividad de esferocitosis y acidosis tubular.
El déficit de beta-espectrina se presenta con una frecuencia del 10 al 15 %, con expresividad
de equinocitos y acantocitos.
Déficit de alfa-espectrina se presenta con una frecuencia del 5 a 10 %, lleva a intensa
esferocitosis
Déficit de proteína 4.2, es frecuente en el Japón, con expresividad de esferocitosis.

88
Etiología y patogénesis
La característica de los eritrocitos de la EH es la pérdida de la superficie de la membrana, con
relación al volumen intracelular, dándole una forma esférica, lo que ocasiona un cambio de la
forma de la célula, cuando discurre por los sinus del bazo. La disminución del área de la
superficie puede producirse por dos diferentes mecanismos 1) Defectos de espectrina, ankrina
o proteína 4.2, 2) Defectos de band-3. Ambas a través de microvesículas.
Estas pérdidas de la superficie de la membrana llevan a una menor capacidad de
deformabilidad, llevando a la célula a un incremento de su fragilidad y por eso son destruídas a
nivel del bazo siendo este fenómeno la causa de la hemólisis.
El medio ambiente del bazo puede resultar hostil para los eritrocitos, el bajo pH, los niveles
disminuídos de glucosa y adenosin trifosfato (ATP), agregado a una alta concentración de
radicales libres tóxicos, producidos por los macrófagos, también pueden ser factores que
contribuya al daño de la membrana. La pérdida de la superficie de la membrana, trae como
consecuencia un incremento de la fragilidad de la membrana, defecto que es consecuencia de
una alteración proteica de la membrana eritrocitaria, la que permite un debilitamiento entre el
esqueleto y la doble capa de lípidos (trastorno vertical), proteínas que incluyen Ankirina (ANK
1), beta espectrina, alfa espectrina, band 3 y proteína 4.2. El incremento de la fragilidad de la
membrana lleva a la formación de micro vesículas, las cuales hacen perder área de superficie.
Figura N°2. El bazo atrapa a estos eritrocitos portadores de esta característica, produciendo la
hemólisis, pero algunos eritrocitos son fagocitados en forma incompleta y aparecen en la
circulación como los microesferocitos.
El bazo cumple un rol secundario en esta enfermedad porque su participación, la hace sobre la
base del defecto de permeabilidad de la membrana celular. Lo que sugiere que el defecto
básico corresponde a las células de la esferocitosis hereditaria, defecto que permite la difusión
pasiva y más rápida del Na, hacia el interior del eritrocito y para mantener constante la
concentración intracelular, la bomba del Na, debe aumentar en su capacidad de extrusión de la
célula.
Pato siolgía de la esferocitosis hereditaria
Macrófago
De ciencia de: Ankrina / Espectrina

Esferocito

Hematíes

De ciencia de: Band 3/Proteína 4.2 Microesferocito

Micropartículas de
Citoplasma perdidas

89
Esto crea un aumento en la necesidad de ATP, procedente de la glucólisis de los eritrocitos,
por consiguiente el incremento de la tasa glucolítica de los eritrocitos en la EH,
probablemente no se deba directamente a un defecto glucolítico, si no a un mecanismo
compensatorio que asegura la disponibilidad suficiente de ATP, para superar la mayor
permeabilidad del Na. (6). (7).
Lo que sugiere, que el defecto básico es el cambio de permeabilidad de la membrana, por eso
como el defecto de la EH radica en los eritrocitos, después de la esplenectomía las
anormalidades de la membrana persisten, pero al desaparecer el órgano destructor mejora la
supervivencia de los eritrocitos.
La permeabilidad de la membrana para los cationes, hace que el K y H20 estén disminuidos en
los eritrocitos de la EH, particularmente los obtenidos de la pulpa esplénica, donde existe una
pasiva permeabilidad del Na.
El excesivo influjo del Na, activa la bomba monovalente de cationes, Na+, K+, ATPasa
haciendo que el eritrocito por incremento del Na intracelular, pueda deshidratar a la célula,
directamente porque, 3 iones de Na, son sacados en un intercambio por solo 2 iones K y la
pérdida de Na es acompañada por agua.

Rol del bazo

En consecuencia, el bazo juega en la EH un papel secundario pero importante en la
patofisiología, en la destrucción de los eritrocitos anormales, debido a la disminución de su
capacidad de deformación, esta es la causa primaria de la hemólisis, como ya se ha
manifestado.

Rasgos clínicos
La principal manifestación es la anemia hemolítica pero esta varía ampliamente de paciente a
paciente. El cuadro típico combina la anemia hemolítica, ictericia, reticulocitosis, cálculos
biliares, esplenomegalia, incremento de la fragilidad osmótica y una historia familiar. Su
variable expresividad clínica se atribuye al carácter heterogéneo de su comportamiento
genético y a la diversidad del mecanismo molecular.
Las típicas manifestaciones clínicas de la esferocitosis son caracterizadas por la evidencia de
hemólisis con anemia, reticulocitosis, esplenomegalia, ictericia, cálculos biliares, presencia de
esferocitos en sangre periférica e incremento de la fragilidad osmótica y historia familiar
positiva.
Las manifestaciones clínicas generalmente aparecen en la infancia y en las primeras décadas
de la vida, rara vez en la edad adulta. Y pueden clasificarse en anemia leve, moderada y grave.
Las formas leves, corresponden a un grupo difícil de diagnosticar y se observa en un 20 % de
pacientes, los que pueden descubrirse accidentalmente, la razón de esta dificultad radica en
que su anemia puede ser compensada por un incremento de la producción de la MO, además
de no presentar esplenomegalia. Pero en la edad adulta, el hecho de presentar cálculos
biliares en un hombre joven y una moderada ictericia conjuntival, son los datos que pueden
descubrir el diagnóstico y por supuesto la presencia de esferocitos en sangre periférica.

90
La forma moderada se encuentra en un 95 % de casos, presentándose con anemia leve, ligera
esplenomegalia e ictericia.
La forma grave corresponde al 5 % de casos, encontrándose anemia hemolítica severa,
ictericia y esplenomegalia evidente, este tipo de pacientes generalmente necesitan terapia
trasfusional. Ocasionalmente, se puede encontrar alteraciones óseas, debido a la intensidad
de la hemólisis y a la respuesta eritroide de la MO, generalmente más evidentes en los huesos
planos, como el cráneo en cepillo, que se observa radiológicamente, mostrando
ensanchamiento del diploe con presencia de estrías verticales. Estos casos suelen
presentarse en casos de herencia autosómica recesiva.
En general los pacientes con EH pueden presentar crisis aplásticas, usualmente asociadas a
infecciones por parvo-virus B19 y úlceras maleolares.
La anemia es el dato más común en el 50%, seguida por la esplenomegalia, ictericia o una
historia familiar positiva. La esplenomegalia es detectable en el 75 a 95%, en niños mayores y
adultos, siendo esta moderada.
Existen pacientes con solo el “trait” (rasgo), estos pacientes su hemoglobina es normal, los
reticulocitos varían entre 1 a 3 %, la bilirrubina indirecta aumenta hasta 1mg%, la espectrina es
normal, la fragilidad osmótica en sangre fresca es normal pero con sangre incubada, se
muestra ligeramente incrementada.
En la EH, aproximadamente 5 a 10 % de pacientes tienen anemia moderada a severa,
variando su hemoglobina entre 6 a 8 gr %, los reticulocitos entre 8 o más de 10 %, la bilirrubina
de 2 o > 3, espectrina 50%, esferocitos +++.

Complicaciones del síndrome hemolítico crónico.

Los cálculos de bilirrubina pueden detectarse en la infancia, pero aparecen con mayor
frecuencia en la adolescencia y adultos jóvenes de 10 a 30 años.
Las crisis hemolíticas son usualmente asociadas con enfermedades virales, y habitualmente
ocurren dentro de la infancia, incrementándose durante ella el componente de la anemia.
Las crisis aplásticas usualmente siguen a infecciones virales, inducen supresión de la MO, y es
causada por el parvo virus B19.
Las crisis megaloblásticas, ocurren por deficiencia de folatos, por el consumo incrementado
por la intensa eritropoyesis compensatoria.

Hallazgos de laboratorio
El típico paciente presenta palidez y en sangre periférica la presencia de esferocitos. Es poco
frecuente que los casos severos tengan pocos esferocitos, hay numerosos pequeños y densos
esferocitos con anisocitosis y poiquilocitosis.
En sangre periférica, la presencia de esferocitos en la lámina pueden variar entre 3 a 5 % en las
formas leves a más de 25 a 30 % en las formas moderadas, en las formas más graves los
esferocitos se mezclan con acantocitos u otras alteraciones morfológicas, existe un
incremento del número de reticulocitos. Es importante la realización de un test de Coombs,
para descartar la anemia hemolítica autoinmune, porque en ella también se observan
esferocitos. Figura n°3.

91
Además, hay Incremento de la bilirrubina indirecta, ligera disminución del VMG y aumento de
la CHbMC y de la fragilidad osmótica, pero la prueba incubada de fragilidad osmótica es más
sensible que la inmediata.
Después de la incubación a 37°C por 24 horas, los eritrocitos de la Esferocitosis Hereditaria,
pierden membrana lo que los hacen más filtrables e inestables.
Otros análisis como test de autohemolísis, de criohemólisis hipertónica y el test acidificado de
glicerol, sufren pérdida de especificidad y no son muy difundidos (8)

Tratamiento
Como el bazo es el determinante de la secuestración de los eritrocitos, la esplenectomía cura o
alivia la anemia, disminuyendo o eliminando las necesidades de transfusiones y la incidencia
de cálculos biliares. Aún los pacientes severos exhiben significativa mejoría clínica
Cambios típicos de la post esplenectomía incluyen: aparición de cuerpos de Howell-Jolly,
target cell, siderocitos y acantocitos. Sin embargo, hay que considerar “el riesgo beneficio”
sobre las infecciones post esplenectomía. Por eso para esplenectomizar a un paciente se
deben incluir signos y síntomas de anemia severa, fallas del crecimiento, cambios
esqueléticos, úlceras en piernas. Antes de la esplenectomía, los pacientes deben ser
inmunizados con vacunas contra pneumococos y haemophilus influenzae tipo B.
Pueden presentarse complicaciones post esplenectomía, como infecciones, sangrado y
pancreatitis. Dentro de las infecciones, éstas son producidas por organismos encapsulados,
las complicaciones son más frecuentes en los primeros años de vida post esplenectomía.
Previamente la esplenectomía fue considerada como una “rutina”. Sin embargo, el riesgo de
resistencia a la penicilina al neumococo y el incremento de complicaciones cardiovasculares
como trombosis e hipertensión pulmonar ha llevado a la revaluación del rol de la
esplenectomía (9)

Figura nº 1. Esferocitosis hereditaria

92
Eliptocitosis hereditaria
La eliptocitosis congénita hereditaria corresponde a otra alteración de la membrana,
presentando el eritrocito una forma oval, elíptica o alargada en la sangre periférica,
trasmitiéndose como carácter autosómico dominante y su incidencia a nivel del mundo es de 1
en 2,000 a 4,000, pero no hay una verdadera estimación, porque los heterocigotos y muchos
pacientes son asintomáticos.
Es común en el Africa, por ejemplo en Benin la incidencia es del 6 % y también es frecuente en
sudoeste asiático y Mediterráneo. Se considera a la eliptocitosis como una forma del eritrocito,
que le confiere alguna resistencia contra la malaria, en zonas donde es endémica (10).
La piropoiquilocitosus hereditaria es una causa rara de anemia hemolítica, caracterizada por
eritrocitos cuya morfología reflejan a los eritrocitos vistos en las quemaduras. Existe una fuerte
asociación entre eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis. Un tercio de familiares de
pacientes con piropoiquilocitosis tiene eliptocitosis hereditaria.

Etiología y patogénesis
El principal defecto de la Eliptocitosis es la fragilidad del esqueleto de la membrana del
eritrocito, debido a déficit de alfa y beta espectrina, proteina 4.1 y glicoforina (GPC), la mayoría
de los defectos ocurren en la espectrina (11). Todas ellas tienen, efectos comunes sobre la
membrana eritrocitaria, que impiden que los dímeros de espectrina puedan asociarse para
formar tetrámeros (defecto de tipo horizontal), con lo que el eritrocito pierde su capacidad para
recuperar su forma normal, después de la deformación longitudinal a través del capilar.
Los defectos identificados son cualitativos o cuantitativos, los que incluyen alfa y beta
espectrina, proteína 4.1 y y glicoforina C, la mayoría de los defectos ocurren en la espectrina, la
que compuesta de heterodímeros alfa y beta, relacionados pero no iguales, asociándose la
alfa y beta espectrina en tetrámeros.
La integridad de la espectrina es crítica para la integridad de la membrana y por lo tanto para la
forma del eritrocito. El defecto estructural y funcional de la proteína 4.1 interrumpe el contacto
de la espectrina-actina en el esqueleto de la membrana.

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas son altamente variables, reflejando la heterogenicidad de la
lesión molecular, pudiendo variar de portadores asintomáticos a pacientes afectados
severamente.
Los portadores asintomáticos que son la mayoría, son diagnosticados incidentalmente
durante un examen practicado por condiciones no relacionadas
Los pacientes asintomáticos tienen un T/2 eritrocitario normal, no presentan anemia, pero
pueden experimentar hemólisis con infecciones. Los que tienen hemólisis crónica,
experimentan un grado de anemia de moderada a severa. Solamente aproximadamente un
10% de los pacientes presentan acortamiento del T/2.
Dentro de las hemólisis severas, tenemos a la piropoiquilocitosis congénita (PPC), que
corresponde a una forma poco común de Eliptocitosis congénita (EC), con cierta predisposición

93
por la raza negra, de inicio neonatal. Es interesante anotar la coexistencia de eliptocitosis y
piropoiquilocitosis, en una misma familia y la presencia del mismo defecto molecular de la
espectrina.
Es raro encontrar los eliptocitos en el período neonatal, típicamente los eliptocitos no aparecen
hasta los 4 a 6 meses de edad.
Otra forma es la eliptocitosis crónica esferocítica, viene a ser una especie de híbrido entre
Eliptocitosis Congénita y Esferocitosis Hereditaria, observándose en la lámina esferocitos,
eliptocitos y ovalocitos y aparece en un 15 a 25 % de los casos de esferocitosis hereditaria.

Hallazgos de laboratorio
Estos hallazgos variarán en relación a la manifestación clínica, es decir eliptocitosis congénita
clásica. Figura N° 4, piropoiquilocitosis congénita y eliptocitosis congénita esferocítica.
La presencia de eliptocitos puede llegar a ser hasta del 100%, pero no se correlaciona con el
grado de hemólisis. La fragilidad osmótica es anormal, los otros hallazgos son similares a los
de las anemias hemolíticas. La terapia es raramente requerida y en casos necesarios las
transfusiones resuelven el problema transitoriamente. La esplenectomía es solo paliativa.

Figura n° 2. Eliptocitosis
Es necesario mencionar que los eliptocitos, pueden encontrarse en otras enfermedades cómo
anemias megaloblásticas, anemias microcíticas hipocrómicas, síndrome mielodisplásicos y
mielofibrosis.

Tratamiento
La eliptocitosis raramente requiere tratamiento, solo necesitan de transfusiones
ocasionalmente. La indicación de la esplenectomía puede ser aplicable en casos de
Eliptocitosis más piropoiquilocitosis.
Las complicaciones en casos severos son las mismas de la esferocitosis, cómo cálculos
biliares precoses, hemolísis y otros.

94
Acantocitosis, estomatocitosis y trastornos relacionados

Síndromes de Estomatocitosis Hereditaria

Los acantocitos son eritrocitos caracterizados por una ancha hendidura transversal, marcada
por la palidez, en una célula alargada. Figura N° 3
No hay una explicación unificada para la alteración funcional o estructural de la membrana
eritrocitaria. En la clínica, puede encontrarse casos de estomatocitosis adquirida, en el
alcoholismo agudo, durante la administración de vincristina en la insuficiencia hepatocelular.
Esta alteración de la membrana constituye un grupo relativamente heterogéneo, con una
característica de aumento de la permeabilidad de la membrana para cationes monovalentes
Na y K, que produce una anormal hidratación de la membrana de lípidos, llevando de una
deshidratación o sobre hidratación.
La pérdida de K de la célula (20%), que no es acompañada por una proporcional ganancia de
Na, lleva al eritrocito a la deshidratación. Se reconocen cinco síndromes estomatocíticos 1)
Síndrome Rh-nulo 2) Hidrocitosis congénita 3) Xerocitosis congénita 4) seudo-hiperpotasemia
hereditaria 5) ovaloestomatocitosis asiática

El síndrome Rh-nulo,
Es una forma rara de anemia hemolítica asociada a una ausencia total o parcial de los
antígenos rhesus (rh).

Acantocitosis

La hidrocitosis congénita
Es caracterizada por anemia hemolítica de herencia autosómica dominante, con una sobre
hidratación del eritrocito. La principal lesión incluye un incremento del Na intracelular y agua, el
eritrocito activa la bomba de Na y K, pero es insuficiente para contrarrestar la entrada de Na.
Dando como resultado hinchazón y hemólisis del eritrocito.

95
La xerocitosis congénita
Corresponde a casos con deshidratación, generalmente cursa con síndrome hemolítico
crónico pero bien compensado, encontrándose eritrocitos en diana no más de 10 % y otras
formas irregulares. Fragilidad osmótica siempre disminuida, el VMG normal o aumentado, la
CHbMG disminuida.
En este caso sucede lo opuesto a la hidrocitosis congénita, es decir pérdida de K de la célula
20% que no es acompañado por una proporcional ganancia de Na, llevando a la célula a una
deshidratación.

Ovalocitosis del Sudoeste asíatico.

También conocida como ovalocitosis del sudoeste asiático, eliptocitosis de Malasia o
eliptocitosis estomática, de herencia dominante, es una variante de eliptocitosis encontrada en
Malasia, afecta preferentemente a poblaciones de las regiónes, como; Tailandia, Filipinas y
Papúa-Nueva Guinea y otras regiones del Sudoeste-Asiático.
Es una forma asintomática en el estado heterocigoto, pero, las formas homocigotas son
incompatibles con la vida. El problema radica en un gen que codifica la band 3 a lo largo y
ancho de la doble capa lipídica, esta característica le da una mayor resistencia, a la membrana,
por eso se sugiere que esta peculariedad, dificulta la penetración del plasmodium, por su
membrana extremadamente rígida. La causa es una delección genómica en 27bp, llevando a
una delección en la estructura de nueve aminoácidos en band 3.
Este defecto es definido por la presencia de eliptocitos ovalados, muchos de las cuales
contienen uno o dos puentes longitudinales, dándole forma al eritrocito. La prevalencia en
áreas endémicas de paludismo, varios estudios demuestran, que esta condición tiene alguna
protección contra la malaria, particularmente contra la malaria cerebral.

Abetalipoproteinemia
La abetalipoproteinemia es heredada como forma autosómica dominante y el defecto primario
molecular consiste en una falla selectiva hepática para sintetizar lipoproteínas, producto de el
gen apoproteína B, lo que se traduce en ausencia de apolipoproteína en el plasma,
acompañada por un descenso significativo de colesterol, triglicéridos, HDL, LDL y VLDL.
Clínicamente, se caracteriza con un inicio perinatal de mala absorción a las grasas con
esteatorrea, neuropatía, con ataxia cerebelosa, enfermedad celiaca, retinitis pigmentosa y
acantocitosis (13).
En laboratorio se encuentra anemia ligera, moderada reticulocitosis y acantocitos 50 a 60 %.
Terapia consiste en restricción de triglicéridos, suplementación de vitaminas K, A, D y E.

96
Bibiografía

1) Exp Hematol.2003;7: 22-56.

2) Gallagher PG, Forget [Link] spherocytosis and related disorders. [Link].
Hematology. Sixth [Link] Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ,
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3) Young LE, Platzer RF, Edwin DM and Izzo [Link] [Link]. Observation on
the role of the spleen. Blood 1951; 11: 1099-1113.
4) Becker PS, Tse WT, Lux SE,Forget BG:Beta spectrin Kissimmee:A spectrin variant
associated with autosomal dominat hereditary spherocytosis and defective binding to
protein 4.1., J Clin Invest 1993; 92:612-614.
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the red cell membrane. In: Lee R. Forester J, Lukes J et al (10ed) Wintrobe's Clinical
Hematology. Baltimore:Williams & Wilkins. 1999:1133-1159
6) Bertles JF. Sodium transport across the surface membrane of red blood cells in hereditary
spherocytosis. J Clin Invest 1957; 6: 16-824.
7) Jacob Hb and Jandl [Link] cell membrane permeability in the pathogenesis of
hereditary spherocytosis. J Clin Invest 1964; 43:1704-1720.
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9) Jardine DL, Laing [Link] pulmonary hypertension following splenectomy for
congenital spherocytosis. Inter Med J.2004; 34:214-216 10. Vives corrons JL, 10) Besson
I, Aymerich M, et al. Hereditary Xerocytosis a report of six unrelated Spanish families with
leaky red cell syndrome and increase heat stability of the erythrocyte [Link] J
Haematol.1995; 90:817-822.
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12) Jacob [Link] spherocytosis a disease of the red cell membrane Seminars in
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13) Gotto AM, Phil D, Levy RI, et [Link] the protein defect in abetaliproteinemia.N Engl J Med.
1971; 284:813-817.

97
II) Anemias por deficiencias enzimáticas
Introducción
Desde que el eritrocito es una célula sin núcleo, su ausencia de mitocondrias y ribosomas,
hace que los eritrocitos maduros sean incapacesde llevar a cabo reacciones de
oxifosforización y síntesis de proteínas. Sin embargo, sus otras sustancias mantienen un
activo metabolismo logrando la estabilidad de la membrana, como la preservación de la
hemoglobina en su forma funcional para una adecuada liberación de O2.
Las enzimas contenidas dentro del eritrocito permiten realizar estas tareas a través de dos
importantes caminos metabólicos glicolisis y shunt de la pentosa. Otras enzimas de los
eritrocitos como la pirimidina 5 nucleotidasa participan en la degradación de los nucleótidos y
esencialmente en la remoción de los precursores de los nucleótidos que pueden ser tóxicos a
los eritrocitos para metabolizar ácidos grasos y aminoácidos, su energía es generada casi
exclusivamente a través de la glucosa.
Dentro del metabolismo del eritrocito existe una vía llamada de Embden-Meyerhof, que es
responsable del 90 % de utilización de la glucosa, que lleva a la conversión de glucosa a
lactato, donde 2moles de ATP, son consumidos, durante el desarrollo de la vía de la hexosa, 3
o 4 moles son generados al nivel de triosa y de esta ganancia neta en ATP provee la energía
necesaria para el mantenimiento del eritrocito en su forma y flexibilidad, preservando la
membrana de lípidos y dando energía a la bomba metabólica del control del flujo de Na , K y de
Ca.
La otra vía es la Hexosa-monofosfato, (Shunt) este sistema auxiliar une el sistema oxidativo
del metabolismo con el nucleótido piridín (NADP) y reducción del Glutation. Cuando es
funcionalmente deficiente o cuando el medio ambiente oxidativo excede la capacidad
reductora del glutation, ocurre la desnaturalización de la globina y la hemoglobina precipita
como Cuerpos de Heinz.
Las mutaciones que llevan a las deficiencias enzimáticas de los eritrocitos pueden estar
asociadas con diversos fenotipos que varían de anemia hemolítica, metahemoglobinemia,
policitemia, anormalidades neurológicas.
La mayoría de ellas ocurren en forma esporádica, mientras la deficiencia de G-6PD, son
endémicas, pero raramente causan enfermedad (1).

Clasificación de la enzimopatías
Se han descrito numerosas eritroenzimopatías que afectan las diferentes vías del
metabolismo eritrocitario, pudiendo clasificarse en tres grandes grupos.

Enzimopatías de la vía de Embden-Meyerhof (aneróbica)

· Hexocinasa (HK)
· Fosfofructocinasa (PFK)
· Piruvatocinasa (PK)
· Glucosa-fosfato-isomerasa (GPI)
· Triosa-fosfato-isomerasa (TPI)
· Aldolasa (ALD)
· Fosfoglicerato-cinasa (PGK)

98
Enzimopatías del metabolismo oxidoreductor
· G-6PD
· Glutation- reductasa (GR)
· Glutation- sintetasa (GS)
· Glutation –peroxidasa (GP)
· Gamma-glutamilcistein-sintetasa (GGS)
· Enzimopatias del metabolismo nucleotídico
· Déficit de pirimidina-5'-nucleotidasa (P5'N)
· Adenilato-cinasa (AK)
· Adenosindesaminasa (ADA)

De todas estas deficiencias enzimáticas eritrocitarias, que son capaces de producir anemia
hemolítica, y algunas de ellas, otras alteraciones como retraso mental (GPI), miopatía (PFK).
La mayoría de ellas son de herencia autosómica recesiva, la deficiencia de G-6PD y
Fosfoglicerato-cinasa (PGK), son ligadas al cromosoma X. De todas ellas la más común es la
deficiencia de G-6PD y le sigue la Piruvatocinasa (PK), aunque en menor proporción, pero es
la más frecuente de la glucólisis anaerobia, y a continuación la pirimidina 5'-nucleotidasa.
Las anormalidades enzimáticas de los eritrocitos dan diversos fenotipos como anemia
hemolítica, metahemoglobinemia, policitemia y efectos no relacionados con la hematopoyesis
como efectos neurológicos y malformaciones (1).

Déficit de piruvatocinasa (PK)

Esta deficiencia, como ya se ha mencionado es de herencia autosómica recesiva, siendo la
causa más común de anemia hemolítica no esferocítica de la vía de Embden-Meyerhof, cuya
intensidad es variable, la mayoría de casos corresponden a homocigotos o dobles
heterocigotos.
La biología molecular de la PK es compleja, se han determinado 4 isoenzimas diferentes, que
son generadas por promotores de dos distinyos genes PK LR y PK M, con expresión variable
en diferentes tejidos. Esta deficiencia, es la causa más común de anemia hemolítica crónica,
cambiando en la severidad de la anemia que puede estar presente desde el nacimiento o como
una anemia hemolítica compensada. El gen es más común en gente de extracción del Norte de
Europa en chinos y otras etnias.
Los pacientes con severa hemólisis pueden desarrollar todas las manifestaciones de esta
forma de hemólisis, como ictericia, cálculos biliares etc. Pueden presentar crisis aplásticas a
menudo por infecciones de parvo virus. La esplenomegalia es frecuente pero no siempre
presente.
La hemólisis generalmente se presenta de inicio neonatal o en la primera década de la vida,
con características parecidas a la esferocitosis hereditaria, diferenciándose de ella por la
ausencia de esferocitos y fragilidad osmótica normal, de allí deriva el nombre de anemia
hereditaria hemolítica no esferocítica.
El mecanismo de la hemólisis no es claro. Aunque se ha postulado que el defecto en la
generación del ATP contribuye al proceso hemolítico, pero esta explicación no es satisfactoria.
La piruvato kinasa convierte el piruvato-fosfofenol a lactato, generando ATP.

99
Mecanismo de hemólisis
El mecanismo de hemólisis no es claro. Aunque se piensa que la deficiencia en la generación
de ATP, como se ha mencionado anteriormente contribuye al proceso hemolítico, pero esto es
difícil de demostrar porque no todos los pacienten tienen esta deficiencia y otros procesos con
deficiencia severa de ATP, no son asociados con significativa hemólisis. Se han descrito más
de 100 mutaciones de esta deficiencia de PK (2)

Curso clínico
No hay hallazgos clínicos específicos o anormalidades morfológicas en la deficiencia de PK y
no mediciones rutinarias del laboratorio de ayuda al diagnóstico.
Los pacientes presentan esplenomegalia, la esplenectomía puede tener algún beneficio al
disminuir los requerimientos transfusionales al mejorar la anemia. No hay tratamiento
específico.
No hay hallazgos clínicos específicos o anormalidades morfológicas características de la
deficiencia de PK. Debido al largo número de mutaciones y a su baja prevalencia, los métodos
de detección son difíciles pero existen test por medio de hemolizados.

Deficiencia de G-6-PD
Como se ha mencionado, la deficiencia de G-6-PD es una enzimopatía del mecanismo óxido
reductor (Hexosa monofosfato), es heredada ligada al sexo, afectando fundamentalmente a
los eritrocitos seniles, los cuales son severamente comprometidos, más que los eritrocitos
recién formados.
Esta deficiencia es muy prevalente en el Africa, Mediterráneo y grupos étnicos del Sudoeste
Asiático, pero la deficiencia puede hallarse en cualquier población y como las
hemoglobinopatías son concurrentes en zonas endémicas de paludismo.
La forma común de presentación se da a manera de anemia hemolítica bajo condiciones de
estrés, tal como la administración de drogas oxidativas, también son producidas por
infecciones o como ictericia neonatal y favismo. La hemólisis crónica en ausencia de estrés es
rara. (3).

Historia
La deficiencia de G-6PD se encuentra diseminada en la zona del Mediterráneo y en regiones
tropicales, Africa y Oriente Asiático. Ha sido conocida desde muchos años atrás, cuando
alguna gente del Mediterráneo, la presentaba hemólisis después de ingerir “favas” .
En 1926, en Bagdad, durante la primavera del mismo año, se desarrolló anemia hemolítica
asociada con la inhalación de polen, relacionadas a la misma deficiencia.
La administración de drogas antimaláricas, como la pamaquina alrededor de la segunda
década del siglo pasado y durante la segunda guerra mundial con la administración de
Primaquina en los soldados, produjeron cuadros de severa hemólisis. Esta anormalidad fue
sospechada como de origen genético, porque ocurrió en soldados de raza negra. Más tarde,
se demostró que el 11%, de los afroamericanos tenían hipersuceptibilidad a estas drogas.

100
Genética
Se han descrito más de 300 variantes de la deficiencia de G-6PD, pero algunas ocurren con
mayor frecuencia desde la estandarización por la OMS en 1967 (4), se estableció una
clasificación clinicomolecular de la deficiencia de G-6PD, la que se subdivide en cinco grupos,
pero las más importantes pueden agruparse en tres. Más comunes son las variantes
asociadas con anemia hemolítica intermitente y algunas de estas variantes son endémicas, en
contraste, las variantes asociadas con hemólisis crónica son muy raras y la hemólisis es
altamente variable.

Actividad enzimática
Las del grupo I de la WHO son raras, no tienen déficit de la enzima, tanto en eritrocitos y
leucocitos, ejemplo G-6PD-Barcelona (5). Que corresponsería al grupo I. Dentro de las
mutaciones más frecuentes de G6PD se consideran las siguientes:
1) En la variante Africana existen dos tipos:
a) La más común es la deficiencia de G-6PD-A+ ([Link]), este alelo está presente en cerca
del 20% de gente de raza negra, tiene casi siempre actividad enzimática normal, pero, se le
reconoce por su diferente movilidad electroforética, comparada con la normal G-6PD-B de la
raza caucásica..
b) La deficiencia G-6PD-A- (III-=WHO), este alelo está presente en el 10 a 20 % de la raza
negra y tiene una actividad enzimática entre 5 a 20 % de la normal. La actividad de la G-6PD A-,
en las células jóvenes, es casi igual a las células jóvenes normales, pero cae la actividad
enzimática cuando las células envejecen, sugiriendo una variante inestable

Clasificación clínico molecular del Déficit de G-6PD (OMS)

2) Variante del Mediterráneo (II WHO), más común en esta zona, afectando a Sardinios,
Judíos Sefarditas, Árabes y otras poblaciones. Posee la misma movilidad electroforética
que la enzima normal, pero funcionalmente tiene solo 0 a 5 % de la actividad normal, la
deficiencia afecta aún a las células jóvenes (6).

101
Desde que el gen de la deficiencia de G-6FD es ligado al cromosoma X, los hombres solo
tienen un tipo de enzima, las mujeres pueden ser homocigotos o heterocigotos, en este
caso, los eritrocitos pueden contener dos tipos de enzimas.
3) La tercera es la variante asíatica, considerada entre el grupo II de OMS.

Prevalencia
La G-6PD de los caucasianos y los de raza negra tienen diferente movilidad electroforética, lo
que les permite diferenciarlas. Así todas las deficiencias de los caucasianos será de tipo B y los
de raza negra tipo A.
La prevalencia entre los caucasianos es de 1 por 1,000 y entre los judíos Sefarditas es casi el
50%. En cambio, en el Japón es rara. Es muy común en África Occidental y prevalente entre
afroamericanos aproximadamente en el 11 %.

Etiología y patogénesis
El metabolismo de la glucosa es esencial para la sobrevida de los eritrocitos, dicho
metabolismo toma lugar a través de dos vías: a) Embden-Meyerhof y b) El de la Pentosa
Fosfato.
Bajo condiciones normales, el 90 % de la glucosa es metabolizada por la primera vía,
necesitando del DPN, en contraste la coenzima involucrada en el camino de la Pentosa, es el
NADP (dinucleótido de fosfato nicotinamida adenina).
La actividad enzimática de G6PD genera NADPH, el cual es utilizado para la reducción del
Glutatión Reducido, por lo que para mantener el nivel adecuado de glutatión reducido se
requiere de la G6PD en el eritrocito, para sostener a la hemoglobina en su forma soluble. Los
reticulocitos tienen hasta cinco veces mayor cantidad de enzima, en cambio ésta declina con la
edad dentro de los eritrocitos, pudiendo descender hasta niveles mínimos, lo que los hace
susceptibles a la acción del estrés oxidativo.
El gen de G6PD está encodado en el cromosoma X, por lo tanto en las mujeres es compensado
por el otro cromosoma X, pudiendo aparecer heterozigotas u homcigotas dobles.
El glutatión reducido (GSH), que está presente en concentraciones elevadas en los eritrocitos,
sirve para proteger a la globina y a las proteínas de la membrana, de la oxidación irreversible.
Esto lo logra por la oxidación reversible de GSSG y formando una mezcla de bisulfitos con
thiols proteicos. El GSH es guardado en estado reducido por el NADPH, generado por el shunt
de la Hexosa-monofosfato.
Los eritrocitos deficientes en enzimas del shunt Hexosa-monofosfato tienen una capacidad
disminuida para generar NADPH y son por consecuencia anormalmente sensibles a los
compuestos oxidativos. Sin embargo el shunt de la Hexosa-monofosfato se puede acelerar
hasta 30 veces y por eso genera un exceso de NADPH pudiendo reducir una cantidad limitada
de oxidante (7).

Drogas y anemia hemolítica

Las drogas que inducen hemólisis en la deficiencia de G-6PD son acompañados por la
presencia de cuerpos de Heinz, que corresponden a partículas de hemoglobina
desnaturalizada.

102
La exposición de los eritrocitos a ciertas drogas como: Furoxone, ácido nalidixico, fenil
hidracina, piridium, sulfanilamida, antimaláricos, sulfas, analgésicos etc. producen en estos
pacientes deficientes en G-6FD, mayores niveles de peróxido de hidrógeno, en adición,
algunas drogas pueden formar radicales libres que oxidan el GSH (Glutatión reducido), con la
formación de peróxido como intermediario.
La formación de radicales libres de GSH, a través de la acción del peróxido, por la actuación
directa de la droga, puede ser seguida por la oxidación de GSH a bisulfito (GSSG) o complejos
de glutation con hemoglobina, para formar una mezcla con el bisulfito. Esta mezcla de GSH y
hemoglobina es probablemente inestable y va a dar cambios conformacionales, exponiendo
los grupos sulfidrilos a la oxidación y mezclando con la formación de bisulfitos.
Los eritrocitos normales se defienden contra tales cambios reduciendo el GSSG a GSH y
reduciendo la mezcla de bisulfitos a GSH y hemoglobina, a través de la reacción de Glutation-
reductasa, sin embargo, la reducción de estas uniones de bisulfitos requieren de una fuente de
NADPH.
La actividad enzimática de G-6PD, genera NADPH, el que es utilizado para la reducción del
glutatión. El glutatión reducido restaura a la hemoglobina a su forma soluble. Este
mantenimiento de un alto radio de glutatión oxidado a reducido, representa la defensa, contra
el daño oxidante a la hemoglobina.
Desde que las células son deficientes en G-6PD, son incapaces de reducir tanto el NADP a
NADPH dentro de un grado normal, como también incapaces de reducir el peróxido de
hidrógeno de la mezcla de hemoglobina y GSH, más aún porque aparentemente la catalasa
contiene una estrecha unión a NADPH, que es requerida para activar la pérdida de generación
de NADPH, lo que puede impedir un camino alternativo para disponer del peróxido de
hidrógeno y al final se forman los cuerpos de Heinz y la destrucción de los eritrocitos.
Las drogas que inducen hemólisis, usualmente afectan al 20 al 30 % de los eritrocitos, pero en
los casos más severos el compromiso suele ser mayor. Esto debido a que las células restantes
y las nuevas células liberadas tienen niveles de enzima cercanos a lo normal y los reticulocitos
tienen 5 veces niveles mayores de actividad de la G-6PD, que los eritrocitos viejos, por eso es
que resistén el estrés oxidativo. La hemólisis puede ser compensada a pesar de la continua
administración de la droga en la misma dosis.

Favismo
El favismo es potencialmente una de las más graves consecuencias de las deficiencias de G-
6PD. Este problema ocurre con más frecuencia en niños que en adultos y casi exclusivamente
en personas que han heredado variantes de G-6PD, que causan severas deficiencias, pero
raramente se ve en la variante G-6PD-A-.
El proceso hemolítico ocurre dentro de las primeras horas de la ingesta, pero de inicio gradual
en la mayoría de casos. La orina se vuelve roja o oscura. (8).
El mecanismo por el cual se produce la hemólisis en el favismo, parece atribuido a ciertos
compuestos de la habas, como la divicina e isouranilo, elementos con potente acción oxidante.

Ictericia neonatal
La ictericia neonatal en la deficiencia de G-6PD, probablemente corresponda a un defecto de
conjugación de la bilirrubina, por la inmadurez del hígado, la ictericia, puede ser severa, si bien

103
es cierto que hay un acortamiento del T/2 de los eritrocitos, la participación de la anemia no
juega un rol muy importante, pueden algunos de estos pacientes presentar la misma mutación
que en los adultos, se asocia con el síndrome de Gilbert (uridina difosfoglucoronato
gluconosiltransferasa). La ictericia parece ser más común en deficiencias de G-6PD-A-, pero
también se encuentra en Mediterráneo y en chinos.

Curso y Pronóstico
Los episodios hemolíticos, en la deficiencia de G-6PD –A-, son usualmente limitados, aún
cuando la administración de la droga continúe. Pero no en el caso de la deficiencia del
Mediterráneo, el cuadro es más severo. Usualmente no requieren ninguna terapia. La medida
debe ser preventiva para que el paciente no ingiera drogas que le puedan causar el efecto
oxidativo.

Diagnóstico
Además de una historia clínica que recolecta datos en relación a la historia familiar hemolítica y
con procesos infecciosos o ingesta de habas, se requiere la demostración del déficit
enzimático correspondiente.

Deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa

Esta deficiencia es la tercera más común, que resulta en hemólisis. La pirimidina 5'
nucleotidasa participa en la degradación del RNA en los reticulocitos, presumiblemente la
acumulación intraeritrocitaria puede ser el efecto tóxico que causa la hemólisis. Se trasmite
como una herencia autosómica recesiva. Debido a la incompleta degradación del RNA
intraeritrocitario, esta deficiencia enzimática se acompaña de intenso punteado basófilo.
Se han publicado varias comunicaciones clínicos se han publicado, asociando a la
hemoglobina E y esta deficiencia enzimática que lleva a una severa hemólisis, sugiriendo que
esta enzima es particularmnente suceptible a los daños oxidativos, dando como resultado la
inestabilidad de la hemoglobina E (9).

Bibliografía
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104
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Seligdonh U.2001::5 27-575.

III.) Clasificación de los trastornos de la hemoglobina

I.-Talasemias
II.-Problemas de Hemoglobinopatías estructurales

Estructura de la hemoglobina y expresión del agrupamiento de los genes de la

hemoglobina
La síntesis de la hemoglobina es controlada por el desarrollo de dos agrupamientos de
multigenes, en el cromosoma 16, para la alfa-globina y en el cromosoma 11, para el
agrupamiento: de la cadena beta-globina conformando la estructura de la hemoglobina
normal. Figura n°1.
En el período embrionario se producen otras hemoglobinas, como la Portland, la Gower I y II y
fetal. En el adulto normal, solo existe las siguientes: Hb- A adulta (2alfa- 2beta) que
corresponde al 96% del total, Hb-fetal (2alfa-2gamma) al 2% y Hb-A2 (2a-2delta) al 2% figura
n°2. Las Hb-embrionarias la Gower I (2z-2epsilón), la Gower II (2alfa-2epsilón) y la Portland
(2z-.2gamma).

Hemoglobinas normales
Las hemoglobinas normales están constituidas por las siguientes cadenas globínicas: la Hb A
por dos cadenas alfa y dos cadenas beta, la Hb A2 por dos cadenas alfa y 2 Delta y la Hb fetal
por 2 cadenas alfa y 2 gamma.
El descubrimiento de como los genes de las cadenas globínicas, alfa y beta son normalmente
regulados y la documentación de los efectos que la mutación heredada de los genes causaban
la talasemia ha sido la clave para el entendimiento de cómo los genes son mutados en las
células hematopoyéticas.
Desde los pasados 50 años, la síntesis de la hemoglobina durante la eritropoyesis ha servido
para entender la regulación de los genes en los mamíferos.
Linus Pauling en 1948 (3) al formular la dimensión y los principios estructurales de las cadenas
polipéptidicas. Braunitzer, demostró la secuencia de aminoácidos de la hemoglobina adulta, la
que fue elaborada por el grupo de trabajadores en Munich en el Instituto Max Plank de
bioquímica, desarrollando la estructura primaria de la hemoglobina; que corresponde a la
secuencia de aminoácidos de una hemoglobina normal y además la cantidad de ellos, así para
la cadena alfa 142 residuos de aminoácidos terminando en valina y leucina y la cadena beta
contenía 146 residuos de aminoácidos y que la hemoglobina A tenía un peso molecular entre
66,000 y 68,000 (4)
En1951 Linus Pauling y col (5). Maruyama (6) informó sobre sus estudios estructurales de la
hemoglobina, la que fue usada para derivar la estructura del “alfa hélix”. Con el conocimiento
anterior, se supo que la estructura de la hemoglobina humana, demostraba tres constituyente:
globina, HEM y Fe.
105
El HEM está constituido por 4 anillos tetrapirrólicos, que son conjugadas con una molécula
de fierro trivalente, cuatro moléculas de globinas, y protoporfirina, para formar la
hemoglobina.
Pauling, demostró que las características químicas de la Hb resultan de la interacción
magnética y eléctrica del Fe y del anillo de porfirina, que previene que el Fe forme posteriores
compuestos, excepto con el O2 y CO2, estos compuestos forman uniones covalentes con el
Fe y no cambian la carga del HEM ferroso. La síntesis de la hemoglobina es controlada por dos
genes; la cadena alfa por el cromosoma 16 y la cadena beta por el cromosoma gen 11.
Sin embargo, recientemente se conoce que la síntesis de globina es controlada por el
desarrollo, de un grupo de multigenes, para la cadena de globina α (alfa) en el cromosoma
16(5'-ζ-α2-α1-3') y la cadena Beta en el cromosoma 11(5'—8-g¥-a-β-3'), pero puede ser
también alterada por mutaciones que involucran reguladores eritroides y reguladores
transcripcionales [Link] 1.
En individuos normales, la síntesis de cadenas alfa y beta son balanceadas durante la
diferenciación final eritroíde, dando origen a las células eritroides el tamaño y contenido normal
de hemoglobina.
La coordinada expresión de los genes, en cada grupo y en todos los estados de desarrollo,
dependerá de la crítica regulación localizada en los genes.
La coordenada expresión, de los genes en cada cluster (grupo) en todos los estados de
desarrollo son dependientes de la regulación crítica, en los individuos normales, la

106
síntesis de las cadenas globínicas alfa y beta, es estrictamente balanceada durante la
diferenciación eritroide, dando un crecimiento consistente de tamño al eritrocito (VMG) y
contenido de hemoglobina (CHMG) (7). La hemoglobina tiene varias formas de
presentación que son las mencionadas a continuación:
Oxihemoglobina, es la hemoglobina cargada de O2
Carboxihemoglobina es la combinación con CO, HbCO, señalando que el CO tiene una
afinidad para el O2, 200 veces mayor.
Miohemoglobina tiene sólo un grupo HEM, por molécula y un peso molecular de 18,000,
encontrándose en los músculos.
Sulfohemoglobina es un miembro de la serie de Fe divalentes y contiene una doble unión del
radical sulfuro.
Metahemoglobina es la oxidación de oxihemoglobina a metahemoglobina, por acción de la
oxidación del ferricianuro de potasio con la hemoglobina, el Fe ++ es oxidado a Fe+++.

Talasemias
Introducción
Durante los pasados años, los estudios de la síntesis de la hemoglobina durante la
eritropoyesis han servido como un excelente modelo, para comprender la genética de la
hemoglobina.
Un gran número, de mutaciones ocurridas normalmente de los genes de la globina han
permitido investigar el uso de este sistema, para establecer muchos de los principios
generales del entendimiento de la genética molecular humana (1) Desde el punto de vista
molecular (2), las talasemias responden a mutaciones en los genes de la globina, alterando el
mecanismo de síntesis proteíca. En consecuencia las alteraciones genéticas, de la síntesis de
hemoglobina en sus cadenas globínicas, a través de un tipo de herencia autosómica
dominante, corresponden a un grupo de alteraciones heterogéneas, con una variedad en
cuanto se refiere a etnicidad y fenotipo, caracterizadas por un substrato patológico, que
produce una disminución parcial o total de la síntesis de un tipo de globina, la que puede afectar
a cualesquiera de las cadenas globínicas (alfa, beta ,delta), originando un desbalance en la
producción de dichas cadenas y dentro de ellas, corresponde la mayor importancia a las
cadenas, alfa, beta y delta/beta. En tal condición los sujetos pueden ser heterocigotos y
homocigotos
Además, un mismo individuo, puede recibir genes para más de un tipo de talasemia o asociarse
a una hemoglobinopatía estructural. Si bien es cierto que muchos años atrás, se pensaba que
existía una correlación, entre las poblaciones afectadas que radicaban en las costas de los
mares y fundamentalmente en el mar Mediterráneo,
Tal como fue descrita inicialmente, de allí la denominación de talasemia, que etimológicamente
deriva del griego, que según algunos se refieren a las poblaciones afectadas, que radican junto
al mar y según otros “mar en la sangre”, más que anemia mediterránea. Sin embargo, el
término es aceptado en forma universal para describir este tipo de patología.

107
Al inicio, se creía que era una enfermedad que se desarrollaba alrededor del Mediterráneo
como se ha mencionado anteriormente, sin embargo, hoy debido a las migraciones que se
han venido produciendo de las zonas endémicas a otras áreas geográficas, es posible
encontrar una distribución a nivel mundial, con diversas localizaciones geográficas,
generalmente relacionadas con la malaria, coexistiendo además con hemoglobinopatías
estructurales.
La combinación de hemoglobinopatías; como beta-talasemia-E (beta-tal-E), (beta-tal-C) y
(beta-tal-S), son comunes en el Sudoeste Asiático y parte del Mediterráneo. Además la HbE -
Lepore (anormalidad beta) y Constant de Spring (anormalidad alfa), también se encuentra en
las mismas zonas. Difiriendo además de la anormal estructura de la molécula de hemoglobina,
existe una disminución de síntesis de cadena.

Diferencias entre talasemia y hemoglobinas estructurales

Como se puede apreciar en el esquema siguiente, la figura derecha de la izquierda
corresponde a una talasemia en la que se puede notar una falta de globina, en cambio en la
figura de la derecha que corresponde a una hemoglobinopatía estructural, las cadenas de
globina están intactas, pero el problema radica en la disposición de los aminoácidos en la
cadena globínicas, como se puede apreciar en la segunda hilera de aminoácidos, el color rojo
de la secuencia de aminoácidos, ha cambiado con el color morado, reflejando un cambio en la
posición del aminoácido, en este caso de valina por ácido glutámico, dando origen a una nueva
hemoglobina anormal como la hemoglobina S.

Epidemiología de la Talasemia
Los grupos étnicos originarios de las regiones con malaria tienen una alta frecuencia de
mutaciones de talasemia. Hay alrededor de 300 millones de portadores con problemas de
hemoglobina en el mundo. Viviendo la mayoría en el Sudoeste Asiático. En el Sur de China,
con una población de 350 millones de habitantes, el 5 %, son portadores de alfa-talasemia y el
4 %, de beta-talasemia (8).
Diferenciación entre talasemia y Hemoglobinopatias
estructurales

Secuencia de
aminoácidos

Hb S= valina x aácido glutásmico en 6

Talasemias Hemoglobinopatía estructural

108
 En Tailandia la frecuencia de alfa-tal, alcanza el 25 % y la HbE, aproximadamente el 60 %. En
muchas regiones de Tailandia, Laos y Camboya, la HbE-Constante de –Spring, se encuentra
entre 1% al 10 % de la población. La OMS, estima que en Tailandia existen cerca de 250,000
pacientes con talasemia sintomática (9). La HbH, HbH-Constante de Spring y talasemia
homocigota, afecta al menos al 1 millón de personas alrededor del orbe, la HbE-beta-
talasemia, puede ser la hemoglobinopatía más importante, debida a la alta frecuencia de los
genes para HbE y beta-talasemia, Angostiniotis (9). En el pasado, la HbE-tal y la HbH, se
encontraban raramente en Europa y Norteamérica, pero debido a los cambios demográficos,
estos trastornos se ven ahora con más frecuencia en dichas regiones (10) (11).
En áreas donde la talasemia es prevalente, la frecuencia de los portadores de alfa-talasemia
varía desde el 1 % a 90 %, igualmente la frecuencia de portadores para la beta-talasemia varía
entre 1% a 70%. Pero es interesante anotar, que dentro de un mismo país ocurren
considerables variaciones, por ejemplo en España la frecuencia se sitúa entre 1% y 30 %
según la región, con predominio de la beta-talasemia (12). En el Oriente medio, Sudoeste
Asiático y China la frecuencia varía entre 5% y 40 % de la población con predominio de alfa-tal
y en el Mediterráneo entre 1 a 30 %, con predominio beta-tal (13).
La frecuencia del gen de alfa-tal, excede a los de beta-tal, la HbH sigue siendo un serio
problema de salud en el Sudoeste Asiático (14). La patología molecular de alfa-talasemia, es
caracterizada por deleciones (pérdida de material genético) de variable extensión del gen 16,
originando diversos fenotipos con diferentes expresiones clínicas.
La síntesis de las cadenas globínicas alfa, está determinada, por la expresión de la agrupación
de genes alfa (cluster alfa globina), situada en el brazo corto del cromosoma 16, el gen de la
alfa globina posee dos sets de cadenas alfa (15). En la alfa-tal, existen mutaciones de los
genes de la globina, que produce una disminución de la síntesis de la cadena globinica y
además lleva una alteración estructural, tal es el caso de las hemoglobinopatías talasémicas,
como la Hb-Constante-S de Spring (Hb-CS).
La Hb- Constante de Spring fue descrita por primera vez en Jamaica, en una familia de origen
chino. Esta hemoglobina tiene una cadena alfa enlongada por 31 residuos de aminoácidos
extras. En la Hb-CS, el grado de expresión en la producción de este gen de la cadena
polipeptídica anormal, lo hace como un gen de alfa talasemia, en el C Terminal de la cadena
alfa, asociándose con déficit de cadenas alfa,
La Hb Constante de Spring (Hb-CS), es la mutación más comúnmente asociada a mutación no
delecional de la alfa-tal. En la enfermedad por HbH, la frecuencia del gen Hb-CS, se aproxima
al 8 % en el Sudoeste de Asia. Su mensajero UNAM, es altamente inestable, produciendo
menos del 1 % de la proteína total del gen normal, la enfermedad por HbH-CS, tiene una
significativa eritropoyesis inefectiva y apoptosis eritroide mayor que en la enfermedad por
HbE, siendo el resultado de la sustitución del ácido glutámico en posición 26 por lisina en la
cadena Beta.
En la alfa-tal, las deleciones se producen a nivel del gen 3kb (-alfa /3.7) y en 4.2 kb.(-alfa/4.2)
que causan la pérdida de las cadenas (alfa 1) o (alfa2) respectivamente. La primera es más
frecuente en la zona mediterránea y en la población americana de raza negra, la segunda más
característica del sudoeste asiático.

109
La patología molecular de la alfa-tal, obedece en la mayoría de los casos a deleciones (pérdida
de material genético) de diversa longitud, que eliminan desde un solo gen de alfa-globina
(alfa+/ tal), hasta todos los genes alfa globina (alfaº/ tal) de un mismo cromosoma..
La severidad clínica es influenciada por la deleción (pérdida) o la no deleción del gen alfa del
cromosoma 16, la deleción es responsable para el 75 % de las mutaciones de la HbH, estas
deleciones causan una forma ligera de enfermedad. El 25% restante de pacientes con Hb-H,
tiene dos deleciones más un punto de mutación o inserción en el gen alfa-globina.
La HbH CS no delecional es la más común mutación de alfa-talasemia asociada con HbH y
suelen acompañarse de disminución más intensas de la síntesis de las cadenas alfa, por lo
tanto la enfermedad es a menudo más severa y requiere de transfusiones (16). Sin embargo,
en ambos grupos hay una marcada variabilidad fenotípica.
Cuando se afecta un gen, se tiene la (alfa+/tal), cuando se afecta a dos genes se presenta la
(alfaº/tal), cuando son tres los genes afectados se tiene la HbH y cuando son los cuatro la Hb-
Bart.
La alfa-talasemia difiere de la beta-tal, en que hay dos sets de genes de alfa-globina, por eso el
grado de anormalidad variará en razón de si son: 1, 2 ,3 o 4 genes afectados. La cadena alfa-
globina juega un rol muy importante en la seguridad y estabilidad de la molécula de
hemoglobina. Los tetrámeros sin cadena alfa tienden a ser muy inestables y más lábiles para
convertirse a metahemoglobina. Debido a la inestabilidad de la Hb, se presentan los cuerpos
de inclusión que corresponden a hemoglobina desnaturalizada.
En la alfa-tal se deprime la producción de HbA (alfa2-beta2), de HbF (alfa2-gamma2) y HbA2
(alfa2-delta 2), resultando en la aparición de Hb H (B3) y Hb Bart (B4).
Los pacientes homocigotos-alfa-talasemia son producidos por la deleción de los cuatro genes
de la cadena alfa. La alfa-tal (B4), es la forma más severa, responsable de la muerte fetal
conocida como Hydropis Fetalis. Debido a que existe un retardo en la formación de cadenas
beta hasta después del nacimiento, las cadenas alfa son requeridas in útero, para la formación
de Hb fetal, cuando la producción de cadenas alfa está ausente debido a la deleción de los
cuatro genes alfa, hay una falla en la producción de HbA y en consecuencia el transporte de
oxígeno decrece en tal forma, que lleva a la muerte fetal (17).
El mecanismo molecular, de este tipo de talasemias beta, obedece a transcripciones o niveles
post-transcripcional, traslocaciones mutaciones puntuales, o deleciones muy pequeñas del
locus del cromosoma 11 y son extremadamente heterogéneas; que dan origen a reducción de
cadenas beta, desde un déficit mínimo a una ausencia total de estas cadenas, siendo cadenas
muy inestables que están sujetas a la destrucción en la circulación, particularmente por drogas
oxidantes. Pero la formación de cadenas alfa continúa, acumulándose en los precursores
eritroides, estas cadenas alfa no son capaces de formar tetrámeros, precipitando en los
precursores eritroides formando cuerpos de inclusión.
La anemia en la talasemia beta, resulta de la combinación de una eritropoyesis inefectiva,
hemólisis periférica y de una reducción de la síntesis de hemoglobina (18). El tiempo de inicio y
la severidad de la anemia puede ser usado para predecir el fenotipo de larga vida. Anemia
severa que comienza a los 6 a 12 meses, sugiere una talasemia-mayor.

110
Existen dos formas moleculares de beta-tal (B+/tal) en la que existe una cantidad de cadenas
beta-globínicas y la (B°/tal), en la cual no se detectan cadenas beta-globínicas.
Los mecanismos moleculares de la beta- talasemia, ocasionados por las mutaciones
puntuales o deleciones que alteran el ARNm, que pueden: ser explicadas por 1) Defecto de
transcripción, 2) defectos de maduración y 3) deleciones, que producen un defecto cualitativo
o cuantitativo del ARNm, que altera la síntesis de las cadenas beta-globina.
En la beta-talasemia, las cadenas alfa-globina, permanecen normales, por lo que resulta en
acumulación de estas cadenas, como se ha señalado anteriormente, las cadenas libres de
alfa-globina, no son capaces de formar tetrámeros y por ello precipitan en los precursores
eritroides en la MO, formando cuerpos de inclusión. Estas inclusiones de cadenas alfa, pueden
ser demostradas por el microscopio de luz o microscopio electrónico, en los precursores de la
MO, como también en la sangre periférica después de la esplenectomía.
Los homocigotos y heterocigotos compuestos para estos alelos (una de las versiones
alternativas), de un gen presente, en una población tienen fenotipos que varían de
asintomáticos a severos dependientes de transfusiones.
En áreas donde la talasemia es prevalente la frecuencia de los portadores de la alfa-talasemia
varía; por ejemplo en el sur de España es de 1% y en las poblaciones tribales de la India el 90%.
Similarmente la frecuencia de portadores de beta-talasemia varía de 1% en el norte de Italia y
50% a 70% en el Sudoeste de Asía.
La historia natural de estas enfermedades hematológicas son altamente variables, porque aún
el fenotipo para pacientes con similares mutaciones, pueden ir desde asintomáticos a ser
dependientes de transfusiones de sangre a lo largo de su vida.
En nuestro país los casos de talasemias son esporádicos, pero hay que tener en cuenta que no
hay un diagnóstico adecuado, por una falta de investigación que nos pueda permitir encontrar
una frecuencia determinada.
Los portadores de alfa y beta talasemia son clínicamente normales pero la asociación de un
cuadro de anemia microcítica hipocrómica, requiere de un correcto diagnóstico para
diferenciarlas de otros cuadros similares hematológicos.
Las alfa-talasemias, corresponden a un grupo de anemias hemolíticas causadas por
disminución de las cadenas globínicas alfa, constituyendo uno de los más comunes
desórdenes genéticos afectando al 5% de la población mundial. La severidad de alfa-
talasemia es variable, desde casos asintomáticos, con uno de los cuatro genes de la globina
alfa disfuncional a casos severos con la delección, de los cuatro genes de la globina alfa,
resultando en la hemoglobina Bart o hydropis fetalis, que es una enfermedad fatal en el útero
(19).Figura N°1
Alfa-talasemia es particularmente común en China y el sudoeste de Asia, con cerca del 40% de
portadores en la población, una de la más frecuente, mutación de la alfa-talasemia es la
delección –SEA, la homocigozidad para esta delección es la causa más frecuente de Hydropis
fetalis (20). Otro tipo de mutación es (--FH,--THAI), la que se encuentra en el 5% de los
pobladores de las Filipinas además son portadores de la mutación –SEA o FIL, estos
embriones pueden terminar tempranamente la gestación.

111
El hydropis fetalis, es más común en el sudoeste de Asia, pero puede ser encontrada en
muchos grupos étnicos, por ejemplo en el Mediterráneo es común la mutación Alfa-0-
talasemia, particularmente en Grecia y en Chipre.

Síndromes alfa-talasémicos. Formas clínicas de la Alfa-talasemia

1. Rasgo Silente o Trait
2. Enfermedad por hemoglobina H
3. Hydropis fetalis (Hemoglobina Barts)

Nº de Hb- Hb-H % CHbMpg Alfa/Beta

genes Bart
funcionales %
Rasgo 3 0a2 80% 26 0.8
silente
Hb- H 1 2 a 40 5 a 40 19 0.3
Hidropis 0 80 Presente 115 0.0
fetalis

En el cuadro precedente, se muestran las características de los síndromes talasemicos alfa,

observando que existen tres tipos primordiales de esta talasemia, que están en función del
número de genes afectados y correspondiendo ellos a su presentación clínica.
Por lo tanto las manifestaciones clínicas de las talasemias, como se ha mencionado
anteriormente, variarán de acuerdo al fenotipo para las diversas talasemias, la que está en
relación con el déficit de producción de cadenas de las diversas globinas.

112
En cuanto se refiere a las talasemias alfa, se pueden considerar tres formas clínicas, en
relación al fenotipo.

Rasgo silente/alfa
El rasgo talasémico tiene tres genes funcionales, con dos formas clínicas, (alfa/alfa, alfa) y
(alfa°/talasemia). La primera de ellas con dos genotipos (alfa/alfa-alfa) y la (alfa/alfa/no
delecionada), dando estas como expresividad clínica el “Rasgo Silente”, es decir sin
manifestaciones clínicas, los recién nacidos pueden presentar Hb-Bart al nacimiento, con
niveles que varián hasta el 2%, pero que en el transcurso de la edad desaparece.
La segunda la (alfaº-talasemia), tiene tres genotipos (- -/alfa alfa), (- alfa/- alfa) y (- alfa/alfa alfa
nd), estas corresponde a lo que en clínica se conoce como Talasemia menor, tiene dos genes
alfa funcionales y se caracteriza por una moderada anemia microcítica hipocrómica,
disminución del VMG y la HCM, pudiendo encontrarse entre los recién nacidos Hb-Bart entre
2 % y 8% y HbH. Algunos individuos dobles heterocigotos u homocigotos, para determinadas
formas de talasemia no delecional (nd), presentan un déficit más intenso de cadenas alfa
globína, por lo que su expresividad clínica es mayor y puede mostrar un fenotipo de
hemoglobinopatía H. Este es el caso de pacientes homocigotos para determinadas
mutaciones que afectan el gen alfa2 de la globina, como el caso de la Hb-Constan-Spring
(alfaCS alfa/alfaCS-alfa). La mutación puntual, genera un déficit de cadenas alfa-globina,
mucho mayor que si los genes estuvieran delecionados.

Hemoglobina H
La enfermedad por Hemoglobina-H es la forma más común de talasemia intermedia,
correspondiendo a la forma más severa no fatal de [Link], causada por un defecto
molecular en la expresión disminuida del gen alfa-globina. Tiene sólo 1 gen alfa funcional,
presentando cuatro genotipos: (- -/- alfa), (- -/alfa alfa-nd)(- -/alfaCS alfa) y (alfa alfa nd/alfa alfa
nd).
Conocidas también como Talasemia intermedia, descrita en una familia de origen chino,
posteriormente se ha demostrado que es frecuente en la región mediterránea y en el sudoeste
asiático.
El déficit de cadenas alfa es tan acentuado, que se genera un tetrámero beta (B4), que es el
que da lugar a la aparición de la HbH entre 5% a 40% y coexiste hemoglobina Bart de 10% a 40
% en los recién nacidos y hemoglobina Constant-Spring. El diagnóstico de la HbH, puede ser
difícil porque la HbH y la Hb-Bart, aparecen en la electroforesis como de migración rápida, pero
los hematíes puestos frente al azul de cresil presentan los cuerpos de Heinz.
Puede ser una enfermedad discreta, pero recientes estudios sugieren que su curso clínico es
más severo que lo reconocido previamente El diagnóstico de la HbH deleccional es a menudo
hecha después de complicaciones como colelitiasis o exacerbación de la anemia producida
por procesos infecciosos (21). La mayoría de los pacientes tienen de moderada a severa
esplenomegalia y el 50% requieren de esplenectomía. La esplenectomía usualmente mejora
el nivel de hemoglobina pero puede ser asociada con un alto grado de trombosis portal (22).

113
 La HbH es inestable, por lo que forma precipitados intracelulares, que pueden resultar en
muerte temprana de las células, es decir la anemia es por hemólisis más que eritropoyesis
inefectiva, siendo la principal causa de anemia en la enfermedad por HbH. Clínicamente,
los pacientes presentan anemia que varía de moderada a severa, con manifestaciones de
microcitosis e hipocromía.
El diagnóstico de Hemoglobina-H deleción, es a menudo hecha solo después de las
complicaciones, tales como la colelitiasis, exacerbación de la anemia inducida por infección o
hallazgo de esplenomegalia y retardo del crecimiento. Probablemente, la esplenomegalia es la
complicación más frecuente, pueden presentarse también úlceras en miembros inferiores y
deficiencia de ácido fólico.
El tiempo de inicio y la severidad de la anemia puede ser usada para predecir el fenotipo de
larga vida. Anemia severa que comienza a los 6 a 12 meses sugiere una talasemia de tipo
mayor.
La esplenectomía fue rutinariamente ejecutada en el pasado para incrementar los niveles de
hemoglobina, pero a menudo tiene menos éxito que el esperado, pero se incrementa el riesgo
de trombosis.
En una reciente revisión se presentan evidencias del incremento del riesgo de trombosis en
pacientes con beta-tal-intermedia, beta-tal mayor, síndromes alfa-tal y HbE/beta-tal (23) (24).
La media de hemoglobina, de la HbH con delección, varía con un promedio de 9.5 g %. De 29%
a 50 % de pacientes con deleción por HbH requieren terapia trasfusional, pero necesidad de
transfusiones crónicas no es común. Se ha descrito también formas adquiridas de Hb-H
asociadas a síndromes mielodisplásicos (25). (26).

Alfa talasemia homocigota o Hidropesía fetal

Aparentemente la incidencia de hydropis fetalis se ha incrementado, pero los avances en el
cuidado perinatal ha favorecido la sobrevida de recién nacidos homocigotes talasémicos.
La delección de los cuatro genes alfa resulta en la hemoglobina Barts o hydropis fetalis, una
enfermedad fatal en el útero. En adición a la ausencia de los cuatro genes, resultan otras varias
mutaciones combinadas en el fenotipo de hydropis fetalis. El problema de la hidropis fetalis es
su incremento en el mundo y en Norte América, cuando no existe una adecuada comunicación
prenatal.
El diagnóstico, manejo y pronóstico de la hydropis fetalis está cambiando en el diagnóstico
prenatal, intervención intrauterina y terapia post natal lo que ha resultado en una larga
sobrevida de niños que tenian invariablemente una enfermedad fatal (27).
La hemoglobina Barts, tiene un solo genotipo (- -/- -), como se ha mencionado anteriomente, es
común en sudoeste de Asia, con un 40% de poblaciones portadoras pudiendo presentar
mutaciones en la delección (-SEA),(--FIH,--THAI) en relación con su origen étnico. Esta
delección de los 4 genes de la globina alfa, llevan a la formación de niveles elevados de Hb-
Bart en el útero. La Hb-Bart, tiene una alta afinidad por el O2 y por esta razón falta O2 en los
tejidos fetales. La severa hipoxemia resulta en falla cardiaca, ascitis masiva y muerte

114
intrauterina. La Hb-Bart, corresponde casi al 80 % del total, pero se encuentran trazas de Hb-H
y Hb-Portland. Siendo característica la hepato-esplenomegalia, cerca del 17% presentan
alguna malformación congénita asociada con alfa-tal homocigota, incluyen: hipospadias, otros
defectos genito urinarios, malformaciones de miembros inferiores. Los infantes que
sobreviven al parto sin intervención prenatal, son generalmente hidrópicos y comúnmente
tienen daño neurológico (28). Las trasfusiones intrauterinas, seguidas al diagnóstico
temprano, de la condición alfa homocigota, puede resultar en infantes nacidos no hidrópicos,
no todos tienen anormalidades neurológicas significativas. Los infantes afectados que
sobreviven a la gestación y al período neonatal, subsecuentemente requieren transfusiones
crónicas y pueden ser candidatos apropiados para el transplante de stem-cell.
Ocasionalmente, los infantes con alfa-tal-homocigota pueden nacer sin hidropesía aún en
ausencia de transfusiones intrauterinas. Niveles incrementados de Hb-Portland, o un normal
funcionamiento de la Hb embrionaria, que pueden ser las responsable para un mejor curso
clínico.
El diagnóstico prenatal, los cuidados y accesos a nuevas terapias, que incluyen terapias
trasfusionales, transplante de stem-cell, agentes que mejoren la hemoglobina fetal y medidas
para evitar la acumulación de fierro, favorecen el tratamiento de estos pacientes.
La esplenectomía fue rutinariamente ejecutada en el pasado, para incrementar los niveles de
hemoglobina, pero a menudo tiene menos éxito que el esperado, incrementándose el riesgo
de trombosis (29). Es necesario señalar las complicaciones maternas que pueden ocurrir
durante el embarazo, si es que no reciben un cuidado adecuado, el grado de mortalidad puede
aproximarse al 50% (30)(31) en suma, la talasemia alfa-homocigota es compleja y usualmente
fatal.

Clasificación de los síndromes beta-talasémicos

1.-Rasgo betalasémico
2.-Beta talasemia intermedia
3.-Beta talasemia mayor

La beta-talasemia,
Se presenta cuando existe una disminución cuantitativa de la cadena de esta globina, pero ella
es estructuralmente normal. La expresividad clínica al igual que la alfa-talasemia, va a
depender de la intensidad del déficit de cadenas beta, y también con la condición de
homocigoto o heterocigoto (32).
La beta-talasemia es causada por más de 200 puntos de mutación y su expresión clínica es
heterogénea, por el variado impacto genético en la síntesis de las cadenas beta, la disparidad
entre el genotipo y fenotipo es particularmente marcado en la talasemia intermedia. Puede
afectar múltiples órganos asociándose con considerable morbilidad y mortalidad.

115
Rasgo beta-talasémico (trai)
La mutación de un gen de la beta-globina lleva al rasgo talasémico. La funcionalidad de los
alelos de la beta-talasemia, pueden ser clasificados como B° o B+, reflejando el resultado del
fenotipo.
Tiene cuatro genotipos, Beta silente/beta, (B+ o B°/B)(deltaB)°/B y (delta B) Lepore/B).
La forma silente (Beta-silente/beta), no tiene expresividad clínica, no manifesta ni disminución
del VMG ni alteración de las hemoglobinas normales, el diagnóstico suele ser hecho por la
relación familiar con pacientes talasémicos intermedios o trai, o con talasemia-menor. El único
procedimiento para establecer el diagnóstico es el estudio de la síntesis de cadenas de
globina. Los tres genotipos restantes corresponden a la talasemia menor, en los que la Hb
puede ser normal o disminuida, VMG disminuido, HbA2 de 2% a 7%, HbF de 1% a 20% y la
HbA normal o de 70% a 90%. Y otras hemoglobinas como la Lepore entre 5% y 15% en el
cuarto genotipo.

Talasemia intermedia
La talasemia intermedia puede resultar de la herencia de uno o dos alelos de beta-talasemia.
En el 60% a 90% de casos, los pacientes han heredado dos alelos de be-talasemia. Tiene 5
genotipos, (B+/B+) (B°/B) (B+/DB)° (B°/(DB)° y (B´o B°/(DB) Lepore.
Su expresión clínica se manifiesta por una hemoglobina ligeramente disminuida, microcitosis,
hipocromía. En el laboratorio se encuentran alteraciones electrofóreticas de la hemoglobina,
así puede hallarse incremento moderado de Hb-A2, entre 2% y 8%, en otros incremento de Hb-
F, entre 2 y 80%, HbA entre 5% y 90% y en el genotipo de (B+ o B°/(DB)Lepore), Hb-Lepore
entre 2% y 5%.
Clínicamente todos estos casos, tienen anemia microcítica de moderada a intensa, pero
usualmente no requieren transfusiones, está asociada a esplenomegalia y alteraciones óseas
moderadas, pudiéndose observar litiasis y hemosiderosis.
En el laboratorio se encuentra anemia microcítica hipocrómica, eritrocitos en diana. La MO
muestra diseritropoyesis, con precipitados intraeritroblásticos, como consecuencia de la
desnaturalización de las cadenas alfa.

Talasemia mayor o Enfermedad de Cooley

La forma más representativa de la enfermedad es el estado homocigoto (Bº/Bº), pero tiene
cuatro fenotipos (B+/B+)(forma mediterránea), (B+/Bº), (Bº/Bº )y (DB) Lepore/ (DB) Lepore.
La mutación de dos genes beta-globina llevan a una severa talasemia y endocrinopatías. Esta
enfermedad, por corresponder a una forma grave, se inicia desde muy temprana edad,
generalmente a los 6 meses después del nacimiento. Clínicamente la esplenomegalia y
hepato-esplenomegalia son un dato característico, puede ser masiva, conforme avanza la
edad, pudiendo aparecer leucopenia, plaquetopenia e instalarse complicaciones infecciosas o
hemorrágicas.

116
Características de los síndromes betatalasémicos
Hb VM HbA2 Hb-A Otras
C Hb-F
% hemoglobinas

Rasgo N N N N N No
Talasémic No D 3a7 5 a 20 70 a Hb-Lepòre
o D 90% 5 a 15%

D 5a 40 a 5a Hb-Lepore
Talasemia D.D 8% 80% 10% 2 a 5%
intermedia

D.D 3a 20 a 20 a Hb-Lepore
Talasemia D.D. 9% 90% 30%
D 8 a 30%
Mayor

La hemólisis de estos casos es muy intensa, tanto que al producir un incremento masivo de la
hematopoyesis, que se desarrolla dentro de los espacios óseos, produce alteraciones que
deforman los huesos, como el clásico ensanchamiento del diploe, con la aparición entre
ambas tablas de imágenes verticales, que en la radiografía da el característico “cráneo en
cepillo”. O también deformación de los huesos de la cara, dando rasgos faciales mongoloides o
de cráneo con torricefalia o braquicefalia. La expansión de los huesos largos puede adelgazar
la capa cortical, siendo posible la aparición de fracturas patológicas.
Hay además, retraso del desarrollo corporal que se atribuye a la hipoxia crónica, que produce
la anemia intensa y endocrinopatías, particularmente hipogonadismo, también es posible
observar otras alteraciones endocrinológicas como diabetes mellitus, hipoparatiroidismo e
hipotiroidismo, todos estos son hallazgos comunes de la talasemia, y estas manifestaciones
son el resultado de la anemia crónica y la sobre carga de fierro.
La sobre carga de fierro trae como consecuencia depósito en órganos vitales como el corazón
e hígado, lo que produce cardiomegalia, hepatomegalia, además en este órgano puede
aparece la eritropoyesis extramedular.
En el laboratorio, el diagnóstico se hace por: datos clínicos, la anemia severa microcítica
hipocrómica, médula ósea con hiperplasia eritroide, pudiendo invertirse la relación
mielo/eritroide hasta en 10 veces, además de la eritropoyesis ineficaz. En la electroforesis en
los cuatro genotipos hay un incremento marcado de la HbF, que varía del 60% al 94 %, solo en
el caso del gen Lepore, se encuentra Hb-Lepore hasta un 30 %.

Lámina de una talasemia S/C (hematíes en diana y drepanocitos)

117
Delta-beta-talasemia
También al igual que las otras talasemias, su evolución clínica dependerá si se trata de la
condición de homocigoto o heterocigoto, el estado heterocigoto es similar a la beta-talasemia
menor, con hemoglobina A2 normal o disminuída, asintomático, pudiendo presentar
microcitosis con aumento de HbF. El homocigoto presenta las características de una talasemia
intermedia, con microcitosis y casi el 100% de HbF.
La delta/beta-tal, puede ser (delta/beta)+ o (delta/beta)°, en relación al grado de síntesis de
las cadenas correspondientes. En el tipo (delta/beta)+ se encuentra la Hb-Lepore., en la que
existe un entrecruzamiento no homólogo con intercambio de material genético, por lo que
existen varios tipos, como la Hb-Lepore (Boston, Baltimore y Hollandia), también llamada
Washington alfa2 (delta-beta)2. En España, la forma predominante es la (delta/beta)° -
talasemia (33).
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal
Esta es una condición en la cual la HbF, que normalmente corresponde al 2%, en el caso de
persistencia de la Hb fetal, los adultos continuán manteniendo niveles elevados de esta
hemoglobina, pero no presentan anemia y ninguna anormalidad de los hematíes. Es una
condición en la cual la producción de Hb F del feto persiste en el adulto, porque el cambio de las
cadenas beta y delta, nunca toma lugar, es decir el gen que controla el cambio de producción
de cadenas gamma a beta y delta no se realiza, cuando este cambio falla se produce la
persistencia de IaHb fetal.
Hemoglobinopatías talasémicas
En estas variantes, además de un trastorno en la síntesis de cadenas, tienen asociado un
problema estructural de la hemoglobina, lo que da origen a variantes , correspondientes a los
defectos de hemoglobina estructurales asociadas a genes talasémicos. Entre ellas las más
frecuentes son la HbE y la Hb-Lepore y Hb-Constant de Spring.
Por ejemplo la HbH-Constant de Spring y alfa talasemia, afecta al menos a 1 millón de
personas alrededor del mundo (34).
La HbE, resulta de la sustitución del ácido glutámico en posición 26 por lisina en la cadena
beta.
La Hb-lepore es un gen híbrido (delta/beta), por un entrecruzamiento no homólogo. La Hb-
Constant de Spring, corresponde a un alargamiento en el codon terminal, por 31 residuos de
aminoácidos extras.
Tratamiento
El tratamiento de las talasemias sintomáticas es solo paliativo a base de transfusiones;
manteniendo un nivel de hemoglobina adecuado, pero acompañadas de agentes quelantes
del fierro, para impedir que la sobrecarga de Fe comprometa órganos vitales por eso hay que
considerar dos posibilidades: a) cuando la Hb desciende a 7 u 8g/dl y b) mantener un nivel de
12g/dl, esta úiltima estrategia permite al paciente una mejor calidad de vida, pero produce un
mayor depósito de Fe. En algunos casos la esplenectomía puede ser empleada, sin olvidar las
complicaciones que derivan de ella.

118
Los pacientes que tienen moderada a severa esplenomegalia el 50 % de ellos, pueden requerir
de esplenectomía, la que resulta en mejora del nivel de Hb, pero se asociaen algunos casos
con un alto grado de trombosis portal (35).
El tratamiento convencional para los pacientes sintomáticos portadores de talasemia es la
terapia trasfusional, acompañada de una adecuada terapia quelante con dexferroxiamina
(DFO) u otros agentes quelantes. Se usan además otras drogas como la hydroxiúrea, la
eritropoyetina, fenil butirato de sodio, que incluyen elevación de la hemoglobina fetal.
La administración de este tipo de terapia demuestra una marcada mejoría en el pronóstico de
la enfermedad, previniendo la acumulación de hierro y por lo tanto el daño de los órganos,
como consecuencia, hay una disminución de la morbilidad y mortalidad.
Sin embargo, por varias razones la quelación con DFO puede ser inadecuada porque a lo largo
del mundo se ha estimado que el DFO, se prescribe solo en 25,000 de 72,000 pacientes con
talasemia mayor, que son regularmente transfundidos (36).
Los pacientes no completan el tratamiento prescrito, porque los requerimientos diarios de
administración subcutánea o intravenosa, producen efectos secundarios de variable
severidad, que pueden resultar en la suspensión del tratamiento. La falta de cooperación con
el tratamiento, que demanda el uso a largo término con DFO, puede resultar mortal por
sobrecarga de fierro.

Quelantes de hierro
Las características generales de los quelantes del fierro son: el Fe tiene 6 sitios de
coordinación electromecánicas, que están íntimamente unidos a la habilidad de los iones
fierro, para catalizar las reacciones REDOX (oxireducción) y permitir un eficiente transporte y
excreción del óxigeno, evitando la distribución del fierro.
Los quelantes reducen el nivel del hierro tisular, previniendo la excesiva acumulación y
neutralizando la toxicidad en los pools de hierro.
De acuerdo a los puntos de coordinación, los ligantes del hierro son denominados:
hexadentado, tridentado y bidentado. La denticidad está directamente relacionada, al peso
molecular, en consecuencia el hexadentado tiene un alto peso molecular, sin embargo, la
difusión a través de las membranas biológicas . sin embsrgo, la absorción por el tracto
gastrointestinal y la penetración celular son gobernados no solo por el tamaño molecular, si no
también por la liofilicidad y la carga neta molecular.
La rápida conversión a metabolitos del glucoronidato limita la eficacia de muchos queladores
del fierro. La mayoría del DFO y diferiprone (DFP), son rápidamente metabolizados en
glucoronido activo, resultando en que la eficiencia quelante sea más baja que el del 10 %.
Si bien es cierto el fierro es esencial para muchas funciones metabólicas importantes, como
transporte y utilización del O2, síntesis del DNA, transporte de electrones etc, sin embargo
tiene efecto tóxico cuando se acumula.
El efecto quelante puede interferir con la homeostasis del Fe ya sea en la absorción,
distribución y utilización del hierro, interfiriendo con las enzimas dependientes del Fe como

119
ribonucleótido-reductasa, lipooxigenasa o remover otros metales como el Zn o Calcio de
sus pooles metabólicos.
Existen nuevos quelantes como el Diferiprone (DFP), usado oralmente pero con efectos
secundarios, como agranulocitosis, síntomas gastrointestinales, náuseas y vómitos,
artralgias, deficiencia de Zn.
Estudios retrospectivos en pacientes tratados con DFP, han mostrado mejoría significativa en
la imagen de la resonancia magnética cardíaca, con mejora de la función (37). Otro quelante,
aislado del “streptomyces antibioticus” y luego producido por síntesis, es un tridentado, usado
oralmente, potente quelador de Fe+++, estudiado en ratas, aparentemente sin efectos tóxicos,
pero la administración prolongada muestra severos cambios degenerativos en el túbuli
proximal.
Otro quelante es el Hidroxibencil-etilendiamino-acido acético (HBED), de administración oral,
con alta afinidad y selectividad, por Fe+++, existe otra forma que es el Na-HBED, que puede
ser útil para el tratamiento de la intoxicación aguda o del depósito crónico del hierro, aunque
requiere la administración parenteral (38)
Otro es el Piridoxal Isonicotinol hydrazona (PIH), es un quelador tridentado con selectividad
para el hierro, comparado con el DFO, se pueden encontrar potenciales ventajas, en la terapia
combinada de quelantes, con diferentes accesos a diferentes pooles de Fe, pudiendo
incrementar la eficacia de los mismos, disminuyendo la toxicidad y mejorando la calidad de
vida.

Problemas de hemoglobinas estructurales

Introducción
En el caso de las hemoglobinas estructurales, el problema no radica en la disminución de las
cadenas globinicas, sino que en ellas ya sea α o β, en un determinado nivel de un polímero, un
aminoácido cambia de posición por otro aminoácido, produciéndose así un tipo diferente de
hemoglobina, con otras características diferentes de la hemoglobina normal. Las
hemoglobinas normales son la Hb-A, Hb-F y Hb-A2.
Las anormalidades estructurales de la hemoglobina pueden llevar a manifestaciones clínicas
secundarias como: alteración de la función, en relación con la afinidad por el oxígeno, estado
electrónico del fierro del HEM o en la estabilidad de la molécula de hemoglobina.
Hasta el 2002, se han descrito 854 mutaciones de la hemoglobina catalogadas como sigue:
214 involucradas con el gen alfa1, 254 con el gen alfa2, 650 con el gen Beta, 56 con el gen
Delta y 44 alfa-gama, de ellas 83 poseen elevada afinidad para el oxígeno y son estables, 66
tienen baja afinidad para el oxígeno y son estables y 125 son inestables.
Los desórdenes de la hemoglobina pueden ser clasificadas de acuerdo al mecanismo genético
involucrado, las anormalidades funcionales que engendran o el síndrome clínico a los cuales
están asociados. Tabla n° 1.

120
I.- Clasificación de las hemoglobinopatías estructurales no sickle

Anormalidades funcionales Síndrome clínico

Hemoglobinas con elevada afinidad por O2 Eritrocitosis
Hemoglobinas con baja afinidad O2 Cianosis
Hemoglobinas heme-férricas Seudocianosis
Hemoglobinas inestables Anemia-hemolítica-
Cuerposde Heinz
Los defectos estructurales resultan de mutaciones en la conformación de las cadenas alfa o
beta, la cual llevan a cambios en la afinidad por el oxígeno.

Hemoglobinas con elevada afinidad por el O2

Fueron descritas por Charache en 1966, estas hemoglobinas anormales se caracterizan,
porque se producen cambios de posición de los aminoácidos y fue denominada Hemoglobina
Chesapeake, cuya modificación consiste en la cadena α 92 (Arg x Ser), estos pacientes
presentan eritrocitosis ligera, cuya Y representa el 20% dekl hemolisado en la electroforesis.
Otro ejemplo es la Hemoglobina Sawara con cambio en cadena α 6 Asp x Ala.
La mutación, que genera elevada afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, puede ser
consecuencia de una sustitución puntual o de doble sustitución, delecciones, adiciones,
mutaciones y fusión de genes. La eritrocitosis corresponde a una respuesta fisiológica,
compensatoria con un nivel incrementado de hemoglobina, debido a la elevada afinidad por el
oxígeno.
La mutación que genera alta afinidad por el O2, como se ha señalado puede deberse a un
simple punto de mutación o a un doble punto de sustitución, que implica: delección, adición y
fusión de genes.
También hay anormalidades de las cadenas Beta,que produce una Hb con incremento de la
afinidad por el O2, como la hemoglobina Howick que tiene cambio en β37(3) de Trp x Gly,
mientras la hemoglobina Rothschil (Try x Gly), tiene baja afinidad por el O2.
Existen alteraciones de las cadenas α1β1 como la Hb San Diego (Val x Met), con moderada
afinidad para el O2, con normal efecto Bohr y clínicamente con moderada eritrocitosis, los
pacientes portadores des estas anomalías no presentan incremento de leucocitos, plaquetas o
esplenomegalia.
La mayoría de pacientes con hemoglobinas con alta afinidad por el O2, y eritrocitosis, tienen un
curso benigno y no aparecen complicaciones.
Es importante señalar, lo que se ha reportado sobre la adaptación a la hipoxia en las altas
altitudes en diferentes grupos étnicos, como entre los Sherpas de Nepal y los Quechuas del
Perú, así los Sherpas tienen un bajo Hto y no padecen enfermedad crónica, en cambio los
Quechuas, poseen un alto Hto y pueden desarrollan enfermedad crónica.

121
Hemoglobinas con baja afinidad por el oxígeno
Los portadores de hemoglobinas con baja afinidad por el oxígeno son caracterizados por el
color grisáseo de la piel y otros tejidos en relación con la cianosis. La cianosis puede estar
presente desde el nacimiento, por las anormalidades de las cadenas alfa, al final del primer
año, en los mutantes de cadenas beta. Está última forma de presentación se produce como
resultado de la formación de estas cadenas; a partir del segundo trimestre de la vida fetal,
mientras las cadenas beta comienzan a sintetizarse en el período perinatal y crecen
significativamente después del sexto mes de edad, esta condición cianótica debe ser
distinguida de otras causas de cianosis y como la Hemoglobina M que produce
Pseudocianosis.
Dentro de estas hemoglobinas con baja afinidad por el O2, se puede citar algunas de ellas
como; Hb Kansas β 102 (G4) Asn x Thr, Hb Denver β41 (C/) Phe x Ser, J Cairo β65 (E/) Lys
xGlu.
El diagnóstico de las hemoglobinas con baja afinidad por el O2 debe de ser considerada en
pacientes con cianosis, fundamentalmente cuando la cianosis no responda al diagnóstico de
causa cardiopulmonar.

Hemoglobinas Férrícas.
Hemoglobinas M: Pseudocianosis
Los clínicos alemanes Hortein y Weber describieron una familia con cianosis congénita, que la
catalogaron como debida a hematíes anormales .Pauling y col, descubrió la HS. Estos autores
determinaron, que se trataba de un defecto autosómico dominante, por un pigmento anormal
similar a la metahemoglobnina demostrando que el defecto genético reside el la globina y no
en el núcleo HEM.
Se han caracterizado los cinco tipos diferentes de hemoglobina M.
Porque cada mutación de las cadenas de globina alfa o beta, crean el microambiente anormal
para el fierro del HEM. La Hemoglobina M Boston (alfa58)(E7) His xTyr), la Hemoglobina
Milwaukee-1 (beta67(E11) Valx glu). Iwate (alfa87- his x tyr), Saskatoon (B36 Hi x tyr), Hyde
Patk (B92 His x Try)
El predominio de los rasgos clínicos asociados con la HbM, se aprecian en la piel y las
membranas mucosas que toman color pardo, pero no es una verdadera cianosis, estando
presente desde el nacimiento
En los diversos tipos de Hb M, cada cadena de globina mutada ya sea en α o β, crea un un
anormal microambiente para el Fe del HEM, desplazando el equilibrio de oxidada o estado
férrico, la combinación del Fe y su anormal coordinación, con con el amino ácido sustituido
genera un espectro anormal, que semeja a la metahemoglobina, pero es claramente diferente,
generando los 5 tipos de Hb M.

122
Hemoglobinas inestables
Cathie, en 1952 reportó la primera descripción de un paciente con cuerpos de Heinz, anemia
hemolítica. El síndrome no respondió a la esplenectomía y concluyeron que no fue una
Esferocitosis hereditaria. 18 años después fue identicado un caso de Hb Bristol, una
hemoglobina inestable, posteriormente se han descrito otras Hb inestables.
En las hemoglobinas inestables, las sustituciones de la secuencia primaria pueden llevar a
alteraciones de la estructura ternaria o cuaternaria, resultando en una cadena de globina que
da un tetrámero de hemoglobina que resulta relativamente inestable y tiende a precipitar dentro
del eritrocito, dando los cuerpos de Heinz, siendo la característica clínica la anemia hemolítica.
Dentro de este grupo tenemos por ejemplo la hemoglobina Hopkins H α 112(G19) His x Asp, Hb
Bristol β67 (E11) Valx Asp.
Los pacientes con hemoglobinas inestables pueden tener crisis hemolíticas asociadas a
infecciones virales o bacterianas o exposición a oxidantes químicos. El mecanismo por el cual
la infección media la hemólisis no es muy clara, pero la pirexia y la acidosis transitoria, podría
contribuir a la hemólisis.
Las anemias hemolíticas congénitas con cuerpos de Heinz, secundarias a hemoglobinas
inestables generalmente son ligeras y no requieren terapia, solo medidas preventivas de
soporte con ácido fólico.
El diagnóstico requiere de cuerpos de Heinz, electroforesis de hemoglobina y y un test positivo
de estabilidad al calor. Cuerpos de Heinz

II. Hemoglobinas estructurales

Siguiendo al descubrimiebto de las hemoglobinas S, C, D, los Angeles o Pujjab y E, se han
descrito un número bastante grande de hemoglobinas menos comunes que alcanzan a más de
600, pero dentro de ellas las más importantes por su distribución y problemas clìnicos son las
hemoglobinas: Hb S, Hb C, y Hb E y combinaciones con la Hb S, como Hb S/C o HbS/tal.
No todas las hemoglobinopatías estructurales producen problemas clínicos, y constituyen un
grupo heterogéneo asociados con mutaciones de las cadenas α y β, siendo las de las de
cadena β más frecuentes.

123
Hemoglobina S
La enfermedad por HbS es la más importante de las variantes anormales de las hemoglobinas
estructurales, tan es así que la mayoría de las investigaciones corresponden a esta
hemoglobina.
Esta variante, corresponde a un cambio estructural de la hemoglobina, que radica en la cadena
Beta globína, donde se ha producido un cambio de ácido glutámico por valina en posición del
polímero 6. La HbS, se hereda con un carácter mendeliano, polimerizando en condiciones de
baja tensión de O2 y deformando al hematíe y existen en dos condiciones: heterocigotos y
homocigotos.
La primera descripción de “sickle cells” fue hecha en Chicago en 1910, descubriendo la
peculiar característica del hematíe para elongarse. Además últimamente se ha descrito
alteraciones en la doble capa de lípidos en las hemoglobinopatías, la que llevaría a una
prematura remoción de los hematíes (anemia) y desbalance en la hemostasia, jugando un rol
en las crisis vaso-oclusivas en la enfermedad por hemoglobina S/S, incluyendo en el sindrome
agudo pulmonar. En consecuencia la alteración de la capa lipídica juega un rol importante en la
patogenia de las hemoglobinopatías (39).
Los pacientes con Hb S/S muestran en el plasma: niveles incrementados de marcadores de
generación de trombina, anormal activación del sistema fibrinolítico y un incremento del factor
tisular, a pesar de las abundantes evidencias para la coagulación y activación plaquetaria, el
rol que ellas juegan en el mecanismo trombótico permanece incierto.

Historia
El sickle-cell o HbS/S fue descrita, como se ha mencionado anteriormente por primera vez en
1910, en Chicago por Herric y Irons, en un estudiante de medicina natural de Grenada, que
cursaba con anemia y que poseía una peculiar forma enlongada de los eritrocitos.
En 1923, Hahn y Gillispie, fueron los primeros que observaron que el “sickling.” ocurría solo
cuando la tensión de O2 era baja. El hallazgo de la Hb S, que sirvió de ejemplo, por el cual Linus
Pauling en 1948, le permitió desarrollar el concepto de enfermedad molecular.
Vernon e Ingram, usó esta molécula de la HbS para demostrar que la anormalidad residía en la
sustitución de un simple aminoácido por otro en la cadena peptídica.
Chernof y Singer en 1951, comunicaron que los eritrocitos de los enfermos con Hb S,
contenían una fracción de hemoglobina que era álcali resistente (HbF). En 1953 Chernof (40),
mediante el test con hemoglobina anti-fetal, demostró que esa hemoglobina álcali-resistente
correspondía a hemoglobina fetal.
Muchos años después de la primera descripción de Herric, se logró demostrar la presencia de
la HbS, en el África y luego su mayor prevalencia en este continente.
Muchos avances se han realizado en estas últimas décadas, sobre la anemia drepanocítica o
sickle cell anemia. Se han incrementado los conocimientos en la historia natural de la
enfermedad tanto en su manejo y prevención de ciertas complicaciones, considerando las
condiciones del polimorfismo del gen, como los factores medio ambientales que afectan el
fenotipo de la enfermedad.

124
Los pacientes que tienen HbS, pueden ser divididos en dos categorías 1) los que tienen
menos del 50 % de HbS, estos son los portadores del defecto, rasgo o “trait” (HbA+S) pero
también, en estos casos pueden producirse raras combinaciones, como (Hb Korle
Bu+HbS), (HbD Ibadan + Hb S) y (HbOsu Christiansbury + Hb S). 2) los pacientes que
tienen más del 50 % de HbS, son los considerados como pacientes con enfermedad por
HbS (HbS/S) (Sickle cell disease) o anemia drepanocítica, incluyéndose en este grupo a la:
enfermedad por sickle cell--HbC (HbS/C), enfermedad por HbS/HbD Punjab y HbS-
talasemia, correspondientes a dobles heterocigotos.

Enfermedad por HbS/S

La enfermedad por hemoglobina (HbS/S) puede ser considerada como el prototipo de estas
enfermedades, en forma general, los rasgos clínicos y el tratamiento son los mismos y por eso
deben considerarse en conjunto.
La HbS/S (estado homocigoto), es la más severa del grupo, la HbS/C y HbS-talasemia, tienden
a ser más moderadas y la HbS/D, es la menos sintomática del grupo.

Epidemiología
La HbS ocurre con mayor prevalencia en el Africa tropical y la frecuencia de heterocigotos es
cerca del 20 %, pero en algunas áreas de este continente, puede alcanzar hasta el 40%, en los
afroamericanos el rasgo existe en 11 %. En el Perú, en regiones donde existen grupos de
afroperuanos, el rasgo se encuentra en el 8 % usando el Sickling. Castillo en un estudio de
6,490 muestras, por medio de electroforesis de hemoglobinas encueotrar otras
hemoglobinopatías. La alta prevalencia del gen para HbS, en áreas donde la malaria es
endémica, da la impresión que las personas con HbS/A (rasgo) tienen ventaja selectiva sobre
los normales cuando contraen esta enfermedad (41). Esta ventaja parece ser restringida a
niños jóvenes con “Trait “ en infecciones contra falcíparum.

Rasgos Clínicos
Esta enfermedad (HbS/S), es caracterizada por anemia hemolítica, pero variando la severidad
de la anemia de paciente a paciente. Los recién nacidos están protegidos por poseer altos
niveles de hemoglobina fetal (HbF), durante las primeras 8 a 10 semanas de vida, cuando el
nivel declina las manifestaciones clínicas se hacen presentes (42).
Si bien es cierto que la enfermedad por HbS/S, se caracteriza por anemia, la evolución de la
enfermedad, es interrumpida por crisis agudas, como: las crisis vaso oclusiva, la aplástica, la
de secuestración y crisis hemolíticas.

Crisis vasoclusiva
Es la más común y representa la patogenia de la enfermedad, las crisis vaso oclusivas resultan
de una interacción entre endotelio, factores plasmáticos, leucocitos y los hematíes rígidos que
llevan a la obstrucción del vaso, la hipoxia tisular lleva a la muerte tisular y al dolor localizado.

125
La HbS/S existe en dos conformaciones, como oxi-hemoglobina y como deoxi-hemoglobina.
Las moléculas de desoxi-hemoglobina tienen una fuerte tendencia a polimerizarse, pero ni la
HbA y la HbF, son incorporadas en el polímero. Cuando se observa al microscopio electrónico
se pueden apreciar la presencia de microtúbulos, consistentes en moléculas hacinadas una
encima de otra, pero las moléculas no están echadas directamente sobre la otra, sino que
debido a su estructura helicoidal de la hemoglobina, se forman fibras de 21 nm, de diámetro,
tornándose la deoxihemoglobina en un gel, que elonga a los hematíes y propicia su
atascamiento y por consiguiente la obstrucción de los pequeños vasos. Porque la
polimerización de la Hb es únicamente debida a su concentración de HbS en el eritrocito, la
concentración incrementada de la misma, favorece la tendencia a la polimerización y por lo
tanto al sickling. La crisis vaso-oclusiva puede afectar cualquier tejido, pero generalmente los
dolores se presentan en huesos, tórax y abdomen.
El tamaño del bazo varía con la edad, en los niños pequeños se puede encontrar
esplenomegalia, pero en los adultos, solamente tienen esplenomegalia aquellos pacientes
con enfermedad por HbS/C o enfermedad por HbS/talasemia.
La explicación radica en que los infartos del bazo son muy frecuentes, causando dolor
abdominal y las fibrosis subsecuentes llevan a la “auto-esplenectomía”.
Los infartos aparecen en diferentes tejidos y a diferentes edades, en los niños muy pequeños
los huesos de crecimiento de las manos y los pies son particularmente afectados,
traduciéndose esto en dolor e hinchazón, detrás de las manos y los pies como lo más
significativos.

Crisis aplásticas
Las crisis aplásticas que se producen por hemoglobina S/S, generalmente tienen incidencia
familiar. Durante la crisis, los reticulocitos caen, los niveles de hemoglobina disminuyen
considerablemente, existiendo una depresión de la eritropoyesis, que se le asocia con
infecciones por parvo virus B19, y esta parece ser la causa más importante en la producción de
las crisis aplásticas (43) (44 (45).

Crisis de secuestración
Generalmente estas crisis ocurren en infantes y niños, aunque pueden presentarse en
adultos, particularmente en casos de HbS/C y HbS/B-talasemia, caracterizándose ella por una
retención masiva de los eritrocitos por el bazo, que puede llegar a producir hasta un shock
hipovolémico y es posible que se logre desarrollar rápidamente una falla cardiovascular (46)
(47).

Crisis hemolíticas
Si bien es cierto que el T/2 de los hematíes, se encuentra disminuido en todos los casos por
HbS/S, pero se pueden presentarse agudizaciones en las cuales hay un incremento del grado
de hemolísis, a esta etapa, se le designa como crisis hemolíticas, tales crisis son raras pero
pueden representar alguna complicación.

126
Otras manifestaciones clínicas
Las otras manifestaciones clínicas se desarrollan básicamente, como resultado de las crisis
vaso-oclusivas, produciendo dolor. En cuanto al crecimiento, los niños tienden a un menor
desarrollo, comparado con el de los normales. Sin embargo, ocurre crecimiento en la
adolescencia tardía. La pubertad está retardada.

Anormalidades óseas
La intensidad de la hemólisis, trae como consecuencia el aumento del espacio medular con
adelgazamiento de la cortical. En niños pequeños, los huesos de crecimiento de las manos y
los pies son particularmente afectados. La dactilitis por HbS/S, es probablemente debida a la
necrosis avascular limitada de la MO.
Casi la mitad de niños con HbS/S, sufren este desorden doloroso, manifestado por hinchazón
dorsal de la superficie de las manos y los dedos. La dactilitis ocurre dentro de los primeros 4
años de vida.

Osteonecrosis
En el 5% de pacientes con HbS/S ocurre osteonecrosis de la cabeza del fémur. La MO
necrótica puede favorecer el desarrollo de infecciones, especialmente por stafilococo aureus y
salmonella (48).

Sistema genitourinario
El riñón es un órgano de considerable impacto, en el curso clínico de la enfermedad, el riñón
modula tanto los balances de agua y el ácido-básico y estos aspectos de la fisiología son
influenciados por la HbS a través de su polimerización.
El balance de agua es importante, por su impacto en la concentración intracelular de HbS,
produciendo el sickling, a través de su modulación en la afinidad por el O2.
El riñón tiene un alto grado de consumo de O2, el cual se atribuye a su gran actividad
metabólica de los túbulos. El micro ambiente de la médula renal, se caracteriza por su alta
osmolaridad, relativa hipoxemia y acidemia local.
Estos factores promueven la polimerización ocasionando intrarenalmente vaso oclusión, que
es responsable de las complicaciones renales.
Numerosos cambios han sido descritos, tanto en la función de los tubulis renales proximales y
distales, como resultado de los cambios hemodinámicos renales y de la función glomerular. La
más importante es la hipersecreción de creatinina, la cual contribuye a la sobre estimación del
clearence de creatinina (49).
La falla renal crónica ocurre entre 4 a 20% y es una importante causa de morbilidad y
mortalidad. Hay una excreción aumentada de ácido úrico, pero el nivel en suero se mantiene
normal, debido a la excreción urinaria aumentada.
El rasgo universal de la nefropatía por HbS/S es la pérdida de la habilidad para concentrar la
orina, tanto en los casos de HbS/S y HbS/A, otra consecuencia de la isquemia en la “vasa
rectae”, es la hematuria como resultado de la necrosis (micro o macro) papilar o ruptura de la

127
neo-vascularización, encontrándose necrosis papilar en el 25 % de enfermos por HbS/S (50).
Sin embargo, la prevalencia de la hipertensión arterial es sorprendentemente baja comparada
con controles normales.
Estudios micro-angiográficos de Statius van EPS (51), revelaron severa destrucción de la
“vasa rectae”, con fibrosis intersticial, atrofia tubular y necrosis focal.
Aproximadamente el 50 % de pacientes con HbS/S, tienen agrandamiento del riñón y la falla
renal como una complicación de la misma enfermedad (52)(53).

Priapismo
Esta es una seria complicación en los pacientes con HbS/S, también como consecuencia de la
obstrucción de los vasos, dando un cuadro muy doloroso y cuyo resultado es la impotencia
permanente en el adulto (54).

Bazo
La esplenomegalia es prominente en la temprana infancia, probablemente la alta incidencia de
infecciones bacterianas jueguen algún papel. En cambio en los adultos no está presente la
esplenomegalia, por la fibrosis esplénica, como consecuencia de los múltiples infartos que
llevan a la “autoesplenectomía”.

Hígado
La ictericia y la hepatomegalia son comunes en la HbS/S. Entre el 50 a 70%, de adultos pueden
tener cálculos biliares.

Embarazo
Desde las descripciones iniciales de las complicaciones durante el embarazo hechas por
Koback (54) encuentra un incremento de la frecuencia del aborto espontáneo, los factores que
contribuyen, pueden ser el daño a la microvasculatura de la placenta, el estado de salud de la
paciente, el uso de tabaco, alcohol y narcóticos durante el embarazo.
Además hay una incrementada incidencia de pielonefrítis, infartos pulmonares, neumonía,
hemorragia en el ante-parto, prematuridad y muerte fetal (55).

Infarto cerebral silente

El infarto cerebral silente es la forma más común de injuria neurológica en los niños y
reconocida como la mayor causa de problemas en la escuela, por bajo cuociente intelectual y
otras deficiencias neurocognocitivas. Los infartos cerebrales silentes son definidos por una
imagen cerebral anormal en la resonancia magnética (56).
Las lesiones no tienen hallazgos clínicos, de deficiencias neurológicas focales, o los hallazgos
no son duraderos, no más de 24 horas (57).

128
El infarto cerebral silente ocurre en el 22 % de niños con drepanocitosis, hasta los 14 años
de edad y que no son identificados como presentando evidencias clínicas de trombosis
(58). Infartos cerebrales silentes, son prominentes en infantes y niños mayores de 4 años,
incrementándose la prevalencia hasta los 14 años. En el estudio de un grupo cooperativ,o
para el estudio de la enfermedad por hemoglobina S, de un total de 206 pacientes
identificados, el porcentaje de infartos cerebrales silentes fue de 28 % (59)
En adición a la alta incidencia de ICS, hay una progresiva morbilidad neurológica para nuevas
injurias cerebrales, comparada con niños con HbS/S, pero sin ICS. Los ICS son
diagnosticados en base a una anormal imagen por resonancia magnética de cerebro y con un
examen neurológico normal o hallazgos físicos asociados a infarto cerebral (60).
Terapia del ICS, es la terapia trasfusional, se ha mantenido en la prevención primaria y
secundaria del infarto en los niños con enfermedad drepanocítica. Porque al incrementarse la
hemoglobina total, por la transfusión el porcentaje de hemoglobina S, cae a menos del 30%, lo
que lleva a un incremento de la hemoglobina A, que trae una mayor capacidad de oxigenación
de la sangre, contribuyendo también esta alza de la Hb, a disminuir la cantidad de células con
hemoglobina S por dilución y además el incremento del nivel de hemoglobina, se traduce en
una menor producción de las mismas por la MO (61). No se ha establecido tratamiento espec
ífico para el ICS, sin embargo, las evidencias preliminares soportan la posibilidad, del beneficio
con la terapia transfusional.

Factores de riesgo para el infarto cerebral silente

La anemia drepanocítica, a pesar de ser de herencia francamente Mendeliana, es una
enfermedad fenotípicamente variable. Algunos individuos con Hb S/S tienen frecuentemente
complicaciones vaso oclusivas y mueren jóvenes, mientras otros parecen ser ligeramente
afectados y tienen un período de vida normal.
La predicción del infarto para pacientes con HbS/S fue recientemente aclarada, cuando Adams
y col (62) usaron el doppler transcraneal para medir la velocidad de flujo en la carótida
intracraneal, y de las arterias cerebrales. La estenosis de estos vasos predispone al infarto
cerebral, al producir localmente, incremento de la velocidad de flujo, la que es detectable por el
doppler transcraneal.
Un estudio multivariante ha demostrado que el ICS es un factor de riesgo independiente para
otro infarto cerebral (63).
El riesgo familiar de infarto cerebral en HbS/S fue confirmado recientemente, pero las bases de
la genética molecular, han sido ultimamente investigadas. Styles y col (64) encontraron
asociación entre HLA alelos específicos e incremento o disminución del riesgo del infarto
cerebral.
También se ha planteado la hipótesis que la hipoxemia nocturna podría producir eventos en el
sistema nervioso central, incluyendo infartos cerebrales y ataques de isquemia transitoria en
individuos con anemia drepanocítica (65).
Wierenga y col (66), han reportado un riesgo incrementado de accidentes cerebrovasculares,
entre individuos con anemia drepanocítica, que tiene crisis aplásticas debidas a infecciones
con parvo virus B19.

129
Síndrome pulmonar agudo
En 1979, Charache y col (67) usaron el término “síndrome agudo pulmonar” para describir esta
complicación, que usualmente se presenta con tos, fiebre, dolor tipo pleurítico, infiltrados
pulmonares, leucocitosis y ocasionalmente severa hipoxemia, en estos casos se debe incluir
en el diagnóstico diferencial, con la neumonía, infarto pulmonar y embolia pulmonar.
Un mayor riesgo para desarrollar SAP en adultos depende del tipo de genotipo, así se
encuentra la más alta incidencia en pacientes con HbS/S (8.8 x 100 pacientes año) siendo más
baja en HbS/talasemia (1.9 x 100 pacientes año) (68) Los datos del estudio cooperativo para
la enfermedad para HbS/S, sobre 252 pacientes encontraron que el dolor torácico estuvo
presente en el 84 %, la fiebre en el 64 % y la tos en el 63 % (69).
La fosfolipasa A2 (sPLA2) es una enzima que se une a los ácidos grasos, incluyendo ácido
araquidónico, de los triglicéridos y esta enzima parece ser un bio-marcador para impedir el
síndrome agudo pulmonar.
La liberación de los ácidos grasos libres y el ácido araquidónico, pro-inflamatorio de los
pulmones, probablemente podría contribuir a la patogénesis del síndrome agudo pulmonar,
especialmente en los casos de embolismo pulmonar graso.
Styles y colaboradores (70) demostraron que la concentración en el suero de sPLA2, se
incrementa antes del SAP, mostrando un pico con relación a la clínica y declina durante la
resolución del mismo, sin embargo, estos datos necesitan ulteriores confirmaciones.

Drogas para el tratamiento de hemoglobina S/S

El problema de los pacientes con HbS/S es la polimerización que se produce al transformarse
la hemoglobina de oxihemoglobina a deoxihemoglobina, en cambio la HbA ni la HbF son
incorporadas en el polímero, lo que sugiere que el tratamiento racional es incrementar la
concentración de Hb A y HbF.
Desde que la polimerización de la HbS/S es únicamente dependiente de la concentración
celular de HbS, la concentración incrementada de HbS deshidratada, favorece la tendencia a
la polimerización y al sickling, que es una forma de potencial daño endotelial, como
consecuencia de una producción alterada de óxido nítrico (ON). El mecanismo inflamatorio, el
número de neutrófilos elevados, que pueden ser activados anormalmente y en un medio
oxidante..
Varias clases de drogas pueden incrementar el nivel de HbF, pero deben ser usadas en
adultos, cuando las indicaciones están presentes, pero solo una es apropiada para el
tratamiento de la anemia drepanocítica y es la hidroxiúrea (71).
Desafortunadamente, por varias razones, solo una fracción de pacientes pueden beneficiarse
con el tratamiento. La hidroxiúrea, incrementa el nivel de Hb F, porque su citotoxidad causa
regeneración eritroide y tal vez porque su metabolismo, lleva a un incremento relativo del óxido
nitroso en la guanilato ciclasa.
En un estudio multicéntrico con hidroxiúrea en adultos, administrada en pacientes con
síndrome agudo pulmonar, en dosis subtóxicas, demostró que se redujo la incidencia de dolor
por cerca de la mitad, con pequeño riesgo, visto por un período de observación de 9 años. La
mortalidad acumulada fue disminuida en cerca del 40 %, y los resultados favorables fueron
relacionados con la habilidad de la droga para incrementar HbF y reducir las crisis de dolor

130
agudo pulmonar (72) (73), no encontrando, relación entre la disminución de neutrófilos y la
mortalidad
En infantes, niños y adolescentes, la respuesta de la HbF fue mayor que en los adultos. Sin
embargo, la hydroxiúrea es potencialmente mutagénica y carcinogénica (74) .En cambio en la
HbS/C, el empleo de la hidroxiúrea, los resultados son inconsistentes.
Otro medicamento usado es la Deciribina, es un análogo menos tóxico derivado de la 5-
azacitidina, puede llevar a un incremento de 6.5 a 20.4 % de la HbF, causando hipometilación
de los genes de la globina gamma (75).
El problema fundamental radica en la vasodilatación dependiente del endotelio que es alterado
en la enfermedad por HbS/S (76). El óxido nítrico es un potente vasodilatador e importante
regulador del tono vascular, el ON, inhibe la interacción adhesiva entre las plaquetas,
leucocitos y drepanocitos, disminuyendo la expresión de las células endoteliales del UCAM-1,
que es el genotipo de alto riesgo para complicaciones (77).

Protocolo de tratamiento con hydroxyurea

Elegir:
· Más de 3 crisis dolorosas por año
· Úlceras crónicas que no mejoran con la terapia convencional
· Priapismo recurrente
· Niveles de creatinina de ± 1.7 mg.

Exclusión:
· Enfermedad hepática activa
· Historia de no complicaciones
· Mujeres que no desean tomar anticonceptivos
· Monitoreo de MO

Efectos secundarios del tratamiento con hydroxiúrea

· Baja de peso
· Supresión de la MO
· Pérdida de cabello
· Pigmentación de la piel

Dosis: de 10 mg/kg, debe ser incrementada en 5 mg/kg, después de seis semanas.

Los pacientes usualmente inician con una tableta de 500 mg y pueden incrementarse a 2
tabletas (1,000 mg), después de 6 a 8 semanas y 500 mg, cada seis semanas hasta 2,000 mg,
chequeando la tolerancia. Además, se debe administrar terapia quelante del hierro en
pacientes que reciben numerosas transfusiones. En estos casos, se debe administrar
desferroxiamina (DF) u otros agentes quelantes disponibles. Una adecuada administración
parenteral de DF tiene una marcada mejoría en el pronóstico de la enfermedad, previniendo la
acumulación de hierro en algún órgano, como consecuencia de este tratamiento, hay una
disminución de la morbilidad y mortalidad.

131
Sin embargo, por varias razones la administración de DF puede ser inadecuada, porque los
pacientes no completan el tratamiento, los requerimientos diarios de la administración
subcutánea o intravenosa hacen difícil su administración, más aún, en algunos pacientes
pueden desarrollarse efectos secundarios de variable intensidad que en algunos casos
resultan en supresión del tratamiento (78).
También se ha reportado como tratamiento el transplante de Stem-Cell alogénicas (79).

Efectos tóxicos de los quelantes de fierro

El Fe, es esencial para muchas funciones metabólicas importantes, transporte y utilización de
O2, síntesis de DNA, transporte de electrones etc, pero tiene un efecto tóxico cuando se
acumula.
El efecto quelante, puede interferir con la absorción, distribución y utilización, con las enzimas
dependientes del Fe (ribonucleótido-reductasa, lipoxigenasa) o remover otros metales tales
como el Zn o el Ca de sus pooles metabólicos.

El Trait o rasgo
El sickle-trait, corresponde al estado heterocigoto, que no se acompaña de anemia, el defecto
se hereda en forma autosómica dominante, corresponde a la forma más benigna de la HbS.
Debido a que estos pacientes tienen 50 % o menos de HbS y 50 % de HbA, en cada hematíes,
la cantidad de HbA presente en cada hematíe previene el sickling en condiciones fisiológicas.
Sin embargo, cuando se producen condiciones de hipoxia por diversas circunstancias como:
ascenso a grandes alturas, ejercicios violentos, puede generarse el sickling y el infarto
correspondiente. También pueden presentar trombosis cerebral durante la anestesia. Salvo
estas condiciones son asintomáticos.

Diagnóstico
· Antecedente étnico. · Electroforesis de hemoglobina
· Cuadro clínico · Test de sickling
· Anemia hemolítica · Diferenciar portadores de enfermos.
· Hemograma con células falciformes

Células drepanocíticas

132
Otras hemoglobinas anormales más frecuentes
Hemoglobina C
Fue la segunda hemoglobina anormal descrita, se caracteriza por sustitución de lisina por
ácido glutámico en posición 6 en la cadena beta (B2-6-glu-lis).
Esta hemoglobina fue descubierta en afroamericanos, con ancestros en el Africa occidental.
Encontrándose en esta región geográfica que el 20% de los pobladores del norte de Ghana
son portadores.
Los hematíes conteniendo principalmente Hb/C, son más rígidos que los normales y su
fragmentación en la circulación puede resultar de la formación de microesferocitos, con
cristales intraeritrocitarios, en la HBC/C oxigenada, la formación de cristales en inhibida por la
HbF. Los hematíes con HbC tienen menor afinidad por el O2, probablemente debido a
disminución del Ph celular. La prevalencia en afroamericanos es de 2 a 3 %.

Curso clínico
Estos pacientes presentan anemia moderada en los casos de enfermedad por HbC/C, un
promedio entre 8 a 12 grs de Hb %, incremento del número de “target cell”, hematíes en diana,
fragilidad osmótica disminuida. Los heterocigotos son normales. No hay terapia específica.

Eritrocitos HbC (eritrocitos en diana)

Hemoglobina D
En la hemoglobina D, se produce por la sustitución en la cadena beta (B121 Glu x Gln). Esta
hemoglobina está presente en un gran número de habitantes de Paskistán y el norte occidental
de la India. La Hb/D Punjab fue descrita primero en Los Angeles, unos años antes que fuera
descubierta en Punjab, ahora se sabe que corresponden a la misma característica,
encontrándose variantes como HbD-los Angeles, HbD-Philadelfia. Esta variante corresponde
a cadena β 121 (Gh4) Glu x Gln.
Los homocigotos de HbD son muy raros y los heterocigotos generalmente son asintomáticos.

Hemoglobina E
La HbE es tan común como la HbS. En la HbE se produce un cambio en la cadena beta (B26
(B8) Glu Lis). Esta HbE, puede ser inestable, cuando el sujeto está sometido a condiciones de
stres oxidativo (80).

133
La HbE/E es designada como enfermedad, encontrándose principalmente en Burma,
Tailandia, Laos, Camboya y Malasia.
Aunque la prevalencia del gen para HbE, es muy alto en el sudoeste de Asia, relativamente
pocos pacientes con HbE/E, son distinguidos de HbE-tal (81).
La HbE/E es asociada con marcada microcitosis y hipocromía, generalmente anemia ligera o
no anemia. La esplenomegalia es rara y la clínica es semejante a la Beta-talasemia intermedia
(82).

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138
II.-) Anemias hemolíticas adquiridas

Clasificación
· Anemia hemolítica aloinmune (aloanticuerpos)
o Enfermedad hemolítica por incompatibilidad trasfusional
o Enfermedad hemolítica del recién nacido
· Anemias hemolíticas autoinmunes (auto anticuerpos)
o Anticuerpos calientes
o Anticuerpos fríos
o Hemoglobinuria paroxística a frigore
· Anemias inmunomedicamentosas
· Anemias hemolíticas microangiopáticas
o Síndrome urémico hemolítico (SHU)
o Púrpura trombótica trombocitopénica(PTT)
o Hemoglobinuria de la marcha
· Anemias hemolíticas infecciosas
o Por protozoos (plasmodium)
o Bacterias (bartonella)
o Virus (mononucleosis infecciosa)
· Anemias hemolíticas por agentes físicos o químicos
o Agentes oxidantes
o Sustancias quínicas
o Venenos
· Hemoglobinuria paroxística nocturna

Anemias hemolíticas aloinmunes

Las anemias hemolíticas de origen inmune constituyen una causa frecuente de hemólisis, en
ellas los eritrocitos son destruidos por anticuerpos de tipo IgG y IgM, uniéndose a la membrana
del eritrocito.
Los anticuerpos IgG son eliminados por los macrófagos, debido a que en la membrana de
ellos, presentan receptores que atraén y fijan la porción Fc de la IgG, en cambio los anticuerpos
IgM no tienen receptores para la porción Fc, por lo que la destrucción de los eritrocitos está
mediada por por la activación del sistema de complemento.
Los anticuerpos contra los eritrocitos pueden ser de tipo: autoanticuerpo, aloanticuerpo y
isoanticuerpo. Los autoanticuerpos son anticuerpos patológicos contra la membrana del
eritrocito cuyo mecanismo de aparición se desconoce.
Los isoanticuerpos son anticuerpos contra antígenos de la misma especie, que aparecen
cuando a un paciente se le aeministra sangre no compatible.
Los aloanticuerpos son anticuerpos que aparecen durante el embarazo, contra antígeno del
grupo sanguíneo Rh o del sistema ABO, presente en los eritrocitos fetales y que se producen
en casos de imcompoatibilidad materno fetal.

139
En los casos de transfusión (isoanticuerpos) el problema radica en los hematíes
transfundidos, son destruidos en forma aguda por anticuerpos presentes en el plasma del
receptor, siendo la causa más frecuente la incompatibilidad ABO. La sintomatología inicial
es frecuentemente dolor torácico o lumbar, taquicardia disnea, escalofríos, fiebre e incluso
shock.
Los casos más frecuentes, son: por error técnico en el banco de sangre, identificación no
correcta del paciente en la solicitud de pedido de la unidad de sangre, etc.
Como consecuencia de ello, se produce una destrucción intravascular por las aglutininas
incompatibles, presentando un cuadro de dolor renal al poco tiempo de estar recibiendo la
sangre incompatible. La hemólisis intravascular se traduce en hemoglobinemia y
hemoglobinuria y en los casos graves, puede llegar al taponamientio renal. Actualmente este
problema se ha reducido considerablemente, por una buena determinación de la prueba de
compatibilidad.

Enfermedad hemolítica del recién nacido

La enfermedad hemolítica del recién nacido obedece a una inmunización (por aloanticuerpos)
materna, por antígenos eritrocitarios de los sistemas Rh/ABO, procedentes de los eritrocitos
fetales. La incompatibilidad ABO tiene menor importancia clínica que la de Rh. (1).

Historia
El conocimiento temprano de las enfermedades hemolíticas del recién nacido se inició cuando,
Levine y Stetson en sus clásicas observaciones de 1939, dan la posibilidad que la diferencia de
grupo entre la madre y el niño puede ser un factor etiológico del problema.
Estudios posteriores de varios investigadores como Richarson Jones, Diamond y Allen en
1954, Allen y Diamond 1957 Zontenddyk 1962, terminaron de aclarar que la enfermedad
hemolítica del recién nacido era producida por una inmunización a una variedad de antígenos
de los grupos sanguíneos.

Etiología y patogénesis
La aloinmunización puede ser causada por a) anticuerpos contra Rh b) anticuerpos contra
grupos A y B y c) contra otros sistemas de grupos sanguíneos.
Debido a la variedad en los sistemas de grupos sanguíneos, entre las diversas razas, la
incidencia de este problema varía tanto en la frecuencia como en la severidad de una raza a
otra. Por ejemplo en lo que se refiere al sistema Rh, los caucasianos tienen una incidencia de
15 % de Rh negativos, los afroamericanos 7 %, los hindúes 5 %, los chinos 0.3 % y en el Perú
aproximadamente 1 %.
Las mujeres pueden ser sensibilizadas, por transfusiones previas por medio de los
isoanticuerpos, ocasionándoles problemas en el primer parto, es decir sensibilizándolas al
momento del primer parto, por una transfusión feto-materna que, en el 96 % de los casos no es
más de 1ml de sangre. En el caso de la incompatibilidad de sistema Rh, la madre debe ser
negativa y los infantes Rh +, en el sistema ABO, la madre debe ser O y los infantes A o B.
Normalmente la placenta es impermeable al paso de células sanguíneas y macroglobulinas

140
La inmunización se produce en dos etapas: la primera es de desarrollo muy lento y son
inmunoglobulinas IgM estos anticuerpos no atraviesan la placenta, el problema aparece en
un segundo embarazo, cuando persiste la incompatibilidad feto/materna, en este caso se
produce una inmunización secundaria rápida produciendo anticuerpos de tipo IgG, es en
esta segunda inmunización que se produce la enfermedad hemolítica del recién nacido.
La ocurrencia de sensibilización, con el primer parto para el Rh es de 5% y para ABO es de 50
%, es decir la incompatibilidad AB es mucho más frecuente. Los recién nacidos Rh positivos,
que son sensibilizados, por el pasaje de anticuerpos anti-D, presentan una anemia severa, con
ictericia elevada, hepato-esplenomegalia, el test de Coombs directo positivo, no presentan
esferocitos y requieren tratamiento mediante transfusión y esta debe de proceder de donante
Rh negativo.
En el caso de incompatibilidad AB, la anemia es rara, la ictericia es moderada, pueden
presentar esplenomegalia pero no es frecuente, el test de Coombs puede ser en algunos
casos positivo o negativo, generalmente no requieren terapia y en caso de necesidad de
transfusiones, la sangre debe proceder de un donante grupo O. La mayoría de los recién
nacidos, no presentan ictericia inicialmente por lo menos en forma evidente el pico de la
ictericia generalmente se alcanza entre el 4º y 5º día y a los 14 o 15 días declina.

Manifestaciones Clínicas
Las manifestaciones clínicas de la incompatibilidad Rh varían de acuerdo al momento de
presentación durante el embarazo, cuando se presenta en los primeros meses a nivel de
cuarto mes el cuadro clinico es muy grave; aparece la anasarca intrauterina que lleva a la
pérdida fetal o desemboca en un aborto prematuro y muerte fetal (2). La forma tardía es la más
frecuente: 70 - 80%, pero su evolución puede ir hacia formas leves o graves, evidentemente
que la evolución clínica dependerá de la cantidad de aloanticuerpos.
Casi un 30% de los pacientes con eritroblastosis fetalis, presentan un cuadro clinico
caracterizado por el síndrome hemolítico con anemia intensa, hepatoesplenomegalia e
ictericia, que si es intensa lleva al kernicterus, caracterizado por letargia espasticidad,
períodos de apnea, etc. Los niños que sobreviven quedan con secuelas neurológicas (3).

Tratamiento
El tratamiento puede ser preventivo o paliativo, el primero consiste en la administración a la
madre de gammaglobulina anti-D, la que la protege contra los efectos immunes de los
eritrocitos del feto, antes de que se pongan en contacto con la sangre de la madre, estos casos
corresponden a una madre Rh negativa después de su primer parto.
El tratamiento de sosten se aplica cuando ya se conoce que la madre está sensibilizada, lo que
se trata en éste caso es la disminución de la concentración de anticuerpos por la
inmunomodulación, por medio de la inyección intravenosa de gammaglobulina anti-D o
recambio de plasma.
Con el feto, se puede emplear la transfusión fetal intrauterina y adelanto del parto a las 33 o 34
semanas.

141
Recién nacido
La principal indicación de transfusión de recambio, en el neonato es prevenir las
complicaciones neurológicas (kernicterus) causado por la concentración de bilirrubina no
conjugada que se incrementa rápidamente, debido a que el hígado inmaduro no puede
metabolizar los productos de la desintegración de la hemoglobina, la transfusión de recambio,
sirve también para remover los anticuerpos y corregir la anemia.
Si se necesita la transfusión de recambio, para corregir la enfermedad hemolítica del recién
nacido que es anti-D, usar sangre de recambio O rh negativa, si es por anti-Rh c, usar sangre O
positiva pero que no presente: antígeno (c positivo) (R1R1, CDe/CDe).
Recordar que los recambios son de sangre total, usando la sangre más fresca que esté
disponible, menos de 5 días de recolección.
Cuando el doble del volumen es reemplazado 2x 80ml/kg, se logra reemplazar el 90 % de
sangre del infante, con el antígeno negativo, y se elimina el 50% de el exceso de bilirrubina, la
fototerapia, es el primer tratamiento para la hiperbilirrubinemia (4) (5).

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142
Anemias Hemolíticas autoinmunes
Definición
Las anemias hemolíticas auto inmunes son caracterizadas por la presencia de
autoanticuerpos, que producen el acortamiento de la sobrevida de los hematíes autólogos
demostrados a través del test de Coombs positivo, el cual es importante para el diagnóstico.

Etiología y patogénesis
Los anticuerpos que causan la AHApueden ser clasificados por: 1) isotipos: IgG, IgM, o IgA y 2)
por la temperatura ante la cual reaccionan, así: los anticuerpos calientes reaccionan
óptimamente a 37ºC y los fríos reaccionan a temperaturas menores.
Para la mayoría de pacientes, el isotipo y la temperatura coinciden, así más frecuentemente
los anticuerpos fríos son IgM y los anticuerpos calientes son predominantemente IgG (pero no
exclusivamente IgG), pueden existir excepciones. El isotipo, es importante porque la
característica del anticuerpo es la que comanda el mecanismo de destrucción.
Aproximadamente en 50% de los casos, estos anticuerpos se expresan espontáneamente sin
una causa aparente, mientras que en un porcentaje similar, se produce en el desarrollo de
alguna patología, como por ejemplo en los casos de linfomas, LED, infecciones bacterianas
etc. Sin embargo no existe una clara tendencia familiar salvo casos aislados, pero si es posible
asociación con otros procesos patológicos producidos por anticuerpos.
Las células fagocíticas tienen receptores específicos para moléculas IgG, para las moléculas
de subtipos IgG1, IgG2 y IgG3, pero no tienen para IgM; por lo tanto, el receptor Fc induce
proceso destructivo, solamente cuando las moléculas IgG, están pegadas a los hematíes en
presencia de las células fagocíticas. En cambio los anticuerpos IgM fijan complemento mucho
más fácilmente que la IgG, los dos sitios de unión para C1q, están presentes en la molécula,
por eso es que el complemento juega un rol primario en la destrucción de los hematíes, en el
caso de los auto-anticuerpos fríos (1) (2).
La madre con AHA puede establecer el pasaje trasplacentario de autoanticuerpos IgG al feto,
induciendo anemia hemolítica intrauterina o neonatal. En el caso de las aglutininas frías, el
antígeno puede ser uno de los siguientes: teniendo como expresión ABH (antígeno-i), como
una rama de la molécula del antígeno (antígeno-I), oligosacáridos existentes en las
glicoproteínas (antígeno Pr) y raramente polisacáridos dializados.
Desde que la rama de la enzima responsable para el antígeno I, no es activada hasta después
del nacimiento, las células del cordón solo expresan el antígeno i, mientras las células rojas del
adulto expresan el antígeno I.
La interacción del anticuerpo y el antígeno son reversibles y el grado de unión dependerá de
las fuerzas que interactúan entre ellos dos, por ejemplo dependiendo de la actividad molecular
que ocurre a altas temperaturas, lo que permite fácilmente separarlos.
Las aglutininas frías de anti-I o anti-i, son sorprendentemente similares en la estructura del sitio
de unión del antígeno. Estos anticuerpos, todos ellos reaccionan con anticuerpos
monoclonales, que identifican el producto de VH4-34 (VH4-21) en el segmento del gen (3).
Otros anticuerpos monoclonales (anticuerpos del sistema anti Rh), han mostrado el uso del
mismo segmento del gen, para la porción variable de la cadena pesada y puede entonces tener

143
actividad contra las aglutininas frías, la característica que lleva, a tal actividad es una
relativa hidrofobicidad, y se ha demostrado por estudios detallados, una mancha
hidrofóbica en la región de la estructura I, la que contribuye con una importante unión del
antígeno al polisacárido.
Las aglutininas frías son incapaces de aglutinar los hematíes a temperaturas por encima de
30ºC, pero crecen en dos direcciones, ambas tal vez, debidas en parte al hecho que las células
“B” utilizan el gen VH4-34, segmento normalmente representado, en un gran porcentaje de la
población adulta (6 a 13 %, de todas las células B maduras). Estas células, probablemente
tienen títulos de (< 1/10) de aglutininas frías, que pueden ser encontradas en el suero de
individuos normales.
Por ejemplo, anticuerpos monoclonales usualmente en títulos moderados, no son suficientes
para causar hemólisis significativa en la Mononucleosis Infecciosa (MNI) (con especificidad
anti-i), Micoplasma con especificidad (anti-I) y en menor grado en Citomegalovirus y Herpe s
Zóster.
Los anticuerpos fríos monoclonales son expresión de una paraneoplasia (gamopatía
monoclonal benigna) o neoplasia inmunológica como LLC y una variedad de linfomas. Se ha
reportado trisomía parcial o completa del cromosoma 3, en pacientes con aglutininas frías que
progresan a trastornos linfoproliferativos (4).
Se han reportado además pacientes con anemia hemolítica autoinmune que no reaccionan
con la antiglobulina del suero, probablemente la concentración del anticuerpo resulta muy baja
para la detección, sin embargo, estas pequeñas concentraciones de anticuerpos son capaces
de producir hemólisis.
El anticuerpo de Donath-Landsteiner, de la hemoglobinuria paroxística a frigori, se produce
como una reacción cruzada del anticuerpo a un antígeno de treponema pallidum, la que fue
frecuentemente vista en sífilis secundaria o terciaria, ahora es muy rara. Este anticuerpo es
más comúnmente encontrado en niños, como una respuesta a infecciones virales o como
respuesta a inmunizaciones, igualmente en la trombocitopenia inmune, en estos casos no
persiste, pero el síndrome clínico puede ser severo y causar la muerte.

Clasificación

I. En base a la temperatura a la cual reaccionan:

1) Auto anticuerpos calientes, con su máxima actividad a los 37ºC
2) Auto anticuerpos fríos, los que reaccionan por debajo de los 37ºC
3) Mixtos, fríos y calientes
II. En base a su asociación con otra enfermedad o ausencia de ella
1) Anemia hemolítica auto inmune primaria o idiopática
2) Anemia hemolítica autoinmune secundaria
i. Asociada con enfermedades linfoproliferativas (linfomas)
ii. Asociada con enfermedades reumáticas, particularmente LED
iii. Asociada con infecciones
iv. Asociada con otros tumores (ovario)
v. Asociada con ciertos desórdenes inflamatorios crónicos (colitis ulcerativa)
vi . Asociada con ciertas drogas (alfa metil dopa)

144
Epidemiología
Estimados de la frecuencia de AHA primaria es de más o menos, entre 20 a 50 % de todos los
tipos de anemias hemolíticas autoinmunes. En forma general la AHA puede ser considerada
como secundaria:
1) Cuando la AHA y la enfermedad subyacente ocurren juntas, con gran frecuencia pueden ser
estimadas por solo un cambio.
2) Cuando la AHArevierte simultáneamente con la enfermedad asociada.
3) Cuando la AHA y la enfermedade asociada están relacionadas por evidencias inmunes.
Los autoanticuerpos relacionados con la temperatura para actuar pueden dividirse en tres
grupos a) autoanticuerpos calientes con actividad exclusivamente hemolítica a 37ºC, b)
autoanticuerpos frios o crioglobnulinas que tienen capacidad aglutinante y hemolítica y c)
autoanticuerpos que se adhieren a la membrana del hematíe a baja temperatura produciendo
hemólisis a temperatura corporal a este tipo de anticuerpo se le conoce como Donath-
Landsteiner.
Estas aglutininas frias pueden unirse a la superficie de los hematíes, en los vasos de las
extremidades, generalmente cuando la temperatura varía entre 28º y 31ºC.
Impidiendo el flujo de hematíes y causando Acrocianosis (coloración violácea permanente de
manos y pies, con dolor ligero pero sin alteraciones tróficas) y además pueden activar el
complemento.

Etiologia de los anticuerpos calientes

La etiología es desconocida, pero son las formas más comunes de anemia hemolítica
autoinmune, los anticuerpos que median la destrucción de los hematíes son
predominantemente IgG, pero no exclusivamente, estas globulinas poseen una alta afinidad
para unirse a los hematíes a 37°C.
La anemia hemolítica autoinmune ha sido diagnosticada en todas las edades, desde infantes a
mayores de edad. La mayoría de los pacientes están sobre los 40 años y con un pico de
incidencia en la séptima década, esta distribución etárea probablemente refleja en parte la
incrementada frecuencia de trastornos linfoproliferativos en esta etapa de la vida.

Patogénesis
Los eritrocitos con anticuerpos de la AHA son patogénicos. Los autoanticuerpos de una madre
con AHA, pasan la barrera trasplacental y puede inducir anemia hemolítica intrauterina o
anemia hemolítica neonatal.
En las AHA los pacientes son portadores de anticuerpos IgG con escasa capacidad para
activar el complemento, predominando las IgG 1 y IgG 3. Por su característica de ser
incompletos no son capaces de producir aglutinación espontánea. Los eritrocitos son
atrapados por los macrófagos en los cordones de Billroth del bazo y en menor proporción en el
hígado por las células de Kupffer. En la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, las
moléculas IgG cubren la superficie de los eritrocitos y después de múltiples pasajes de estos

145
eritrocitos a través del bazo son removidos secuencialmente y la membrana eritrocitaria,
disminuye por esta pérdida de superficie produciendo los esferocitos. Cuando los eritrocitos
están marcados por IgG y complemento C3b/C3bi, parece que actúan cooperativamente
como opsoninas mejorando la fagocitosis. En adición las actividades citotóxicas de los
macrófagos y linfocitos, pueden jugar un rol en la destrucción de los eritrocitos.

Clínica de la anemia autoinmune por anticuerpos calientes

Este tipo de anemia hemolítica es asociada con un test de Coombs positivo, ocurre en ambos
sexos y en todas las edades, la hemólisis puede ser de ligera a severa con una presentación
usualmente aguda, existiendo formas agudas y formas insidiosas crónicas.
Los síntomas son generalmente lentos e insidiosos en algunos pacientes y pueden llevar
varios meses de enfermedad, cuando concurren a consulta, pero también pueden presentar
un cuadro de inicio agudo presentando severa anemia e ictericia, con un período de inicio de
pocos días, y cuando hay una enfermedad de fondo, los síntomas de esta enfermedad puede
preceder a las manifestaciones hematológicas.
En los pacientes con AHA idiopática, con ligera anemia, el examen clínico puede ser normal,
pacientes con relativa severidad de anemia hemolítica pueden presentar moderada
esplenomegalia. Sin embargo, en los casos graves, particularmente de inicio agudo, los
pacientes presentan: fiebre, palidez, ictericia, hepato-esplenomegalia, adenopatías,
taquicardia, angina o falla cardíaca dependiendo de la edad.
El pronóstico y la supervivencia, generalmente dependerá de si es primaria o secundaria a otra
enfermedad.

Hallazgos de laboratorio
La anemia varía de severa a moderada., con incremento de reticulocitos, test de Coombs
directo positivo, y como se ha señalado anteriormente pueden tener negatividad del test de la
antiglobulina. Ocasionalmente pueden presentar leucopenia y neutropenia. Las plaquetas
usualmente son normales, raramente se asocian: trombocitopenia inmune con anticuerpos
calientes. Salvo el caso del Síndrome de Evans, pero en esos casos los anticuerpos de
plaquetas y hematíes son aparentemente distintos.
En el estudio de la lámina se encuentra: policromatofilia, esferocitosis. La MO revela
hiperplasia eritroide. Existe aumento de la bilirrubina indirecta e incremento de DHL.
La severidad de la anemia varía desde ligera a muy severa, la explicación para la anemia
moderada puede ser dada por un mecanismo compensatorio de la MO, pero cuando el grado
de destrucción es severo, la MO es incapaz de compensar el déficit.
En todos los casos existe reticulocitosis que estará en relación con la magnitud de la
destrucción de los eritrocitos a mayor destrucción será más elevada, hay incremento de
bilirrubina indirecta e incremento de DHL.
La MO será hiperactiva en la serie eritroide mostrando hiperplasia de esta serie con algunos
cambios megaloblásticos, en relación al tiempo de evolución de la enfermedad por consumo
de acido fólico.
En la sangre periférica se observa policromasia y se pueden encontrar esferocitos en una

146
proporción variable, por eso se de denomina también anemia hemolítica no esferocítica,
para diferenciarla de la esferocitosis hereditaria.

Tratamiento de las AHI por anticuerpos calientes

La severidad de la anemia y la agudeza del inicio tendrán sus repercusiones clínicas, en el
caso que el desarrollo de la anemia se produzca sobre largos períodos, el organismo tendrá el
tiempo suficiente para desarrollar los mecanismos compensatorios, estos casos pueden no
requerir transfusiones de sangre.
Las transfusiones pueden tener el inconveniente del corto período de vida de las células
transfundidas y el de la compatibilidad. Por eso, durante la transfusión el paciente debe ser
monitoreado para encontrar los signos de reacción a la transfusión, lo que obligará a la
suspensión de la misma.
La terapia con glucocorticoides ha reducido la mortalidad de aquellos casos con severa
anemia hemolítica por anticuerpos calientes. La prednisona y la dexametasona han
demostrado disminución en la expresión del receptor Fc, hecho que logra disminuir la
fagocitosis de los hematíes marcados con IgG. (5).
Los corticoesteroides, disminuyen la marcada hemólisis en casi dos tercios de pacientes y en
un 20 % entran en completa remisión. La mayoría de pacientes son controlados con dosis de
prednisona entre 60 y 100 mg /día, pero estas dosis altas generalmente deben ser
administradas por 10 a 14 días, cuando el hematocrito se estabiliza, se comienza a disminuir la
dosis, pudiendo disminuirse 5 miligramos en cada semana hasta llegar a una dosis de 15 a 20
miligramos día. Esta dosis debe ser administrada por dos a tres meses después del inicio de la
hemólisis.
La esplenectomía debe ser considerada en un tercio de los pacientes con AHI por anticuerpos
calientes, cuando sus necesidades de Prednisona son dosis mayores a 15 mg/día, para
mantener un nivel aceptable de hemoglobina, estos pacientes son candidatos a la
esplenectomía y al producirse la remoción del bazo, se suspende el principal lugar de
destrucción de los hematíes.
Los resultados esperados de la esplenectomía son variables, generalmente 2/3 de los
pacientes tienen remisión parcial o completa, sin embargo, el grado de recaída es alto. Muchos
de estos pacientes posteriormente requieren de terapia con prednisona.
También, se usan drogas inmunosupresoras, drogas citotóxicas tales como la ciclofosfamina,
6-mercaptopurina o 6-tioguanina, con la finalidad de suprimir la síntesis de los anticuerpos, sin
embargo, la terapia por inmunosupresión no tiene aceptación universal, pero puede ser
empleada en los casos de falla a los glucocorticoides y a la esplenectomía.
Se ha usado también la plasmaféresis, pero su uso es controversial. Puede también
emplearse la combinación de prednisona y andrógenos, porque se ha comunicado que puede
acortar el uso de la prednisona, lo que puede resultar en una ventaja.
Los pacientes con anticuerpos calientes, su evolución clínica es impredecible y pueden seguir
un curso de recaídas y remisiones, la respuesta a la prednisona es un buen pronóstico para el
paciente. Durante la evolución de la enfermedad, pueden presentarse episodios de trombosis
venosas profundas e infartos esplénicos. El promedio de mortalidad varía entre 10 a 30 %.

147
Estudios Serológicos
Para establecer el diagnóstico de anemia hemolítica autoinmunes, es necesario demostrar la
positividad de un test de Coombs en los eritrocitos. Este es un test de aglutinación, que detecta
anticuerpos incompletos de tipo IgG o bien fracciones de complemento, adheridos a los
glóbulos rojos, que fallan para aglutinar. Los preparados comerciales contienen anticuerpos
anti-gamma y anti-complemento.
Es un test ampliamente usado en inmunohematología, tanto en enfermedades hemolíticas del
recién nacido, como en test de compatibilidad, en busca y titulación de aloanticuerpos: en
variantes débiles de ciertos antígenos (Du).
Existen dos tipos de test: a) antiglobulina directo que descubre los anticuerpos adheridos a los
hematíes y b) antiglobulina indirecto determina los anticuerpos en el suero. Figura 1.
Hay tres tipos de posibilidades que detectan un test de antiglobulina positivo 1) que los
eritrocitos estén cubiertos por inmunoglobulina IgG 2) que los eitrocitos estén cubiertos por
inmunoglobulina IgG y componentes del complemento y 3) los eritrocitos cubiertos con
componentes del complemento.

Test de Coombs Directo e Indirecto

Síndromes criopáticos
Historia Síndromes criopáticos
La hemoglobinuria paroxística afrigore fue conocida como un grupo, que abarcaba distintas
entidades clínicas en 1872. Como en el caso de la asociada a sífilis, las aglutininas fueron
descritas por 1904 por Landsteiner, el anticuerpo de Donath y Landsteiner, es el que se halla
comúnmente en niños después de infecciones virales o inmunizaciones.
En 1918, Clough y Richert, encontraron aglutininas frías en pacientes con neumonía. En 1925
y 1926 Iwai y Mei-Said, reportaron dos pacientes con aglutininas frías y fenómeno de Raynaud.
Durante la década del 40 al 50, se fue estableciendo la importancia patogénica de las
aglutininas frías y la anemia hemolítica, en 1953, se definió la diferencia entre éste síndrome y
otros síndromes hemolíticos adquiridos.

148
Los síndromes hemolíticos criopáticos son causados por autoanticuerpos que se unen a los
hematíes a temperaturas inferiores a la del cuerpo, las aglutininas frías, pueden ser divididos
en a) mediados por aglutininas frias y b) mediado por hemolisinas frías.
En la mayoría de casos de anemias hemolíticas inmunes por anticuerpos calientes, estas
ocurren extravascularmente en asociación con anticuerpos IgG en la superficie de los
eritrocitos. Son raros los síndromes que incluyan anticuerpos IgG, que causen directamente
hemólisis intravascular, tal como la hemoglobinuria paroxística afrigore, también son raros los
síndromes hemolíticos extravasculares causados por IgM policlonal o monoclonal, los
anticuerpos que se demuestran por la aglutinación de los hematíes a menos 3°C, son llamados
anticuerpos frios (6).
La enfermedad por aglutininas frias, está altamente asociada con enfermedades
linfoproliferativas y gammopatías monoclonales y su manejo difiere sustancialmente de
aquellas anemias hemolíticas autoinmunes asociadas con anticuerpos calientes.

Clasificación de los síndromes criopáticos

I. Mediados por aglutininas frías

1) Enfermedad por aglutininas frías idiopática (primaria)
2) Enfermedad secundaria por aglutininas frias
1.-Posterior a infecciones (Mononucleosis Infecciosa, Micoplasma Neumoniae)
2.-Asociada con enfermedades linfoproliferativas de células B
II. Mediadas por hemolisinas frías
1) Idiopática primaria hemoglobinuria paroxística a frigore muy rara.
2) Secundaria
I. Anemia hemolítica de Donath-Landsteiner, usualmente asociada con síndromes
virales agudos en niños (relativamente común).
II. Sífilis terciaria o congénita en adultos (muy rara).

Características de la hemólisis por aglutininas frías

La hemólisis por aglutininas frías es causada por anticuerpos monoclonales, fueron señalados
en 1957 (7). Estas fueron las primeras proteínas monoclonales que mostraron tener actividad
de anticuerpo.
Las aglutininas frías son frecuentemente encontradas en el suero de los adultos normales.
Algunos estudios han indicado que la anemia hemolítica por anticuerpos fríos ocurre en
1/100,000 personas con un pico de edad en la séptima década de la vida.
Las enfermedades por aglutininas frías son menos comunes que las anemias hemolíticas por
anticuerpos calientes, corresponden a solo el 10 a 20 %, de todas las anemias hemolíticas
autoinmunes. Las mujeres son afectadas con mayor frecuencia que los hombres, no existen
factores genéticos ni raciales que influyan en la patogénesis de la enfermedad.

149
En la mayoría de los casos estos síndromes por aglutininas frias, la hemólisis ocurre
extravascularmente y es asociada con anticuerpos IgM fijando complemento, unidos a la
superficie de los eritrocitos. Raros síndromes incluyen anticuerpos IgG que causan
hemólisis intravascular, tal como la hemoglobinuria paroxística a frigori. También hay casos
aunque raros de hemólisis extravascular causados por IgM policlonal o monoclonal. Los
anticuerpos que demuestran aglutinación a menos de 30°C, son llamados anticuerpos fríos
(8).
Los anticuerpos IgM policlonales son generalmente encontrados post infección y los
monoclonales en la clásica enfermedad por aglutininas frías.
Estudios citogenéticos en pacientes con enfermedad por aglutininas frías, se a encontrado
trisomía 3 y t(8,22) un reflejo de la asociación con enfermedades linfoproliferativas (9). Las
aglutininas frías se describen asociadas con enfermedades linfoproliferativas y gammopatías
monoclonales IgM.
Este tipo de hemólisis tiene un pico a nivel de la séptima década. Los anticuerpos pueden ser
policlonales, post infección o monoclonales en la enfermedad primaria.
La enfermedad policlonal generalmente es asociada con infecciones virales, siendo más
comunes en los niños y es usualmente autolimitada, vista en la infección por micoplasma
neumoniae y mononucleosis infecciosa.
La mayoría de pacientes con anemia hemolítica por aglutininas frías tienen anemia crónica con
o sin ictericia, los casos agudos pueden tener hemoglobinuria.
La mayoría de las aglutininas frías son incapaces de aglutinar los hematíes a temperaturas por
encima de los 30ºC. Esta característica, es denominada amplitud térmica, que varía de
paciente a paciente en su capacidad de aglutinar los hematíes. Generalmente, los pacientes
con alta amplitud térmica tienen un mayor riesgo, para desarrollar enfermedad por aglutininas
frías. La patogenicidad de las aglutininas frías es dependiente de su habilidad para unirse a los
hematíes y activar el complemento.
Las aglutininas frías pueden unirse a los hematíes en las venas superficiales de las
extremidades, donde la temperatura varía entre 28 y 31ºC, aglutinándose y produciendo la
acrocianosis, las aglutininas de isotipo IgA, que no fijan complemento causan acrocianosis
pero no hemólisis. La acrocianosis (coloración violácea permanente de manos y pies con
ligero dolor pero sin alteraciones tróficas) y otros fenómenos vasoclusivos, mediados por las
aglutininas frías, afectan dedos de manos y de pies, nariz y orejas. La hemólisis que ocurre en
los procesos infecciosos como Micoplasma y mononucleosis infecciosa, son hemólisis
autolimitadas a un período de 1 a 3 semanas. Otros hallazgos físicos son variables,
dependiendo de la enfermedad asociada, la esplenomegalia está más directamente asociada
con enfermedades linfoproliferativas.

Diagnóstico de la enfermedad por anticuerpos fríos

La anemia, en la enfermedad por aglutininas frías puede ser de ligera a moderada, sin
embargo algunos pacientes pueden presentar niveles de hemoglobina de 5 a 6
gramos/decilitro, encontrándose en la sangre periférica policromatofilia, puede existir
esferocitosis, y autoaglutinación que se aprecia en el extendido de sangre periférica.

150
Las aglutininas frías son fácilmente detectadas, porque la IgM aglutina directamente a los
hematíes; tres características deben ser determinadas especificidad, título y amplitud
térmica, las que son hechas por técnicas estándares.
El test de Coombs con anti-IgG, es negativo, porque el anticuerpo se elude de las células,
durante su preparación. El test de Coombs indirecto, es también usualmente negativo, como
también ocasionalmente positivo. La sensibilidad del test puede ser incrementada con el uso
de células del paciente con HPN, las cuales son más sensitivas a la acción hemolítica del
complemento.
La mejor técnica, generalmente disponible es el uso de anti-IgG marcada (radioactiva) la cual
es pegada a 4ºC, pero removida a 37ºC. Muchos pacientes con anemia hemolítica
inexplicable, probablemente tienen una anemia hemolítica por aglutininas. El grado de
hemólisis difiere entre los pacientes, porque los anticuerpos responsables son altamente
variables. En las aglutininas frías, el título y la amplitud térmica son los datos más importantes
en la determinación de hemólisis.
Las crioglobulinas pueden ser clasificadas en tres subgrupos de acuerdo a su composición
inmunoquímica. El tipo I está compuesto de una Ig monoclonal usualmente IgM y ocurre en el
10 a 15% de los pacientes con crioglobulinemia, preferentemente encontrada en pacientes
con trastornos linfoproliferativos. La crioglobulinemia monoclonal es usualmente asintomática,
cuando presenta manifestaciones clínicas incluyen acrocianosis fenómeno de Raynaud y
gangrena.
El tipo II y Tipo III, son complejos inmunes compuestos policlonales IgG y mono o policlonal IgM
respectivamente.
El Tipo II crioglonulinemia mixta, ocurre entre el 50 a 60% de pacientes con crioglobulinas. La
IgM monoclonal, casi siempre contiene cadenas ligeras kapa y presentan anticuerpos con
factor reumatoide.
El Tipo III crioglobulinemia mixta, se presenta en el 30 a 40% de los pacientes con
crioglobulinemia. Las crioglobulinemias mixtas pueden ser asociadas con diferentes
infecciones, enfermedades inmunológicas y neoplásicas.
Los anticuerpos IgM que producen anemia hemolítica pueden ser policlonales postinfección, o
monoclonales en la clásica enfermedad por aglutininas frias. El tipo monoclonal con tendencia
a asociarse con infecciones virales, más comunes presentes en niños, usualmente de
actividad limitada y se resuelven espontáneamente, y son asociadas a Mycoplasma
pnemoniae y Mononucleosis Infecciosa.
En el caso la enfermedad por aglutininas frías, la molécula de IgM fija complemento en la
superficie de las células rojas, sin embargo la IgM no se une a la superficie del eritrocito, a
pesar de la presencia de complemento en la superficie del eritrocito, la hemólisis intravascular
es rara, diferenciando la enfermedad por aglutininas frias de la hemoglobinuria paroxística a
frigore en la cual el complemento fija anticuerpo (usualmente IgG) causando la activación de la
cascada del complemento y lisis del [Link] la enfermedad por aglutininas frías, el
complemento fijado al eritrocito el anti IgG cubre al eritrocito, como en la hemólisis por
anticuerpos calientes.

151
Rasgos Clínicos
Los síntomas son prominentes durante el paroxismo, que se produce minutos o horas después
de la exposición al frío, apareciendo dolor en espalda o piernas, calambre abdominal, cefalea,
generalmente acompañada de escalofríos y fiebre y la orina presenta hemoglobinuria.

Tratamiento de la enfermedad por aglutininas frías

El tratamiento primario de cualquier síndrome por aglutininas frías, es mantener al paciente
con calor. En el caso de aglutininas frias IgM, la producción de anticuerpos no es suprimida por
prednisona, agentes alkilantes, interferón y análogos nucleósidos de la purina o aféresis (10).
Sin embargo en algunos casos la producción de anticuerpos puede ser suprimida por
quimioterapia. Más recientemente se usa el CD20 Rituximab y también el uso de Fludarabina
encontrándose algunos beneficios (11).

Hemoglobinuria paroxística a frigore de Donath-Landsteiner

La hemoglobinuria paroxística a frigore es una enfermedad rara en adultos, de tipo hemolítico
auto inmune, caracterizada por episodios recurrentes de hemólisis, siguiendo a la exposición
al frío. Esta forma de anemia hemolítica ocurre más comúnmente en niños o adultos jóvenes,
como una hemólisis aguda autolimitada, siguiendo a procesos infecciosos agudos virales.
Donath y Landsteiner describieron este anticuerpo que lleva su nombre y es de tipo IgG más
comúnmente encontrado en niños después de una inmunización viral. La cual es
generalmente transitoria, pero puede haber casos recurrentes.
Los anti IgM que producen la anemia hemolítica pueden sr policlonales postinfección y
monioclonales en la clásica enfermedad por aglutininas frías.

Hallazgos de laboratorio
La orina puede ser roja oscura o marrón, debido a la presencia de hemoglobina o
metahemoglobina respectivamente, la hemoglobina cae rápidamente durante el ataque
agudo. Pueden encontrarse, reticulocitosis, hemoglobinemia y hiperbilirrubinemia. El
complemento en el suero usualmente está disminuido durante el episodio agudo. El test de
Coombs directo positivo al igual que el test de Donath-Landsteiner.
El tratamiento de soporte y la corticoterapia generalmente llevan a la recuperación total (12).

Bibliografía
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152
3. Michaux L, Dierlamm J, Wlordska I, et al. Trisomy 3 is a consisted chromosome change
in malignat lymphoproliferative disorders preceded by cool agglutinin disease. Br J
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[Link]-Jones G, Clough V, Recurrent paroxysmal cool haemoglobinuria/Donanth
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Anemias hemolíticas inmunomedicamentosas

Las drogas que inducen anemia hemolítica son raras, y requieren de un estudio en laboratorios
especializados para poder tener una afirmación positiva que confirme el diagnóstico.
Las drogas más frecuentemente asociadas con anemia hemolítica son: Penicilina, Ampicilina,
Cefalotina, ceftriaxone y piperacilina, son más comunmente asociados a antígenos droga
dependiente, que pueden ser detectados solamente en presencia de la droga. También puede
ser anticuerpos droga independientes, tales anticuerpos no necesitan de la presencia de la
droga para obtener reacciones in vitro (fludarabina), en estos últimos casos, la droga afecta al
sistema inmune, causando la producción de anticuerpos eritrocitarios, las manifestaciones
clínicas y de laboratorio son idénticas a la anemia hemolítica autoinmune y la remisión es
asociada con la discontinuidad de la droga (1).
La producción de anemias hemolíticas, por drogas ha sido calculada en 1 x 80,000 pobladores
(2).

En 1967 fueron implicadas 13 drogas, en 1980 32 drogas, 2007 se reportaron 125 drogas. De
estos tres grupos de drogas, el 42% fueron antibióticos, 15% fueron antiinflamatorios y 11%
fueron antineoplásico (3). Dentro de los antibióticos más frecuentemente implicados están:
Cefotetan, Ceftriazone, Piperacina

153
Las drogas pueden causar injuria immune a los eritrocitos, por tres mecanismos a saber a)
por hapteno, antibióticos como la penicilina b) neo antígenos, complejos ternarios, como la
aspirina y c) autoinmune, como la alfa-metil-dopa.
Mecanismo autoinmune, en este caso la droga actúa sobre el sistema inmune, provocando la
formación de anticuerpos que actúan directamente contra la membrana del eritrocito, prototipo
de esta acción la alfa-metil-dopa, en estos casos los auto anticuerpos, son indistinguibles de
los anticuerpos vistos en las anemias hemolíticas autoinmunes, que causa anticuerpos contra
los eritrocitos en cerca del 15% de pacientes que reciben la droga, pero solo 0,5% a 1%
desarrollan anemia hemolítica
Mecanismo de hapteno, involucra una unión covalente de la droga a la membrana del eritrocito
y se une a un anticuerpo anti-droga, sin que contacte con alguna estructura del eritrocito,
opsonizando al eritrocito, para ser destruido por los macrófagos del bazo, el prototipo de este
mecanismo, es la penicilina, pero su efecto se produce cuando el medicamento se administra
en dosis elevadas.
El mecanismo de complejos ternarios, es caracterizado por la formación del complejo inmune
tri-molecular, consistente en droga, membrana eritrocitaria y antígeno, la destrucción ocurre
intravascularmente, con la activación de la secuencia del complemento. Los antígenos
involucrados, en la absorción hapteno/droga y complejos ternarios, son drogas dependientes,
desde que la droga debe estar presente con el eritrocito y el anticuerpo.
.En los últimos 40 años se han descrito casi diez veces un mayor número de casos de anemias
hemolíticas relacionados con drogas.
Durante la década del 1970, el 67% de los casos correspondía a la metildopa en el 2008, no
hay casos por esta droga, el Cefotetan de 0% se ha incrementado a 54%, cefiriaxone de 0% a
13%, Piperacilina de 0% a 9%, dentro del mismo periodo se han reportado 99 casos por
cefalosporinas con 18 casos fatales (4).
Dentro de los metales capaces de producir hemólisis, se encuentra el arsenico

Bibliografía
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4. Petz LD, GarrattyG. Inmune Hemolytic Anaemias 2nd [Link]: Churcill Livingstone;
2004: 261-317.

154
Anemia hemolítica microangiopática
Las anemias hemolíticas microangiopáticas agrupan a trastornos crónicos, que se
caracterizan por la fragmentación de los eritrocitos como consecuencia de un fenómeno de
fondo, que presentan los capilares y las arteriolas, en donde se han depositado compuestos
de fibrina y plaquetas, formando una especie de malla por las cuales circulan los eritrocitos
debido a la fuerza del flujo sanguíneo, los eritrocítos al atravesar estas redes se fragmentan
dando como consecuencia la anemia hemolítica microangiopática.

Etiología y patogénesis
En determinadas circunstancias, los eritrocitos al ser forzados por el flujo sanguíneo, a través
de estas mallas de fibrina-plaquetas, algunos eritrocitos son liberados fragmentados,
adquiriendo sus membranas diversas formas.
La fragmentación de los eritrocitos por el “shear-stress”. No solo es la única explicación,
también es posible que los eritrocitos jóvenes puedan pegarse a las células endoteliales, por la
asociación con las integrinas de los eritrocitos, expresada en moléculas de adhesión como
VCAM-1 (1).
Otro mecanismo molecular para lograr pegar los eritrocitos al endotelio, es explicado por la
interacción de los multímeros de alto peso molecular del factor de von Willebrand, como
puentes entre las integrinas presentes en los eritrocitos y las células endoteliales, los
eritrocitos, adheridos son luego fragmentados por la fuerza de “shear-stress” que existe en la
microcirculación.
Este es un proceso secundario, porque se encuentra en diversas patologías, como por
ejemplo en el cáncer, presentándose en casi el 5% de todos los casos, su presencia nos habla
de un proceso diseminado. En el embarazo, puede acompañar a ciertas complicaciones
cómo: pre eclampsia, la eclampsia y placenta previa y en los síndromes urémicos hemolíticos y
la púrpura trombótica trombocitopénica.

Anemia hemolítica microangiopática

155
Clasificación de las microangiopatías

Primaria
Síndrome urémico hemolítico
Síndrome de HELLP
Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
Secundaria
Infecciones (HIV)
De causa obstétrica (eclampsia)
Malignidades adenocarcinomas (digestivo, mama y pulmón)
Drogas Ticlopidina, agentes neoplásicos
Trastornos inmunológicos
Malformaciones congénitas (Síndrome de [Link])

Síndrome urémico hemolítico

En realidad, hay dos entidades clínicas relacionadas, el síndrome urémico hemolítico y la
púrpura trombótica trombocitopénica, ambos son prototipos de la anemia hemolítica
microangiopática, las que son acompañadas de trombocitopenia y trombosis de los vasos
pequeños de varios órganos, principalmente del riñón y sistema nervioso central.
Estos pacientes clínicamente presentan: a) anemia hemolítica microangiopática b)
trombocitopenia c) síntomas y signos neurológicos d) anormalidad de la función renal, estos
datos corresponden a una clásica revisión realizada en 1966, en el PTT, se demostraron
trombos hialinos en el 93 % de los casos (2).

Etiología y patogénesis
Los rasgos patológicos comunes del SHU y PTT sugieren un mecanismo común, se postula y
es consistente la hipótesis de que el factor de von Willebrand es anormal, éste es el elemento
central en la formación del trombo de plaquetas, el FvW es una glicoproteína multimérica,
sintetizada a nivel endotelial y en los megacariocitos y es liberada al plasma y subendotelio.
En este síndrome, al segregar multímeros de alto peso molecular: los multímeros segregados,
debido al largo que poseen pueden aglutinar directamente a las plaquetas.
En los pacientes con PTT y SHU, los estudios inmunohistoquímicos de trombos de plaquetas,
han demostrado que ellos son ricos en F vWillebrand (FvW) y contienen menos fibrina, siendo
diferentes a los coágulos de la CID, ricos en fibrina (3).
El SUH es una enfermedad grave, propia de la edad infantil o de personas jóvenes, pero rara
en adultos. Aunque se ha descrito diferentes formas clínicas (epidémica, idiopática y asociada
a otros procesos) el SUH obedece generalmente a una lesión localizada, generalmente a nivel
del riñón, pero que puede afectar otros órganos como: hígado, páncreas y cerebro.
La lesión del riñón consiste en congestión, infarto y trombosis hialina de las pequeñas
arteriolas y capilares glomerulares (4).

156
Manifestaciones clínicas
Casi el 75 % de casos de SUH tienen su inicio en una infección por E. Coli, con afectación del
aparato digestivo en un 90% de casos y en un 10% de problemas respiratorios altos.
Los criterios diagnósticos, tanto para SUH y PTT, son los siguientes: Anemia hemolítica
microangiopática en el 100%, trombocitopenia 100%, síntomas neurológicos 63 %,
enfermedad renal 59 % y fiebre 24 % (5).

Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico si bien es cierto, es esencialmente clínico, pero la presencia de fragmentación
de los eritrocitos es un dato importante, apreciándose esquistocitos, es decir eritrocitos de
diferentes formas, en pequeños fragmentos, triangulares irregulares, micro esferocitos.
Creatina y BUN se encuentran elevados, incremento de DHL, trombocitopenia y complemento
C3 C4 o solo C3 disminuido, además puede presentarse hipocalcemia plasmática.

Tratamiento
Recambio plasmático
Prednisona
Agentes antiplaquetarios, dextrán, aspirina
Esplenectomía
Dada la gravedad del cuadro clínico, se hace imperativo el tratamiento inmediato y
mantenimiento en UCI.

Púrpura trombocitopénica trombótica (Enfermedad de Moschowitz)

Este síndrome clínico es similar al SUH, pero menos frecuente, también de extensión
diseminada. Es una enfermedad propia de los adultos jóvenes, con pico de incidencia entre 30
y 40 años, con una mayor prevalencia en mujeres, sin embargo, se reportan aunque pocos
casos en la infancia (6).
La fisiopatología es también similar al SUH, donde los multímeros de alto peso molecular
serían los causantes de la microtrombosis (7).
Los datos clínicos son también similares, el compromiso neurológico cuando está presente, es
caracterizado por confusión, obnubilación, afasia, parálisis facial, etc, el tratamiento de la
púrpura trombótica trombocitopénica, es similar al Síndrome urémico hemolítico. La Púrpura
trombótica trombocitopénica, se estudiará en detalle en la parte correspondiente a plaquetas.

Hemoglobinuria de la marcha
La actividad física extenuante puede causar daño traumático de los eritrocitos, con la
subsecuente hemólisis y hemoglobinuria o cambios metabólicos que llevan a expandir el
volumen del plasma y dar anemia por dilución.
La hemoglobinuria de la marcha, es producida, por largas caminatas sobre terrenos
pedregosos, que traumatizan a los eritrocitos que pasan a lo largo de los capilares de las

157
plantas de los pies, que al impacto del golpe con el suelo, se produce la rotura de los hematíes,
apareciendo la hemoglobinuria.

Bibliografía
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Anemias hemolíticas infecciosas

Las anemias hemolíticas pueden ser producidas por: protozoos, bacterias y virus. Dentro de la
bacterias se cuentan: la septicemia por: C. welchii, estreptococos, neumococos, estafilococos,
menigococo, escherichia coli, salmonella, H influenza, bartonella.
Los protozoos como el plasmodium en sus diversas variedades, producen sintomatologías
diferentes, acompañada de anemia hemolítica, por su parasitismo del hematíe, de acuerdo al
tipo de plasmodium infectante.
En algunos casos el germen es el motivo principal de la anemia hemolítica, como en el
paludismo y verruga peruana y en otros como complicación adicional al cuadro original, por
ejemplo en la salmonelosis, brucellosis y hepatitis.
La malaria es probablemente el agente que produce más anemia hemolítica infecciosa
alrededor del mundo.
Los gérmenes capaces de causar este tipo de hemólisis son: Bartonella baciliforme,
citmegalovirus, hepatitis A y B, salmonella, brucella, virus de la papera, virus de la varicela,
virus de Epstein bar, leishmania donovani, etc (1).

158
La Verruga Peruana o Enfermedad de Carrión
Uno de los síndromes más importantes, en el curso de esta enfermedad es el síndrome
anémico hemolítico, que por su intensidad le imprime un carácter esencial a la evolución de la
enfermedad y que en homenaje a Carrión se le conoce como “Anemia de Carrión” o
enfermedad de Carrión.
O Hercelles, en 1,898 publicaron las primeras observaciones sobre este proceso (2),
progresando en el conocimiento de las determinaciones hematológicas, insistiendo en forma
particular en las relaciones del cuadro leucocitario y la evolución clínica del proceso.
Monge, en 1915 (3), supone que el síndrome anémico carriónico corresponde al grupo de las
ictericias hemolíticas, Aldana en 1920 (4), presenta la evidencia histopatológica de que la
anemia de los carriónicos se debe a la gran eritrofagocitosis, la que había sido descrita
anteriormente por Strong y Weis, en 1929. Aldana (5) afirma que el síndrome anémico era
producido por la parasitación de la bartonella en los hematíes.
En 1948, Urteaga, publica un detallado estudio de la evolución de la anemia en la Enfermedad
de Carrión (6).
En 1993, Maguiña (7) presenta nuevas contribuciones al estudio de la enfermedad.
La enfermedad de Carrión o Bartonelosis, es propia de las zonas andinas, ocurriendo
predominantemente en algunos valles interandinos, entre altitudes de 1,200 a 3,200 metros,
donde se dan las condiciones ecológicas que permiten la presencia del vector Lutzomya
verrucarum.
La enfermedad de Carrión, se ve con mayor frecuencia en el Perú, también se ha descrito en
Mariño Colombia y en la provincia de Loja en el Ecuador, pero en el Perú existen lugares donde
es endémica como en el valle del Rimac y en Ancash en la hoya del río Santa, pero también se
encuentra en la región de Cajamarca, Amazonas, Piura, La Libertad, Huancavelica.
Para nosotros resulta muy importante su estudio, ya que el gran aporte lo realizó Carrión, al
inocularse la secreción de un verrucoma, sufriendo todo el proceso y que al final ocasionó su
deceso, por eso es considerado el héroe de la medicina nacional.
En aquella época pre-carriónica se consideraban dos entidades clínicas, la Verruga peruana y
la fiebre de la Oroya y su sacrificio sirvió para unificar ambas entidades en una sola unidad
clínica, por tal motivo le corresponde a la enfermedad llevar el nombre de Carrión.
La enfermedad de Carrión es producida por la Bartonella Baciliforme, este nombre deriva de su
descubridor el médico peruano Alberto Barton.
El agente trasmisor Lutzomyias verrucarum produce la picadura a partir de las seis de la tarde y
por la noche, seguido por un periodo de incubación.

Síntomas y evolución
Después de la picadura por la Lutzomyias, el gérmen toma la fase riketcial en el edontelio y
después de un período de incubación hasta de 21 días, se inicia un proceso infeccioso, que
puede ser insidioso o brusco, con malestar general, escalofríos, fiebre, cefalea, dolores óseos
y articulares acompañándose de anemia hemolítica progresivamente severa, en esta etapa
los eritrocitos, están parasitados por la bartonella en su forma bacilar, el T/2 de los eritrocitos
está muy acortado, cuando la sintomatología infecciosa va decreciendo, los eritrocitos
muestran la presencia de bartonella en su forma cocoide, hasta desaparecer los síntomas y la

159
bartonella, pero localizándose en los tejidos, pueden transcurrir semanas o meses en la
que el paciente se queja de dolores articulares, denominándose fase pre eruptiva o
intercalar, posteriormente aparece la fase eruptiva, que se puede dar en tres formas de
verrucomas: la miliar, la nodular y la mular.
El tratamiento se realiza con antibióticos (8).

Bibliografía
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(6aEd). Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U,McGraw-Hill.2001:633-637.
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3. Monge en 1910 (3) “ Monge C. Tesis para Bachiller en [Link] Med San
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4. Monge C. La Ref Med.1915; 1.N°2,5.
“Aldana L. Bacteriología de la Enfermedad de Carrió[Link] Bachiller. 1929, UNMSM.
5. Urteaga; O. Histo-patogrenia de la anemia de la verruga peruana.1948, [Link]
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6. Maguiña C. Nuevas contribuciones al studio de la Bartonelosis o enfermedad de Carrión.
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7. Reynafarje [Link] verruga peruana o enfermedad de Carrió[Link] adptación a las grandes
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Anemias hemolíticas por agentes físicos o químicos

Una variedad de químicos pueden causar hemólisis, entre los que se cuentan arsénico, plomo,
cloratos, cobre, generalmente la hemólisis está asociada con intoxicación, el arsénico, al
interactuar con los grupos sulfidrilos puede causar hemólisis. El plomo, inhibe una variedad de
enzimas de los eritrocitos, incluyendo varias enzimas del metabolismo de las porfirinas, la
anemia es usualmente hemolítica, el cobre, inhibe una variedad de enzimas y catalasas de los
eritrocitos, los cloratos producen metahemoglobinemia y cuerpos de Heinz, los insectos,
arañas y víboras; poseen venenos, en sus secreciones ya sea a través de picaduras o
mordeduras los que generan anemia hemolítica. La picadura de la araña Loxosceles
desarrollan hemólisis graves, que puede llevar al taponamiento renal, debido a la
hemoglobinemia y hemoglobinuria.

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Definición
La HPN es la única anemia hemolítica adquirida, que causa enfermedad progresiva: trombosis
y daño orgánico con incremento de la mortalidad debido a un defecto intrínseco del eritrocito,
cuya anormalidad radica en la membrana, no observándose incidencia familiar, ni aún en
gemelos idénticos. Mantiene una relación definida con la anemia aplástica, las plaquetas y los
granulocitos, son anormales de manera uniforme en la HPN (1) (2) (3) (4) (5).

160
La HPN, se caracteriza por la expansión clonal no maligna de una o varias Stem-cell
hematopoyéticas, debido a una mutación somática adquirida de gen PIG-A, originando
progenies de stem-cell hematopoyéticas deficientes en Glicosil Fosfatidil Inositol (GPI), lo que
lleva a hemólisis intravascular crónica, que se presenta en paroxismos, durante los cuales hay
un marcado incremento de la hemólisis, que se acompaña de hemoglobinuria y además
presencia de eventos trombóticos, particularmente en las venas del sistema porto-hepático
(Síndrome de Budd-Chiari).

Epidemiologia
La HPN se encuentra en todas las poblaciones, afectando a gente de cualquier edad, no tiene
predilección por algún sexo determinado, el 54 %, de los pacientes se encuentran entre los 20
y 40 años. Nunca ha sido reportada como una enfermedad congénita. Se considera que es una
enfermedad rara, pero con un grado estimado en 5 a 10 veces menor que la anemia aplástica.
(6). La natural historia de la HPN parece diferente comparando los americanos y europeos con
los asiáticos/Islas del pacífico y Hispanos (7) (8) (9) (10). Por ejemplo las manifestaciones de
falla de MO, son más comunes en Asíaticos/Islas del Pacifico e Hispanos, en contraste la
trombosis e infecciones, aparecen con más frecuencia en los pacientes americanos y
europeos (11).

Patogénesis
En 1930 Ham y Dacie, revelaron que la hemólisis de los hematíes de la HPN era producida por
la presencia de un factor en el suero. Ham en 1937, presentó el estudio sobre el mecanismo de
la hemólisis en la HPN, con relación al equilibrio ácido-base (12).
Dacie, estableció en 1949, que la hemólisis de la HPN era debida a una anormalidad intrínseca
de los hematíes (13).
En 1966 se demostró con la publicación de Ross y col (14) que no todas las células de la HPN
eran susceptibles de la hemólisis.
Hartmann y col (15) y Roualt (16), en 1970 y 1978 describen al menos tres poblaciones
sensibles a la lisis, ya sea por el ácido o el complemento, describiendo que la primera
población es la que reacciona normalmente al complemento y las dos restantes tienen una
sensibilidad incrementada al complemento.
Un rasgo remarcable, observado en los pacientes con HPN; cuando se comparan con otros
que tienen anemia hemolítica, debidas a otras causas intracorpusculares, se constata que no
todas las células participan en el proceso hemolítico y algunos eritrocitos son cualitativamente
normales.
Oni y col (17) basándose en la observación anterior, llevó a definir que los hematíes de la HPN
son monoclonales y que las células restantes son policlonales (normales), debido a una
mutación somática. Posteriormente se aclaró que las células de la HPN eran deficientes en
antígenos de superficie.
La HPN es el único desorden con un clon anormal o con un pequeño número de clones, que se
expanden para comprometer casi por entero a las stem-cell hematopoyéticas, pero con la
característica que estos clones no tienen ninguna tendencia a la malignidad.

161
En 1980 se aclaró la existencia de una variedad de antígenos, que se unen a la membrana
del hematíe, por su estructura glicolípidica. Esta estructura es altamente preservada
durante la evolución, con la misma estructura básica, consistente de un fosfatidil inositol,
una simple glucosamina, tres manosas y una etanolamina, que corresponde a la estructura
del GPI.
Con la introducción de la citometría de flujo, se pudo demostrar que la deficiencia existente en
los hematíes de la HPN, corresponde a una sustancia denominada GPI (Glicosil-fosfatidil-
inositol) que incluye una etanolamina, la cual puede formar un péptido ligado al C-terminal del
aminoácido de ciertas proteínas. La GPI está incluida en la doble capa lipídica de la
membrana.
Dacie, fue el primero que propuso que para el desarrollo de la HPN se requiere de dos hechos:
primero; la ocurrencia de un clono deficiente en GPI (glicosil fosfatidil inositol), que se
desarrolla en una stem-cell multipotente hematopoyética, el segundo evento es el que fomenta
la expansión del clon de HPN, sobre la hematopoyesis residual normal, crecimiento que
beneficia a las células de la HPN y este segundo evento relaciona ampliamente a la AA con la
HPN.
Parece que la hematopoyesis normal, es suprimida por el sistema inmune, posiblemente en
forma directa o indirecta a través de uno o más antígenos ligados a la GPI y por lo tanto, este
hecho beneficia el clon de la deficiencia de GPI (18). Esto en un medio ambiente donde hay
una intensa presión para la hematopoyesis (AA), el clon de la HPN es dirigido a producir
células hematopoyéticas maduras y a expandirse para llenar el vacío producido por la AA. El
mecanismo exacto para el crecimiento de las células de la HPN, permanece aún sin ser
establecido.

Aspecto Molecular
El gen PIG-A (Fosfatidil Inositol glicano complementario grupoA), fue aislado por su capacidad
para restaurar la expresión de GPI anclado, en la superficie de la membrana celular que ha
perdido estas proteínas, incluyendo aquellas de los pacientes con HPN, el PIG-A, está dentro
del brazo corto del cromosoma X (Xp22.1). Es ahora completamente claro que la mutación
adquirida el gen PIG-A, es la causante de la HPN, a través de la deficiencia de GPI y complejo
regulatorio de las proteínas , CD55 y CD59 (19).
Actualmente se conoce que varias proteínas de la membrana protegen a la células incluyendo
a los hematíes, contra el daño a la membrana por el complejo del complemento C (C5-C9). Las
funciones de los antígenos, ligados a la GPI, son importantes en el control del complemento.
Sin embargo, la observación que individuos con deficiencia heredada de CD55, no sufren de
hemólisis comprueba que esta deficiencia no produce la hemólisis de la HPN (regula la
actividad de el C3 y C5 convertasa). En 1981, fue identificado el CD59, inhibidor terminal del
complemento y por lo tanto previene la formación del complejo de ataque a la membrana.

Activación del Complemento

En 1981, fue identificado el CD59, inhibidor terminal del complemento, el cual previene la
incorporación de C9 sobre el C5b-8, de esta manera se dificulta la inserción en la membrana
del C9 y por lo tanto se previene la formación del complejo de ataque a la membrana.

162
La cascada del complemento es activada por tres caminos: la clásica, iniciada por el
complejo antígeno/anticuerpo, la alternativa, iniciada por las membranas bacterianas o
complejos inmunes y la tercera el de la lecitina.
Los tres caminos convergen a la división de C5a, una potente anafilotóxina, y el C5b que es el
inicio de la molécula terminal que une C5b, C7, C8, formando la estructura para la molécula C9,
la cual se une para formar el MAC, el MAC produce un poro en la membrana de la célula,
llevando a la lisis de la misma. El CD59, previene la incorporación de C9 en C5b-8.
Las funciones de los antígenos ligados a la GPI son variados. Al menos dos de ellos son
importantes en el control del complemento, la deficiencia de Cd55 parece explicar la
sensibilidad de la HPN, para el complemento.
Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, la observación que individuos con
deficiencia heredada de Cd55 no sufren de hemólisis, comprueba que esta deficiencia no
produce la hemólisis de la HPN (regula la actividad de el C3 y C5 convertasa).
En 1990, se describió una deficiencia aislada de CD59, teniendo rasgos similares a la clínica
de la HPN, hemólisis intravascular, con hemoglobinuria y trombosis de las venas cerebrales
(20).
El CD59 está anclado en la doble capa de lípidos de la membrana y sirve para retener la
proteína unida a la membrana, la que es deficiente o completamente ausente en la membrana
de los eritrocitos de la HPN.
Lo que explica porqué la hemólisis es crónica e intravascular y porque su curso es exacerbado
por infecciones bacterianas o virales, cuando la reacción antígeno anticuerpo se asocia con
infección se produce la activación del complemento. Figura n° 7.

Activación del complemento

Complejo C1

C2a y C2b

Convertasa CD55
C3 Hidrolisis
CD59
C3b C3a

Cliva C5 C6, C7, C8, C9

C5a C5b

163
Clasificación de la HPN.

Por medio de la Citometría de flujo se puede clasificar a la HPN, en tres categorías:

a) La clásica HPN, que presenta el cuadro típico de la HPN, es decir evidencia clínica de
hemólisis intravascular, reticulocitosis, DHL elevada, bilirrubina indirecta elevada,
haptoglobina saturada, hiperplasia eritroide de la MO, pero sin evidencias de otra anormalidad
en la MO y ausencia de anormalidades cariotípicas.
b) HPN, asociada con otros desórdenes de la MO, los pacientes de este grupo tienen
evidencias clínicas y de laboratorio, de hemólisis concomitantemente, o tienen historia o
definida anormalidad de la MO. El estudio de la MO y la citogenética son usadas para
determinar si la HPN, crece en asociación con AA, síndrome mielodisplásico o mielofibrosis.
c) HPN subclínica, estos pacientes no tienen evidencia clínica o de laboratorio de hemólisis,
solo pequeñas poblaciones deficientes en GPI, que son detectadas en las células
hematopoyéticas (eritrocitos, granulocitos, o ambos) por citometría de flujo. La HPN sub
clínica se observa en asociación con AA y A Refractaria. (11).

Aspectos Clínicos
Trombosis Venosa en la HPN
La más frecuente complicación de la HPN es la trombosis venosa, la cual tiene predilección por
las venas intraabdominales y cerebrales. En dos series de pacientes, aproximadamente el
50% experimentó trombosis durante su enfermedad y un 30 % murió como consecuencia de
ella (21). Pacientes con diferentes grupos étnicos, pueden tener diferentes defectos
protrombóticos heredados, sin embargo, no hay correlación entre trombofilia y trombosis en la
HPN, como ha sido demostrado (22). Recientes estudios clínicos plantean la hipótesis que los
eventos tromboembólicos, están directamente relacionados con el tamaño del clon de la HPN
(23).
Pueden existir tres mecanismos para explicar este hecho: a) Trastorno de la fibrinolisis, el
receptor del activador de la urokinasa plasminógeno (uPAR) que es una proteína ligada al GPI
y es deficiente en leucocitos. Si los leucocitos juegan un rol en la fibrinolisis endogéna, los
leucocitos de la HPN pueden ser menos eficientes en esta función b) hipercoagulabilidad, la
cascada de la coagulación pueden ser activadas y la generación de trombina puede ser
también activada en la HPN, porque el complejo C5b-9 induce la liberación de micro partículas
de las plaquetas que expresan receptores para factor Va y c) hiperactividad plaquetaria.
La causa de la trombosis no es enteramente clara, pero hay evidencias que implican una
deficiencia de GPI en las plaquetas, las cuales son más fácilmente activadas por el
complemento, que las plaquetas normales, lo que podría ser el factor más importante (24).
Hall y col (25) demostraron que a los 10 años, los pacientes con HPN, el riesgo de trombosis en
pacientes con deficiencias de GPI, en los granulocitos de más del 50% de deficiencia fue de
44%, comparado con 5.8 % para pacientes con menos del 50 % de deficiencia en los
granulocitos de GPI.

164
Sin embargo, la trombosis en la HPN tiene sus características como: predilección por las venas
hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), venas mesentéricas, portales y cerebrales, parece
haber una relación con el tamaño del clon, el riesgo de trombosis y parece ser más alto en
blancos y africanos americanos que en asiáticos. Los pacientes con eventos tromboembólicos
previos, deben ser anticoagulados indefinidamente, sin embargo, sobre la profilaxis no hay un
acuerdo común.

Falla de la MO
La clara asociación entre AA y HPN puede reflejar una participación común en la base
patogenética. Los linfocitos T pueden ser implicados en la producción de AA, por dos caminos
a) al secretar interferón gamma y factor de necrosis tumoral (TNF), los que inducen la
expresión de CD34 y b) linfocitos citotóxicos T, pueden causar apoptosis.
Para explicar la acción de estos dos componentes, pueden presentarse tres posibilidades a)
que los clonos de HPN y la falla de la médula ósea coexistan b) que el clono de HPN, cause
falla de la médula ósea y c) que la falla de la MO, favorezca el desarrollo del clono de la HPN.
Ambas enfermedades son raras, por esto la tercera posibilidad parece ser la más probable.
La identificación del tipo de HPN, tiene según últimos estudios, importancia crucial, porque
pacientes con una pequeña población de células de HPN, en combinación con AA o AR, tienen
una alta probabilidad de responder a la terapia inmunosupresora (26).

Hemólisis
Como ha sido establecido la hemólisis de la HPN, se debe a un defecto intrínseco del eritrocito,
como consecuencia de la mutación somática adquirida del gen PIG-A, produciendo una
deficiencia de GPI, que es la barrera que impide el daño del hematíe por la activación del
complejo C(C5-C9). Al menos de los antígenos ligados a la GPI, son dos componentes
importantes en el control del complemento el CD55, sin embargo, como se dijo anteriormente
la deficiencia del CD55 heredada, estos pacientes no tienen hemólisis (pero regula la actividad
de el C3 y C5 convertasa). La otra el CD59, que impide la inserción del polímero C9, por lo tanto
previniendo el ataque del complejo a la membrana, por lo tanto juega un rol directo. Figura nº 1.

Diagnóstico
El diagnóstico debe empezar por una buena historia clínica, que pueda recoger datos
completos. El mejor test, para el diagnóstico de la HPN, es el análisis de la GPI, ligada a
moléculas de superficie de las células hematopoyéticas por citometría de flujo (27).
El diagnóstico por la citometría de flujo es definido por la ausencia de antígenos, sin embargo,
en casi todos los pacientes con HPN, hay al menos un pequeño grupo de células normales, las
cuales actúan como control interno para el diagnóstico de la HPN. Entonces la demostración
de una proporción de células deficientes, es la que establece el diagnóstico (28).

165
Presentación de los rasgos clínicos de la HPN

Signos y síntomas Número de pacientes

Síntomas de anemia 35%
Hemoglobiniria 26%
Signos hemorrágicos 18%
Anemia aplástica 13%
Síntomas gastrointestinales 10%
Anemia hemolítica e ictericia 9%
Anemia por deficiencia de Fe 6%
Trombosis 6%
Infecciones 5%
Síntomas y signos neurológicos 4%
Dacie JV Lewis [Link] Haematol.1972; 5:3-23

La proporción de deficiencia de GPI ligada a los granulocitos, no es afectada por la hemólisis o

la transfusión y por eso es el mejor estimado de la cantidad de hematopoyesis de la HPN,
además, la citometría de flujo también provee información de la severidad de la deficiencia.
En el tipo III de la HPN, los hematíes son completamente deficientes y sus moléculas ligadas a
GPI, son de 15 a 25 veces más sensibles a la activación del complemento, mientras el tipo II,
tiene una deficiencia parcial y solo son de 3 a 5 veces más sensitivas. El tamaño del clon y el
tipo de células de HPN, son un importante determinante para la presentación clínica. El riesgo
de trombosis está directamente relacionado a la proporción de neutrófilos deficientes y esta
información puede ser dada para la estratificación del paciente, que debe recibir profilaxis
contra el TEV.
Existe también el test de Ham, pero éste es menos sensible que la citometría de flujo y se debe
usar como test discriminador y ser confirmado por la citometría de flujo.
Un test alternativo es aquel que utiliza la toxina aerosilina, la cual es producida por