Artículo de Revisión

El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

Retinoic acid in embryonic development

Ácido retinóico em desenvolvimento embrionário

···

Yeraldin E. Jiménez C1*, Edith A. Carreño M2

Recibido: Mayo de 2014. Aceptado: Diciembre de 2014

Citación Vancover: Jiménez YE, Carreño EA. El ácido retinoico en el desarrollo embrionario. Sal y Soc Uptc. 2014;1(2): 67-
75

Resumen Abstract
El ácido retinoico (AR), se genera a partir de retinol por ac- Retinoic acid (RA) is generated from retinol by oxidative ac-
tividad oxidativa, el cual se obtiene a partir de alimentos de tivity which in turn is obtained from animal foods and ca-
origen animal y de carotenoides, principalmente -caroteno, rotenoids, especially -carotene from vegetables and fruits.
a partir de vegetales y frutas. El retinol, es un compuesto Retinol is a lipophilic compound which is generally found in
lipófilo que se encuentra generalmente en asociación con association with binding proteins in serum and in cells and
proteínas de unión en el suero y en células y circula unido a circulates bound to plasma retinol binding protein (RBP).
la proteína plasmática de unión al retinol (RBP). La RBP se RBP binds STRA6, specific membrane receptor, in order to
une al receptor de membrana específico, STRA6, para faci- facilitate cellular uptake of retinol in some cells. Studies show
litar la captación celular de retinol en algunas células. Estu- that these actions are performed because retinoic acid (ac-
dios realizados, demuestran que estas acciones se llevan a tive form of vitamin A) intervenes through the RAR and RXR
cabo a través del Ácido retinoico (forma activa de la vitamina receptors. Retinol regulates more than 500 genes involved
A) mediadas por de los receptores, RAR y RXR. El retinol in complex developmental processes: morphogenesis,
es regulador de más de 500 genes que están implicados growth, cell differentiation, cell proliferation, apoptosis, and
en complejos procesos del desarrollo embrionario como homeostasis. RA is essential for many actions during devel-
la morfogénesis, el crecimiento, la diferenciación celular, la opment of the embryo. Nutritional and genetic approaches
proliferación celular, la apoptosis y la homeostasis. El AR, are used to identify the cell types and pathways RA depen-
es esencial para muchos eventos durante el desarrollo del dent signaling to support these processes.
embrión. Enfoques nutricionales y genéticos se utilizan para
identificar los tipos de células y las vías que dependen de la Key Words: Vitamin A, Retinol-Binding Proteins, Tretinoin,
señalización del AR en apoyo de estos procesos. Vitamin A Deficiency, Embryonic Development. (Source:
DeCS)
Palabras clave: Vitamina A, Proteínas de Unión de Retinol,
Tretinoina, Deficiencia de Vitamina A, Desarrollo Embrionario.
(Fuente: DeCS)

1. Universidad de Boyacá. (Boyacá – Colombia)

2. Pontificia Universidad Javeriana. (Bogotá – Colombia)
*E-mail para correspondencia: [email protected]

Salud Soc. Uptc. 2014;1(2) ·67·

Jiménez YE, Carreño EA.

Resumo va, AR, regula la expresión de genes a través de estos re-

ceptores nucleares específicos, RAR y RXR, que a través
O ácido retinóico (RA) é gerado a partir de retinol por de la formación de complejos regulan la transcripción de
actividade oxidativa que é obtida a partir de alimentos para numerosos genes (13,14).
animais e carotenóides especialmente -caroteno a partir de
vegetais e frutos. Retinol é umcompostolipofílico que é geral- Debido a que la deficiencia, la insuficiencia parcial o las al-
mente associada com proteínas de ligação do soro e as cé- teraciones en el metabolismo de la vitamina A, pueden ser
lulas circula ligado a ligação retinol RBP proteína. Ele liga-se causadas por contaminantes ambientales o el abuso del al-
a um receptor específico da membrana STRA6 está ligado cohol durante el embarazo, y se consideran como factores
a fim de facilitar a absorção celular de retinolemalgumas cé- de riesgo importantes para un mal desarrollo embrionario;
lulas. Estudos têm demonstrado que estas acçõessão reali- es importante señalar que es muy difícil demostrar la rela-
zadas pelo receptor mediada, RAR e RXR, ácido retinóico (a ción entre la insuficiencia de niveles vitamina A en la madre
forma activa da vitamina A). Regulador de retinol é mais de y las anomalías congénitas en la descendencia, debido a
500 genes que estãoenvolvidos no processo complexo de que el requerimiento de la vitamina A comienza muy tempra-
morfogénese e desenvolvimentoembrionário, o crescimen- no durante la embriogénesis e implica muchos genes que
to, a diferenciação celular, proliferação celular, apoptose, e influencian de manera crítica el desarrollo temprano (3). La
homeostase. RA é essencial para muitosacontecimentos gran incidencia en la deficiencia de vitamina A en países en
durante o desenvolvimento embrionário. Abordagens nutri- desarrollo puede explicar a su vez, una mayor incidencia de
cionais e genéticos foram utilizados para identificar os tipos malformaciones cardíacas en estas poblaciones (15-17). La
de células e vias de sinalização AR dependente de apoio a Organización Mundial de la Salud (OMS) informa acerca de
esses procesos. millones de embarazos anuales que se llevan a cabo bajo
condiciones de insuficiencia nutricional de vitamina A en las
Palavras chave: Vitamina A, Proteínas de Ligação ao Re- mujeres (18,19). El propósito de la presente revisión es se-
tinol, Tretinoína, Deficiência de Vitamina A, desenvolvimento ñalar la relación que existe entre el rol de la vitamina A con
embrionário. (Fonte: DeCS) respecto al desarrollo del embrión durante la organogénesis
y el mecanismo regulador.

INTRODUCCIÓN
METODOLOGÍA
La vitamina A, fue descubierta en 1.813 (1) y ha sido estudia-
da como nutriente esencial capaz de controlar importantes Los artículos citados se obtuvieron de fuentes como: El
procesos biológicos (2). Un consumo adecuado de vitamina Centro Nacional de Información sobre Biotecnología (NCBI)
A es necesario en el ciclo vital (3). Estudios muestran que (sitio web: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) a través de la base
la vitamina A es fundamental en procesos biológicos tales de datos, PubMed Central (PMC) (http://www.ncbi.nlm.nih.
como: visión, reproducción, crecimiento, modulación inmu- gov/pmc/) y de los Institutos Nacionales de la Biblioteca Na-
nitaria, espermatogénesis y embriogénesis (3,4). Exceptuan- cional de Salud de Medicina, (NIH/NLM) National Institutes of
do el rol que cumple en la visión, las funciones de la vitamina Health National Library of Medicine de los Estados Unidos;
A son mediadas por su forma fisiológicamente activa, Ácido los parámetros de búsqueda se hicieron a través de la bús-
Retinoico (AR), el cual está directamente involucrado en el queda de artículos científicos que incluyeran las palabras:
crecimiento y diferenciación celular (5,6). Las funciones del desarrollo embrionario, retinol, ácido retinoico, vitamina A y
ácido retinoico están relacionadas además con la transcrip- embriogénesis. Se tomó como referencia informes y repor-
ción de factores nucleares específicos por medio de los tes de la Organización Mundial de la Salud (http://www.who.
Receptores RAR, y PPAR (7). Los RARs (Receptores del int/en/), la recopilación de estos documentos relacionados
Ácido Retinoico) y RXRs (Receptor X Retinoide) son conoci- tuvo en cuenta publicaciones desde el año 1935 hasta el
dos como Receptores de Retinoides (8). Los RARs, forman 2014.
heterodímeros (proteínas compuestas por dos subunidades
diferentes) los cuales unidos al Receptor X Retinoide, (RXR , METABOLISMO DE LA VITAMINA A
y ) y heterodímeros de unión a elementos específicos de
respuesta del ácido retinoico, actúan directamente sobre Los retinoides (vitamina A y sus derivados) provienen de
genes específicos (3); los efectos de activación o represión una dieta rica en frutas y verduras con alto contenido de
(transcripción) dependen del reclutamiento de coactivadores -caroteno (provitamina A) (20), carotenoides de productos
y correpresores en presencia o ausencia del AR (9). animales y/o por el consumo de productos sintéticos como
ésteres de retinil (RE), retinol (ROH), y en pequeña propor-
Las acciones de transcripción del AR incluyen acciones no ción de ácido de retinoico (21) (figura 1). La vitamina A y
genómicas rápidas (8,10), además es considerado como sus metabolitos son compuestos lipófilos que se encuentran
una de las moléculas más importantes de señalización du- asociados al suero y proteínas de unión celular (35).
rante la ontogénesis (11,12). La forma biológicamente acti-

·68· Revisión de Tema

 El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

La vitamina A, una vez ingerida, pasa a la mucosa intesti- Para que el retinol pueda ser transportado en el cuerpo, se
nal para ser absorbida, es re-esterificada con ácidos gra- une a una proteína sérica transportadora específica, proteína
sos de cadena larga por acción de la enzima lecitina retinol de unión a retinol (RBP), para ser secretado al torrente san-
aciltransferasa (LRAT) expresada en gran proporción por el guíneo. Esta RBP, es una proteína de 21 kDa sintetizada en
hígado, la piel, los ojos y el sistema inmune (22). Simultá- mayor proporción por los hepatocitos (27), que circula en el
neamente junto a otros lípidos dietarios, los ésteres de re- torrente sanguíneo formando un complejo con la proteína
tinil (ER) (Vitamina A unida a un ácido graso proveniente de sérica, transtirretina, (TTR); las principales funciones de la
alimentos de origen animal) son empaquetados dentro de RBP son el transporte de reservas de retinol y la distribución
quilomicrones y secretados al sistema linfático (23). Una vez del retinol a tejidos periféricos (25) y al embrión (28,29).
en circulación la lipoproteína lipasa (LPL) ligada a la subcapa
del endotelio vascular, cataliza los procesos de lipólisis de Muchos tejidos adquieren vitamina A inicialmente a través
los triglicéridos para generar ácidos grasos libres y rema- de la unión entre el retinol y la proteína de unión al retinol,
nentes de quilomicrón (24), luego de esto los remanentes ROH-RBP, y luego pueden hacerlo en la periferia cuando los
de quilomicrón se unen a la Apolipoproteína E, (se considera tejidos toman el retinol a través del complejo retinol/proteína
que aproximadamente el 75% del quilomicrón está com- de unión al retinol/ transtirretina (ROH-RBP-TTR), este pro-
puesto por ER) el cual es filtrado en el hígado (25) en donde ceso esta mediado a su vez por el receptor celular (proteína
es metabolizado y almacenado, el 25% restante es filtrado de membrana) para el complejo circulante identificado como
en tejidos extra-hepáticos (26). Una vez en los hepatocitos STRA6 (30). Se ha descrito recientemente en estudios In
los ER son hidrolizados nuevamente a Retinol para que este Vitro (31) acerca del desarrollo embrionario (32) que STRA6
sea transferido a células o re-esterificado por LRAT para su también media el flujo de retinol desde las células y de ese
almacenamiento (figura 1.) modo actúan como un transportador bidireccional, con una
concentración de retinol específica, determinando la polari-
dad del transporte (25).

Figura 1. Metabolismo de la vitamina A. Esquema modificado acerca del metabolismo del retinol,
propuesto por Dowling y Wald en 1.960

Fuente: Dowling JE, Wald G. The biological function of vitamin a acid.

Salud Soc. Uptc. 2014;1(2) ·69·

Jiménez YE, Carreño EA.

El Retinol en el organismo tiene dos destinos principales: el separados con mayor frecuencia por cinco bases nitrogena-
primero es la esterificación del mismo y su almacenamiento; das (8). Se reconoce que la expresión de un gran número
y el segundo, es el metabolismo oxidativo de all-trans reti- de genes se ve alterada cuando las células y tejidos se ex-
naldehído para convertirse en AR (21), mediante la enzima ponen al AR (8,38), pero solo un subconjunto de genes es
LRAT, se produce la esterificación de la mayoría de retinol en objetivo directo o primario durante la transcripción la cual es
ésteres de retinilo. El paso de retinol a all- trans retinaldehído mediada por RARE (39).
se da por la acción enzimática de deshidrogenasas citosó-
licas de alcohol (ADH) y deshidrogenasas de retinol micro- De los más de 500 genes que son regulados por el AR, un
somal (RDH) (33), la oxidación irreversible de all-trans re- gran número de estos, están involucrados en el desarrollo
tinaldehído a all-trans de ácido retinoico es catalizada por embrionario (40). Cuando el AR señalado, necesita ser in-
deshidrogenasas aldehídas (RALDH) (34). activado, es degradado por miembros de la familia de las
enzimas citocromo P450, como la Cyp26A1, que produ-
ce compuestos más polares, como 4-hidroxi ó 4-oxo RA
La RBP lleva la mayoría de retinol en la circulación sanguínea los cuales son considerados transcripcionalmente inactivos
el cual se une al receptor de membrana, STRA6, permitien- (41); dentro de las células, el retinol (ROH) es oxidado de
do la absorción celular eficiente de retinol (36). Luego de manera irreversiblemente a RAL por enzimas de la super-
esto las proteínas celulares (CRBP I, II y III) y RA (CRABP I y II) familia de las alcohol deshidrogenasas (ADHs) de cadena
se unen al retinol para que este sirva como modulador celu- mediana deshidrogenasa/reductasa (MDRs) y retinol deshi-
lar; algunos estudios revelan que los ratones bajo restricción drogenasa (RDHs) de cadena corta deshidrogenasa/reduc-
de vitamina A en la dieta, carecen de la expresión de estas tasa (SDRs) (40,42).
proteínas celulares debido a que su expresión depende de
la presencia de esta vitamina en el organismo (33,37).
VITAMINA A Y EL DESARROLLO EMBRIONARIO
El AR, es un ligando para la proteína del receptor de áci- El requerimiento de vitamina A para el desarrollo normal
do retinoico nuclear (RAR), de esta proteína se reconocen embrionario y fetal ha sido demostrado en diferentes estu-
tres subtipos principales ( , y ) (21), estos RARs nucleares dios nutricionales (1); se reconoce que la insuficiencia de
actúan como factores de transcripción activados por un li- vitamina A durante el embarazo, resulta en muerte fetal o
gando para regular la transcripción de genes en una célula anomalías que incluyen desarrollo anormal del corazón y
específica; el metabolito que presenta mayor afinidad para del sistema nervioso central (45,46). Los retinoides son in-
el receptor RAR es el isómero All-trans isómero de AR (8). dispensables para la salud de la madre en gestación, son
Los RARs nucleares actúan como factores de transcripción requeridos para el mantenimiento de la placenta y son abso-
ligando-activado para regular la transcripción génica en te- lutamente esenciales para el desarrollo del embrión (25,47).
jidos y células específicas (8). El isómero all-trans de Ácido El análisis microscópico de la placenta revela cambios en la
Retinoico, tiene una gran afinidad por el ligando endógeno región central de la zona funcional en ratas con síndrome de
RAR (43). Los miembros de la segunda familia de receptores deficiencia de vitamina A (VAD), soportando la tesis acerca
RXR, presentan un proceso de heterodimerización con RAR de la insuficiencia de vitamina A y su relación con el desa-
confiriendo una gran afinidad para que el Ácido retinoico rrollo adecuado de la placenta, se afirma que las dietas que
pueda ligarse al DNA. El DNA al que se une el heterodíme- contengan cantidades necesarias de vitamina A previenen
ro RAR/RXR es llamado elemento respuesta del ácido reti- estos cambios (48).
noico (RARE), el cual está compuesto por dos repeticiones
El AR que es sintetizado en el tejido embrionario, controla la
directas de PuG(G/T)TCA separadas más comúnmente por
expresión del desarrollo de numerosos genes (21) influen-
cinco bases (44). Los RAREs sirven como elementos para el
ciando el patrón de formación de varios órganos incluyendo
complejo RA/RAR/RXR, facilitando la apertura de la croma-
la parte posterior del cerebro, (49) medula espinal, (50), co-
tina y cambiando la actividad de RA en la transcripción de
razón, (51) riñón, (52) y ojos (53).
genes específicos (figura 2) (4,38).
La deficiencia, o el exceso de vitamina A durante el desa-
Los receptores de la segunda familia de proteínas que inte- rrollo embrionario, conllevan serias consecuencias sobre la
ractúan con la vitamina A, Receptores del Retinoide (RXR) morfogénesis y organogénesis (21,54), esto implica que, a
realizan un proceso de heterodimerización con RAR para niveles normales de vitamina A, existe una regulación endó-
que se pueda dar una unión de alta afinidad al DNA. El DNA gena de la forma activa (Ácido retinoico). La aplicación o el
que se ha unido al complejo heterodímero, RAR/RXR, es consumo de compuestos de la forma activa de la Vitamina A
considerado como elemento de respuesta del ácido reti- han sido usados para manipular y perturbar el desarrollo nor-
noico (RARE), el cual actúa como potenciador, facilitando mal embriogénico en ratones, dando como resultado, evi-
la apertura de la cromatina y los cambios en la actividad dencia que demuestra que casi cada órgano o tejido del sis-
transcripcional del gen específico para el AR (4,38), está tema puede ser severamente afectado por AR, si el embrión,
compuesto por dos repeticiones directas de PuG(G/T)TCA es sometido por largo tiempo a su exposición (55,56). Esos

·70·Revisión de Tema
 El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

estudios han revelado que la vía de receptores nucleares que el almacenamiento de vitamina A ocurre a mitad de la
de RA, pueden también regular la expresión del desarrollo organogénesis y durante la esta la mayor concentración de
de los genes (3). retinol se halla en la placenta (8 veces más que en el em-
brión). Los datos reportados en ratones soportan evidencia
Cambios endógenos de la vitamina A durante el em- en humanos y otras especies (59,60).
barazo y la embriogénesis
Transferencia de vitamina A al embrión
La adquisición de vitamina A por parte del embrión es relati-
vamente estable mientras se mantenga una ingesta óptima, Los depósitos de vitamina A en el hígado de neonatos indi-
es decir, se absorba adecuadamente y sea transportada a can que el transporte de retinol (ROH) es eficiente a través
los tejidos mediante la RBP (57). Estudios muestran que los de la placenta durante el embarazo (57,58). Se conocen tres
cambios endógenos de los niveles vitamina A en la circula- mecanismos por los cuales se cree que el ROH atraviesa la
ción materna y el desarrollo embrionario influencian el curso placenta y entra en las células embrionarias: 1. Transferen-
normal del embarazo en ratones, observando una reducción cia directa de ROH-RBP a través de la proteína especifica
transitoria de niveles de retinol en el plasma materno y un RBP4 (29), el cual implica la captación celular de retinol y
aparente incremento en la movilización del almacenamiento la liberación de la proteína ligando del retinol (RBP); 2. La
de Vitamina A durante el proceso de organogénesis (58). transferencia libre de ROH, y 3. La captación celular de ROH
por medio de STRA6 (receptor específico para retinol) (3).
Los niveles de retinol embrionarios incrementan con pe- Los ésteres de retinil pueden ser transportados en forma de
queños cambios en las concentraciones de ER y AR; los restos de quilomicrones o como una parte de las lipoproteí-
patrones de acumulación en el hígado embrionario, indican nas de baja densidad (LDL) y de muy baja densidad (VLDL).

Diagrama 2. Metabolismo del retinol dentro de la célula y su intervención en la transcripción genética Modificado de Blomhoff R. 2004.

Fuente: Blomhoff R. Overview of vitamin A metabolism and function. Vitamin A in Health and Disease.

Salud Soc. Uptc. 2014;1(2) ·71·

Jiménez YE, Carreño EA.

El endodermo visceral del saco vitelino es un sitio que con- de retinol durante el desarrollo embrionario y que esta re-
tiene una gran cantidad de RBP (61), y las células propias de gulación se consigue al afectar el equilibrio entre la síntesis
este tejido presentan el receptor STRA6 (62) por consiguien- de ER y la degradación de AR a través de la actividad de
te, el endodermo es un tejido ideal para que se lleve a cabo CYP26A1 (71). Existen algunas enzimas reguladoras de la
procesos de absorción de retinol y síntesis de AR (63); por lo síntesis de AR durante el desarrollo embrionario; estas son
tanto, se ha propuesto que, el ROH de origen materno pasa enzimas deshidrogenasas retinol. La RDH10 juega un papel
de la sangre materna que circula en los senos sanguíneos clave, puesto que los resultados indicaron que la presencia
trofoblásticos entrando en contacto directo con la superficie de esta junto a otras deshidrogenasas contribuyen a una
del endodermo visceral del saco vitelino para que se produz- mejor síntesis de AR, resultando en una menor tasa de letali-
ca la captación del mismo (63); una vez dentro de las células dad embrionaria (73). RDH10 es la única deshidrogenasa de
del endodermo, el ROH debe ser transferido a la vasculatura retinol que ha demostrado ser indispensable para el desa-
del saco vitelino para el transporte al embrión. Este proceso rrollo embrionario en condiciones normales de alimentación
dependerá del RBP sintetizado en las células del endoder- (74,75).
mo (64). El RBP, situado en el retículo endoplásmico de las
células, se une y libera el ROH (63). Se demostró además, que en tejidos similares a los em-
brionarios hay una regulación del AR, por catabolismo, un
La expresión de RBP en etapas posteriores de la gesta- mecanismo de compensación que mantiene la homeostasis
ción se mantiene localizada en el endodermo visceral de del retinol en la placenta; además, la falta de una respuesta
las membranas del saco vitelino (64). También se conoce de expresión de RALDH2 a las variaciones en la ingesta de
que, el RBP circulante de la madre, no atraviesa la barrera vitamina A por parte de la madre en la placenta, confirmó
materno-fetal por lo que todo el retinol captado debe ser que también en los tejidos extraembrionarios la regulación
transportado por RBP propio del embrión (28). de la homeostasis del RA normalmente no implica la mo-
dulación de la síntesis de ácido retinoico, sino más bien su
Estudios realizados mostraron la capacidad de los retinoides degradación (72). La expresión del gen CYP26 durante el
para pasar a través de la barrera placentaria en humanos, desarrollo del embrión se ve afectado por el estado de la vi-
de ratón, rata y mono (58,65). Aunque el palmitato de retinol tamina A y los niveles de la misma, mientras que la expresión
ha demostrado no ser trasladado, otros retinoides como de lo RALDH no se ve afectada (76).
ROH y AR se transfieren de forma específica (66). Algunos
estudios sugieren que la transferencia de cada retinoide de Otros estudios muestran que los niveles de expresión del
la madre al embrión es promovida por una vía específica receptor específico para el complejo ROH–RBP-STRA6, es
(65). Además se considera que la placenta es un sitio de regulado y expresado en mayor proporción como respuesta
almacenamiento de vitamina A hasta que el hígado embrio- a una ingesta adecuada de vitamina A por parte de la ma-
nario se vuelva funcional. Cuando la liberación de ROH para dre (31). Del mismo modo, los niveles de STRA6 también
el feto es deficiente la placenta actúa como depósito prote- se elevaron en embriones LRAT-/-RBP-/-. Esto puede ser
giendo al feto o en caso contrario si la ingesta es excesiva explicado con la hipótesis en la que STRA6 actúa como un
actúa como amortiguador ante la presencia de altos niveles transportador bidireccional de retinol (31), entonces ante el
de retinoides (67). exceso de ácido retinoico, la expresión de STRA6 aumenta-
ría para conducir el flujo de salida de retinol y reducir la ge-
Homeostasis del Retinol en el desarrollo embrionario neración de niveles potencialmente tóxicos de AR dentro de
la célula. Por lo tanto, se consideraría que STRA6 juega un
El AR es un adyuvante esencial durante el proceso de em- papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del
briogénesis, sin embargo, el exceso en las concentraciones retinoide en los tejidos en desarrollo; pero también se obser-
del mismo en etapas del desarrollo embrionario, puede re- vó que los niveles de STRA6 no aumentaron en placenta, lo
sultar en malformaciones del feto y mortinato (55, 68, 69). que podría llevar a la conclusión de que la placenta podría
Por lo tanto, la regulación de la cantidad de AR que está dis- tener una capacidad de almacenamiento retinol mayor en
ponible para el embrión en momentos determinados y para comparación con el embrión y que la acción coordinada de
tejidos específicos es de vital importancia. Los mecanismos LRAT y CYP26A1 puede ser suficiente para mantener la ho-
mediante los cuales los tejidos en desarrollo mantienen la meostasis retinol en este órgano (31).
homeostasis del retinol a pesar de los cambios en las con-
centraciones de vitamina A presentes en la circulación de la Deficiencia embrionaria de Vitamina A
madre, parecen ser regulados por LRAT siendo una enzi-
ma clave en la generación del almacenamiento vitamina A La primera evidencia acerca de la relación y la necesidad de
(22,70), para que de esta manera, todo el retinol que pase niveles óptimos de vitamina A, provino de informes acerca
por activación oxidativa sea convertido en ácido retinoico en de anomalías en los cerdos nacidos de hembras en una
tejidos de mamíferos adultos (71). dieta deficiente de vitamina A (77). Las camadas de cerdos
demostraron la falta de desarrollo en la actividad visual, pala-
Utilizando ratones que carecen de LRAT y RBP (LRAT-/- dar hendido, presentaron el desarrollo de más de dos orejas
RBP-/-) (72), se demostró que LRAT juega un papel crucial y problemas en la morfología de los riñones (77).
en el mantenimiento de una regulación estricta de los niveles

·72· Revisión de Tema

 El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

Estudios en ratas con VAD (Síndrome de deficiencia de vita- receptores (RAR y RXR) que actúan como reguladores trans-
mina A) a las que luego se les incorporó en la dieta concen- cripcionales, y este complejo es reconocido como molécu-
traciones de vitamina A adecuadas, llevó a que se impidie- la de señalización durante la embriogénesis temprana. La
ran todas las anomalías fetales, y la adición de un nivel más síntesis de la AR, así como su catabolismo son importantes
alto de la AR, dio como resultado un rescate total o parcial en la determinación del proceso de señalización para que
de anomalías fetales, apoyando la idea de que el AR es la este sea activado. Se ha demostrado que la señalización
forma funcional de la vitamina A que actúa durante el desa- del AR desempeña funciones específicas en el desarrollo
rrollo embrionario (78). embrionario temprano. Enfoques nutricionales, así como de
genética son utilizados para identificar los tipos de células
El uso de modelos de nutrición que es utilizado en la defi- y las vías que dependen de la señalización del AR como
ciencia de la AR en etapas tempranas del desarrollo embrio- adyuvante de estos procesos. No está claro cómo las enzi-
nario, evidenció que en las semanas de gestación compren- mas metabólicas del AR se coordinan entre sí para generar
didas de la 12 a la 15, se han reportado defectos por causa el gradiente del mismo en el momento adecuado el cual es
del síndrome de deficiencia de Vitamina A, en el sistema necesario para la comprensión de la organogénesis y la di-
nervioso y sistema cardiovascular a causa de deficiencia ferenciación de células madre en tipos celulares específicos
temprana (79-81); y de forma tardía se presentaron anoma- que se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades
lías en regiones menos desarrolladas, mostrando hipoplasia humanas. En los embriones, la expresión diferencial de
nasal, hipoplasia de las glándulas salivales, agenesia de las RALDH establece gradientes de difusión de AR a través de
glándulas de Harder, hipoplasia de las vellosidades intestina- estructuras, en todo el cuerpo y en el esbozo del desarro-
les y una serie de anomalías a nivel óseo (82). llo de los ojos. Los experimentos en animales proporcionan
evidencia suficiente de que una deficiencia nutricional du-
Los RARs se expresan ampliamente en el desarrollo embrio- rante el embarazo no conduce necesariamente a los signos
nario (83) experimentos genéticos revelaron la importancia de deficiencia en la madre. Sin embargo se considera que
de la regulación de RAR en las acciones que ejerce el AR en su descendencia puede morir en los primeros días de vida.
el desarrollo de los embriones (84,85). Se demostró que los Se observa además que, la presencia de malformaciones
ratones mutantes carentes del receptor RAR, murieron en el congénitas puede ser mejorada si se establece una dieta
útero durante la gestación o poco después del nacimiento. prenatal rica en vitamina A. El trabajo presentado demuestra
Entonces se establece que la evidencia proporcionada por brevemente la importancia de niveles adecuados de vitami-
estudios experimentales, aclara que el metabolito activo de na A durante el desarrollo embrionario. Futuros estudios son
la vitamina A, Ácido retinoico, actúa a través de un mecanis- necesarios para desarrollar una comprensión más detallada
mo de señalización del receptor RAR en el desarrollo normal de en qué momento durante el desarrollo, y en qué tipos de
embrionario (82,86). células específicas actúan el AR y sus receptores.

CONCLUSIONES CONFLICTO DE INTERESES

El metabolito biológicamente activo de la vitamina A, de- Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
nominado ácido retinoico, es el ligando de un conjunto de

REFERENCIAS

5. Ross S.A, McCaffery P.J, Drager U.C, DeLuca, L.M. Retinoids in embryonal
1. Blomhoff R. Overview of vitamin A metabolism and function. Vitamin A in
development. Physiology. Rev. 2000;80:1021-1054.
Health and Disease. New York, USA : Marcel Dekker.1994:1-35.
6. Balmer J.E, Blomhoff R. Gene expression regulation by retinoic acid. Jour-
2. Thompson, J.N. The role of vitamin A in reproduction. H.F., Suttie, J.W.
nal. Lipid Res.2002;43:1773-1808.
DeLuca. The Fat Soluble Vitamins. Madison, USA : University of Wisconsin
Press.1969:267-281. 7. Berry, D.C. y Noy, N. All-trans-retinoic acid represses obesity and insulin
resistance by activating both peroxisome proliferation-activated receptor /*
3. Zile M. Vitamin A–Not for Your Eyes Only: Requirement for Heart Formation
and retinoic acid receptor. Molecular. Cellular Biology. 2009;29:3286-3296.
Begins Early in Embryogenesis.Nutrients. 2010;2:532-550.
8. Rochette-Egly C, Germain P. Dynamic and combinatorial control of gene
4. Bastien J, Rochette-Egly C. Nuclear retinoid receptors and the transcription
expression by nuclear retinoic acid receptors (RARs).Nucl. Recept. Sig-
of retinoid target genes. Gene. 2004;328:1–16.
nal.2009;7:e005.

Salud Soc. Uptc. 2014;1(2) ·73·

Jiménez YE, Carreño EA.

9. Lee J.W, Lee Y.C, Na, S.Y, Jung, D, Lee, S.K. Transcriptional coregulators 29. Quadro L, Hamberger L, Gottesman ME, Wang F, Colantuoni V, Blaner
of the nuclear receptor superfamily: coactivators and corepressors. Cell Mo- WS, Mendelsohn CL. Pathways of vitamin A delivery to the embryo: insights
lecular. Life Sci.2001;58:289-297. from a new tunable model of embryonic vitamin A deficiency. Endocrinology.
2005;146:4479–4490.
10. Gupta P, Ho P-C, Huq M.D.M, Ha S.G, Park S.W, Khan A.A, Tsai N-P, Wei
L-N. Retinoic acid-stimulated sequential phosphorylation, PML recruitment, 30. Kawaguchi R, Yu J, Honda J, Hu J, Whitelegge J, Ping P, Wiita P, Bok
and SUMOylation of nuclear receptor TR2 to suppress Oct4 expression. Proc. D, Sun H. A membrane receptor for retinol binding protein mediates cellular
Natnl. Acad. Sci.2008;105:11424-11429. uptake of vitamin A. Science.2007;315:820–825.

11. Laserna E.J, Valero M.L, Sanz L, Sanchez del Pino M.M, Calvete J.J, Bar- 31. Isken A, Golczak M, Oberhauser V, Hunzelmann S, Driever W, Imanishi
ettino D.Proteomic analysis of phosphorylated nuclear proteins underscores Y, Palczewski K, von Lintig J.RBP4 disrupts vitamin A uptake homeostasis in
novel roles for rapid actions of retinoic acid in the regulation of mRNA splicing a STRA6-deficient animal model for Matthew-Wood syndrome. Cell metab.
and translation. Molecular Endocrinology. 2009;23:1799-1814. 2008;7:258–268.

12. Balmer JE, Blomhoff R. Gene expression regulation by retinoic acid. Jour- 32. Kim YK, Wassef L, Hamberger L, Piantedosi R, Palczewski K, Blaner WS,
nal Lipid Res. 2002;43:1773-1808. Quadro L. Retinyl ester formation by lecithin: Retinol acyltransferase (LRAT) is
a key regulator of retinoid homeostasis in mouse embryogenesis. Journal Biol
13. Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, Chem. 2008;283:5611–5621.
Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM. The nuclear receptor
superfamily: the second decade.Cell. 1995;83:835-839. 33. Moise AR, Noy N, Palczewski K, Blaner WS. Delivery of retinoid-based
therapies to target tissues. Biochemistry. 2007;46:4449–4458.
14. Kastner P, Mark M, Chambon P.Nonsteroid nuclear receptors: what are
genetic studies telling us about their role in real life?. Cell.1995;83:859-869. 34. Duester G. Families of retinoid dehydrogenases regulating vitamin A
function: Production of visual pigment and retinoic acid. J. Biochem Eur.
15. Campbell M. Causes of Malformations of the Heart. J. Brit. 2000;267:4315–4324.
med.1965;2:895-904.
35. D’Ambrosio D.N, Clugston R.D, Blaner W.S. Vitamin A Metabolism. Nutri-
16. Leitner, Z.A. The Clinical Significance Of Vitamin–A Deficiency. Journal ents. 2011;3:63–103.
British Medical. 1951:1110-1114.
36. Theodosiou M, Laudet V, Schubert M.From carrot to clinic: an overview of
17. Sommer A, Tarwotjo I, Djunaedi E, West K.P Jr, Loeden A.A. Impact of the retinoic acid signaling pathway. Cell. Mol. Life Sci. 2010;67:1423–1445.
vitamin A supplementation on childhood mortality: a randomized controlled
community trial. Lancet. 1986:1169-1173. 37. Xueping E, Zhang L, Lu J, Tso P, Blaner W.S, Levin M.S, Li E.Increased
neonatal mortality in mice lacking cellular retinol-binding protein II. J. Biol.
18. Okonofua, F. World Health Organization.Micronutrient Deficiency Informa- Chem. 2002;277:36617-36623.
tion System. Global prevalence of vitamin A deficiency, Paper No.2; 1995;
Vitamin A supplementation during pregnancy. Geneva, Suiza : The WHO Re- 38. Glass C.K, Rosenfeld M.G.The coregulator exchange in transcriptional
productive Health Library; RHL, 2003. functions of nuclear receptors. Genes Dev. 2000;14:121–141.

19. WHO. Anomalías congénitas Nota descriptiva N°370. Centro de prensa. 39. Blomhoff R, Blomhoff H.K.Overview of retinoid metabolism and function.
[En línea] 10 de 2012. [Citado el: 28 de 04 de 2014.] http://www.who.int/ J. Neurobiol. 2006;66:606–630.
mediacentre/factsheets/fs370/es/.
40. Mark M, Ghyselinck NB, Chambon P.Function of retinoic acid receptors
20. Sporn MB, Roberts AB, Goodman DS.The Retinoids: Biology, Chemistry, during embryonic development. Nucl Recept Signal.2009;7:e002.
and Medicine.New York: Raven Press. 1994;2:1994.
41. Abu-Abed S, Dolle P, Metzger D, Beckett B, Chambon P, Petkovich M.The
21. Clagett-Dame M, DeLuca HF.The role of vitamin A in mammalian repro- retinoic acidmetabolizing enzyme, CYP26A1, is essential for normal hindbrain
duction and embryonic development. Annu Rev Nutr. 2002; 22:347–381. patterning, vertebral identity, and development of posterior structures. Genes
Dev.2001;15:226-240.
22. Batten ML, Imanishi Y, Maeda T, Tu DC, Moise AR, Bronson D, Possin
D, Van Gelder RN, Baehr W, Palczewski K. Lecithin retinol acyltransferase is 42. Chambon, P.A decade of molecular biology of retinoic acid receptors.
essential for accumulation of all-trans-retinyl esters in the eye and in the liver. FASEB J.1996;10:940–954.
Journal Biol Chem. 2004; 279:10422-10432.
43. Repa, J.J., Hanson, K.K. y Clagett-Dame, M.All-trans-retinol is a ligand for
23. Vogel S, Gamble MV, Blaner WS. Biosynthesis, Absorption, Metabolism the retinoic acid receptors. USA. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993;90:7293–7297.
and Transport of Retinoids. [aut. libro] Blaner WS Nau H. Handbook of ex-
perimental pharmacology Retinoids. The biochemical and molecular basis of 44. Mangelsdorf, D., Umesono, K. y Evans, R.M. The Retinoid Receptors. [aut.
vitamin A and retinoid action. Heidelberg, Alemania. Springer Verlag Publish- libro] Chemistry and Medicine, 2nd ed The Retinoids: Biology. Sporn, M.B.,
ing. 1999;31-95. Roberts, A.B., Goodman, D.S. New York, USA: Raven Press. 1994;319–350.

24. Goldberg IJ, Eckel RH, Abumrad NA. Regulation of fatty acid uptake into 45. Wilson, J.G., Roth, C.B. y Warkany, J. An analysis of the syndrome of
tissues: lipoprotein lipase - and CD36-mediated pathways. Journal Lipid Res. malformations induced by maternal vitamin A deficiency. Effects of res-
2009;50:S86–S90. toration of vitamin A at various times during gestation. Journal Anatomy
Am.1953;92:189-217.
25. Spiegler E, Kim Y, Wassef L, Shete V, Quadro L. Maternal-fetal transfer
and metabolism of vitamin A and its precursor -carotene in the developing 46. Mason, K.E. Fetal death, prolonged gestation, and difficult parturition in the
tissues. Acta Biochim Biophys. 2012;1821(1):88–98. rat as a result of vitamin A deficiency. Journal Anatomy Am. 1935;57:303-349.

26. Goodman DS, Huang HS, Shiratori T.Tissue distribution of newly absorbed 47. Howell, J.M., Thompson, J.N. y Pitt, G.A.Histology of the Lesions Pro-
vitamin A in the rat. J Lipid Res. 1965;6:390–396. duced in the Reproductive Tract of Animals Fed a Diet Deficient in Vitamin
A Alcohol but Containing Vitamin A Acid. II. The Female Rat. Journal Reprod
27. Quadro L, Hamberger L, Colantuoni V, Gottesman M, Blaner WS. Under- Fertil. 1964;7:251–258.
standing the physiological role of retinol-binding protein in vitamin A metabo-
lism using transgenic and knockout mouse models. Molecular Aspects Med. 48. Noback, C.R. y Takahashi, Y.I.Micromorphology of the placen-
2003; 24:421–430. ta of rats reared on marginal vitamin-A-deficient diet. Acta Anat. (Ba-
sel).1978;102:195–202.
28. Quadro L, Hamberger L, Gottesman ME, Colantuoni V, Ramakrishnan
R, Blaner WS.Transplacental delivery of retinoid: the role of retinol-bind- 49. Gould A, Itasaki N, Krumlauf R. Initiation of rhombomeric Hoxb4 ex-
ing protein and lipoprotein retinyl ester.Journal Physiol Endocrinol Metab. pression requires induction by somites and a retinoid pathway. Neuron.
2004;286:E844–851. 1998;21:39–51.

·74·Revisión de Tema
 El ácido retinoico en el desarrollo embrionario

50. Sockanathan S, Jessell TM.Motor neuron-derived retinoid signaling spec- 71. Ross, AC. Retinoid production and catabolism: role of diet in reg-
ifies the subtype identity of spinal motor neurons. Cell. 1998;94:503–514. ulating retinol esterification and retinoic acid oxidation. Journal Nutr.
2003;133:291S–296S.
51. Niederreither K, Vermot J, Messaddeq N, Schuhbaur B, Chambon P, Dolle
P.Embryonic retinoic acid synthesis is essential for heart morphogenesis in the 72. Kim YK, Wassef L, Hamberger L, Piantedosi R, Palczewski K, Blaner WS,
mouse. Development. 2001;128:1019–1031. Quadro L.Retinyl ester formation by lecithin: Retinol acyltransferase (LRAT) is
a key regulator of retinoid homeostasis in mouse embryogenesis. Journal Biol
52. Batourina E, Gim S, Bello N, Shy M, Clagett-Dame M, Srinivas S, Costan- Chem.2008;283:5611–5621.
tini F, Mendelsohn C. Vitamin A controls epithelial/mesenchymal interactions
through Ret expression. Nat Genet. 2001;27:74–78. 73. Sandell, L.L. RDH10 is essential for synthesis of embryonic retinoic acid
and is required for limb, craniofacial, and organ development. Genes Dev.
53. Wagner E, McCaffery P, Drager U. Retinoic acid in the formation of the dor- 2007;21:1113–1124.
soventral retina and its central projection. Dev Biology. 2000; 222:460–470.
74. Reijntjes S, Zile M.H, Maden M.The expression of STRA6 and Rdh10 in
54. Zile, M.H. Avian embryo as model for retinoid function in early develop- the avian embryo and their contribution to the generation of retinoid signatures.
ment. [aut. libro] H., Blaner, W.S. Nau. Handbook of Experimental Pharmacol- Int. J. Dev. Biol. 2010;54:1267–1275.
ogy, Retinoids, The Biochemical and Molecular Basis of Vitamin A and Reti-
noid Action. Heidelberg: Springer-Verlag. 1999; 443-464. 75. Strate I, Min T.H, Iliev D, Pera E.M.Retinol dehydrogenase 10 is a feedback
regulator of retinoic acid signalling during axis formation and patterning of the
55. Shenefelt, R.E.Morphogenesis of malformations in hamsters caused by central nervous system. Development. 2009;136:461–472.
retinoic acid: relation to dose and stage at treatment. Teratology. 1972.;5:103-
118. 76. Reijntjes S, Blentic A, Gale E, Maden M.The control of morphogen signal-
ling: regulation of the synthesis and catabolism of retinoic acid in the develop-
56. Colon-Teicher, L.S., Dugyala, R.R. y Sharma, R.P.Temporal expression of ing embryo. Dev. Biol.2005;285:224–237.
retinoic acid receptors in hamster fetus during organogenesis and alteration
by retinoic acid treatment. Comp. Biochem. Physiology.1996;114C:71-78. 77. Hale F.The relation of vitamin A to anophthalmos in pigs. Am. J. Ophthal-
mol.1935;18: 1087-1093.
57. Ross AC, Gardner EM.The function of vitamin A in cellular growth and
differentiation, and its role during pregnancy and lactation. Adv Exp Med 78. Barrios F, Filipponi D, Pellegrini M, Paronetto M.P, Di Siena S, Geremia R,
Biol.1994;352:187–200. Rossi P, De Felici M, Jannini E.A, Dolci S. Opposing effects of retinoic acid
and FGF9 on Nanos2 expression and meiotic entry of mouse germ cells. J.
58. Satre MA, Ugen KE, Kochhar DM.Developmental changes in endoge- Cell Sci. 2010;123.871–880.
nous retinoids during pregnancy and embryogenesis in mouse. Biol Re-
prod.1992;46:802–810. 79. White J.C, Shankar V.N, Highland M, Epstein M.L, DeLuca H.F, Clag-
ett-Dame, M.Defects in embryonic hindbrain development and fetal resorp-
59. Shah RS, Rajalkshmi R, Bhat RV, Hazra MN, Patel BC, Swamy NB, Patel tion resulting from vitamin A deficiency in the rat are prevented by feeding
PV.Liver stores of vitamin A in human fetuses in relation to gestational age, fetal pharmacological levels of all-trans-retinoic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
size and maternal nutritional status. Br Journal Nutr1987;58:181–189. 1998;95:13459–13464.
60. Takahashi YI, Smith JE, Goodman DS. Vitamin A and retinol-binding 80. Dickman E.D, Thaller C, Smith S.M.Temporally-regulated retinoic acid de-
protein metabolism during fetal development in the rat. Am Journal Physiolo- pletion produces specific neural crest, ocular and nervous system defects.
gy.1977;233:E263–E272. Development. 1997;124:3111–3121.
61. Soprano DR, Soprano KJ, Goodman DS. Retinol-binding protein and 81. Kaiser M.E, Merrill R.A, Stein A.C, Breburda E, Clagett-Dame M.Vitamin
transthyretin mRNA levels in visceral yolk sac and liver during fetal develop- A deficiency in the late gastrula stage rat embryo results in a one to two ver-
ment in the rat. Proc Natl Acad Sci U S A.1986; 83:7330–7334. tebral anteriorization that extends throughout the axial skeleton. Dev. Biol.
62. Kawaguchi R, Yu J, Honda J, Hu J, Whitelegge J, Ping P, Wiita P, Bok 2003;257:14–29.
D, Sun H. A membrane receptor for retinol binding protein mediates cellular 82. See A.W, Kaiser M.E, White J.C, Clagett-Dame M.A nutritional model of
uptake of vitamin A. Science.2007;315:820–825. late embryonic vitamin A deficiency produces defects in organogenesis at a
63. Ward SJ, Chambon P, Ong DE, Bavik C.A retinol-binding protein recep- high penetrance and reveals new roles for the vitamin in skeletal development.
tor-mediated mechanism for uptake of vitamin A to postimplantation rat embry- Dev. Biol. 2008;316:171-190.
os. Biol Reprod. 1997;57:751–755. 83. Dolle, P.Developmental expression of retinoic acid receptors (RARs). Nucl.
64. Bavik C, Ward SJ, Chambon P. Developmental abnormalities in cultured Recept. Signal. 2009;7:e006.
mouse embryos deprived of retinoic by inhibition of yolk-sac retinol binding 84. Mark M, Ghyselinck N.B, Chambon P. Function of retinoic acid receptors
protein synthesis., Proc Natl Acad Sci U S A.1996;593:3110–3114. during embryonic development. Nucl. Recept. Signal. 2009; 7:e002.
65. Creek Kraft J, Nau H, Lammer E, Olney A.Human embryo retinol concen- 85. Mark M, Ghyselinck N.B, Chambon P. Function of retinoid nuclear recep-
trations after maternal intake of isotretinoin. N Engl J Med. 1989; 321-262. tors: lessons from genetic and pharmacological dissections of the retinoic
66. Nau H, Elzamar MM, Rhul, Ruhl R, Thiel R, Sass JO. All-trans-retinoyl-glu- acid signaling pathway during mouse embryogenesis. Annu. Rev. Pharmacol.
curonide is a potent teratogen in the mouse because of extensive metabolism Toxicol. 2006;46:451–480.
to all-trans-retinoic acid. Teratology.1996;54:150–156. 86. See A.W, Clagett-Dame M. The temporal requirement for vitamin A in the
67. Sapin V, Chaib S, Blanchon L, Alexandre-Gouabau MC, Lemery D, Char- developing eye: mechanism of action in optic fissure closure and new roles for
bonne F, Gallot D, Jacquetin B, Dastugue B, Azais Braesco V. Esterification the vitamin in regulating cell proliferation and adhesion in the embryonic retina.
of vitamin A by the human placenta involves villous mesenchymal fibroblasts. Dev. Biol. 2009;325:94-105.
Pediatr Res.2000;48:565–572. 87. Rochette-Egly, C. y Germain, P.Dynamic and combinatorial control
68. D.M, Kochhar. Teratogenic activity of retinoic acid. Acta Pathol. Microbiol. of gene expression by nuclear retinoic acid receptors (RARs). Nucl. Re-
Scand.1967;70:398–404. cept.2009;7:e005.

69. Collins M.D, Mao G.E.Teratology of retinoids. Annu. Rev. Pharmacol. Tox- 88. Zhang Y, Amanda E. Wray, A. Ross C. Perinatal Exposure to Vitamin A
icol.1999;39:399 430. Differentially Regulates Chondrocyte Growth and the Expression of Aggrecan
and Matrix Metalloprotein Genes in the Femur of Neonatal Rats Journal of
70. O’Byrne SM, Wongsiriroj N, Libien J, Vogel S, Goldberg IJ, Baehr W, Nutrition.2012;142:649–654.
Palczewski K, Blaner WS.Retinoid absorption and storage is impaired in
mice lacking lecithin:retinol acyltransferase (LRAT). Journal Biol Chem. 89. Clagett-Dame M, Knutson D. Vitamin A in Reproduction and Develop-
2005;280:35647–35657. ment. Nutrients. 2011;3:385-428.

Salud Soc. Uptc. 2014;1(2) ·75·

Jiménez YE, Carreño EA.

90. Koubova, J., y otros, y otros. Retinoic acid regulates sex-specific timing of 94. Maden, M. Retinoic acid in the development, regeneration and mainte-
meiotic initiation in mice.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006;103:2474–2479. nance of the nervous system. Nat. Rev. Neurosci. 2007;8:755–765.

91. Bowles, J.Retinoid signalling determines cell fate in mice. Science. 2006; 95. Sandell L, , Megan L, Kimberly E, McDowell W, Trainor P. RDH10 Oxida-
312 (5773): 596–600. tion of Vitamin A Is a Critical Control Step in Synthesis of Retinoic Acid during
Mouse Embryogenesis PLoS ONE. 2012;7(2): e30698.
92. Buaas FW, Kirsh AL, Sharma M, McLean DJ, Morris JL, Griswold MD,de
Rooij DG, Braun RE. Plzf is required in adult male germ cells for stemcell 96. Olson C, Mello C. Significance of vitamin A to brain function, behavior and
self-renewal. Nat Genet. 2004;36:647–652. learning Mol Nutr Food Res. 2010; 54(4):489–495.

93. Clagett-Dame M, McNeill E.M, Muley P.D. Role of all-trans retinoic acid 97. Li Z, Shen J, Wu W, Wang X, Liang J, Qiu G, Jiaming Liu.Vitamin A Defi-
in neurite outgrowth and axonal elongation. J. Neurobiol. 2006;66:739–756. ciency Induces Congenital Spinal Deformities in Rats PLOS ONE. 2012;7(10):
e46565.

·76· Revisión de Tema