INTRODUCCIÓN
El oxígeno como molécula oxidante interviene en la producción de energía, sin
embargo, genera también productos intermediarios reactivos o radicales libres que
según su grado oxidante pueden dañar a moléculas biológicas como proteínas, lípidos
y ácidos nucleicos. Este proceso de estrés oxidativo lleva a la producción de especies
reactivas de oxígeno como los radicales libres y que, en condiciones fisiológicas, no
ocurre en más del 5% por la regulación endógena antioxidante 1. Este nivel oxidativo
mínimo tiene importancia funcional, por ejemplo, en el efecto inmune de los
neutrófilos, para la actividad de la enzima mieloperoxidasa.
El ambiente es fuente de especies reactivas de oxígeno. En general, las fuentes
exógenas están constituidas por diferentes sustancias xenobióticas, que son elementos
inorgánicos como productos químicos, de los que se conocen 4 millones de estas
sustancias xenobióticas, 63 mil son de uso común y 11 mil pueden ser ingeridos
directamente como fármacos o aditivos en los alimentos. Existen otros 50 mil
elementos contaminantes en el medio ambiente2, por ejemplo, las sustancias químicas
derivadas del humo del cigarrillo, en donde se han descrito sustancias radioactivas
como el polonio 210, que se vincula al cáncer de pulmón. En cuanto a las radiaciones,
un fumador de 1 paquete y medio por día a lo largo de un año, supone una radiación
equivalente a 300 radiografías de tórax3, lo cual equivale a 30 milisieverts (mSv), lo
que supera las recomendaciones de la Comisión Internacional de Protección
Radiológica, que para el público en general, fija un valor máximo de 1 mSv al año4.
La respuesta a estrés oxidante, ocurre por diferentes sustancias endógenas de
capacidad antioxidante como el glutatión, la superóxido dismutasa, la catalasa, entre
otros, pero también tenemos fuentes de antioxidantes exógenos provenientes de la
dieta en donde se incluyen compuestos fenólicos como los flavonoides, carotenoides y
vitaminas como la C, D y E.
BIOLOGÍA DE LA VITAMINA C
La vitamina C, evolutivamente aparece con la capacidad de sintetizar acido ascórbico
en los vertebrados terrestres al término de la era paleozoica, como respuesta al
aumento dramático del oxígeno atmosférico. Esta crisis tóxica e inusual, llevó a la
extinción en masa de los organismos en el periodo pérmico, y solo aquellos tetrápodos
que desarrollaron un sistema antioxidante sobrevivieron. Es ahí donde surge la enzima
gulonolactona oxidasa, que sintetiza la vitamina C. Sin embargo, el hombre, el mono,
algunas especies de cerdos y varias especies de aves, pierden la capacidad de producir
esta enzima5.
Existen dos importantes formas biológicas de vitamina C, la forma reducida o ácido
ascórbico, y la forma oxidada, DHA (ácido dehidroascórbico). La mayor concentración
de vitamina C se encuentra a nivel tisular por lo que es importante su transporte. La
forma reducida o ácido ascórbico se transporta a nivel intracelular a través de los
transportadores SVCTs (Sodium dependent vitamin C transporters). El ácido
dehidroascórbico se transporta por los GLUT (transportador de la glucosa) por la
semejanza química que existe entre la glucosa (C6H12O6) y la vitamina C (C6H8O6).
La forma oxidada de vitamina C (DHA), una vez que alcanza el intracelular, sufre una
reversión espontánea a su forma reducida o ácido ascórbico por la acción del glutatión.
Si no se diera este proceso se formarían compuestos inactivos como el ácido 2,3-
diketogulonico y posterior metabolismo a oxalato6,7,8,9. En pacientes con hiperoxaluria
primaria se restringe el consumo de vitamina C por la posible formación de oxalato en
especial si el consumo es excesivo8.
Cuando el ácido dehidroascórbico ingresa a nivel mitocondrial, es importante su
reducción a ácido ascórbico porque se requiere de mecanismos antioxidantes en
respuesta a la fosforilación oxidativa mitocondrial. El daño a nivel del ADN (ácido
desoxirribonucleico) mitocondrial frente a este estrés oxidante es 3 a 10 veces mayor
que el daño del ADN nuclear10.
Un antioxidante, por definición, es aquel que tiene la capacidad de donar electrones al
radical libre que se encuentra inestable con el fin de prevenir la oxidación de otros
compuestos. Cuando un antioxidante dona sus electrones, se convierte en un radical
libre, pero no tiene la capacidad de ser reactivo. En este sentido, la vitamina C luego
de donar un electrón, se convierte en el radical ascorbilo (o ácido
semidehidroascórbico), pero es relativamente estable y poco reactivo. Luego de la
pérdida de su segundo electrón, es cuando se forma el ácido dehidroascórbico. La
reducción a ácido ascórbico será la más estable8.
La vitamina C dona electrones a 8 diferentes tipos de enzimas, de las cuales 3
participan en la hidroxilación del colágeno (adiciona grupos hidroxilo a aminoácidos
prolina y lisina de la molécula del colágeno) incrementando su estabilidad. De allí que
lo síntomas del escorbuto se asocien a alteraciones del tejido conectivo, como
fragilidad capilar, equimosis, gingivorragias, hemorragias perifoliculares y inadecuada
cicatrización de heridas11,8. Otras dos enzimas que son reguladas por la vitamina C, a
través de dos dioxigenasas, intervienen en la síntesis de carnitina, permitiendo el
transporte de ácidos grasos para su oxidación. Tres enzimas restantes, participan en la
formación de noradrenalina desde dopamina, en agregar grupos amida a hormonas
peptídicas y en el metabolismo de la tirosina8.
La vitamina C puede reducir diversas sustancias como: 1) compuestos derivados de las
especies reactivas de oxígeno (SRO), como el superóxido o radical hidroxilo, y especies
reactivas de nitrógeno (SRN), como óxido nítrico, dióxido de nitrógeno y peroxinitrito.
2) compuestos como el radical alfa-tocoferoxil, que se produce cuando un radical libre
interacciona con el alfa tocoferol y el LDL (lipoproteína de baja densidad). Este radical
se puede reducir nuevamente a alfa tocoferol gracias a la acción del ascorbato,
permitiendo su reutilización metabólica como antioxidante. 3) Elementos como el
hierro férrico a ferroso, lo que favorece su absorción intestinal 12,8. 4) compuestos que
son reactivos, pero que no son radicales libres, como el ácido hipocloroso,
nitrosaminas y el ozono. Se ha demostrado el efecto mutagénico de los derivados de la
nitrosamina en el cáncer gástrico y que la concentración de vitamina C en el jugo
gástrico es 3 veces mayor que la del plasma en personas sanas. Experimentalmente,
concentraciones elevadas de vitamina C inducen apoptosis en células tumorales
gástricas mediado por la p38 MAP-kinasa (proteína quinasa activada por mitógenos)13,
sin embargo, no se habían desarrollado ensayos clínicos de intervención que valoren
este aspecto. Sí existen estudios retrospectivos que demuestran una asociación de
riesgo entre el bajo consumo de vitamina C y cáncer gástrico (OR 0.40, 95% IC 0.19-
0.83)14, pero sólo recientemente se ha publicado un reporte preliminar de un ensayo
clínico en cáncer gástrico que combina un régimen de quimioterapia con vitamina C
endovenoso, cuyos resultados son favorables, pero no es un estudio comparativo 15.
Por otro lado, la vitamina C puede favorecer reacciones de oxidación como la de
Fenton, que ocurre entre la forma libre de metales como hierro o cobre y el ascorbato.
Estos metales al unirse al peróxido de hidrogeno, formarán radicales hidroxilos
altamente reactivos, y por ello, estos metales no se encuentran en su forma libre
porque son captados por la transferrina o ferritina para el hierro, o la ceruloplasmina
para el cobre. El ascorbato puede inducir la liberación de hierro desde la ferritina,
siendo una estrategia terapéutica utilizada, por ejemplo, en el tratamiento de la
anemia refractaria del paciente en hemodiálisis que dispone de gran saturación de
hierro, aunque la evidencia todavía es débil por ensayos clínicos escasos16.
La vitamina C, a nivel tisular se distribuye hasta en un 52% en el músculo esquelético
y 11% a nivel cerebral17. En las células neuronales la vitamina C en su forma biológica
de ácido dehidroascórbico puede atravesar la barrera hematoencefálica a través de los
receptores GLUT 1. Experimentalmente se ha demostrado que, en el infarto cerebral,
la administración endovenosa de DHA produjo una rápida absorción a nivel cerebral
con posterior conversión a ácido ascórbico con propiedades neuroprotectoras al reducir
el volumen del infarto18,19,20.
Dosis
Actualmente el RDA (recommended dietary allowance) o dosis recomendada de
vitamina C es de 90 mg/dia en hombres adultos y 75 mg/día en mujeres adultas 21.
Establecer el RDA de una vitamina requiere determinar su concentración sérica y
tisular frente a diferentes dosis, conocer su biodisponibilidad, absorción, excreción
urinaria y su potencial toxicidad. Las recomendaciones de dosis de vitamina C se
establecieron en 1943, describiéndose que una dosis de 60 mg era el doble de la
necesaria para prevenir el escorbuto y era el umbral en el que se empezaba a
excretarse la vitamina C por orina. Estudios posteriores de farmacocinética,
demostraron una baja incidencia de excreción urinaria en dosis de 100 mg, una
biodisponibilidad de 100% en dosis de 200 mg y una saturación completa cuando la
dosis alcanza los 1000 mg/dia. En consecuencia, el RDA se incrementó a 90 mg/día, si
bien la farmacocinética sustenta un RDA de 200 mg/dia 22. Debe considerarse que no se
trata de establecer el MDA "minimum dietary allowance" o dosis mínima preventiva de
la deficiencia, sino de establecer la dosis óptima que puede variar según la condición
clínica de cada paciente.
Usos
a. Respuesta inmune. A nivel de los leucocitos la vitamina C se puede almacenar hasta
100 veces más durante episodios infecciosos, en comparación a los niveles en
sangre22. Por otro lado, interviene en la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos,
proliferación de linfocitos y en la actividad de células natural killer 23,24. Clínicamente, no
se ha evidenciado un efecto consistente en la prevención del resfriado común según
último reporte de Cochrane25; en el caso de la neumonía, Cochrane reporta que la
evidencia aun es débil26, por ello el soporte de investigación debiera de migrar a otros
contextos clínicos pero relacionados a la respuesta inmune.
b. Cáncer. Desde 1976 se había reportado como favorable el uso de dosis altas
endovenosa de vitamina C en el manejo de cáncer27. Las concentraciones en sangre
pueden alcanzar los 21000 uM/L a una dosis de 60g/día, a diferencia de las
concentraciones que se alcanzan por vía oral con la máxima dosis tolerada de 3 gr/día
que no excede los 220 uM/L por el límite de la absorción intestinal. Esta diferencia de
hasta 95 veces se ha relacionado con un efecto prooxidante caracterizado por la
formación de peróxido de hidrogeno, afectando a células tumorales, lo cual se observa
desde una concentración de vitamina C de 1000 a 5000 umol/L 28,29. Por lo tanto, se
plantea un efecto dual prooxidante tumoral selectivo en altas dosis y un efecto
antioxidante sistémico, según observaciones in vitro30,31. El peróxido de hidrogeno es
encontrado a nivel de las células tumorales, pero no en sangre, en razón a la carga
antioxidante de moléculas como el glutation o la catalasa de los glóbulos rojos, pero
que no hay en los tumores32,33. El metabolismo glucolítico incrementado de los tumores
favorece la captación de ascorbato por la estructura del transportador ya comentada y
una vez en el interior, el cumulo de SRO induce muerte de las células tumorales9,34,35,36.
No se dispone de ninguna revisión sistemática sobre la intervención endovenosa de
vitamina C puesto que no se habían desarrollaron ensayos clínicos por décadas en
razón a una publicación que desestimó su utilidad en 1985, investigación que utilizó la
suplementación oral, y que hoy se sabe que no presenta utilidad terapéutica para este
grupo de pacientes37. En los últimos años sí se han desarrollado ensayos clínicos. Un
ensayo de fase I en pacientes con cáncer gástrico o colorrectal metastásico estudió
que una dosis de 1.5g/Kg no reportó ninguna toxicidad y que los efectos relacionados
a una infusión rápida o por la carga osmótica elevada, tales como, cefalea,
aturdimiento, boca seca o molestias gastrointestinales son inusuales, asimismo, no
hubo interacción adversa con la quimioterapia. Asimismo, su eficacia preliminar es
promisoria con una respuesta parcial del 58.3% y un control de enfermedad del 95.8%
con un seguimiento de 8.8 meses15. Otro ensayo clínico de fase I y II reportó la
adecuada tolerancia de la vitamina C en pacientes con cáncer en tratamiento con
quimioterapia utilizando una dosis de 43 gramos sin efectos adversos significativos y
en algunos casos mejora sintomática, por ejemplo, incremento de la capacidad
funcional38.
Epigenéticamente, la vitamina C potencia a los inhibidores de la DNA
metiltransferasas, por lo que tiene una acción hipometilante, siendo importante por la
metilación aberrante del DNA e histonas en el cáncer, asimismo, se propone que la
vitamina C, al favorecer la respuesta inmune, puede favorecer que los retrovirus
endógenos, los que normalmente forman 9% del genoma, induzcan la demetilación del
DNA, con lo cual se apertura la investigación en la quimioinmunoterapia 36.
En cuanto a la prevención primaria, los estudios previamente reportados utilizaron la
vía oral para la prevención del cáncer sin demostrar ningún beneficio consistente en
tumores sólidos como mama, pulmón, colon o cuello uterino39-43.
c. Circulación. Considerando que en fumadores una dosis de vitamina C de 2000
mg/día reduce la presencia de marcadores de estrés oxidativo 44, se considera su
posible efecto en el tono vascular17, sin embargo, no se han desarrollado estudios
controlados para la prevención primaria o secundaria de enfermedades
cardiovasculares45.
d. Diabetes. En la diabetes mellitus, además de los mecanismos patogénicos
vinculados con la glucotoxicidad y lipotoxicidad, tenemos los relacionados al estrés
oxidativo. Se reconoce que la glucosa inhibe la captación de ascorbato46, por lo que un
estado hiperglicémico se podría asociar a un déficit de ascorbato47. En condiciones
normales la captación de glucosa, a nivel tisular, es preferente sobre el ascorbato. Para
mantener la capacidad antioxidante en la sangre, los glóbulos rojos sintetizan una
proteína de membrana, la estomatina, la cual permite que el transportador GLUT 1
prefiera el transporte del DHA sobre el de glucosa. Luego se reduciría a su forma de
ácido ascórbico para generar su respectivo efecto antioxidante 48. En el caso de la
retinopatía diabética no se dispone de estudios bien diseñados según Cochrane 49.
DIETA Y VITAMINA C
Cuando se estableció la recomendación inicial de 60 mg/día de vitamina C, se valoraba
solo su efecto antiescorbuto y no el efecto antioxidante cuya necesidad puede variar
según el turn-over de la vitamina C, como en el embarazo o en estrés físico. En el
estrés, la vitamina C interviene en la hidroxilación esteroidea suprarrenal, y por ello se
observa un aumento en la excreción urinaria de ácido ascórbico. En efecto, el ácido
ascórbico fue aislado en 1928 por Szent-Gyorgyi del tejido suprarrenal como ácido
hexurónico o factor antiescorbútico24. Los niveles más elevados por gramo de tejido de
vitamina C se encuentran en la glándula pituitaria y adrenal.
En Estados Unidos el 25% de hombres y mujeres consumen menos de 60 mg/día de
vitamina C. El 10% de adultos consume menos del 10%. La fuente primaria de
vitamina C en la dieta se muestra en la tabla 1, siendo fuente rica la proveniente de
frutas cítricas, kiwi, guayaba, camu-camu, papaya, melón, fresa, mango, tomate, jugo
de frutas de naranja y uvas; y vegetales como coliflor, brócoli, repollo, berro,
espinaca, pimiento y papa. Un consumo de cinco piezas de frutas y vegetales,
proporciona una concentración de más de 200 mg/día de vitamina C.
