FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 1 de 21
1. INFORMACIÓN GENERAL DEL PROYECTO
Título: BIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DENGUE EN EL LINFOCITO B Y SU
IMPLICACIÓN EN LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD
Investigador Principal: C.C.
Correo Electrónico: Teléfono:
Coinvestigador:
Nombre del Grupo de Investigación:
Número Total de Investigadores:
Línea de Investigación:
Entidad: Hospital universitario Hernando Moncaleano Perdomo
Lugar de Ejecución del Proyecto
Ciudad: Departamento:
Duración del Proyecto (en meses): 12 meses
Tipo de Proyecto:
Investigación Básica Investigación Aplicada Desarrollo Tecnológico o Experimental
FINANCIACIÓN
Valor Solicitado:
Valor Contrapartida: $
Valor Total (Solicitado + Contrapartida): $.
Descriptores / Palabras claves:
¿El proyecto se ha presentado a alguna convocatoria?
Si ¿Cuál?: No:
Nombres completos, correos electrónicos y números de teléfono de los coinvestigadores y
asesor del proyecto.
1.
2.
3.
4.
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 2 de 21
2. RESUMEN DEL PROYECTO
El dengue es la arbovirosis más común en el mundo, siendo una entidad de
importancia en salud pública por la extensión de la población en áreas tropicales y
subtropicales en riesgo de padecerla. El comportamiento sociodemográfico
(movilidad, migración), el cambio climático y la dificultad de instaurar medidas
adecuadas en el control del vector son responsables del incremento de casos en los
últimos años. En el mundo, se cree que se presentan alrededor de 280 a 520 millones
de casos anuales (390 millones en promedio), de ese total, se estima que un 25%
hacen manifestaciones clínicas, menos del 1% hacen manifestaciones severas y de
esos, cerca del 4% fallecen.
En Colombia, hasta el 14 de agosto de 2021 se habían notificado al sistema de
vigilancia 21.112 casos, 10.834 (51,3 %) sin signos de alarma, 9.923 (47,0 %) con
signos de alarma y 355 (1,7 %) de dengue grave. Se han reportado en total 89
muertes por este agente viral, y la incidencia nacional es de 68,2 casos por cada 100
000 habitantes en riesgo.
El Virus Dengue (DENV) pertenece al género Flavivirus, familia Flaviviridae y es
transmitido por mosquitos hembra del género Aedes. Es un virus RNA de polaridad
positiva, representado por 4 serotipos: DENV 1, DENV 2, DENV 3 y DENV 4, con una
homología en su secuencia de 65 a 80%.
El dengue es una enfermedad aguda de corta duración, pero muy dinámica,
modificando su curso en días e incluso hasta en horas de evolución, haciendo que se
presenten diferentes estadios clínicos que van desde fiebre dengue, dengue con
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 3 de 21
signos de alarma, dengue grave e incluso hasta la muerte; ocasionados por
cualquiera de los cuatro serotipos del virus.
Durante la infección por dengue, se puede estar frente a un escenario de infección
primaria o secundaria, siendo esta última la que mayor complicaciones presenta si el
serotipo infectante es heterólogo al de la infección primaria, pues la teoría mas
aceptada y estudiada tiene que ver con la presencia de anticuerpos no neutralizantes
para el serotipo heterólogo, que a través de receptores FCγRII producen lo que se
conoce como amplificación dependiente de anticuerpos (ADE sigla en inglés por
antibody dependent enhancement). Este fenómeno sumado a otras células del
sistema inmune infectadas como los monocitos, células dendríticas y otras de órgano
blanco como endotelio, hepatociotos, miocitos entre otros, empeoran los cuadros de
infección secundaria por este virus.
El papel del sistema inmune frente a una infección por dengue no es claro del todo,
situación que no ha permitido el desarrollo de vacunas efectivas y el diseño de
medicamentos específicos, pese a que esta infección se conoce desde el siglo XVIII.
El manejo del paciente sigue siendo sintomático y depende de las necesidades de
cada caso en particular.
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 4 de 21
3. DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO
3.1 Planteamiento de la pregunta o problema de investigación y su
justificación en términos de necesidades y pertinencia; marco teórico y estado
del arte.
El dengue es la arbovirosis más común en el mundo, siendo una entidad de
importancia en salud pública por la extensión de la población en áreas tropicales y
subtropicales en riesgo de padecerla (1). El comportamiento sociodemográfico
(movilidad, migración), el cambio climático y la dificultad de instaurar medidas
adecuadas en el control del vector son responsables del incremento de casos en los
últimos años. En el mundo, se cree que se presentan alrededor de 280 a 520 millones
de casos anuales (390 millones en promedio), de ese total, se estima que un 25%
hacen manifestaciones clínicas (2, 3), menos del 1% hacen manifestaciones severas
y de esos, cerca del 4% fallecen. En la región de las américas en las primeras
semanas del año 2021 se reportaron 164.871 casos de dengue, de estos, 404 casos
corresponden a dengue grave y se han notificado 41 personas fallecidas (4).
En Colombia, hasta el 14 de agosto de 2021 se habían notificado al sistema de
vigilancia 21.112 casos, 10.834 (51,3 %) sin signos de alarma, 9.923 (47,0 %) con
signos de alarma y 355 (1,7 %) de dengue grave. Las entidades territoriales de Cali,
Valle del Cauca, Norte de Santander, Cartagena, Tolima, Meta, Putumayo, Cesar,
Huila, Antioquia, Córdoba, Cundinamarca, Santander, Bolívar, Magdalena y
Barranquilla, aportan el 78.9 % (16 653) de los casos a nivel nacional. Se han
reportado en total 89 muertes por este agente viral, y la incidencia nacional es de 68,2
casos por cada 100 000 habitantes en riesgo (5).
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 5 de 21
El Virus Dengue (DENV) pertenece al género Flavivirus, familia Flaviviridae (6) y es
transmitido por mosquitos hembra del género Aedes. Es un virus RNA de polaridad
positiva, representado por 4 serotipos: DENV 1, DENV 2, DENV 3 y DENV 4, con una
homología en su secuencia de 65 a 80% (7, 8). El virión está compuesto por 6% de
ARN, 66% de proteínas, 9% de carbohidratos y 17% de lípidos. El genoma tiene una
longitud aproximada de 12500 nucleótidos, dando lugar a 3 proteínas estructurales: la
proteína E de envoltura, prM de membrana y la proteína C de cápside y a 7 proteínas
no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b y NS5) (9). El ser humano es
el huésped definitivo y reservorio del virus (10).
Posterior a la picadura del mosquito y la inoculación del virus en la piel del hospedero,
hay un periodo de incubación viral asintomático que puede variar entre 2 a 7 días,
tiempo donde comienza a manifestarse abruptamente la infección con fiebre, cefalea
y malestar general (11).
El dengue es una enfermedad aguda de corta duración, pero muy dinámica,
modificando su curso en días e incluso hasta en horas de evolución, haciendo que se
presenten diferentes estadios clínicos que van desde fiebre dengue, dengue con
signos de alarma, dengue grave e incluso hasta la muerte; ocasionados por
cualquiera de los cuatro serotipos del virus (12). Razón por la que el paciente necesita
seguimiento diario si tiene dengue con signos de alarma. La sintomatología más
frecuente del dengue con signos de alarma y que evoluciona a dengue grave, está
relacionada con la fuga vascular e inflamación, que por presentarse de forma rápida
hace que para el paciente sea una situación difícil compensar por sí solo (13).
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 6 de 21
Con la progresión de la enfermedad, hay cambios heterogéneos no solo en la clínica
del paciente, sino en los parámetros de laboratorio. Por ejemplo, se ha observado que
los pacientes con dengue, usualmente son leucopénicos por varios días durante la
infección aguda (12). Al inicio de la infección, el conteo de leucocitos puede ser
normal o ligeramente elevado y con la evolución del cuadro febril el número total de
leucocitos baja, hay linfocitosis relativa y presencia de linfocitos atípicos (14). En el
primer día de la defervescencia es cuando se alcanza el máximo de la leucopenia,
después de lo cual, a los 2 o 3 días los niveles vuelven a normalizarse, para el caso
de fiebre dengue o dengue con signos de alarma; persistiendo bajos si el paciente
progresó hacia un dengue severo. Otro parámetro alterado es el conteo de plaquetas
que coincide con el descenso de leucocitos; caso contrario sucede con el hematocrito,
que en dengue con signos de alarma y dengue severo se aumenta considerablemente
correlacionándose con la fuga vascular que presenta el paciente (15).
Los mecanismos biológicos asociados a la patogénesis viral, evidencian la presencia
de niveles elevados de marcadores de activación de células T como el receptor
soluble de IL-2, CD4 Soluble, CD8 soluble, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α),
interferón gamma (IFN-γ), y el factor estimulante de colonias de granulocito y
macrófagos (GM-CSF) (14), así como citoquinas supresoras como IL-10 y receptor
soluble de TNF-RI y TNF-RII en los pacientes con dengue, y aún más altos en
pacientes con dengue grave (16). Algunas células inicialmente implicadas en la
producción de estas citoquinas, son permisivas a la infección, entre ellas, las células
dendríticas inmaduras, los monocitos, macrófagos, linfocitos B y células endoteliales.
El TNF-α, por ejemplo, es producido por diferentes células del sistema inmune en
respuesta a la infección, aunque inicialmente se atribuye su producción a células
dendríticas maduras, siendo la citoquina primaria implicada en la patogénesis de
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 7 de 21
dengue grave, con efectos locales activando monocitos y macrófagos, pero también
con efectos sistémicos como responsable de la fuga vascular (17).
De las subpoblaciones de leucocitos presentes en sangre periférica, los estudios han
demostrado in vivo e in vitro que en DENV, los monocitos son las células que
permiten una mayor infección y replicación viral. Por tanto, el monocito se considera
como el principal blanco de la infección (18). Estudios in vitro muestran que los
monocitos humanos se activan frente a la infección por DENV-2 a través del
reconocimiento del ARN viral por receptores Toll Like Receptor-7 y 8 (TLR-7 y TLR-8),
gen 1 inducible por ácido retinoico (RIG-1 sigla en inglés por retinoic acid-inducible
gene I) y proteína 5 asociada a la diferenciación del melanona (MDA-5 sigla en
ingléspor melanoma differentiation-associated protein 5), (12, 20), produciendo IFN-I
y citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8 (64-66). En pacientes
con dengue, se ha observado la activación de monocitos, con aumento de expresión
de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1 sigla en inglés por Intercellular
Adhesion Molecule 1), TLR-2, TLR-4 y enzima óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS)
(19).
La sobreproducción afecta las células endoteliales por múltiples mecanismos, con
participación de células intravasculares como monocitos y linfocitos, y de células
extravasculares como mastocitos y macrófagos tisulares, productoras de TNF-α, IL-
1β, IL-6, CXCL8 (IL-8), factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), CCL2,
proteína de alta movilidad del grupo 1 (HMGB-1) y metaloproteinasas de matriz (12,
20).
Los diferentes estadios clínicos de la enfermedad se explican por la respuesta inmune
del hospedero a la infección por el virus del DENV, ya que todo apunta a que más del
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 8 de 21
50% de los casos de fiebre dengue se presentan en el escenario de una primera
infección, y en la medida que el paciente presenta dengue con signos de alarma o
dengue grave hay alta probabilidad de estar frente a un caso de segunda infección,
por un serotipo heterólogo. En este contexto, la respuesta inmune innata y adaptativa
frente al DENV son importantes en la protección durante la infección en los casos
primarios o reinfección por un serotipo homólogo y provocar respuestas patológicas
que pueden empeorar el curso clínico de la enfermedad (12, 20) en las infecciones
secundarios por serotipos heterólogos, como en la teoría propuesta de la infección
dependiente de anticuerpos (ADE sigla en inglés por antibody dependent
enhancement) (21), que plantea que los anticuerpos de una infección heteróloga
previa, tienen reactividad cruzada y no neutralizan el virus circulante en un episodio
secundario, por el contrario, los complejos inmunes generados por estos anticuerpos
facilitarían la entrada del virus en las células portadoras de FcγR (22).
Se sabe que el dengue activa las células B y da como resultado la producción de
anticuerpos IgM, IgG e IgA específicos del virus, una parte de los cuales se une a la
proteína de la envoltura viral y neutraliza los viriones, evitando así la entrada en las
células diana. La IgE se produce durante la infección por dengue y se cree que su
función es activar las células inmunitarias innatas a través del receptor FcεRI de alta
afinidad altamente expresado en los mastocitos y regulado positivamente en las
células dendríticas activadas (23). Un estudio realizado con población pediátrica en
Camboya, identificó alteración en los principales subconjuntos de linfocitos B frente a
controles febriles no dengue y donantes sanos, observándose marcado aumento en
los porcentajes de plasmablastos y células plasmáticas en pacientes entre los días 4 y
7 posteriores a la aparición de los síntomas, así como disminución de los linfocitos B
naive y linfocitos B reguladores, relacionando estos hallazgos con casos de infección
secundaria y dengue severo (7). Vinit y colaboradores encontraron que la infección
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 9 de 21
por virus dengue indujo la proliferación de células B en pacientes con dengue in vivo y
la formación de plasmablastos / células plasmáticas in vitro (24). En concordancia con
esto, otros estudios han encontrado en las personas con infección por dengue
secundaria una alta presencia de células plasmáticas y plasmablastos circulantes
(25), correlacionándose con IgG de reactividad cruzada frente a serotipos heterólogos
de DENV (26).
El papel del sistema inmune frente a una infección por dengue no es claro del todo,
situación que no ha permitido el desarrollo de vacunas efectivas y el diseño de
medicamentos específicos, pese a que esta infección se conoce desde el siglo XVIII.
El manejo del paciente sigue siendo sintomático y depende de las necesidades de
cada caso en particular. Por esta razón, comprender los mecanismos que regulan la
protección inmunomediada frente a la patogénesis es fundamental para un enfoque
adecuado de la enfermedad, así como para el desarrollo de agentes terapéuticos
seguros y eficaces contra el dengue (27).
Pregunta PICO:
Teniendo en cuenta los vacíos en la respuesta inmune frente a este virus, y
específicamente el papel del linfocito B en este modelo de infección, se plantea la
siguiente pregunta de investigación:
¿las alteraciones cuantitativas, fenotípicas y funcionales de distintas subpoblaciones
de linfocitos B en sangre periférica inducidas por la infección viral son superiores en
pacientes con dengue grave y pueden representar marcadores biológicos de
progresión de la enfermedad?
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 10 de 21
Para responder a la pregunta de investigación, se plantean el siguiente objetivo
general y objetivos específicos.
3.2 Objetivo General
Caracterizar los linfocitos B frente a la infección del virus dengue en los diferentes
estadios clínicos de la enfermedad.
Objetivos específicos:
1. Determinar si las distintas subpoblaciones de linfocitos B en pacientes con
infección aguda por virus dengue se afectan por la infección y esta alteración se
relaciona con la severidad de la enfermedad.
2. Caracterizar el efecto de la infección por virus dengue sobre la producción de
citoquinas en linfocitos B de pacientes en diferentes estadios clínicos de la
enfermedad.
3. Determinar las subclases de inmunoglobulinas G específicas para virus dengue,
relacionando especificidad y severidad de la enfermedad.
4. Analizar el impacto de los resultados obtenidos con las características clínicas y
biológicas de valor pronóstico en estos pacientes.
4. METODOLOGÍA PROPUESTA
4.1 Material y Métodos:
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 11 de 21
Se realizará un estudio prospectivo, observacional y analítico, con el objetivo de
establecer la relación de las alteraciones en el linfocito B durante la infección por virus
dengue y los diferentes estadios clínicos de la enfermedad.
● Al ingreso a la institución y al establecerse el diagnóstico por el médico
tratante, los autores explicarán clara y detalladamente, al paciente y su familiar la
intención de inclusión en el estudio.
● Luego de la aceptación y firma de los respectivos consentimientos informados
(consentimiento informado de aceptación para participación en el estudio y
consentimiento informado para toma de muestras sanguíneas, 5 ml de sangre
venosa), se procederá a la toma de muestra, en un tubo rotulado con un número que
se corresponderá con el número de documento de identidad del paciente, al que sólo
tendrá acceso el autor designado, la toma de muestra será realizada por el personal
de enfermería de la institución en el momento de la toma de muestra de los
laboratorios de rutina, las muestras serán transportadas hasta la Facultad de Salud de
la Universidad Surcolombiana por personal del laboratorio del Grupo de Parasitología
y Medicina Tropical para la adecuada disposición de la misma.
4.2 Período de estudio:
4.3 Población y Muestra:
Se incluirán todos los pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de neumonía
adquirida en la comunidad secundaria a infección por SARS COV 2, con confirmación
por laboratorio hospitalizados en sala general o en unidad de cuidado intensivo, en el
período de estudio establecido.
Criterios de Inclusión:
● Pacientes mayores de 2 años de edad con impresión diagnóstica de dengue
y/o confirmados con prueba rápida por el laboratorio de la IPS tratante.
● Aceptación para participar en el estudio.
● Paciente hospitalizado.
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 12 de 21
Criterios de exclusión:
● Mujeres embarazadas
● Pacientes con procesos infecciosos asociados.
● Menores de dos años de edad.
4.4 Variables:
Variable Definición Indicador o categoría Tipo Nivel de Índice
operacional medició
n
4.5 Análisis estadístico:
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 13 de 21
5. CRONOGRAMA DE LA INVESTIGACIÓN (FASES DE INVESTIGACIÓN)
6. ENTIDADES PARTICIPANTES Y TIPO DE PARTICIPACIÓN
6.1 Hospital Universitario Hernando Moncaleano Perdomo: Institución donde se
obtendrá la muestra de los pacientes de acuerdo con los criterios de inclusión.
6.2 Universidad Surcolombiana: centro de estudios al cual pertenece el Grupo de
Parasitología y Medicina Tropical, con trayectoria en investigación en dengue.
Además es el centro de acopio de las muestras de los pacientes.
63. La Pontificia Universidad Javeriana, casa de estudio de la estudiante de doctorado
en Ciencias Biológicas que desarrolla la presente tesis de grado. Es el sitio donde se
realizará en entrenamiento de la estudiante y donde se harán los experimentos para
lograr los objetivos propuestos.
7. RESULTADOS / PRODUCTOS ESPERADOS Y POTENCIALES BENEFICIARIOS
7.1. Generación de nuevo conocimiento
Resultado / Producto
Indicador Beneficiario
esperado
7.2. Fortalecimiento de la comunidad científica
Resultado / Producto
Indicador Beneficiario
esperado
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 14 de 21
Apropiación social del conocimiento
Resultado / Producto
Indicador Beneficiario
esperado
7.3. Impactos esperados a partir del uso de los resultados:
Impactos esperados:
Plazo (años) después de
Impacto finalizado el proyecto: corto (1 - Indicador
Supuestos*
Esperado 4), mediano (5 - 9), largo (10 o Verificable
más)
8. RECURSOS
8.1 Humanos: (5 profesionales médicos del área de la salud)
Estudiante de Doctorado en Ciencias Biológicas de la Pontificia Universidad Javeriana
de Bogotá.
Médico Inmunólogo, Msc, PhD.
Bacterióloga, Msc, PhD.
8.2 Financieros:
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 15 de 21
Horas por Inversión Inversión número Total inversión en
participante individual / mes. de meses del
investigadores / proyecto
mes
8.2.1 Fuentes de financiación:
8.2.2 Presupuesto:
8.2.3 Presupuesto:
Costo total aproximado del proyecto
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 16 de 21
9. CONSIDERACIONES ÉTICAS
9.1 Riesgo: según la resolución 8430 de 1993, en su artículo 11, menciona que la
presente investigación es de riesgo mínimo: debido a que los estudios prospectivos
que emplean el registro de datos a través de procedimientos comunes consistentes
en: exámenes físicos o sicológicos de diagnóstico o tratamientos rutinario. Es
importante resaltar que en el presente estudio tiene como pilar principal el
Consentimiento informado, mediante el cual se le pedirá permiso a los pacientes para
poder acceder a su historia clínica, a los datos que ella contiene y a la toma de
muestra de sangre, respetando su autonomía de decidir de participar o no en el
estudio. De igual forma, se va a proteger y defender los derechos de los pacientes al
no ser publicados sus nombres y todos sus datos personales permanecerán en total
confidencialidad por parte de los investigadores.
Ahora bien, es importante la seguridad del paciente, como se encuentra consignado
en el consentimiento informado, la toma de la muestra de sangre para el
procesamiento de los laboratorios se realizará por personal de enfermería entrenado,
bajo el protocolo de toma de muestras que tiene establecido la Institución, siguiendo
siempre la técnica de asepsia y antisepsia, disminuyendo de esta manera al máximo
la presentación de eventos adversos
La participación en el estudio no tiene ningún costo para el paciente y sus resultados
servirán de guía para los diferentes profesionales e instituciones de salud en el
manejo adecuado de los pacientes con dengue, entendiendo la respuesta de los
linfocitos B en este modelo de infección y encontrando posibles factores asociados a
severidad, que le permitan al equipo tratante brindar al paciente un manejo integral y
oportuno de su enfermedad.
Los investigadores se acogen a los principios bioéticos de autonomía,
confidencialidad, beneficencia y no maleficencia. Se realizará una retroalimentación
con los datos encontrados en el estudio a la institución encargada de prestar los
servicios de salud y la comunidad científica del área de la salud. El protocolo de
investigación será sometido a evaluación por parte del comité de Bioética del Hospital
Universitario Hernando Moncaleano Perdomo.
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 17 de 21
9.2 Alcance:
9.3 Impacto:
9.4 Costo – Beneficio:
9.4.1 Beneficio para el participante:
9.4.3 Beneficio para los investigadores:
9.4.3 Beneficio para las instituciones:
10. ANEXOS
BIBLIOGRAFÍA
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 18 de 21
1. Harapan, H., Michie, A., Sasmono, R. T., & Imrie, A. (2020). Dengue: A
minireview. Viruses, 12(8), 829.
2. Bhatt, S., Gething, P. W., Brady, O. J., Messina, J. P., Farlow, A. W., Moyes, C.
L., ... & Myers, M. F. (2013). The global distribution and burden of
dengue. Nature, 496(7446), 504-507.
3. Wan, S. W., Wu-Hsieh, B. A., Lin, Y. S., Chen, W. Y., Huang, Y., & Anderson,
R. (2018). The monocyte-macrophage-mast cell axis in dengue pathogenesis. Journal
of biomedical science, 25(1), 1-10.
4. Organización Panamericana de la Salud / Organización Mundial de la Salud.
Actualización Epidemiológica: Dengue. 15 de marzo de 2021, Washington, D.C.
OPS/OMS. 2021.
5. Boletín epidemiológico semanal, Semana epidemiológica 32. 4 al 14 de agosto
de 2021. Página 13 y 14.
6. Velandia, M. L., & Castellanos, J. E. (2011). Virus del dengue: estructura y ciclo
viral. Infectio, 15(1), 33-43.
7. Upasani, V., Vo, H. T. M., Ung, S., Heng, S., Laurent, D., Choeung, R., ... &
Dussart, P. (2019). Impaired antibody-independent immune response of B cells in
patients with acute dengue infection. Frontiers in immunology, 10, 2500.
8. Simmons, C. P., Farrar, J. J., van Vinh Chau, N., & Wills, B. (2012).
Dengue. New England Journal of Medicine, 366(15), 1423-1432.
9. Murugesan, A., & Manoharan, M. (2020). Dengue Virus. In Emerging and
Reemerging Viral Pathogens (pp. 281-359). Academic Press.
10. Wang, W. H., Urbina, A. N., Chang, M. R., Assavalapsakul, W., Lu, P. L., Chen,
Y. H., & Wang, S. F. (2020). Dengue Hemorrhagic Fever-A Systemic Literature
Review of Current Perspectives on Pathogenesis, Prevention and Control. Journal of
Microbiology, Immunology and Infection.
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 19 de 21
11. Pardo Martínez, D., Ojeda Martínez, B., & Alonso Remedios, A. (2018).
Dinámica de la respuesta inmune en la infección por virus del dengue. MediSur, 16(1),
76-84.
12. Srikiatkhachorn, A., Mathew, A., & Rothman, A. L. (2017, July). Immune-
mediated cytokine storm and its role in severe dengue. In Seminars in
immunopathology (Vol. 39, No. 5, pp. 563-574). Springer Berlin Heidelberg.
13. Ministerio de Salud y Protección Social. Instituto Nacional de Salud,
Organización Panamericana de la salud. Protocolo para la vigilancia en salud pública
del dengue. Disponible en: http://www.ins.gov.co/temas-
deinteres/Dengue/01%20Protocolo%20Dengue.pdf.
14. Phuong CXT, Nhan NT, Kneen R, et al. Clinical diagnosis and assessment of
severity of confirmed dengue infections in Vietnamese children: is the World Health
Organization classification system helpful. Am J Trop Med Hyg 2004; 70: 172-9.
15. Alfaro A, Pizarro D, Navas L, et al. La organización y efectividad de una unidad
especial de atención de dengue del área de salud de Limón, Costa Rica, 1999.
Memorias de las Academia Nacional de Ciencias (Costa Rica). 2001;7(El Dengue):11-
21.
16. Katzelnick, L. C., Gresh, L., Halloran, M. E., Mercado, J. C., Kuan, G., Gordon,
A., ... & Harris, E. (2017). Antibody-dependent enhancement of severe dengue
disease in humans. Science, 358(6365), 929-932.
17. Castellanos, J. E., Neissa, J. I., & Camacho, S. J. (2016). La infección con el
virus del dengue induce apoptosis en células del neuroblastoma humano SH-
SY5Y. Biomedica, 36, 156-168.
18. Fialho, L. G., Torrentes-Carvalho, A., Cunha, R. V., Faria, N., Gandini, M.,
Cipitelli, M., ... & Kubelka, C. F. (2017). Induced nitric oxide synthase (iNOS) and
indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO) detection in circulating monocyte subsets from
Brazilian patients with Dengue-4 virus. Virology Reports, 7, 9-19.
19. Naranjo-Gómez, J. S., Castillo-Ramírez, J. A., Hernández, P. A. V., & Castaño-
Monsalve, D. M. (2019). Inmunopatología del dengue: importancia y participación de
los monocitos y sus subpoblaciones. Iatreia, 32(3), 204-216.
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 20 de 21
20. Masood, K. I., Jamil, B., Rahim, M., Islam, M., Farhan, M., & Hasan, Z. (2018).
Role of TNF α, IL-6 and CXCL10 in Dengue disease severity. Iranian journal of
microbiology, 10(3), 202.
21. Guzman, M. G., & Harris, E. (2015). Dengue. The Lancet, 385(9966), 453-465.
22. Rothman, A. L. (2011). Immunity to dengue virus: a tale of original antigenic sin
and tropical cytokine storms. Nature Reviews Immunology, 11(8), 532-543.
23. King, C. A., Wegman, A. D., & Endy, T. P. (2020). Mobilization and activation of
the innate immune response to dengue virus. Frontiers in Cellular and Infection
Microbiology, 10.
24. Upasani, V., Vo, H. T. M., Auerswald, H., Laurent, D., Heng, S., Duong, V., ... &
Cantaert, T. (2021). Direct infection of B cells by dengue virus modulates B cell
responses in a Cambodian pediatric cohort. Frontiers in Immunology, 11, 3862.
25. Caceres, A., Castellanos, J., & Rodríguez Panduro, M. H. (2019). Amplificación
de la infección dependiente de anticuerpos en la inmunopatogénesis del dengue
grave, implicaciones para el desarrollo y uso de las vacunas.
26. Wrammert, J., Onlamoon, N., Akondy, R. S., Perng, G. C., Polsrila, K.,
Chandele, A., ... & Yoksan, S. (2012). Rapid and massive virus-specific plasmablast
responses during acute dengue virus infection in humans. Journal of virology, 86(6),
2911-2918.
27. Kwissa, M., Nakaya, H. I., Onlamoon, N., Wrammert, J., Villinger, F., Perng, G.
C., ... & Pulendran, B. (2014). Dengue virus infection induces expansion of a CD14+
CD16+ monocyte population that stimulates plasmablast differentiation. Cell host &
microbe, 16(1), 115-127.
FORMATO
FECHA DE EMISIÓN:
ABRIL 2018
VERSIÓN: 02
RESUMEN PROYECTO DE
CÓDIGO: GDI-INV-F-001E
INVESTIGACIÓN
PÁGINA: 21 de 21
_______________________________
FIRMA DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL
C.C.
Teléfono:
