DICLOFENACO

Inyectable 25 mg/mL x 3mL 75 mg ó 1 mg/kg IM, c/12 h. Dosis máxima 150 mg/d.

Solución oftálmica 1 % 1 gota en el ojo afectado hasta 5 veces, 3 h previas a la cirugía, continuar con 1 gota en 15, 30 y
45 min luego de la intervención, luego 3 a 5 veces/día

El diclofenaco es un anti-inflamatorio no esteroidico que exhibe anti-inflamatorias, analgésicas, antipiréticas y

actividades en modelos animales.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción del diclofenac, como el de otros AINE, no se conoce por completo,
pero parece implicar la inhibición de las vías de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) vías.El mecanismo de acción del
diclofenac también puede estar relacionado con la inhibición de la prostaglandina sintetasa.

Farmacocinética: después de una dosis oral, el diclofenaco se absorbe en 100% después de la administración oral
en comparación con la administración intravenosa, medida por la recuperación de la orina. Sin embargo, debido al
metabolismo de primer paso, sólo alrededor del 50% de la dosis absorbida es disponible sistémicamente. Después
de la administración oral repetida, no se produce acumulación del fármaco en plasma. La presencia de alimentos
retrasa la absorción y disminuye las concentraciones plásmaticas máximas, pero no afecta la absorción global. El
diclofenac presenta una fármacocinética lineal, siendo las concentraciones plasmáticas proporcionales a las dosis.

El volumen aparente de distribución del diclofenac de 1,3 L/kg. El diclofenac se une extensamente (> del 99%) a las
proteínas séricas humanas, principalmente a la albúmina. La unión a proteínas séricas es constante en el intervalo de
concentraciones (0,15 a 105 mg / mL) logrado con las dosis recomendadas.

El diclofenac se difunde dentro y fuera del fluido sinovial: la difusión dentro de la articulación se produce cuando
los niveles plasmáticos son más altos que los del líquido sinovial, después de lo cual el proceso se revierte. Se
desconoce si la difusión en la articulación desempeña un papel en la eficacia de diclofenac.

Diclofenac se elimina a través del metabolismo y la posterior excreción urinaria y la biliar del glucurónido y los
conjugados de sulfato de los metabolitos. La vida media terminal de diclofenac sin cambios es de aproximadamente
2 horas. Aproximadamente el 65% de la dosis se excreta en la orina y aproximadamente el 35% en la bilis como
conjugados de diclofenaco sin cambios ademas de los cinco metabolitos identificados. Dado que la eliminación renal
no es una vía importante de eliminación de diclofenaco sin cambios, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal leve a moderada disfunción renal.

Toxicidad: Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas tratadas con diclofenaco sódico en dosis de
hasta 2 mg/kg/día (0,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos) han puesto de manifiesto un aumento
significativo en la incidencia de tumores. Un estudio de carcinogenicidad de 2 años realizado en ratones empleando
diclofenaco sódico a dosis de hasta 0,3 mg/kg/día (0,014 veces la dosis máxima humana recomendada) en los
machos y 1 mg / kg / día (0,04 veces la dosis máxima humanan recomendad en las hembras no revelaron ningún
potencial oncogénico.

El diclofenac sódico no mostró actividad mutagénica en los ensayos in vitro de mutación puntual en mamíferos
(linfoma de ratón) y microorganismos (levaduras, Ames) y sistemas de ensayo "in vitro" e "in vivo", incluyendo las
pruebas de aberración cromosómica en células de hámsters chinos.

El diclofenaco sódico administrado a ratas macho y hembra a 4 mg/kg/día (0,4 veces la dosis máxima humana
recomendada) no afectó a la fertilidad.

INTERACCIONES

 Litio y digoxina: diclofenac puede aumentar la concentración plasmática de litio y digoxina.

 Diuréticos: como otros antiinflamatorios no esteroideos, diclofenac puede disminuir la acción de los
diuréticos. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio puede asociarse con una
hiperpotasemia, lo cual hace necesaria la monitorización frecuente de los niveles séricos de potasio.
  Antiinflamatorios no esteroideos: la administración simultánea de diversos antiinflamatorios no esteroideos
por vía sistémica puede aumentar la frecuencia de aparición de efectos indeseados.
 Anticoagulantes: aunque los estudios clínicos no parecen indicar que diclofenac influya sobre la acción de los
anticoagulantes, existen informes aislados que muestran un aumento del riesgo de hemorragia con el empleo
de terapia combinada de diclofenac y anticoagulantes. Por consiguiente, se recomienda una estrecha
vigilancia en tales pacientes.
 Antidiabéticos: los ensayos clínicos han demostrado que diclofenac puede administrarse junto con
antidiabéticos orales sin que influya sobre su efecto clínico. Sin embargo, existen casos aislados de efectos
tanto hipo como hiperglucémicos con diclofenac que precisaron modificar la dosificación de los agentes
hipoglucemiantes.
 Metotrexato: se procederá con precaución cuando se administren agentes antiinflamatorios no esteroideos
menos de 24 horas antes o después de un tratamiento con metotrexato, ya que puede elevarse la
concentración plasmática de metotrexato y, en consecuencia, aumentar la toxicidad del mismo.
 Ciclosporina: debido a los efectos de los agentes antiinflamatorios no esteroideos sobre las prostaglandinas
renales, puede producirse un aumento de la nefrotoxicidad de la ciclosporina.
 Antibacterianos quinolónicos: existen informes aislados de convulsiones que pueden haber sido debidas al
uso concomitante de quinolonas y antiinflamatorios no esteroideos.

REACCIONES ADVERSAS

Estimación de frecuencias: muy frecuentes >10%, frecuentes 1-10%, poco frecuentes; raros 0,001%-1%,
raros<0,001%.

 Tracto gastrointestinal.: frecuentes: dolor epigástrico, náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales,
dispepsia, flatulencia, anorexia.: poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal (hematemesis, melena,
diarrea sanguinolenta), úlcera gástrica o intestinal con o sin hemorragia o perforación; raros: estomatitis
aftosa, glositis, lesiones esofágicas, bridas intestinales en región diafragmática, trastornos del tracto
intestinal bajo como colitis hemorrágica inespecífica y exacerbación de colitis ulcerativa o enfermedad de
Crohn; estreñimiento, pancreatitis.
 Sistema nervioso central. frecuentes: cefaleas, mareos, vértigo; poco frecuentes:
somnolencia; raros: trastornos sensoriales, incluyendo parestesias, trastornos de la memoria,
desorientación, insomnio, irritabilidad, convulsiones, depresión, ansiedad, pesadillas, temblor, reacciones
psicóticas, meningitis aséptica.
 Organos sensoriales especiales. raros: trastornos de la visión (visión borrosa, diplopía), alteración de la
capacidad auditiva, tinnitus, alteraciones del gusto.
 Piel: frecuentes: erupciones cutáneas.: poco frecuentes: urticaria; raros:erupciones vesiculares, eccemas,
eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólisis tóxica aguda),
eritrodermia (dermatitis exfoliativa), caída del cabello, reacción de fotosensibilidad, púrpura, inclusive
púrpura alérgica.
 Riñones.: poco frecuentes: edema. raros:: fallo renal agudo, trastornos urinarios, tales como hematuria,
proteinuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar.
 Hígado: frecuentes: aumento de las transaminasas séricas; poco frecuentes: hepatitis con o sin
ictericia. raros:hepatitis fulminante.
 Sangre: raros: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis.
 Hipersensibilidad: poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, tales como asma, reacciones sistémicas
anafilácticas/anafilactoides, incluyendo hipotensión; raros: vasculitis, neumonitis.
 Sistema cardiovascular: raros: palpitaciones, dolor torácico, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva.
 KETOPROFENO

El ketoprofen es un agente antiinflamatorio no esteroideo que también posee propiedades analgésicas y

antipiréticas. Está química y farmacológicamente relacionado con el ibuprofeno. El ketoprofeno está indicado para
el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide y la osteoartritis, siendo también eficaz en el alivio de dolor
leve a moderado y en la dismenorrea. Los estudios clínicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la
espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda, bursitis y / o la tendinitis y el síndrome de Reiter.

Mecanismo de acción: Los efectos antiinflamatorios de ketoprofeno son la consecuencia de la inhibición periférica

de la síntesis de prostaglandinas secundaria a la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas
sensibilizan los receptores del dolor y la inhibición de la síntesis de prostaglandinas se cree que es responsable de
los efectos analgésicos de ketoprofeno. La mayoría de los AINEs no modifican el umbral del dolor ni afectar a las
prostaglandinas existentes, y por lo tanto, la acción analgésica es más probablemente periférica. La antipiresis
puede ocurrir a través de una acción central sobre el hipotálamo para provocar la dilatación periférica. Esta acción
da como resultado un flujo de sangre cutánea con la subsiguiente pérdida de calor. El ketoprofeno también ha
demostrado inhibir la síntesis del leukotrino, inhibir la actividad de la bradikinina, y estabilizar las membranas
lisosomales. La disminución de la citoprotección de la mucosa gástrica, las alteraciones de la función renal, y la
inhibición de la agregación plaquetaria también es el resultado de inhibición de las prostaglandinas.

Farmacocinética: El ketoprofeno se administra por vía oral, y la absorción en el tracto gastrointestinal es rápida y
casi completa. La administración con alimentos o leche disminuye la velocidad, pero no la extensión, de la absorción.
La biodisponibilidad es aproximadamente del 90%, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas en 1 hora. La
analgesia se produce al cabo de 1-2 horas y se mantiene durante 3-4 horas. Los efectos terapéuticos para los
pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis duran más de lo que cabe esperar de la vida media del fármaco,
que es 1,1-4 horas. La distribución no ha sido completamente dilucidada. El ketoprofen se une en un 99% a las
proteínas plasmáticas. Se produce un extenso metabolismo en el hígado, principalmente por conjugación con ácido
glucurónico e hidrólisis. Todos los metabolitos parecen ser inactivos. La excreción es principalmente en la orina, casi
en su totalidad en forma de metabolitos. Menos del 1% se excreta como fármaco inalterado. Entre 1-8% se ha
detectado en las heces. La eliminación urinaria generalmente se completa en 12-24 horas y la excreción fecal
dentro de 24-48 horas. La vida media puede aumentar en los ancianos y en pacientes con insuficiencia renal grave.

REACCIONES ADVERSAS

La dispepsia se presenta en aproximadamente el 12% de los pacientes tratados con ketoprofen y es la más
frecuente reacción adversa gastrointestinal. También son frecuentes las náuseas/vómitos, dolor abdominal, diarrea,
estreñimiento y flatulencia son (3-9%). Las reacciones más graves (<1%) incluyen gastritis, hemorragia rectal,
úlcera péptica, sangrado gastrointestinal, perforación gastrointestinal, hematemesis, y ulceración intestinal, que no
pueden ser precedidos por otros síntomas.

Los factores de riesgo para desarrollar úlcera péptica incluyen un historial de problemas gastrointestinales, el
tabaquismo o el alcoholismo. La incidencia de sangrado también puede verse afectada por la acción del ketoprofeno
sobre la agregación plaquetaria y es de particular importancia en pacientes con coagulopatías o antecedentes de
enfermedad gastrointestinal.
El rash maculopapular y la urticaria ocurre en 1-3% de los pacientes tratados con ketoprofeno y son las reacciones
dermatológicas más comunes. Menos frecuentes, más severas son púrpura, erupción cutánea ampollar y dermatitis
exfoliativa. Las erupciones puede indicar una respuesta de hipersensibilidad, y los pacientes que experimentan
estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente.

Se han reportado fotosensibilidad con poca frecuencia. Otras reacciones adversas graves como el eritema
multiforme, síndrome Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, también han sido reportadas.

Los AINEs han demostrado provocar una disfunción plaquetaria, aunque este efecto es transitorio y reversible.
Dado que la inhibición de la agregación plaquetaria parece correlacionarse con la concentración plasmática efectiva
del fármaco, la semi-vida de cada AINE en cada paciente determina la duración de este efecto.

La cefalea es la reacción más frecuente del SNC asociada con ketoprofen. Con menor frecuencia (1-3%) se
producen mareos, depresión, somnolencia, insomnio, y nerviosismo se producen con. El edema periférico se observa
en el 2% de los pacientes tratados con ketoprofeno.

La exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva y la enfermedad vascular periférica se han reportado con
una frecuencia de menos del 1%. El ketoprofendebe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia
cardíaca congestiva u otras enfermedades que predisponen a la retención de líquidos.

Con poca frecuencia (<1%) ocurren hemorragia retiniana y cambios de la pigmentación durante el tratamiento con
ketoprofen.

Se han observado hepatitis (incluyendo hepatitis colestásica), disfunción hepática, ictericia (<1%) con el ketoprofen,
pero la relación causal no ha sido establecida. La elevación de las enzimas hepáticas ocurre en hasta el 15% de los
pacientes que reciben AINEs y en el caso de ketoprofen elevaciones que superan tres veces el límite superior de lo
normal se producen en menos de 1%. El ketoprofeno se debe suspender si persisten o empeoranlos parámetros que
representan la función hepática, o si presentan signos o síntomas de enfermedad hepática.

Los AINEs se asocian con efectos adversos renales, incluyendo necrosis papilar renal, síndrome nefrótico,
hematuria, proteinuria y nefritis intersticial. La incidencia de estas reacciones es baja, pero pueden ser graves.

ACIDO ACETIL SALICILICO

Tableta 500 mg VO 325 A 1000 mg c/3 a 6 h según necesidad, no exceder dosis máxima de 4 g/d.

La aspirina, el ester salicílico del ácido acético fué introducida en la clínica en 1899 siendo utilizada como
analgésico, anti-inflamatorio, antipirético y antitrombótico. Una vez en el organismo, el ácido acetilsalicíco es
hidrolizado a salicilato que también es activo.

Las propiedades analgésicas y anti-inflamatorias del ácido acetil-salicílico son parecidas a las de otros anti-
inflamatorios no esteroídicos. El ácido acetilsalicílco es utilizado en el tratamiento de numerosas condiciones
inflamatorias y autoinmunes como la artritis juvenil, la artritis reumatoidea, y la osteoartritis. Por sus propiedades
antitrombóticas se utiliza para prevenir o reducir el riesgo de infarto de miocardio y de ataques transitorios de
isquemia. Durante la mayor parte del siglo XX, la aspirina fué utilizada como analgésico y anti-inflamatorio, pero a
partir de 1980 se puso de manifiesto su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria, siendo utilizada cada vez
más para esta indicación. Más recientemente se ha demostrado que el tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico
(más de 10 años) reduce el riesgo de cáncer de colon. Se sabe hoy día que la aspirina posee propiedades
antiproliferativas.

Mecanismo de acción
El ácido acetilsalicílico interfiere con la síntesis de las prostaglandinas inhibiendo de forma irreversible la
ciclooxigenasa, una de los dos enzimas que actúan sobre el ácido araquidónico. La ciclooxigenasa existe en forma de
dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas isoenzimas están codificadas por
genes diferentes, presentes en lugares diferentes (la COX-1 está presente sobre todo en el retículo endoplásmico,
mientras que la COX-2 se encuentra en la membrana nuclear) y tienen funciones diferentes. La COX-1 se expresa
en casi todos los tejidos y es responsable de la síntesis de prostaglandinas en respuesta a estímulos hormonales,
para mantener la función renal normal, así como la integridad de la mucosa gástrica y para la hemostasis. La COX-2
se expresa sólo en el cerebro, los riñones, los órganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es
inducible en muchas células como respuesta a algunos mediadores de la inflamación como son la interleukina-1, el
TNF, los mitógenos, lipopolisácaridos y radicales libres.

Se ha observado un aumento de la expresión de la COX-2 en adenomas colorectables así como en otros cánceres.

La aspirina acetila la serina en ambas COX y como casi todos los tejidos producen eicosanoides, los efectos del
fármaco son muy diversos:

Efectos antitrombóticos: La COX-1 de las plaquetas genera el tromboxano A2, un potente vasoconstrictor y
agonista de las plaquetas. Los efectos de la aspirina sobre la agregación plaquetaria tienen lugar con dosis mucho
menores que las requeridas para un efecto analgésico o anti-inflamatorio. La COX-1 de las plaquetas es más sensible
que la COX-1 del endotelio, lo que explica la necesidad de dosis muy bajas de aspirina para conseguir un efecto
antitrombótico, lo que es deseable en pacientes con enfermedad coronaria. La inhibición de la COX-1 plaquetaria
ocasiona una disminución de la agregación plaquetaria con un aumento del tiempo de sangrado. Estos efectos sobre
la hemostasia desaparecen a las 36 horas de la administración de la última dosis. Aunque el ácido acetilsalicílco no
actúa sobre la agregación plaquetaria inducida por la trombina (que se produce cuando se activan las plaquetas como
consecuencia de la ruptura de una placa de ateroma al inicio de un episodio de angina inestable), se recomienda su
administración en pacientes con historia de enfermedad coronaria y de angina estable. Se cree que los efectos
beneficiosos de la aspirina en la profilaxis del infarto de miocardio se deben a su capacidad para reducir los niveles
de proteína C reactiva.

Con dosis muy altas, la aspirina también ejerce un efecto inhibitorio sobre la hemostasis dependiente de la vitamina
K, con lo que se altera la sintesis de protrombina resultando una hipoprotrombinemia.

Efectos anti-inflamatorios: Se cree que la actividad anti-inflamatoria del ácido acetil-salicílico se debe a la
inhibición periférica de la acción de la COX-1 y de la COX-2, aunque la aspirina puede también inhibir la síntesis de
otros mediadores de la inflamación. Sin embargo, se cree que la respuesta inflamatoria más importante está
mediatizada por la COX-2 ya que esta enzima es inducible por las citocinas. La inhibición de la COX-2 por la aspirina
reduce la síntesis de las prostaglandinas E y F, prostaglandinas que responsables de la vasodilatación y la
permeabilidad capilar lo que, a su vez, aumenta la movilidad de fluídos y leucocitos que ocasionan nsables de la
inflamación, enrojecimiento y dolor. El ácido acetil-salicílico no solo disminuye la permeabilidad capilar sino que
también reduce la liberación de enzimas destructoras de los lisosomas.

Efectos analgésicos: los efectos analgésicos de la aspirina son, al parecer, efectos indirectos sobre el sistema
nervioso central. Al disminuir la síntesis de prostaglandinas, la aspirina reduce la percepción del dolor.

Efectos antipiréticos: son el resultado de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo, lo que a su

vez induce una vasodilatación periferíca y sudoración.

Efectos antiproliferativos: Aún cuando el ácido acetilsalicílco acetila la COX-2, esta enzima acetilada retiene algo
de su capacidad para metabolizar el ácido araquidónico para producir al ácido graso 15R-hydroxieicosatetraenoic
(15R-HETE). Se sabe que los hidroxiácidos tienen efetos antiproliferativos. No se sabe con exactitud si los efectos
de la aspirina reduciendo los niveles de prostaglandinas contribuyen a su actividad antitumoral.

Efectos renales: Los salicilatos actúan sobre los túbulos renales afectando la resorción del ácido úrico. En dosis
bajas, de 1-2 g/día, los salicilatos inhiben la secrectión activa de ácido úrico en la orina a través de los túbulos
proximales. En dosis más altas ((> 5 g/dias), los salicilatos inhiben la reabsorción tubular de ácido úrico, lo que
ocasiona un efecto uricosúrico. A dosis intermedias, las aspirina no modifica la eliminación del ácido úrico
Otros efectos: En el tratamiento de la conjuntivitis primaveral, la aspirina previene la formación de prostaglandina
D2, un mediador secundario de los mastocitos y de las condiciones alérgicas.

Farmacocinética: el ácido acetilsalicílico se administra usualmente por vía oral, aunque puede ser administrado por
vía rectal en forma de supositorios. Se absorbe rápidamente por el tracto digestivo si bien las concentraciones
intragástricas y el pH del jugo gástrico afectan su absorcion. La aspirina es hidrolizada parcialmente a ácido
salicílico durante el primer paso a través del hígado y se distribuye ampliamente por todos los tejidos del
organismo.

La aspirina se une poco a las proteínas del plasma, pero debe ser administrada con precaución a pacientes tratados
con fármacos que se fijan fuertemente a las proteínas del plasma, como es el caso de los anticoagulantes y
antidiabéticos orales.

Después de la administración oral y dependiendo de las dosis administradas se observan salicilatos en plasma a los
5-30 minutos y las concentraciones máximas se obtienen al los 0.25-2 horas. Las concentraciones plasmáticas deben
de ser de por lo menos 100 µg/ml para obtener un efecto analgésico y se observan efectos tóxicos con
concentraciones superiores a 400 µg/ml. La aspirina se metaboliza en un 99% a salicilato y otros metabolitos. La
semi-vida de eliminación del plasma es de 15 a 20 minutos. Los salicilatos, pero no la aspirina, experimentan una
cinética de Michaelis-Menten (saturable). En dosis bajas, la elimimación es de primer orden y la semi-vida
permanece constante con un valor de 2-3 horas; sin embargo, con dosis más altas, las enzima responsables del
metabolismo se saturan y la semi-vida de eliminación puede aumentar a 15-30 hotas. Por esta razón, se requieren
entre 5 y 7 días para alcanzarse uns condiciones de equilibrio ("Steady state")

Los salicilatos y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal, siendo excretada por la orina la mayor
parte de la dosis. Aproximadamente el 75% de la dosis se encuentra en forma de ácido salicilúrico, mientras que el
15% está en forma de conjugados, sobre todo mono- y diglucurónidos. El 10% restante está constituído por
salicilato libre. La alcalinización de la orina aumenta la eliminación de salicilato, pero no la de otros metabolitos

EFECTOS SECUNDARIOS

 Gastrointestinales: se observan molestias gástricas en el 2-10% de los sujetos sanos que utilizan dosis
normales de aspirina para combatir la fierbre o algún episodio algésico ocasional, en el 10-30% de los
pacientes cuyas dosis son superiores a 3.5 g y en 30-90% de los pacientes con historia de úlcera péptica,
gastritis o duodenitis. Muchas de estas molestias pueden ser evitadas si la aspirina se ingiere con alimento o
con un gran vaso de agua ya que para ocasionar los efectos gástrico, la aspirina debe estar no ionizada. El
aumento del pH gástrico aumenta la fracción ionizada de la aspirina por lo que algunos agentes como la
cimetidina y los antiácidos reducen la incidencia de efectos secundarios.
 Sistema nervioso central: la presencia de tinnitus, pérdida de oído y vértigos indican que se han alcanzado
unos niveles de salicilatos iguales o superiores a los tóxicos. El tinnitus se observa cuando las
concentraciones exceden de 300 µg/ml, y es reversible.
 Hipersensibilidad: los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina desarrollan una reaccion alérgica en las 3
horas siguientes a la administración. Esto ocurre en el 03% de los casos. Los pacientes con urticaria crónica,
asma o rinitis muestran una mayor incidencia. Los síntomas incluyen urticaria, angioedema, broncoespasmo,
rinitis y shock. En los pacientes asmáticos, la hipersensibilidad se asocia a un broncoepasmo frecuentemente
asociado a pólipos nasales.
 Hepatotoxicidad: se descrito una hepatotoxidad que se presenta como una hepatitis, reversible cuando se
discontinua el tratamiento con la aspirina. Las lesiones hepáticas consisten en una moderada necrosis celular
con degeneración eosinofílica de los hepatocitos e inflamación portal. No se conoce el mecanismo de este
efecto sobre el hígado.
 Función renal: el ácido acetilsalicílico disminuye el flujo renal y la filtración glomerular en pacientes con
insuficiencia renal. El tratamiento crónico con aspirina ha sido asociado a un nefropatía analgésica con
necrosis papilar y nefritis intersticial. Esto puede ser debido a una isquemia medular producida por la
inhibición de las prostaglandinas renales o bien a un efecto directo citotóxico. En casos de intoxicación por
sobredosis se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina y necrosis aguda tubular. Sin
embargo, a las dosis normales, la aspirina rara vez priduce efectos renales importantes.
  Piel: pueden ocurrir reacciones dermatológicas después del ácido acetil-salicílico pero estas son muy poco
frecuentes. Entre estas hay que destacar urticaria, rash maculopapular y eritema nodoso. Rara vez se ha
asociado la aspirina a un síndrome de Stevens-Johnson o a una necrolisis epidérmica.
 Hematológicos: Se comunicado en algún caso hematotoxicidad. La trombocitopenia secundaria a la aspirina
ha sido descrita en el 27% de 95 casos de desórdenes hematológicos inducidos por la aspirina. La incidencia
de anemia aplastica y agranulocitos fué del 13.6% y 10%, respectivamente.

PARACETAMOL

Supositorio 100 - 300 mg Solución 100 mg/mL Jarabe 120 mg/5 mL Tableta 500 mg

Adultos: Analgesia y fiebre 0,5 a 1 g VO c/4 a 6 h; máximo 4 g/d. Niños: 10 a 15 mg/kg VO c/4 a 6 h, según necesidad

El paracetamol es un metabolito de la fenacetina (*), un analgésico muy utilizado antiguamente que, por ser tóxico a
las dosis terapéuticas y metabolizado a paracetamol, ya no es utilizado. El paracetamol posee propiedades
analgésicas y antipiréticas parecidas a las de la aspirina pero no tiene actividad antiinflamatoria, ni ejerce ningún
efecto antiplaquetario. El paracetamol se utiliza en el tratamiento del dolor moderado agudo y crónico, y es
considerado como el analgésico de elección por la mayor parte de los autores en los pacientes de más de 50 años.
También es el analgésico de elección cuando la aspirina no es bien tolerada o cuando está contraindicada. El
paracetamol se viene utilizando desde finales del siglo XIX y se puede adquirir sin prescripción médica.

Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo exacto de la acción del paracetamol aunque se sabe que actúa a
nivel central. Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema
nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no inhibe
las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. El paracetamol
también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del
dolor a los estímulos mecánicos o químicos.

Los efectos antipiréticos el paracetamol tienen lugar bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico
regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación,
aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración.

Las sobredosis de paracetamol o el uso continuo de este fármaco pueden ocasionar hepatotoxicidad y nefropatía,
debidas a un metabolito oxidativo que se produce en el hígado y , en menor grado, en el riñón. Este metabolito se
une de forma covalente a las proteínas que contienen azufre, originando una necrosis celular. La depleción de las
reservas de un glutation constituye el inicio de la toxicidad hepática del paracetamol. La administración de N-
acetilcisteína o metionina reducen la toxicidad hepática, pero no previene la toxicidad renal, en la que juegan un
cierto papel los conjugados sulfurados del paracetamol y que se caracteriza por nefritis intersticial y necrosis
papilar.

Fármacocinética: después de la administración oral el paracetamol se absorbe rápida y completamente por el tracto

digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 30-60 minutos, aunque no están del todo
relacionadas con los máximos efectos analgésicos. El paracetamol se une a las proteínas del plasma en un 25%.
Aproximadamente una cuarta parte de la dosis experimenta en el hígado un metabolismo de primer paso. También
es metabolizada en el hígado la mayor parte de la dosis terapéutica, produciéndose conjugados glucurónicos y
sulfatos, que son posteriormente eliminados en la orina. Entre un 10-15% de la dosis experimenta un metabolismo
oxidativo mediante las isoenzimas de citrocromo P450, siendo posteriormente conjugado con cisteína y ácido
mercaptúrico. Después de una sobredosis, en presencia de malnutrición, o de alcoholismo existe una depleción
hepática de los glucurónidos y sulfatos por lo que el paracetamol experimenta el metabolismo oxidativo que es el
más tóxico, a través del sistema enzimático CYP2E1 y CYP1A2. También puede ocurrir este metabolito cuando el
paracetamol se administra con fármacos que son inductores hepáticos.

En la insuficiencia renal pueden acumularse los metabolitos pero no el fármaco sin alterar.

La semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo
prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción
hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.

REACCIONES ADVERSAS

El paracetamol es hepatotóxico aunque en la mayor parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una
sobredosis o de dosis excesivas administradas crónicamente. La hepatotoxicidad inducida por el paracetamol se
manifiesta como necrosis hepática, ictericia, hemorragias, y encefalopatía. Después de una sobredosis, las lesiones
hepáticas se manifiestan a los 2 o 3 días. En las 2-3 horas después de la sobredosis se observan náuseas/vómitos,
anorexia, y dolor abdominal con elevación de las enzimas hepáticas e hipoprotrombinemia. Pueden producirse
hemorragias gastrointestinales secundarias a los bajos niveles de protrombina. La recuperación tiene lugar en cinco
a diez días. Los niños tienen menor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, posiblemente debido a su diferente
metabolismo.

Los fármacos y agentes que afectan a la función del citocromo P 450 y el alcohol pueden agravar la intoxicación por
paracetamol. También se ha sugerido que la administración de dosis elevadas en ayunas puede ser potencialmente
hepatotóxica. En caso de sobredosis, el tratamiento de elección es la N-acetilcisteína, que actúa como donador de
-SH en sustitución del glutation.

El paracetamol puede producir necrosis tubular renal y nefropatía analgésica crónica, caracterizada por nefritis
intersticial y necrosis papilar, sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/día) de forma crónica, o
después de una sobredosis. Es muy infrecuente que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de
complicaciones renales es mayor en pacientes alcohólicos, y en pacientes con enfermedad renal subyacente
incluyendo nefropatía diabética.

Se ha descrito metahemoglobinemia después de dosis elevadas de paracetamol que puede ocasionar hemólisis y por
tanto anemia hemolítica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uñas y piel. Los niños son más susceptibles
que los adultos para desarrollar esta reacción adversa.

Otros efectos hematológicos comunicados con el paracetamol son neutropenias, leucopenia, trombocitopenia, y
pancitopenia.

La reacciones de hipersensibilidad puede manifestarse por urticaria, eritema, rash, y fiebre.

METAMIZOL
La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarización de la neurona primaria o nociceptor,
que provoca su desensibilización. Es decir que un estímulo que normalmente activaría al nociceptor no es
capaz de hacerlo en presencia de metamizol y esto resulta en un efecto analgésico. Por otro lado, existe
evidencia de que la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio también interviene en
la relajación del músculo liso, lo que podría explicar el efecto antiespasmódico que se observa con el
metamizol. Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia a nivel periférico por dos mecanismos
diferentes: la inhibición de la síntesis de PGs y la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de
potasio. Además, existe evidencia de que el metamizol actúa a nivel del sistema nervioso central, tanto
por la inhibición de la síntesis de PGs, como por la activación de fibras inhibitorias descendentes y de
sistemas opioidérgicos.1 Estos mecanismos producen analgesia independientemente de su acción
antiinflamatoria. Para el efecto antipirético, la inhibición de la síntesis de PGs a nivel central es el
principal mecanismo de acción del metamizol. Por otro lado, se ha observado que el efecto
antiinflamatorio del metamizol no es significativo a las dosis usadas en humanos.

El metamizol es un fármaco perteneciente a la familia de las pirazolonas, cuyo prototipo es el piramidón. También se
le conoce como dipirona.

El metamizol actúa sobre el dolor y la fiebre reduciendo la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias al inhibir al
actividad de la prostaglandina sintetasa. A diferencia de otros analgésicos no opiáceos que actúan sobre la síntesis
de la prostaciclina, el metamizol no produce efectos gastrolesivos significativos.

Farmacocinética: después de su administración, el metamizol es rápidamente metabolizado por oxidación a a-

metilaminoantipirina (4-MAA), 4-aminoantipirina (4-AA), 4-formilaminoantipirina (4-FAA), y 4-acetill-amino-
antipirina (4-AcAA)

REACCIONES ADVERSAS

La administración de metamizol puede aumentar el riesgo de reacciones anafilácticas y agranulocitosis Ambas

reacciones pueden aparecer en cualquier momento después de iniciado el tratamiento y no muestran relación con la
dosis diaria administrada. El riesgo de aparición de un shock anafiláctico parece ser mayor con las formas
parenterales. En raras ocasiones se ha observado disminución del número de plaquetas en sangre. Pueden aparecer
reacciones de hipersensibilidad en la piel y en las membranas mucosas. Muy raramente se han descrito graves
reacciones cutáneas con aparición de ampollas, que incluso pueden amenazar la vida, y que implican generalmente las
membranas mucosas (síndromes de Stevens-Johnson y de Lyell). En caso de que ocurran tales reacciones, se debe
interrumpir el tratamiento con metamizol. En pacientes con fiebre alta y/o tras una inyección rápida, puede haber
una disminución de la tensión, sin signos de hipersensibilidad, que es dependiente de la dosis. Se han descrito
ocasionalmente problemas renales con inflamación, disminución de la cantidad de orina y aumento de la excreción de
proteínas con la orina, principalmente en pacientes con depleción de volumen, en pacientes con historia previa de
insuficiencia renal o en casos de sobredosis. Puede producirse dolor en el punto de inyección, especialmente tras la
administración intramuscular. Después de la administración de dosis muy altas de metamizol, puede producirse una
coloración roja de la orina, la cual desaparece al suspender el tratamiento.

MELOXICAM

15 mg Comprimidos  7,5 mg al día (mitad de un comprimido), y puede incrementarse a 15 mg al día (1 comprimidos)

El meloxicam, un derivado de oxicam, pertenece a una familia de anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) a la

que también pertenecen el piroxicam y el isoxicam. El meloxicam está indicado para el tratamiento de los signos y
síntomas de la osteoartritis y también se usa como analgésico para aliviar el dolor ligero a moderado. Aunque a
menudo el meloxicam es citado en la literatura como un inhibidor de la COX-2, es considerablemente menos
selectivo frente a esta enzima que los verdaderos inhibidores como el celecoxib o el rofecoxib. Aunque el
meloxicam tiene menos efectos secundarios que el piroxicam o que el diclofenac, se han descrito serias hemorragias
y perforaciones gástricas en algunos pacientes tratados con este fármaco.

Mecanismo de acción: igual que otros anti-inflamatorios no esteroídicos, el meloxicam inhibe las enzimas COX-1 y
COX-2 (ciclooxigenasas). Estas enzimas catalizan la conversión de ácido araquidónico a prostaglandina G2, que a su
vez es precursora de otras prostaglandinas y del tromboxano. Mientras que la COX-2 favorece la síntesis de
mediadores de la inflamación y del dolor, la COX-1 interviene en la síntesis de prostaglandinas que parecen tener un
efecto beneficioso sobre la mucosa gástrica y la función renal. El meloxicam es más selectivo hacia la COX-2 que la
indometacina, pero menos que los inhibidores selectivos de esta enzima como el celecoxib o el rofecoxib. De esta
manera, la razón de las concentraciones inhibitorias 50 de COX-1/COX-2 es de 36 para el rofecoxib y de 6.6 , 4 y 2
para el celecoxib, el diclofenac y el meloxicam, respectivamente. En comparación con los anti-inflamatorios no
esteroídicos tradicionales, el meloxicam no inhibe la agregación plaquetaria inducida por colágeno o ácido
araquidónico pero sí reduce de forma significativa la producción de tromboxano en las plaquetas.

Farmacocinética: el meloxicam se administra por vía oral, aunque también se puede administrar por vía
intramuscular o rectal. Después de su administración oral, la absorción es lenta alcanzándose las concentraciones
plasmáticas más elevadas a las 4-5 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 90%. El fármaco experimenta una
recirculación gastrointestinal, ya que se observa un segundo pico de concentraciones máximas a las 12-14 horas. La
absorción del fármaco no es afectada por la presencia de alimentos, pero sí aumentan en un 22% las
concentraciones plasmáticas máximas. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (99%) en
particular a la albúmina. En el líquido sinovial las concentraciones observadas son del 40-50% las concentraciones
plasmáticas, aunque debido al menor contenido en albúmina del líquido sinovial, es mayor la fracción libre del
fármaco.

El meloxicam se metaboliza extensamente por el sistema enzimático CYP2C9 (con una contribución menor del
CYP3A4) , produciendo 4 metabolitos inactivos. El 43% de la dosis administrada se excreta en la orina, sobre todo
en forma de metabolitos, mientras que el resto se excreta en las heces. El porcentaje de fármaco nativo en la orina
y las heces es de 0.2% y 1.6%, respectivamente.

El meloxicam exhibe un perfil farmacocinético lineal, con una semi-vida de eliminación de 15 a 20 horas. El estado
de equilibrio ("steady state") se alcanza después de cinco dosis (una al día).

En pacientes con disfunción hepática ligera (clase I de Child-Plug) o moderada (clase II de Child-Plug) no se
observan marcadas diferencias en las concentraciones plasmáticas en comparación con los pacientes normales.
Tampoco es afectado el grado de unión a las proteínas plasmáticas. No se conoce el comportamiento
farmacocinético del meloxicam en pacientes con disfunción hepática grave (clase III de Child-Plug).

En los pacientes con disfunción renal, las concentraciones plasmáticas del meloxicam disminuyen en función de la
gravedad de la disfunción, aunque el aclaramiento global aumenta debido a la menor unión del fármaco a las
proteínas del plasma. De igual forma, la fracción libre del fármaco es mayor en los pacientes con enfermedad renal
terminal en comparación con los voluntarios sanos.

La hemodiálisis no elimina el meloxicam de la circulación.

Las mujeres muestran unas concentraciones plasmáticas de meloxicam más bajas en comparación con los hombres
de su misma edad. En la situación de equilibrio, la semi-vida de eliminación es de 17.9 horas para las mujeres y de
21.4 horas para los hombres. Sin embargo, las concentraciones máximas son similares para ambos sexos.

En los ancianos, los hombres muestran un perfil farmacocinético igual al de los jóvenes. Por el contrario las mujeres
de > 65 años muestran una reducción del aclaramiento del meloxicam con unas AUCs un 47% mayores y unas
concentraciones plasmáticas un 37% más elevadas que las mujeres jóvenes. Se cree que este hecho es debido a que
en las mujeres mayores, es menor la fracción libre del fármaco.

REACCIONES ADVERSAS
Los estudios clínicos controlados han puesto de manifiesto que la incidencia de reacciones adversas digestivas es
menor que la observado con otros AINES como el piroxicam, el diclofenac o el naproxen. Sin embargo, se han
comunicado casos graves de hemorragias y perforaciones digestivas con el meloxicam, y las reacciones adversas de
tipo digestivo fueron las que se manifestaron con mayor frecuencia. En un estudio de 12 meses de duración, la
incidencia global de reacciones digestivas adversa fue del 17.3% con la dosis de 7.5 mg/día y del 20.1% con la dosis
de 15 mg. En este estudio, el diclofenac (100 mg/día en un comprimido de liberación gradual) produjo un 28.1%,
mientras que el placebo produjo el 17.2%, es decir solo un poco menos que el meloxicam.

Los efectos gastrointestinales más frecuentes observados con las dosis de 7.5 y 15 mg/día de meloxicam fueron:
dolor abdominal (1.9% vs. 2.6%) , diarrea (7.8% vs. 3.2%), dispepsia (4.5% vs. 4.5%), flatulencia (3.2% vs. 3.2%) y
náusea/vómitos (3.9% vs. 3.8%).

Otros efectos gastrointestinales menos frecuentes (0.1-1.9%) son colitis, xerostomía, úlcera péptica, eructación,
esofagitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, sangrado del tracto digestivo, hematemesis, melena, pancreatitis,
perforaciones digestivas y estomatitis ulcerosa.

Hasta en un 15% de los pacientes tratados con meloxicam (y también con otros AINES) puede desarrollarse una
elevación de las transaminasas o una hiperbilirrubinemia. Estas alteraciones de los parámetros representativos de la
función hepática pueden ser transitorios, desapareciendo al continuar el tratamiento o pueden mantenerse o
empeorar. En el caso de meloxicam, se han comunicado hepatitis en <2% de los pacientes, mientras que la incidencia
de ictericia e insuficiencia hepática fue < 0.1%. Si se observasen síntomas clínicos o manifestaciones sistémicas
consistentes con una enfermedad hepática (eosinofilia, rash, etc), se debe discontinuar el tratamiento con
meloxicam.

Se ha reportado anemia (0-4-1%) y otras reacciones adversas hematológicas poco frecuentes durante un
tratamiento con meloxicam (leucopenia, púrpura, trombocitopenia). En muy raras ocasiones (< 0.1%) se ha producido
agranulocitosis. Se recomienda una vigilancia sobre los parámetros hematológicos, en particular sobre hemoglobina
y hematocrito si se observasen síntomas de anemia o de sangrado.

Las reacciones alérgicas o respiratorias son poco frecuentes (0.1-1.9%) e incluyen angioedema, asma,
broncoespasmo, disnea y fiebre. Muy raras veces (<0.1) se han comunicado reacciones anafilácticas. Los pacientes
con hipersensibilidad a la aspirina tienen un riesgo mayor de padecer este tipo de reacciones. Los pacientes que
muestren urticaria, broncoespasmos u otros síntomas de reacción anafiláctica debe ser llevados inmediatamente a
un Servicio de Urgencias.

Otros efectos adversos relativamente frecuentes (pero similares a los del placebo) son: mareos (2.6—3.8% vs.
placebo 3.2%), síntomas gripales (4.5—5.8% vs. placebo 5.1%), faringitis (0.6—3.2% vs. placebo 1.3%) e infecciones
del tracto respiratorio superior (1.9—3.2% vs. placebo 1.9%).

En un 2.6% de los pacientes tratados con 7.5 mg de meloxicam se produjo un rash inespecífico, en un 0.6% de los
tratados con dosis de 15 mg/día y en un 2.5% de los tratados con placebo. Otras reacciones dermatológicas
observadas (independientemente de su causalidad) fueron alopecia, rash ampolloso, prurito, fotosensibilización,
aumento de la sudoración y urticaria. Son contados los casos en los que el tratamiento con meloxicam ha estado
asociado a un eritema multiforme, a una necrólisis tóxica epidérmica o a un síndrome de Stevens-Johnson.

El edema (en su más amplia definición) ha sido observado en el 1.9-4.5% de los pacientes tratados con meloxicam.
Otros efectos adversos infrecuentes (0.1-1.9%) relacionados con la retención de fluidos son aumento de peso,
insuficiencia cardíaca y hipertensión. Igualmente son infrecuentes reacciones adversas de tipo renal como
albuminuria, azoemia, aumento de la creatinina sérica, hematuria e insuficiencia renal. La nefritis intersticial se
presenta en < 0.1% de los casos.