UNIVERSIDAD NACIONAL DE CHIMBORAZO
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE MEDICINA
PATOLOGÌA I
Dra. Viviana Cerón
INFORME DEL GRUPO Nº 5
Tema: Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: Genes
supresores de tumores y Potencial ilimitado de replicación.
SEMESTRE: Tercero “A”
Integrantes:
1. Pilco Rojas Alexandra Maribel
2. Pilco Tenorio Dayana Valeria
3. Romero García Iris Azucena
4. Sangucho Collantes Alex David
5. Santillán Montero Francisco Ignacio
6. Silva Samaniego Joseph David
7. Terán Pacheco Jenifer Guadalupe
FECHA: 31/07/2021
1. TEMA
Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: Genes supresores de tumores y Potencial
ilimitado de replicación.
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo general
Establecer conocimientos concretos y eficaces sobre la falta de sensibilidad a la inhibición del
crecimiento: genes supresores de tumores, para alcanzar una enseñanza completa sobre
Neoplasias, mediante la realización de material didáctico.
2.2. Objetivos específicos
2.2.1. Identificar los principales supresores tumorales y su método de acción, enfatizando en
aquellos que presentan mutaciones con mayor perseverancia
2.2.2. Conocer los diversos mecanismos de acción que presentan los principales genes que
actúan como supresores tumorales
2.2.3. Aplicar los conocimientos adquiridos y revisados con la finalidad de realizar una
presentación didáctica, eficiente y útil para la enseñanza
3. INTRODUCCIÓN
Un gen supresor de tumores dirige la producción de una proteína que es parte del sistema que regula
la división celular. La proteína supresora tumoral juega un papel en la división celular de
mantenimiento de bajo control. Cuando ocurre una mutación, el gen supresor de tumor ya no es capaz
de desempeñar su trabajo, y como resultado un crecimiento celular descontrolado puede ocurrir. Esto
puede contribuir al desarrollo de un cáncer.
Dentro de nuestro genoma hay una clase de genes llamados genes supresores de tumores. Estos genes
producen proteínas que actúan como frenos dentro de la célula, y cuando están encendidos en
realidad impiden que la célula se divida. Sin embargo, si un gen supresor de tumores se pierde o muta
en una forma muy específica para que pierda su actividad, la célula puede entonces comenzar a
dividirse sin control, lo que contribuye al desarrollo de cáncer. Así que la inactivación de genes
supresores de tumores es un tipo de alteración genética que contribuye a la génesis del tumor.
"Génesis del tumor" es el término técnico para el desarrollo del cáncer.
Los distintos mecanismos y genes que tendremos en nuestro tema de estudio van desde APC (proteína
de la poliposis adenomatosa del colon) NF1 (neurofibroma 1) NF2 (neurofibroma (Merlina) así como
también se conocerá los inhibidores de la progresión del ciclo celular, inhibidores de los programas de
precrecimiento del metabolismo y la angiogenia, inhibidores de la invasión y metástasis, potenciadores
de la estabilidad genómica, factores de reparación del ADN Y mecanismos desconocidos, todos estos
son muy importantes en el proceso del cáncer
4. DESARROLLO
Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores
Los productos de la mayoría de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación
celular; las anomalías de estos genes determinan en fallo en la inhibición del crecimiento. Las proteínas
supresoras de tumores crean una red de regulación que impide el crecimiento descontrolado. Muchos
supresores, como RB y p53, forman una red que reconoce el estrés genotóxico y responde suprimiendo
la proliferación. (Robbins & Cotran, 2015)
La expresión de un oncogén por una célula normal con genes supresores de tumores intactos da lugar
a la quiescencia o detención permanente del ciclo celular, en última instancia, las vías inhibidoras del
crecimiento pueden inducir la apoptosis celular. Otro grupo de supresores tumorales interviene en la
diferenciación celular, haciendo que la célula entre en una reserva posmitótica diferenciada sin
capacidad de replicación. (Robbins & Cotran, 2015)
Las señales prodiferenciadoras inhibitorias del crecimiento se originan fuera de la célula y se sirven de
receptores, transductores de la señal y reguladores de la transcripción nuclear para llevar a cabo sus
efectos. Por esta razón, las proteínas producto de los genes supresores de tumores pueden actuar
como factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas para la transducción de la señal,
receptores de superficie celular y reguladores de la respuesta celular al daño del ADN. (Robbins &
Cotran, 2015)
Muchos conceptos actuales sobre supresores tumorales provienen de estudios sobre el gen del
retinoblastoma (RB), el primer gen supresor de tumores que se descubrió y que sigue siendo un
prototipo.
RB se identificó tras estudiar el retinoblastoma familiar. Cerca del 40% de los retinoblastomas son
familiares (a menudo en ambos ojos), y la predisposición al tumor se hereda como un rasgo
autosómico dominante. Los portadores del rasgo del retinoblastoma presentan un riesgo mayor de
presentar osteosarcoma y otros sarcomas de partes blandas. El 60% de los retinoblastomas son
esporádicos (casi siempre en un solo ojo), y estos enfermos no muestran un riesgo más alto de otros
tipos de cáncer. (Robbins & Cotran, 2015)
Knudson propuso su hipótesis de la oncogenia en dos golpes; esta es en la actualidad canónica. La
hipótesis de Knudson se puede enunciar así:
• Para producir el retinoblastoma se precisan dos mutaciones (golpes) de los dos alelos del gen
RB en el locus del cromosoma 13q14
• En los casos familiares, los niños heredan una copia defectuosa del gen RB en la línea germinal
(primer golpe), mientras que la otra copia es normal. El retinoblastoma surge cuando el alelo
RB normal muta en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática
espontánea (segundo golpe). Como estos segundos golpes resultan virtualmente inevitables,
la mayoría de los sujetos que heredan un defecto de la línea germinal de un alelo RB presentan
un retinoblastoma unilateral o bilateral y la enfermedad se hereda de manera autosómica
dominante. (Rabadan & Muñoz, 2013)
• En los casos esporádicos, los dos alelos RB normales deben experimentar una mutación
somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). La probabilidad de este suceso es baja (lo que
explica por qué es un tumor poco frecuente en la población general), pero el resultado final es
el mismo: una célula de la retina pierde completamente la función RB y se transforma en
cancerosa. (Rabadan & Muñoz, 2013)
Tras la identificación de RB se descubrió un gran número de otros genes supresores de tumores. Las
cuestiones principales que surgieron, a través del estudio del retinoblastoma familiar siguieron
ocurriendo con otros cánceres familiares: el riesgo de cáncer se hereda como un rasgo autosómico
dominante; los tumores adquieren un segundo impacto en el único alelo normal del gen supresor de
tumores; y el mismo gen supresor de tumores se encuentra con frecuencia mutado en tumores
esporádicos del mismo tipo. (Robbins & Cotran, 2015)
Los supresores tumorales se consideran al principio únicamente proteínas que colocaban frenos a la
progresión del ciclo celular y a la replicación del ADN. Hoy se cree que algunos supresores tumorales
impiden la transformación celular a través de otros mecanismos, como una modificación del
metabolismo celular ([Link]. la cinasa de serina treonina STK11) o el afianzamiento de la estabilidad
genómica ([Link]. los factores de reparación del ADN, BRCA1 y BRCA2). (Robbins & Cotran, 2015)
De esta manera, una definición más extensa de un supresor tumoral es la siguiente: una proteína o un
gen que se asocia a la supresión de cualquiera de las diversas características del cáncer.
RB: la gobernadora de la proliferación.
También llamada “la gobernadora de la proliferación”, es un regulador negativo esencial de la
transición del ciclo celular en G1/S.
• Se encuentra hipofosforilado activo en las células quiescentes.
• Se encuentra hiperfosforilado inactivo en las células que atraviesan la transición del ciclo
celular G1/S.
Cuando RB se encuentra hipofosforilado ejerce su efecto antiproliferativo al unirse e inhibir los factores
de transcripción E2F, la cual regula los genes de transición celular de G1/S. (Castellanos, 2014)
Rb (Proteína del retinoblastoma) y Factor de transcripción E2F: la pRb forma un complejo con
miembros de la familia del factor de transcripción E2F. Cuando la pRb es fosforilada por las CDKs se
libera el E2F, que induce el paso de G1 a S al activar la maquinaria de síntesis del ADN. (Zedón, 2017)
TP53: el guardián del genoma. El TP53, un gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo
celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis, es el gen que más veces muta
en los cánceres humanos.
Se han descubierto mutaciones con pérdida de la función de TP53, ubicado en el cromosoma 17p13.1,
en más de la mitad de los cánceres. Más aún, las mutaciones de TP53 ocurren con cierta frecuencia en
casi todos los tipos de cáncer, incluidos los carcinomas de pulmón, colon y mama, las tres causas
principales de mortalidad por cáncer. En la mayoría de los casos, las mutaciones se dan en los dos
alelos TP53 y son adquiridas por células somáticas. (Robbins & Cotran, 2015)
Estos datos mutacionales, aunque llamativos, solo constituyen el inicio de la historia de la función
alterada de TP53 en el cáncer. El TP53 codifica la proteína p53, que se encuentra rigurosamente
regulada en diferentes niveles. De forma análoga a la RB, muchos tumores carentes de mutaciones de
TP53 presentan, sin embargo, otras mutaciones que afectan a proteínas que regulan la función de p53.
Así, las proteínas MDM2 y otras relacionadas de la familia MDM2 estimulan la degradación de p53;
estas proteínas se sobreexpresan a menudo por neoplasias malignas con alelos TP53 normales. De
hecho, el gen MDM2 está amplificado en el 33% de los sarcomas humanos, causando una deficiencia
funcional de p53 en estos tumores. Igualmente, como ocurre con la RB, las proteínas transformantes
de diversos virus ADN se unen a la p53, fomentando su degradación.
• Daño del ADN e hipoxia. Los principales iniciadores de la activación de p53 tras el daño del
ADN o tras la exposición de la célula a la hipoxia son dos proteínas cinasas relacionadas, la
proteína mutada de la ataxia-telangiectasia (ATM) y la proteína relacionada con la ataxia-
telangiectasia y Rad3 (ATR). Como su propio nombre implica, el gen ATM se identificó
originalmente como una mutación germinal en sujetos con ataxia-telangiectasia. Las personas
con esta enfermedad, caracterizada por la incapacidad para reparar determinados tipos de
daño del ADN, experimentan una mayor incidencia de cáncer. (Robbins & Cotran, 2015)
• Estrés «oncógeno». La activación de oncoproteínas, como RAS, da lugar a una señalización
suprafisiológica sostenida a través de vías favorecedoras del crecimiento, como MAPK y
PISK/AKT. Estas señales aberrantes generan, a través de mecanismos desconocidos, estrés
celular y aumentan la expresión de la p14/ARE, que, como ya comentamos, está codificada
por el gen supresor de tumores CDKN2A. La p14/ ARF se une a la MDM2 y desplaza la p53,
permitiendo que los niveles celulares de p53 vuelvan a elevarse. (Robbins & Cotran, 2015)
Una vez que se acumula la p53 en una célula hasta alcanzar una concentración suficiente como para
activar la transcripción de los genes diana, pueden ocurrir varios desenlaces diferentes, a cual más
grave, si se contempla el destino final de la célula afectada:
• Parada pasajera del ciclo celular inducida por p53. La parada rápida del ciclo celular mediada
por p53 se puede considerar una respuesta primordial al daño del ADN. Ocurre al final de la
fase G, y se debe, en parte, a la transcripción, dependiente de p53, del gen CDKN1A, que
codifica el inhibidor de CDK p21. Como se comentó, la p21 inhibe los complejos CDK4/ciclina,
manteniendo la RB en un estado hipofosforilado activo y bloqueando la progresión de las
células desde la fase G; hasta la fase S. Esta pausa del ciclo celular resulta beneficiosa porque
ofrece a las células «un tiempo de respiro» para reparar el daño del ADN. La p53 también
ayuda al inducir determinadas proteínas, como la GADDA45, que fomentan la reparación del
ADN. Si se repara con éxito el daño del ADN, cesan las señales responsables de la estabilización
de la p53 y descienden los niveles de p53, liberándose el bloqueo del ciclo celular. Las células
revierten entonces a su estado normal. (Robbins & Cotran, 2015)
Senescencia inducida por P53: Es un estado de parada permanente del ciclo celular y se caracteriza
por cambios específicos en la morfología y expresión génica. La senescencia es el producto de cambios
epigenéticos que determinan la formación de heterocromatina en el loci esenciales y también se
estimula en tipos de estrés. (Robbins & Cotran, 2015)
Apoptosis inducida por P53: La P53 dirige la transcripción de genes proapoptósicos como BAX y PUMA.
La duración y el grado de activación de la P53 resulta decisivos para la reparación del ADN de una
célula. La P53 tiene mayor afinidad en sitios de unión reparadores de ADN que en los proapoptósicos.
Si se mantiene la P53 alta se produce un silenciamiento epigenético de los genes de la progresión
celular y la senescencia siguiente. Si se acumula la suficiente P53 estimula la transcripción de los genes
proapoptósicos y la célula muere. (Cancer Quest, 2018)
Si la P53 pierde su función no se repara el daño de ADN, la célula puede entrar en una transformación
maligna. La radioterapia y quimioterapia intervienen induciendo un daño del ADN con la consiguiente
apoptosis. Los alelos TP53 naturales ceden con más facilidad que los mutados.
Las células con un P53 defectuoso adquieren un fenotipo mutador experimentando nuevas
mutaciones a gran velocidad. Se descubrieron los miembros de p63 y p73 de la familia p53. La p53 es
más general mientras que la p63 y p73 son más específicas. (Robbins & Cotran, 2015)
Otros genes supresores de tumores: Se sospecha su localización por la detección de sitios de
deleciones cromosómicas. Los genes supresores de tumores repercuten en algunas características del
cáncer.
APC: Es el gen de la poliposis adenomatosa del colon que actúa regulando a la baja las vías
señalizadoras promotoras del crecimiento. La afección al locus APC (5q21) se asocia a poliposis
adenomatosa familiar en la que en niños y adolescentes se presentan numerosos pólipos de los cuales
1 o más pueden presentar transformación maligna, se deben perder las dos copias del gen APC para
que aparezca el adenoma. (Tolosa, 2015)
La APC forma parte de la vía señalizadora WNT: La cual emite señales a través de una familia frizzled
y estimula a la B-catenina y la APC. Si existe ausencia de WNT, la APC produce una degradación de la
B-catenina para ello la APC forma un complejo destructor, la señalización de WNT bloquea la formación
de este complejo para la translocación del citoplasma hasta el núcleo aquí la B-catenina crea un
complejo activador de la transcripción con el factor TCF de unión al ADN que fomenta el crecimiento
epitelial. (Robbins & Cotran, 2015)
VHL: Las mutaciones en línea germinal con pérdida de la función del gen de von Hippel-Lindau (VHL)
del cromosoma 3p se asocian a cánceres hereditarios de las células renales, feocromocitomas,
hemangioblastomas del sistema nervioso central, angiomas retinianos y quistes renales. (Robbins &
Cotran, 2015)
SKT11: El gen STK11, también conocido como LKB1, codifica una cinasa de serina/treonina importante
en la regulación del metabolito celular. Las mutaciones con pérdida de STK11 originan el síndrome de
Peutz-Jeghers, un trastorno autosómico dominante asociado a pólipos benignos del tubo digestivo y a
un mayor riesgo de cánceres epiteliales múltiples sobre todo carcinomas digestivos y pancreáticos.
(Robbins & Cotran, 2015)
Alteraciones metabólicas promotoras del crecimiento: efecto Warburg
Las células cancerosas presentan una forma característica del metabolismo celular, incluso en
presencia de un aporte insuficiente de oxígeno, que se caracteriza por una elevada captación de
glucosa y una mayor transformación de la glucosa en lactosa (fermentación) por la vía glucolítica. La
reprogramación metabólica se produce por cascadas señalizadoras que siguen al receptor de los
factores de crecimiento. (Robbins & Cotran, 2015)
Señalización PI3K/AKT: Regula al alza la actividad de los transportadores de glucosa y varias enzimas
glucolíticas, aumentando así la glucólisis. (Robbins & Cotran, 2015)
Actividad de los receptores de tirosina cinasa: Influyen en el metabolismo, las células en fase de
división rápida tanto normales como malignas, expresan isoforma M2 del piruvato cinasa, que cataliza
la última etapa de la vía glucolítica. (Robbins & Cotran, 2015)
MYC: Entre los factores metabólicos más importantes regulados al alza por MYC, se encuentran varias
encimas glucolíticas y la glutaminasa, necesaria para la utilización mitocondrial de la glutamina.
(Robbins & Cotran, 2015)
Imágenes de apoyo: explicativas y acordes al tema
Ilustración 1. Patogenia del retinoblastoma Ilustración 2. Importancia de la P53 para
mantener la integridad del genoma.
Ilustración 3. Importancia de la APC para regular la
estabilidad y la función de la B-catenina.
5. CONCLUSIONES
1. Las mutaciones del DNA pueden ser hereditarias o esporádicas y presentarse en todas las
células o sólo en las células neoplásicas. A nivel de nucleótido, las mutaciones pueden ser por
sustitución, adición o deleción y éstas alteran el funcionamiento celular induciendo la
transformación. En la actualidad se reconocen múltiples oncogenes, incluyendo ras, myc, fos
y c–fms, los cuales pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitución
de aminoácidos en porciones críticas de las proteínas.
2. En las células que crecen de forma activa, solo una fracción de la glucosa celular se aparta por
la vía de la fosforilación oxidativa, por lo que, por regla general, cada molécula de glucosa
metabolizada produce aproximadamente cuatro moléculas de ATP.
3. El gen STKI11, también conocido como LKB1, codifica una cinasa de serina/treonina
importante en la regulación del metabolismo celular. Las mutaciones con pérdida de función
de STK11 originan el síndrome de Peutz-Jeghers, un trastorno autosómico dominante asociado
a pólipos benignos del tubo digestivo y a un mayor riesgo de cánceres epiteliales múltiples,
sobre todo carcinomas digestivos y pancreáticos.
4. La APC forma parte de la vía señalizadora WNT, que cumple una función esencial en el control
del destino, adhesión y polaridad celulares durante el desarrollo embrionario.
BIBLIOGRAFÍA
1. Cancer Quest. (2018). Cancer Quest. Obtenido de Cancer Quest:
[Link]
2. Castellanos, J. (2014). Bases Moleculares del Cáncer. Obtenido de Bases Moleculares del
Cáncer: [Link]
3. Rabadan, R., & Muñoz, E. (2013). Instituto Roche. Obtenido de Instituto Roche:
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4. Robbins, & Cotran. (2015). Patología estructural y funcional. España: ELSEVIER.
5. Tolosa, A. (2015). Genetica Medica News. Obtenido de Genetica Medica News:
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6. Viñay Kumar; Ramzi Cotran S.; Stanley Robbins L. (2004). Patología humana. Génova, España:
ELSEVIER.
7. Zedón, M. L. (Enero de 2017). TEMA 7: Proliferación celular. Eusalud, 78-84.
