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Módulo 3 
Trastornos del Metabolismo de los Aminoácidos  I 
Trastornos del metabolismo intermediario y transporte de aminoácidos. 
 
 
 
 
María Concepción García Jiménez 
Antonio Baldellou Vázquez 
Unidad de Enfermedades Metabólicas. 
Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza. 
 
 
 
 
 
Introducción 
 
Los  aminoácidos  presentes  en  la  sangre,  proceden  de  las  proteínas  de  la  dieta,  de  la 
proteolisis  muscular  y  de  la  síntesis  propia.  Son  utilizados  por  el  organismo  para  la 
biosíntesis  de  proteínas,  como  precursores  de  sustratos  nitrogenados 
(neurotransmisores,  catecolaminas,  etc.)  y  en  pequeña  cantidad  son  eliminados  por 
heces, orina y descamación cutánea. Su exceso en el torrente circulatorio no conduce 
ni  a  su  almacenamiento  ni  a  su  eliminación  como  tales,  sino  que  mediante  la 
eliminación de su grupo amino y la conversión de su esqueleto carbonado en glucosa, 
ácidos  grasos  libres  y  cuerpos  cetónicos  son  utilizados  para  producir  energía.  La 
eliminación  de  su  grupo  amino  tiene  lugar  mediante  reacciones  de  transaminación, 
desaminación y transformación del amonio en el ciclo de la urea.  
 
Un intenso recambio metabólico renueva continuamente los componentes del “pool” 
de aminoácidos en sangre. Cualquier mutación génica que de lugar a una alteración de 
la  estructura  o  función  de  alguno  de  estos  reguladores  del  metabolismo  de  los 
aminoácidos,  origina  un  trastorno  de  su  homeostasis  que  en  muchas  ocasiones,  a 
través  de  mecanismos  fisiopatológicos  no  siempre  bien  comprendidos,  genera  un 
conjunto de signos y síntomas que configuran una determinada enfermedad congénita 
del metabolismo1. 
 
Su origen reside en una alteración génica de tipo mendeliano regida en la gran mayoría 
de las ocasiones por una herencia autosómica recesiva, aunque en unos pocos casos es 
autosómica dominante o ligada al cromosoma X (déficit de ornitina transcarbamilasa, 
por ejemplo). 

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En  la  mayoría  de  estas  enfermedades  está  identificado  el  gen  correspondiente  y  las 
mutaciones alélicas responsables de la enfermedad. El elevado número de estas, hace 
que muchos pacientes sean dobles heterocigotos de combinaciones diversas; y como 
consecuencia  de  esta  gran  heterogeneidad  génica  existe  una  gran  variabilidad  en  la 
expresión clínica y una correlación no muy precisa entre el genotipo y el fenotipo de 
los pacientes. 
 
Su incidencia varía mucho para cada enfermedad y en función de la dotación génica de 
los diversos grupos humanos considerados, pero en general oscila entre 1/8.000 recién 
nacidos para las hiperfenilalaninemias y menos de 1 por cada 250.000 recién nacidos 
para  algunos  defectos  de  los  aminoácidos  azufrados.  Considerados  individualmente 
deben ser catalogados como “enfermedades raras” o “enfermedades huérfanas”, pero 
considerados  de  un  modo  global  suponen  una  patología  importante  en  la  infancia  y 
deben  ser  incluidos  en  el  diagnóstico  diferencial  de  cualquier  enfermo  con  signos  y 
síntomas compatibles 2, 3. 
 
 
Clasificación 
 
Los  errores  congénitos  del  metabolismo  de  los  aminoácidos  abarcan  cuatro  grandes 
grupos  sindrómicos  en  función  de  las  peculiaridades  de  su  fisiopatología,  de  las 
manifestaciones clínicas y de las posibilidades terapéuticas2. 
 
I. Aminoácidopatías 
 
Suponen la mayoría de los defectos “clásicos” del metabolismo de los aminoácidos y 
tienen su origen en una alteración de un enzima citosólico o mitocondrial responsable 
de  una  de  las  primeras  reacciones  de  su  vía  catabólica.  De  este  modo  se  acumula  el 
aminoácido no metabolizado y/o su cetoácido (por ejemplo fenilalanina en el déficit de 
fenilalanina hidroxilasa) y simultáneamente se produce una deficiencia del aminoácido 
(tirosina,  en  este  mismo  caso)  o  de  los  metabolitos  sintetizados  en  condiciones 
normales,  a  partir  del  punto  en  el  que  se  ha  producido  el  bloqueo.    El  exceso  del 
aminoácido en sangre, en líquido cefalorraquídeo y en el interior de las células suele 
ser  el  responsable  de  las  alteraciones  orgánicas,  que  de  un  modo  muchas  veces 
irreversible pueden afectar a cualquier órgano de la economía. 
 
II. Acidurias orgánicas 
 
Son  consecuencia  de  deficiencias  enzimáticas  en  el  metabolismo  mitocondrial  de 
ácidos carboxílicos activados por el Coenzima A y que proceden en muchas ocasiones 
del catabolismo de un aminoácido. Se trata de bloqueos metabólicos que tienen lugar 
muy alejados del aminoácido original y lo que se acumula en ellos son ácidos orgánicos 
intermedios de su catabolismo o sus correspondientes aclicarnitinas, que son a su vez 
los  responsables  de  la  alteración  orgánica  visceral  que  con  gran  variedad  clínica 
presentan  los  individuos  afectos  y  cuya  cuantificación  en  sangre  y  orina  permite  la 
orientación diagnóstica de los pacientes. 
 

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III. Defectos del ciclo de la urea. 
 
Mediante el ciclo de la urea el organismo humano transforma el amonio procedente 
del catabolismo de los  aminoácidos y cuyo exceso es tóxico para el sistema nervioso 
central,  en  urea  que  puede  ser  excretada  fácilmente  por  la  orina.  Tiene  lugar  en  el 
citosol  y  en  la  mitocondria  y  en  él  participan  varios  aminoácidos.  Los  defectos 
enzimáticos congénitos del ciclo dan lugar en todos los casos a un aumento del amonio 
y a una característica alteración del perfil sanguíneo de los aminoácidos implicados, en 
función  del  punto  en  el  que  se  ha  producido  el  bloqueo  metabólico,  por  lo  que  su 
determinación resulta muy útil para la identificación del defecto enzimático específico. 
A  pesar  de  que  el  efecto  patógeno  más  importante  se  realiza  a  través  de  la 
hiperamoniemia,  los  trastornos  secundarios  de  los  aminoácidos  contribuyen  a  la 
patogenia de las alteraciones orgánicas, especialmente en el sistema nervioso central. 
 
IV. Trastornos del transporte de los aminoácidos 
 
Los  aminoácidos  libres  son  transportados  a  través  de  las  células  y  de  las  organelas 
intracelulares  mediante  sistemas  de  transporte  activo  de  tipo  secundario  y 
dependiente  de  energía.  Los  transportadores  pueden  ser  específicos  para  un 
aminoácido  (glicina  o  histidina  por  ejemplo)  o  para  un  grupo  de  aminoácidos 
(aminoácidos  neutros,  aminoácidos  dibásicos,  aminoácidos  dicarboxílicos,  etc.).  Un 
defecto congénito del transporte puede dar lugar a una deficiente absorción intestinal, 
a una anomalía de la reabsorción renal, o a una alteración del tráfico intracelular de un 
determinado  aminoácido.  En  el  primer  caso  las  manifestaciones  clínicas  son 
consecuencia  de  la  deficiencia,  como  por  ejemplo  el  triptófano  y  por  consiguiente  la 
niacina  en  la  enfermedad  de  Hartnup.  En  el  segundo  pueden  producirse  urolitiasis 
derivadas del exceso de una aminoácido de baja solubilidad en orina (cistinuria). En el 
tercer caso, como en la cistinosis, pueden producirse lesiones celulares que alteran de 
un modo importante la función del órgano afecto (riñón, cristalino, sistema nervioso, 
etc.). 
 
 
En  este  Módulo  se  aborda  el  estudio  de  dos  aminoacidopatías  características  del 
metabolismo de los aminoácidos aromáticos (fenilalanina y tirosina) y las alteraciones 
congénitas  del  metabolismo  del  ciclo  de  la  urea.  Se  han  elegido  por  su  frecuencia  y 
prevalencia  en  la  infancia  y  por  la  trascendencia  del  diagnóstico  precoz  y  el 
tratamiento  adecuado  para  asegurar  la  supervivencia  y  el  desarrollo  normal  de  los 
niños afectos. 
 
Las acidurias orgánicas son objeto de otro capítulo. 
 
 

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Aminoácidos aromáticos. Fenilalanina y Tirosina. 
Errores Congénitos del Metabolismo de la Fenilalanina 
 
 
La  fenilalanina  (Phe)  es  un  aminoácido  aromático  esencial  que  constituye 
aproximadamente  el  5  %  de  las  proteínas,  y  cuyos  niveles  en  sangre  y  líquido 
cefalorraquídeo (LCR) permanecen prácticamente constantes a lo largo de toda la vida 
desde el momento del nacimiento. 
 
Los  valores  plasmáticos  de  fenilalanina  son,  en  cualquier  circunstancia,  un  buen 
exponente del “pool” de este aminoácido. Lo aumentan la fenilalanina procedente de 
la dieta y la que lo hace del catabolismo proteico. Lo disminuyen la síntesis proteica, la 
hidroxilación  de  fenilalanina  a  tirosina,  la  eliminación  urinaria,  y  en  circunstancias 
excepcionales  su  decarboxilación  y  transaminación  a  feniletilamina  y  fenilpiruvato, 
respectivamente. 
 
El primer paso en el metabolismo degradativo de la fenilalanina que es su hidroxilacion 
a tirosina, requiere la presencia de la fenilalanina hidroxilasa (PheOH) sintetizada en el 
hígado, y de su cofactor la tetrahidrobiopterina (BH4) que es común para las hidrolasas 
de  la  tirosina  y  del  triptófano.  La  BH4  se  sintetiza  a  partir  de  la  Guanosina  trifosfato 
(GTP)  mediante  la  intervención  seriada  de  los  enzimas  GTP  Ciclohidrolasa  ,  6  PPH 
sintetasa,  y  Siapterin  reductasa.  Además,  para  que  la  BH4  actue  adecuadamente 
precisa  de  la  intervención  de  los  enzimas  dihidropterina  reductasa  (DHPR),  y 
carbinolamina dehidratasa (PCD), y del cofactor NADH+H.  
 

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Figura 1. Metabolismo de la fenilalanina 

Guanosina
Trifosfato (GTP)

Dihidroneopterina NH2
Trifosfato (NH2TP)

6-piruvoil
tetrahidropterina (6-PPH)

NAD BH4 Fenilalanina Tirosina Triptofano

8 1 2 3

NADH+H q-BH2 Tirosina DOPA OHTrip.

BH2 HVA 5-OH IAA

 
1:  PheOH;  2:  TyrOH;  3:  TripOH;  4:  GTP  ciclohidrolasa;  5:  6‐PPH  sintetasa;  6:  siapterin  reductasa;  7: 
carbinolamina dehidratasa; 8: DHPR. 

El déficit de la actividad de la PheOH a causa de una anomalía congénita de cualquiera 
de estos enzimas o cofactores, supone fundamentalmente el acumulo de  fenilalanina 
y sus metabolitos, y la disminución de los valores de  tirosina  (que de este modo se 
convierte  en  aminoácido  esencial)  y  sus  derivados.  El  deficit  de  BH4  (por  falta  de 
síntesis o de recuperación) dará lugar, además, a un déficit de los neurotransmisores l‐
dopa, dopamina, 5–hidroxitriptófano y serotonina4 . Tabla I
 
Definición de hiperfenilalaninemia 
 
Las  hiperfenilalaninemias  son  un  grupo  genéticamente  heterogéneo  de  alteraciones 
congénitas  del  metabolismo  de  la  fenilalanina,  que  tienen  en  común  un  déficit  de  la 
hidroxilación  de  la  fenilalanina,  y  como  consecuencia  de  ello  un  aumento  de  sus 
niveles en sangre. 
 

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Valores  sanguíneos  de  fenilalanina  superiores  a  un  determinado    límite  que 

probablemente  está  entre  los  250  y  los  350  nmol/ml;  son  capaces  de  producir  daño 
irreversible  en  el  desarrollo  del  sistema  nervioso  del  feto  y  del  niño  y  trastornos 
orgánicos o funcionales  todavía no bien definidos en el del adulto5. 
 
 
Tabla I. Clasificación de las hiperfenilalaninemias 
 
A. PRIMARIAS 
 
Déficit de fanilalanina hidroxilasa (Phe OH) 
 
Déficit de Tetrahidrobiopterina (BH4) 
 
[Link] de síntesis 
Déficit de GTP ciclohidrolasa I  (GTPCH) 
Déficit de 6‐piruvoil tetrahidrpterina sintetasa (PTPS) 
Déficit de siapterin reductasa (SR) 
 
2. Defectos de reciclado 
   Déficit de pterina‐4‐α‐carbinolamina dehidratasa     (PCD) 
   Déficit de dihidrobiopterina reductasa (DHPR) 
 
B. SECUNDARIAS 
 
Prematuridad 
Tirosinemia hereditaria 
Insuficiencia hepática 
Insuficiencia renal crónica 
Uso de algunos medicamentos (metrotexate, trimetoprim) 
 
 
 
 
Etiología 
 
La  incidencia  global  de  las  hiperfenilalaninemias  es  de  alrededor    de  1/10.000  recién 
nacidos en la población general, y los déficits de cofactor suponen el 1–2 % de todos 
los individuos afectos. Se han identificado las mutaciones génicas responsables de los 
defectos de síntesis de PheHO y de los defectos de síntesis y de reciclado del cofactor 
BH4, que se comportan de un modo autosómico recesivo en todos los casos conocidos 
por el momento. Tabla II 
 
 
 
 

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Tabla II. Localización de los genes implicados en la hiperfenilalaninemias 
 
 
GEN  Enzima afectado  LOCUS 
 
PheOH  Fenialalnina hidroxilasa  12q24.1 
 
DHPR  Dihidrpteridina reductasa  4p15.31 
PCD  Pterina carbinolamaina dehidratasa  10q22 
 
GTPCH  GTP‐Ciclohidrolasa I  14q22.1‐q22.2 
 
PTS  Piruvoil Tetrahidropterina sintasa  11q22.3‐q23.3 

 
 
 
Para  cada  uno  de  estos  genes  (especialmente  para  el  PheOH)  se  han  identificado 
numerosas mutaciones alélicas, y ello hace que en muchas ocasiones los pacientes no 
sean  homozigotos  para  misma  mutación,  sino  que  son  dobles  heterozigotos  de 
mutaciones alélicas distintas. La gran variabilidad del fenotipo bioquímico es pues, la  
traducción de las distintas mutaciones génicas y del elevado numero de combinaciones 
posibles  entre  ellas.    Esta  situación,  unida  a  la  probable  existencia  de  otros  factores 
modificadores de la expresión génica desconocidos por el momento, hace muy difícil 
establecer en todos los casos, una  correlación segura entre el genotipo y el fenotipo 
de los pacientes. 
  
Fisiopatología 
 
La  hiperfenilalaninemia  es  por  sí  misma,  la  principal  responsable  de  los  efectos 
patógenos  que  tienen  lugar  sobre  el  corazón  y  el  sistema  nervioso  durante  la  vida 
intrauterina, y sobre este último, de un modo exclusivo, después del nacimiento.  
 
La  fenilalanina  comparte  L‐transportador  común  en  la  barrera  hematoencefálica  con 
los  aminoácidos  neutros,  por  lo  que  un  exceso  de  Phe  supone  una  disminución  del 
aporte  de  tirosina  al  SNC  y  como  consecuencia  de  ello  tiene  lugar  una    disminución 
local  de  la  síntesis  proteica  y  de  la  producción  de  serotonina,  catecolaminas,  
histamina, carnosina y S‐adenosilmetionina. Simultáneamente el aumento de la Phe en 
el S.N.C. tiene un efecto patógeno directo por competición directa con la glicina en los 
receptores  NMDA  y  con  el  glutamato  en  los  recpetores  AMPA.  Todo  ello  genera 
trastornos  de  la  transmisión  sináptica  glutamato‐dependiente,  alteraciones  de  la 
mielinización  del  cerebro  y  una  disminución  del  metabolismo  energético.  En  la 
hiperfenilalaninemia por déficit de síntesis del cofactor BH4, concurre además el daño 
que el déficit de catecolaminas y serotonina produce en el sistema nervioso central de 
estos niños, incluso durante el  periodo prenatal. En los casos de déficit de DHPR, se 
suman,  las consecuencias de la anomalía coexistente en el metabolismo del  folato. 
 

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El sistema nervioso central es especialmente vulnerable en los primeros meses y años 
de la vida, de tal modo que antes de los 10‐12 años de edad la hiperfenilalanimemia da 
lugar  a  alteraciones  neurológicas  orgánicas  irreversibles,  mientras  que  después  de  la 
pubertad las alteraciones neurológicas que produce son más bien de carácter funcional 
4, 6
.    
 
 Diagnóstico de hiperfenilalaninemia 
 
La  identificación  de  una  hiperfenilalaninemia  asintomática  se  basa  en  el  examen 
sistemático de los valores de fenilalanina plasmáticos en una muestra de sangre seca 
recogida en las condiciones adecuadas sobre un papel de filtro (Dry Spot) en todos los 
recién nacidos. Lo ideal es que la muestra sea recogida el tercer día (y en todo caso no 
antes  de  las  48  horas  de  vida)  entre  dos  tomas  de  alimento.  En  ese  momento  los 
valores obtenidos son sensibles y específicos y tiene la ventaja de que prácticamente 
todos  los  niños    pueden  ser  examinados  antes  de  abandonar  la  Maternidad,  lo  cual  
asegura  la  cobertura  adecuada  del  cribado  neonatal.  Si  alguna  muestra  es  recogida 
antes de las 48 horas, debe ser repetida una vez transcurridos siete días de vida.  
 
Valores de fenilalanina superiores a 120 nmol/ml (especialmente si además el cociente 
Phe/Tyr  >  2‐3),  definen  una  hiperfenilalaninemia,  y  exigen    en  todos  los  casos  una 
cuidadosa investigación etiológica 5. 
     
Diagnostico etiológico de la hiperfenilalaninemia 
 
En  todas  las  hiperfenilalaninemias  deben  practicarse  sistemáticamente  una  serie  de 
exámenes  complementarios  que  permiten  catalogar  la  etiología  de  su 
hiperfenilalaninemia, y consecuentemente planificar la terapéutica a seguir. 
 
Tabla III. Determinaciones obligatorias en la hiperfenilalaninemia 
(Phe > 120 nmol/ml) 
 
1. Determinaciones a realizar inicialmente 
Cuantificación de aminoácidos en plasma 
Actividad DHPR en eritrocitos 
Valores de neopterinas y biopterinas en orina. 

2. Determinaciones a realizar si se identifica un posible defecto de cofactor 
Niveles de ácido fólico, ácido homovanílico y 5OH‐Indolacético en L.C.R. 
Cociente neopterinas/biopterinas en L.C.R. 
Acido fólico en suero y eritrocitos 

 
 
Con los resultados obtenidos es posible la clasificación etiológica de la mayoría de los 
casos.  Si  se  estima  necesario  para  confirmar  el  diagnóstico  puede  realizarse  una 
sobrecarga  de  BH4,  pero  se  trata  de  una  prueba  que  no  tiene  en  todos  los  casos  la 
suficiente sensibilidad o especificidad. Tablas III y IV 
 

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Tabla  IV. Diagnóstico de las hiperfenilalaninemias 
 
 
DEFICIT  DHPR  Biopterinas sangre  Pterinas en orina 
ENZIMÁTICO  eritrocitaria  total 
PheOH  Normal  Normal o aumentada  Normal o aumentadas 
DHPR  Disminuida  Normal  Normal o aumentadas 

GTPCH  Normal  Disminuidas  B/N normal 

PTS  Normal  Disminuidas  B/N disminuido 

SPR  Normal  Disminuidas ?  B/N disminuido ? 

PCD  Normal  Disminuidas  B/N disminuido R.N. 

Aumento 7‐biopterina 
En orina 
 
 
En  las  hiperfenilalaninemias  por  déficit  de  PheOH  el  perfil  bioquímico  y  la  respuesta 
terapéutica  permite  el  diagnóstico  sin  necesidad  de  estudios  enzimáticos  en 
hepatocitos. En los defectos de síntesis o recuperación de BH4, el estudio enzimático 
puede realizarse en eritrocitos (DHPR y PTS) o en fibroblastos (GTPCH, SPR) 
El  examen  molecular  familiar  permite  la  identificación  de  los  heterocigotos  y  el 
adecuado asesoramiento familiar. Además puede ayudar a establecer el pronóstico de 
la enfermedad 5, 6. 
 
 
Clínica de las hiperfenilalaninemias 
 
El objetivo del screening sistemático neonatal, y el adecuado tratamiento dietético es 
asegurar  el  normal  desarrollo  físico  e  intelectual  de  las  hiperfenilalaninemias  por 
déficit  de  PheOH,  con  independencia  de  que  es  probable  que  el  IQ  de  los  pacientes 
adecuadamente tratados resulte algo más bajo que el de sus hermanos no afectos, o 
del  riesgo  de  presentar  alteraciones    del  sistema  nervioso  central  en  el  futuro 
(temblores, déficit de atención, etc.).  
Las manifestaciones “clásicas” de la fenilcetonuria (P.K.U.) en forma de retraso mental, 
microcefalia,  hipsarritmia,  trastornos  del  tono  y  la  coordinación  motora,  irritabilidad, 
alteraciones  cutáneas  con  hipopigmentación  y  tendencia  a  eccemas,  olor  corporal 
especial,  etc.  quedan  reservadas  para  pacientes  no  diagnosticados  y  sin  tratamiento 
adecuado.  
Síntomas  clínicos  atenuados  en  forma  de  afectación  extrapiramidal,  trastornos  de  la 
psicomotricidad, disminución del crecimiento cerebral, déficit de atención y trastornos 
del comportamiento, disminución del nivel de desarrollo intelectual, etc. son expresión 
de un mal control dietético de los pacientes. 
Los  defectos  de  cofactor  son  poco  frecuentes,  pero  las  manifestaciones  clínicas  son 
mucho más severas (“fenilcetonurias malignas”) y en muchas ocasiones no responden 
bien  al  tratamiento  dietético  y  sustitutivo  adecuado.  Es  frecuente  el  retraso  de 
crecimiento  intrauterino  con  posible  daño  neurológico  prenatal  (déficit  de  síntesis), 
desmielinización progresiva, y calcificaciones de los ganglios basales y de la sustancia 

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blanca, lo que da lugar a un cuadro de retraso intelectual, parkinsonismo, mioclonias, 
corea y movimientos distónicos; que tienen una expresión más o menos importante en 
función de la etiología de los pacientes, y de la actividad enzimática residual de cada 
paciente 4,5,6.  
 
Tratamiento 
 
I. Déficit de fanilalanina hidroxilasa 
 
Toda hiperfenilalaninemia neonatal, con independencia de su origen, y con valores de 
Phe  en  sangre  considerados  patológicos  debe  recibir  tratamiento  a  ser  posible  antes 
del  décimo  día  de  vida  con  el  fin  de  mantener  los  niveles  de  Phe  por  debajo  de  los 
valores considerados “tóxicos” para el SNC. 
 
Debe instaurarse tratamiento en el recién nacido cuando los  niveles de Phe plasmática 
sean  superiores  a  240  nmol/ml.  Con  niveles  inferiores,  no  es  necesario  iniciar 
tratamiento, pero hay que  vigilar cuidadosamente la evolución clínica y bioquímica del 
niño. 
 
Objetivos del Tratamiento 
 
A  lo  largo  de  la  vida  los  objetivos  “ideales”  para  las  cifras  de  Phe  plasmática  son  los 
siguientes. Por debajo de los 5 años, 60‐240 nmol/ml. Entre los 5 y los 12 años: 60‐360 
nmol/ml.  Por  encima  de  los  12  años:  60‐500  nmol/ml.  Durante  el  embarazo  la 
fenilalanina de la madre debe mantenerse entre  60‐250 nmol/ml7. 
 
A. Tratamiento dietético 
 
Se basa en dieta limitada en fenilalanina, hipercalórica, suplementada con aminoácidos 
sin fenilalanina, y que asegure las necesidades de vitaminas, minerales y ácidos grasos 
esenciales. Esta dieta debe ser mantenida durante toda la vida. 
 
La fenilalanina supone el 5 % de las proteínas de los alimentos y por lo tanto una dieta 
baja en fenilalanina supone una dieta hipoproteica, que será más o menos estricta, en 
función  de  la  tolerancia  de  cada  paciente.  La  ingesta  de  proteínas  naturales  estará 
condicionada  en  cada momento  por  los  niveles  de  Phe  plasmáticos  del  paciente.  Los 
alimentos  ricos  en  proteínas  (carne,  pescado,  huevos,  leche  y  derivados,  legumbres 
secas,  fundamentalmente)  no  pueden  ser  utilizados  o  deben  ser  cuidadosamente 
pesados cuando se utilicen como fuente de proteínas naturales. Los productos pobres 
en  proteínas,  como  frutas  y  verduras,  pueden  incluirse  libremente  en  la  dieta  diaria 
siempre  que  el  volumen  de  la  “ración  ingerida”,  sea  “normal”.  Los  alimentos  “no 
proteicos”  como  grasas  o  hidratos  de  carbono  pueden  utilizarse  libremente  para  la 
confección de la dieta diaria.  
 
En  el  recién  nacido  y  lactante  la  base  de  la  dieta  la  constituye  la  combinación  de 
fórmulas lácteas fabricadas sin fenilalanina y una fuente de proteínas naturales de alto 
valor  biológico  (fórmula  láctea  normal  o  lactancia  materna),  para  aportar  las 
necesidades  mínimas  de  Phe,  puesto  que  se  trata  de  un  aminoácido  esencial.  Desde 

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esta  perspectiva  es  importante  la  recomendación  de  mantener  la  lactancia  materna 
como fuente de proteínas naturales, todo el tiempo que sea posible, ya que cada vez 
hay más datos que sugieren un mejor desarrollo neurológico de los niños lactados al 
pecho.  
 
La  alimentación  complementaria  se  inicia  a  la  misma  edad  que  los  niños  sin 
hiperfenilalaninemia  y  los  productos  a  utilizar  son  los  alimentos  naturales 
hipoproteicos  (harinas  de  maíz,  frutas,  verduras,  hidratos  de  carbono,  grasas)    o  los 
alimentos  bajos en fenilalanina, especialmente fabricados para estos pacientes.  
 
Con  el  fin  de  que  el  paciente  reciba  la  cantidad  de  proteínas  necesarias  para  su 
desarrollo  y  crecimiento,  debe  suplementarse  el  aporte  proteico  de  la  dieta  con 
productos dietéticos en los que el componente proteico está formado por mezclas de 
L‐aminoácidos  exentos  de  fenilalanina.  Como  estos  productos  no  tienen  la  misma 
biodisponibilidad  que  las  proteínas  naturales,  es  necesario  un  aporte  proteico  total 
diario  superior  en  un  25–30%  a  lo  recomendado  para  individuos  sanos  de  la  misma 
edad. 
 
Para  mantener  un  aporte  calórico  que  asegure  una  situación  de  anabolismo  y  por  lo 
tanto  el  organismo  utilice  la  fenilalanina  del  torrente  circulatorio  para  la  síntesis 
proteica,  la  dieta  debe  contener  un    25%  más  de  calorías.  Asegurar  la  dieta 
hipercalórica  es  especialmente  importante  en  las  situaciones  con  riesgo  catabólico 
(enfermedad,  ayuno,  etc.)  en  las  que  una  proteolisis  muscular  eleva  los  valores  de 
fenilalanina en sangre. 
  
Esta dieta sigue siendo el tratamiento de elección en las formas PKU “clasicas”, es decir 
aquellas  con  “nula”  actividad  enzimática  residual  y  que  no  responden  a  otras 
alternativas  terapéuticas  actuales.  Vienen  a  suponer  el  50‐60  %  de  todos  los  recién 
nacidos  con  cribado  neonatal  positivo  para  hiperfenilalaninemia.  También  sigue 
usándose  todavía  la  dieta  como  tratamiento  de  elección  en  la  hiperfenilalaninemia 
materna,  pero  es  de  suponer  que  en  un  futuro  próximo,  las  embarazadas 
hiperfenilalaninémicas con  formas  “respondedoras”  a  la  BH4  serán  tratadas  con  este 
fármaco 7,8,9,10,11. 
 
B. Administración de suplementos orales de “aminoácidos largos neutros” (LNAA). 
 
Los LNAA compiten con la fenilalanina en el paso a través del enterocito y sobre todo, 
a  través  de  la  barrera  hematoencefálica,  ya  que  la  fenilalanina  tiene  un  L‐
transportador  común  con  tirosina,  valina,  leucina,  isoleucina,  treonina,  triptófano, 
histidina, metionina, glutamina. 
 
Su administración a dosis altas de de 50‐80 mg/k/día, o bien a una dosis que suponga 
el 20–30% de la ingesta proteica total diaria (que nunca se establece por debajo de 1 
gr/k/día,  incluso  en  adultos),  disminuye  algo  los  niveles  de  Phe  y  parece  que  mejora 
algunas  capacidades  intelectuales,  aunque  no  es  capaz  de  normalizar  los  niveles  de 
fenilalanina,  como  lo  hace  la  dieta  clásica.  Por  el  momento  su  utilización  queda 
relegada  para  adultos  PKU  que  no  desean  mantener  la  dieta  “clásica” y  para  adultos 
con PKU y daño neurológico importante con el fin de mejorar sus niveles sin recurrir a 

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la  dieta  clásica  que  es  complicada  de  instaurar  en  ellos  por  los  trastornos  de 
comportamiento que tienen. 
 
C. Terapia con Chaperones 
 
La tetrahudrobiopterina (BH4), actuando como “chaperona”, es capaz de estabilizar el 
enzima fenilalanina hidroxilasa en los pacientes con mutaciones génicas que dan lugar 
a  una  alteración  de  la  configuración  espacial  o  de  la  estabilidad  del  enzima.  Es  decir 
que son pacientes que tienen una “actividad enzimática residual valorable” 
 
Como  consecuencia  de ello,  un  número  elevado  de  niños  con  valores  de  fenilalanina 
entre 360 nmol/ml y 900 nmol/ml en el momento del diagnóstico, van a responder a 
este  tratamiento.  Dada  la  posibilidad  de  que  niños  con  niveles  superiores  a  900 
nmol/ml  puedan  responder  a  este  tratamiento,  en  la  actualidad  debe  intentarse 
siempre. 
 
D. Terapia enzimática alternativa 
 
El uso de “Phenylalanina amonio liasa” (PAL) recombinante, estabilizada y modificada 
para  ser  administrada  por  inyección  subcutánea  ha  ofrecido  buenos  resultados  en  el 
modelo PKU de ratón y se ha iniciado ya un ensayo en fase I en humanos. La ventaja de 
este  posible  tratamiento  radica  en  que  podría  utilizarse  en  los  individuos  que  no 
responden  al  tratamiento  con  BH4  ya  que  actuaría  auque  no  hubiera  actividad 
enzimática residual. 
 
E. Terapia génica y celular 
 
Se  han  descrito  resultados  “prometedores”  en  ratón  modelo  PKU,  mediante 
transferencia a hígado o a músculo del gen para la PheOH, utilizando un transportador 
viral. Por el momento no parece que vaya a estar disponible en un futuro medio. 
Se han obtenido resultados sugestivos mediante trasplante de hepatocitos en modelo 
de ratón PKU, pero los problemas que plantea son muy complejos y no están todavía 
resueltos. 
 
II .  Déficits de cofactor BH4 
 
 Los  objetivos  fundamentales  son  reducir  la  cifra  de  fenilalanina  con  el  adecuado 
tratamiento  dietético,  y  simultáneamente  restaurar  la  neurotransmisión 
monoaminergica normal, mediante la  administración de los precursores L–Dopa y 5–
hidroxitrptófano. La  utilización de carbidopa permite disminuir las dosis necesarias de 
L–[Link]  los  déficits  de  DHPR  es  obligatoria,  además  la    administración  de  acido 
folínico.  
 
El tratamiento de estos pacientes debe ser individualizado, en  función de la clínica, de 
la respuesta terapéutica, de los efectos  colaterales y sobre todo de los niveles de los 
catabolitos  de  los    neurotransmisores  y  del  acido  fó1ico  en  LCR,  únicos  marcadores  
biológicos fiables12. 
 

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Control de los pacientes 
 
El seguimiento minucioso de los pacientes, y el apoyo continuo a los  familiares de los 
niños afectos, es la base del éxito terapéutico. Los controles a realizar, y su frecuencia, 
deben ser individualizados en cada niño, pero unos determinados controles  mínimos 
son obligatorios en todos los casos 11.  
 
A. Control de fenilalanina y tirosina 
 
Es razonable practicar un control semanal desde el diagnostico, hasta que la Phe esta 
estabilizada  en  los  niveles  deseados.  Cada  15  días  hasta  el  año  de  edad  suele  ser 
suficiente si la familia es capaz de colaborar adecuadamente en el tratamiento. A partir 
de  ese  momento  la  periodicidad  la  establece  la  evolución  del  paciente,  pero  nunca 
debe ser inferior a una vez cada 3 meses.  
 
B. Control de marcadores clínicos y  bioquímicos nutricionales  
 
Antropometría seriada y valores de vitaminas (B12, fólico, Vitamina D), minerales (Fe, 
Se), densitometría ósea y ácidos grasos esenciales que son de riesgo a causa de la dieta 
hipoproteica de los pacientes.  
 
D. Control del  Desarrollo Intelectual 
 
Se trata del marcador más sensible de respuesta terapéutica. Hasta los 2 años se usa el 
método  de  Brunet–Lezine.  Entre  los  3  y  los  6  años  la  Escala  McCarty  de  Aptitudes  y 
Psicomotricidad y a  partir de los 7 años la Escala de Inteligencia Wechsler.  
 
E. Controles específicos de los niños con defecto de Cofactor 
 
En estos pacientes deben monitorizarse además, cada 3 meses durante el  primer año 
de vida, y una o dos veces al año, a partir de ese momento los valores de HVA, 5HIAA y 
Folato en L.C.R., con el fin de ajustar adecuadamente la terapéutica.  
 
 
 

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Hiperfenilalaninemias  con  afectación  neurológica    diagnosticadas 

tardiamente 
 
En los pacientes con daño cerebral irreversible por haberse realizado el diagnóstico en 
épocas avanzadas de la vida, se iniciará en todos los casos  tratamiento dietético y/o 
farmacológico  si  fuera  necesario,  ya  que  los  beneficios  en  su  situación  clínica  y  de 
relación  social,  pueden    ser  notables.  Cuando  el  daño  cerebral  sea  particularmente 
severo  y  la  edad  muy  avanzada,  debe  valorarse  en  cada  caso  la  mejor  conducta  a 
seguir de acuerdo con las características del paciente y de la  situación familiar. 
 
Hiperfenilalaninemias inferiores a 240 nmol/ml 
 
En la actualidad estos niños no son sometidos a dieta restrictiva en Phe, pero a causa 
del  desconocimiento  de  los  íntimos  mecanismos  fisiopatogénicos  de  las 
hiperfenilalaninemia, deben ser sometidos a un control regular del mismo modo que 
los  que  requieren  tratamiento    dietético.  La  frecuencia  de  estos  controles  puede  ser 
menor  y se adapta a la situación de cada uno de los pacientes. 
 
En  el  caso  de  que  estas  hiperfenilalaninemias  “moderadas”  afecten  a  mujeres,  el 
control  medico  y  familiar  se  cuidará  especialmente  con  el  fin  de  conseguir  la 
colaboración  de  la  paciente  en  la  estrategia  a  seguir  para  evitar  en  el  futuro  la 
aparición de una  "hiperfenilalaninemia materna". Cuando el valor de Phe al año sea 
inferior a 120 nmol/ml puede  darse al niño de alta, recomendando a los padres y a su 
pediatra el control anual de la Phe, y especialmente en épocas de cambios  dietéticos.  
 
Hiperfenilalaninemia materna 
 
Valores sanguíneos de fenilalanina materna elevados se asocian con  la presencia en el 
feto de crecimiento intrauterino disminuido, cardiopatía congénita, y microcefalia con 
retraso intelectual. Para evitar este daño prenatal es necesario mantener los  niveles 
fetales por debajo de 500 nmol/ml, lo cual (debido al transporte activo a través de la 
placenta  desde  la  madre  al  feto)  supone  estabilizar  los  niveles  maternos  en  valores 
inferiores a 250 nmol/ml durante el embarazo.  
 
Por ello todas las mujeres hiperfenilalaninémicas que lo precisen  deben someterse a 
dieta estricta, a poder ser desde cuatro semanas  antes del embarazo, o como mínimo 
antes  de  la  semana  10  de  la    gestación;  con  el  fin  de  conseguir  valores  de  Phe  en 
sangre entre  60 y 250 nmol/ml, a lo largo de toda la gestación. El asegurar un  aporte 
adecuado de energía, proteínas, vitaminas y minerales es  especialmente importante 
en estas dietas6 .  
 

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Aminoácidos aromáticos. Fenilalanina y Tirosina 
Errores congénitos del metabolismo de la Tirosina 
 
 
Introducción 
 
La  tirosina  se  considera  un  aminoácido  semiesencial  en  humanos,  ya  que  se  obtiene 
tanto  de  la  hidrólisis  de  las  proteínas  de  la  dieta,  como  de  la  hidroxilación  de  la 
fenilalanina.  Se  trata  de  un  aminoácido  glucogénico  y  cetogénico  y  es  utilizado,  así 
mismo, para la síntesis de catecolaminas y de melanina. A través de su vía catabólica 
principal, que tiene lugar fundamentalmente en el citosol hepático y en menor medida 
en el riñón, se transforma en fumarato y acetoacetato; la transaminación de la tirosina 
también  puede  tener  lugar  en  las  mitocondrias,  como  vía  alternativa  de  menor 
importancia.  El  ácido  metilacetoacético  y  el  ácido  fumarilacetoacético,  que  son 
metabolitos  intermedios  en  su  catabolismo  pueden  ser  reducidos  a 
succinilacetoacetato    que  a  su  vez  puede  ser  decarboxilado  a  succinilacetona.  Este 
último metabolito es un potente inhibidor de la síntesis de heme y juega un papel muy 
importante en la patología del metabolismo de la tirosina. (fig.1). 
 
En la actualidad se conocen cinco defectos congénitos del metabolismo de la tirosina. 
Para  los  cuatro  primeros,  de  carácter  autosómico  recesivo,  se  han  identificado  los 
genes cuyas mutaciones patógenas dan lugar a la aparición de estas enfermedades. El 
quinto  de  ellos,  la  hawkinsinuria,  está  regida  por  un  gen  autonómico  dominante  no 
identificado todavía, aunque mutaciones alélicas del gen responsable de la Tirosinemia 
III, parece que son responsables de la enfermedad. 
 
Otros  errores  congénitos  del  metabolismo  de  la  tirosina  como  son  una  forma  de 
albinismo  oculocutáneo  por  déficit  de  una  tisosinasa  melanocito  específica,  la 
deficiencia de tiroxina hidroxilasa y la deficiencia de la decarboxilasa de L‐aminoácidos 
aromáticos habitualmente no se consideran incluidos en el grupo de las “tirosinemias” 
debido a sus características bioquímicas y clínicas. Tabla I 
 

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Tabla I. Trastornos congénitos del metabolismo de la tirosina 
 
Enfermedad  Gen  Enzima  Clínica más característica 
 
Tirosinemia tipo I  FAH  Fumarilacetaacetato  Hepatopatía progresiva 
0MIM 276700  15q23‐q25  hidrolasa  Tubulopatía proximal 
Neuropatía periférica 
Tirosinemia tipo II  16q22.1‐q22.3  Tirosina  Ulceras corneales 
OMIM 276600  aminotransferasa  Dermoqueratosis palmo‐plantar 
 
Tirosinemia tipo III  12q24‐qter  4‐hidroxifenilpiruvato  Síntomas neurológicos 
OMIM 276710  dioxigenasa 
Alcaptonuria  3q21‐q23  Homogentísico  Manifestaciones osteoarticulares 
OMIM 203500  oxidasa  Valvulopatías  
Urolitiasis 
Hawkinsinuria  ¿?  ¿?  Acidosis metabólica 
OMIM 140350  Fallo de medro 
 
 
La Tirosinemia hereditaria tipo I es la enfermedad más trascendente de este grupo a 
causa de su prevalencia y debido a que su diagnóstico precoz permite el tratamiento 
adecuado y la supervivencia de unos pacientes que en caso contrario fallecen por fallo 
hepático agudo o por hepatopatía progresiva. Las tirosinemias II y III, con una menor 
importancia  clínica  deben  ser  consideradas  en  el  diagnóstico  diferencial  de  toda 
hipertirosinemia. La alcaptonuria y la hawkinsinuria se incluyen en este capítulo sólo a 
modo de recordatorio por sus características especiales1,2,3,4,. 

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Figura 1. Catabolismo de la tirosina 

Fenilalanina

Mitocondria

Tirosina Catecolaminas Tirosina

1 5

Ac. 4-hidroxifenilpirúvico Ac. 4-Hidroxifenilpirúvico

Ac. Homogentísico Ac. 4-Hidroxifenilacético

Ac. 4-Hidroxifeniláctico
3

Ac. Maleilacetoacético

Ac. Succinilacetoacético

Ac. Fumarilacetoacético CO2

4 Succinilacetona

Fumarato Acetoacetato

5-ALA Porfobilinógeno
6

1, Tirosina aminotransferasa (TAT); 2, 4‐hidroxifenilpiruvato dioxigenasa(4‐HPPD); 3, Ac. homogentísico 
oxidasa  (HGO);  4,  fumarilacetoacetato  hidrolasa  (FHA);  5,  aspartato  aminotransferasa;  6,  5‐ALA 
dehidratasa. 

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Tirosinemia hereditaria tipo I 
 
La  tirosinemia  hereditaria  tipo  I  (THI)  o  tirosinemia  hepatorrenal  (OMIM,  276700)  es 
una  enfermedad  autosómica  recesiva  causada  por  la  deficiencia  de  la  enzima 
fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH), última enzima en la vía degradativa de la tirosina. 
Su  frecuencia  es  de  alrededor  de  1/  100.000  recién  nacidos  vivos  con  grandes 
variaciones étnicas y locales. Más de 50 mutaciones del gen FAH han sido identificadas, 
algunas  de  ellas  de  predominio  específico  entre  ciertas  poblaciones  (Canadá  francés, 
área mediterránea, etc)1 
 
Fisiopatología 
 
La deficiencia de FHA da lugar además de a un aumento de  tirosina, a un aumento de 
fumarilacetoacetato  (FAA),  sustrato  de  FAH,  y  de  su  precursor,  el  maleilacetoacetato 
(MAA)  que  son  hepatotóxicos  y  mutagénicos;  y  como  consecuencia  de  ello  a  un 
acúmulo de succinilacetoacetato y de succinilacetona (SA). Los metabolitos FAA, MAA 
y SA dan lugar a trastornos de la apoptosis y de la expresión génica en hepatocitos y 
células renales. Además la SA es el inhibidor más potente que se conoce de la enzima 
porfobilinógeno  sintasa  (PBG‐S)  o  ä‐aminolevulínico  deshidratasa  (ä‐ALAD),  enzima 
que  cataliza  la  síntesis  del  porfobilinógeno  a  partir  del  ácido  ä–aminolevulínico  en  la 
ruta  de  biosíntesis  del  grupo  hemo.  En  los  pacientes  con  THI  se  encuentran  valores 
aumentados de ä‐ALA en orina, apoyando la teoría de la toxicidad de este compuesto 
como responsable de las crisis neurológicas de la THI2. 
 
Diagnóstico 
 
Cribado neonatal  
El  diagnóstico  sistemático  neonatal  mediante  cuantificación  de  succinilacetona  en 
muestra de sangre seca en papel de filtro, para la identificación de los pacientes antes 
de  que  aparezcan  las  primeras  manifestaciones  clínicas,  se  va  introduciendo  de  un 
modo  progresivo  en  los  programas  de  cribado  neonatal5.  Mientras  no  se  aplique 
universalmente, el diagnóstico precoz depende de la sospecha clínica y de la correcta 
investigación  e  interpretación  del  perfil  bioquímico  de  los  pacientes  por  parte  del 
neonatólogo o pediatra responsable de su asistencia. Tabla II. 
 
Manifestaciones clínicas 
Los síntomas clínicos son heterogéneos y pueden debutar en cualquier edad de la vida, 
e incluyen fundamentalmente manifestaciones hepáticas y renales y en menor medida 
neurológicas.  Generalmente  la  gravedad  de  los  síntomas  guarda  relación  con  el 
momento de aparición de la enfermedad, siendo las formas agudas neonatales las de 
peor pronóstico 6,7.  
 
La afectación hepática, casi siempre la primera manifestación de la enfermedad, puede 
dar  lugar  a  fallo  hepático  agudo  con  trastorno  importante  de  la  coagulación,  cirrosis 
progresiva micro  y  macronodular o  al  desarrollo  final  de un  carcinoma  hepatocelular 

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que  puede  ser  multifocal  y  dar  lugar  a  metástasis,  aunque  a  veces  sólo  se  observan 
nódulos regenerativos. 
La afectación tubular proximal con síndrome de Fanconi es la más frecuente patología 
renal,  pero  también  puede  aparecer  tubulopatía  distal,  nefrocalcinosis  y  disminución 
de la filtración glomerular. Los riñones suelen estar aumentados de tamaño pudiendo 
alcanzar  hasta  3  veces  su  tamaño  normal.  Existen  alteraciones  glomerulares  del  tipo 
glomerulosclerosis y dilatación tubular proximal.  
Las  manifestaciones  neurológicas  pueden  aparecer  a  cualquier  edad  tras  episodios 
infecciosos  intercurrentes  en  forma  de  crisis  de  neuropatía  periférica  autolimitada, 
aunque en ocasiones puede acompañarse de crisis paroxística, decorticación y muerte. 
Los  nervios  periféricos  pueden  presentar  degeneración  axonal  con  desmielinización 
secundaria, lesiones similares a las de las crisis porfíricas.  
Pueden observarse, además, importantes lesiones óseas de raquitismo, hipertrofia de 
los islotes pancreáticos y miocardiopatía. 
 
 
Exámenes complementarios 
El perfil bioquímico general se caracteriza por la presencia de marcadores de función 
hepática  alterados,  con  especial  repercusión  sobre  las  pruebas  de  coagulación  que 
pueden  ser  los  primeros  análisis  alterados,  alfa‐fetoproteína  muy  elevada  y  la 
aminoaciduria,  fosfaturia  y  glucosuria  del  síndrome  de  Fanconi.  Como  marcadores 
específicos  destacan  hipertirosinemia  (HT)  habitaulemnte  superior  a  200  nmol/ml, 
tirosiluria  (concentraciones  aumentadas  en  orina  de  tirosina  y  ácidos  4‐
hidroxifenilderivados)  y  especialmente  valores  elevados  de  succinilacetona  (SA)  en 
plasma y orina, metabolito este último patognomónico de la enfermedad.  
La confirmación diagnóstica requiere el estudio enzimático  que debe complementarse 
con el estudio molecular familiar6. 
 
Diagnóstico prenatal  
Puede  practicarse  mediante  determinación  de  SA  en  líquido  amniótico,  actividad  de 
FAH  en  vellosidades  o  amniocitos,  pero  lo  ideal  es  el  examen  molecular  cuando  las 
mutaciones responsables del caso índice están identificadas2. 
 
Diagnóstico diferencial 
Debe plantearse con los otros errores congénitos del metabolismo de la tirosina, con 
las  tirosinemias  secundarias  y  con  la  tirosinemia  transitoria  en  el  recién  nacido 
resultado  de  la  combinación  de  la  inmadurez  de  la  enzima  4‐HPPD,  de  una  ingesta 
elevada de proteínas y de una relativa deficiencia de vitamina C7. Tabla III 
 
 

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Tabla II. Hallazgos clínicos y  bioquímicos en la tirosinemia hereditaria tipo I 
 
Síntomas Clínicos 
Vómitos   Fallo en el crecimiento  
Hepatomegalia  Irritabilidad  
Ictericia  Letargia  
Ascitis  Nefromegalia 
Tendencia al sangrado 
Bioquímica 
Aumento de succinilacetona       Hiperbilirrubinemia 
Aumento ácido delta‐aminolevulínico  Hupoglucemia  
Aumento de álfa‐fetoproteína  Síndrome Fanconi‐like 
Hipertirosinemia Tirosiluria  Hiperaminoaciduria 
Hipermetioninemia   Hipofosferemia  
Factores de coagulación alterados  Hiperfosfaturia 
Transaminasas elevadas 
Patología Orgánica 
Raquitismo   Síndrome porfiria‐like  
Cirrosis  Carcinoma hepático 
 
 
 
 
TABLA III. Diagnóstico diferencial de la hipertirosinemia 
 
 
Disfunción hepatocelular grave 
Errores congénitos del catabolismo de la tirosina 
  Tirosinemia transitoria del recién nacido 
  Tirosinemia tipo I o hepatorrenal (deficiencia de FAH) 
  Tirosinemia tipo II u uculocutánea (deficiencia de TAT) 
  Tirosinemia tipo III (deficiencia de 4‐HPPD) 
Otros errores innatos del metabolismo 
  Galactosemia 
  Glucogenosis tipo I 
  Intolerancia hereditaria a la frutuosa 
  Acidosis láctica 
  Enfermedad de Wilson 
Otras enfermedades 
  Escorbuto 
  Hipertiroidismo 
  Estado posprandial 
 
 
 

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Tratamiento 
 
Hasta  hace  unos  15  años  el  tratamiento  de  la  tirosinemia  I  era  dieta  limitada  en 
tirosina  y  en  fenilalanina  en  todos  los  casos  y  trasplante  hepático  para  las 
complicaciones  hepáticas.  Actualmente  el  uso  de  NTBC  ha  cambiado  la  evolución 
natural de la enfermedad8,9. 
 
Tratamiento con NTBC 
El  NTBC  (2‐[Nitro‐  4trifluoremetibenzoil]‐1,3‐  ciclohexanediona)  o  Nitisidone,  es  una 
tricetona  con  actividad  herbicida  potente  inhibidor  de  la  actividad  de  la  enzima  4‐
hidroxifenilpiruvato  dioxigenasa  y  por  tanto  capaz  de  bloquear  el  catabolismo  de  la 
tirosina en etapas iniciales. Ello da lugar a una disminución del nivel de los metabolitos 
tóxicos  FAA,  MAA  y  SA.,  y  a  un  aumento  de  tirosina  de  4‐hidroxifenilpirúvico  y  de 4‐
hidroxifeniláctico que no resultan tóxicos para el organismo si se mantienen dentro de 
unos determinados límites. Figura 1. 
 
El  tratamiento  debe  iniciarse  lo  más  precozmente  posible  a  dosis  de  1  mg/kg/dia 
repartido  en  dos  tomas,  que  se  modificará  en  función  de  la  respuesta  individual  del 
paciente  y  la  concentración  sérica  de  NTBC  debe  mantenerse  entre  30‐60  μmol/l. 
Durante  el  tratamiento  con  NTBC  debe  mantenerse  la  dieta  restringida  en  tirosina  y 
fenilalanina.  
 
Los objetivos del tratamiento son  la normalización de la concentración de SA en orina 
y plasma;  la normalización del valor de la actividad PBG‐S eritrocitaria; la disminución 
de los valores de ä‐ALA en orina; niveles de tirosina plasmática entre 200‐400 mmol/l 
(lo cual se consigue manteniendo la dieta restringida en Phe y Tyr); y la normalización 
de  los  valores  de  á‐  fetoproteína.  El  fallo  hepático  y  la  actividad  de  protrombina  se 
normalizan  a los pocos días de su administración, paro otros marcadores hepáticos y 
los niveles de alfa‐fetoproteína pueden tardar meses en normalizarse.  
 
En el seguimiento de los pacientes con Tirosinemia tipo I,  tratados con NTBC a largo 
plazo,  debe  controlarse  el  desarrollo  ponderoestatural;  los  signos  de  enfermedad 
hepática: datos de laboratorio (alfa fetoproteína, bilirrubina, estudio de coagulación) y 
estudio  de  imagen  (ecografía  y  TC);  los  signos  de  enfermedad  renal:  datos  analíticos 
(función  tubular  renal)  y  estudio  de  imagen  (ecografía);  y  practicar  exámenes 
oftalmológicos  periódicos  con  lámpara  de  hendidura.  Los  controles  clínicos  y 
bioquímicos deben practicarse cada 3 meses y el control ecográfico cada 6 meses. 
 
Alrededor de un 8 % de los pacientes no responden al tratamiento con NTBC, y otros 
presentan  efectos  secundarios  en  forma  de  trombocitopenia  y/o  neutropenia 
transitorias o de  lesiones corneales10, 11, 12  
 
Trasplante hepático 
El  trasplante  hepático  se  ha  venido  utilizando  mucho  tiempo  como  tratamiento  de 
elección en la THI con el fin de curar las manifestaciones hepáticas (agudas y crónicas)  
y  neurológicas  de  la  enfermedad    Actualmente,  el  trasplante  hepático  ofrece  una 
alternativa con buenos resultados de supervivencia en los pacientes con fallo hepático 

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agudo  sin  respuesta  al  NTBC  ,  ante  la  sospecha  de  carcinoma  hepatocelular  y  en  los 
pacientes con enfermedad crónica hepática irreversible2, 13. 
 
Tratamiento Dietético 
Antes  del  uso  del  NTBC  la  única  opción  terapéutica  para  la  tirosinemia  tipo  I,  era  la 
dieta  hipoproteica  limitada  en  tirosina  y  fenilalanina  para  mantener  los  valores 
plasmáticos de tirosina (Tyr) entre 200‐400 mmol/l y de fenilalanina (Phe) entre 30‐70 
mmol/l.  El  resto  de  las  proteínas  necesarias  se  administra  en  forma  de  suplemento 
proteico sin fenilalanina ni tirosina. 
 
Esta dieta es capaz de disminuir la rapidez de evolución pero no es capaz de evitar las 
complicaciones agudas ni crónicas (especialmente las hepáticas) de la enfermedad. Por 
ello  hoy  en  día  su  utilización  queda  relegada  al  complemento  del  tratamiento  con 
NTBC, con el fin de mantener los niveles de tirosina en los valores deseados para evitar 
complicaciones oculares y asegurar el mejor desarrollo cognitivo posible2. 
 
Pronóstico 
 
El  tratamiento  con  NTBC  ha  cambiado  muy  favorablemente  el  pronóstico  de  la 
enfermedad,  pero  se  mantienen  todavía  incógnitas  que  necesitan  más  tiempo  de 
observación para poder ser despejadas. 
Cuando se inicia el tratamiento farmacológico antes de los 6 meses de vida el riesgo de 
carcinoma hepático disminuye intensamente, pero no varía mucho si se inicia después 
de  los  2  años  de  vida  y  se  precisan  observaciones  a  más  largo  plazo  para  conocer  el 
riesgo real de los pacientes adultos. Tampoco está muy definido el pronóstico acerca 
del desarrollo cognitivo a largo plazo. El trasplante hepático disminuye la eliminación 
urinaria de SA, pero no la elimina del todo posiblemente debido a su producción renal. 
En todo caso el diagnóstico y el tratamiento precoz es lo único que asegura el mejor 
desarrollo posible de los pacientes1. 
 
Tirosinemia II 
 
También conocida como Tirosinemia oculo‐cutánea, o Síndrome de Richner‐ Hanhart, 
es  debida  a  una  deficiencia  del  enzima  tirosina  aminotransferasa.  Esta  da  lugar  a  un 
aumento  importante  de  la  tirosina  en  suero  (>  1200  nmol/ml)  y  en  líquido 
cefalorraquídeo  junto  a  una  elevada  producción  de  ácido  4‐hidroxifenilpirúvico,  de 
ácido 4‐hidroxifeniláctico y ácido 4‐hidroxifenilacetato. 
 
La cristalización de los depósitos de tirosina en el epitelio corneal produce las típicas 
lesiones  de  úlceras  corneales  bilaterales,  que  si  no  son  tratadas  adecuadamente 
pueden conducir al glaucoma y a la ceguera. 
No  está  clara  la  causa  de  las  lesiones  cutáneas  en  forma  de  placas  redondeadas  de 
hiperqueratosis palmo‐plantar, pero parece que el depósito de los cristales de tirosina 
da lugar a una alteración de la estabilidad de los microtúbulos de las células epiteliales. 
 

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Algunos pacientes presentan alteraciones neurológicas muy heterogéneas que abarcan 
desde  ligero  retraso  del  desarrollo  cognitivo  hasta  microcefalia,  crisis  paroxísticas, 
trastornos del comportamiento y automutilación. 
 
El  diagnóstico  precisa  ser  confirmado  mediante  demostración  de  la  deficiencia 
enzimática en hepatocitos o de las mutaciones patógenas del gen  responsable, ya que 
el  perfil  bioquímico  se  solapa  con  frecuencia  con  el  de  los  pacientes  afectos  de  una 
Tirosinemia tipo III. 
 
El tratamiento con una dieta limitada en tirosina y fenilalanina es capaz de mantener 
los niveles de tirosina por debajo de 200–400 nmol/ml, que es el objetivo deseado y 
que permite la curación en unas semanas o la prevención de los síntomas oculares y 
cutáneos, y asegurar el mejor desarrollo cognitivo posible2,9. 
 
 
Tirosinemia tipo III 
 
Debida a la deficiencia del enzima 4‐hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que se expresa en 
hígado y riñón. Esta deficiencia da lugar en todos los casos a un aumento de tirosina en 
el suero habitualmente no tan elevado como en el tipo II (entre 300‐1200 nmol/ml) y 
en  el  líquido  cefalorraquídeo;  junto  a  una  elevada  producción  de  ácido  4‐
hidroxifenilpirúvico, de ácido 4‐hidroxifeniláctico y ácido 4‐hidroxifenilacetato. 
 
Los  pocos  casos  descritos  presentan  principalmente  manifestaciones  neurológicas  en 
forma de alteración del desarrollo intelectual, ataxia, hiperreflexia, microcefalia y crisis 
paroxísticas.  Su  presentación  está  probablemente  relacionada  con  los  niveles  de 
tirosina elevados. 
 
El diagnóstico precisa de la confirmación  de la deficiencia enzimática mediante biopsia 
hepática o renal, o la identificación de las mutaciones patógenas responsables. 
 
Mientras  no  se  conozca  con  detalle  la  fisiopatología  de  las  manifestaciones 
neurológicas de la enfermedad, es obligado mantener una dieta limitada en tirosina y 
fenilalanina, capaz de mantener los niveles de tirosina por debajo de los “teóricamente 
seguros” de 200–400 nmol/ml2,9. 
 
 
Alcaptonuria 
 
La  deficiencia  del  enzima  homogentisato  dioxigenasa,  genera  un  acúmulo  de 
homogentisato  y  su  derivado  oxidado,  benzoquinona  acética,  reponsable  de  la 
formación del pigmento negro que se acumula en diferentes tejidos. 
 
Aunque  algunos  pacientes  son  diagnosticados  durante  la  infancia  debido  al  color 
oscuro que la orina adopta en contacto con el aire, la mayoría de ellos consultan por 
manifestaciones  osteoarticualres,  valvulopatías  y  urolitiasis  a  partir  de  edades 
avanzadas de la vida. 

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La  reacción  positiva  para  cuerpos  reductores  en  orina  y  la  desaparición  del  color 
oscuro  mediante  alcalinización  de  la  orina  apoyan  el  diagnóstico  de  esta  rara 
enfermedad,  que  debe  ser  confirmado  mediante  la  cuantificación  del  ácido 
homogentísico o mediante lectura de la actividad enzimática. 
 
A  pesar  de  los  diversos  tratamientos  ensayados,  dieta  limitada  en  fenilalanina  y 
tirosina,  vitamina  C  e  incluso  NTBC,  no  se  ha  obtenido  por  el  momento  resultados 
satisfactorios con ninguna de ellos2,9 
 
  
Hawkinsuria 
 
Su  frecuencia  es  probablemente  la  más  escasa  de  todas  estas  enfermedades  y  su 
herencia es autonómica dominante. 
Parece  que  un  déficit  de  4‐hidroxifenilpiruvato  dioxigenasa  (debida  probablemente  a 
mutaciones  del  mismo  gen  que  causa  la  tirosinemia  III)  da  lugar  a  una  deficiente 
conversión de ácido 4‐hidroxifenilpirúvico en homogentísico. Ello genera un producto 
intermedio que reaccionando con el glutation da lugar a la hawkisina. 
La  lactancia  materna  exclusiva  parece  evitar  la  aparición  de  las  manifestaciones 
clínicas. La enfermedad debuta habitualmente durante el primer año de vida al iniciar 
la  alimentación  complementaria  (¿aumento  de  la  ingesta  proteica?)  y  da  lugar  a  una 
falta de medro progresiva y a una acidosis metabólica. 
La  eliminación  de  hawkinsina  o  de  4‐hidroxiciclohexilacetato  por  orina  permite  el 
diagnóstico bioquímico de la enfermedad. 
El  tratamiento  con  dieta  limitada  en  fenilalanina  y  tirosina  y  la  administración  de 
vitamina C es capaz de normalizar la situación clínica. Más allá del primer año de vida 
este defecto metabólico suele ser asintomático2,9,14. 
 
 
 
 

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Defectos del Ciclo de la Urea 
 

Introducción 
 
El  ciclo  de  la  urea  que,  en  su  forma  completa,  sólo  está  presente  en  el  hígado,  es  la 
principal  vía  metabólica  para  eliminar  el  exceso  de  nitrógeno  procedente  del 
catabolismo  de  los  aminoácidos  y  para  la  síntesis  de  novo  de  la  arginina  que  es  un 
aminoácido  no  esencial  y  que  a  la  vez  resulta  fundamental  para  su 
[Link]  ello  utiliza  una  secuencia  de  reacciones  enzimáticas  localizada 
parte  en  el  citosol  y  parte  en  la  mitocondria,  que  convierten  el  amonio  y  otros 
compuestos nitrogenados, altamente tóxicos, en urea hidrosoluble y no tóxica, que es 
excretada por el riñón. 
 
Esencialmente,  dos  átomos  de  nitrógeno  (uno  procedente  del  carbamilfosfato  y  otro 
del aspartato) y un carbono procedente del bicarbonato dan lugar a una molécula de 
urea  en  cada  vuelta  del  ciclo  Las  tres  primeras  enzimas  del  ciclo  se  localizan  en  la 
mitocondria.  La  primera  etapa  es  la  síntesis  del  N‐acetilglutamato,  que  es  un 
coactivador  indispensable  de  la  enzima  siguiente,  la  CPS  I.  También  existe  una  CPS  II 
citosólica  que  cataliza  la  formación  de carbamilfosfato  a  partir  de  la  glutamina como 
dador de nitrógeno. Este carbamilfosfato citosólico se utiliza en la síntesis de las bases 
pirimidínicas, con el ácido orótico como metabolito principal. La citrulina se exporta al 
citosol, fija una segunda molécula de amonio aportada por el aspartato y se convierte 
en ácido argininosuccínico el cual se transforma en  arginina, que a su vez genera una 
molécula  de  urea  que  se  elimina  por  la  orina  y  una  de  ornitina,  que  vuelve  a  ser 
utilizada en el ciclo. 
 
Como  vías  alternativas  para  la  eliminación  de  nitrógeno,  (importantes  en  el 
tratamiento  de  los  errores  congénitos  del  ciclo  de  la  urea),  es  posible  utilizar  la 
conjugación de la glicina con benzoato o de la glutamina con fenilacetato1,2. Fig 1. 
 

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Figura 1a. Fuentes y destino del nitrógeno hepático3 
El glutamato se puede transformar en glutamina mediante  la glutamina sintetasa. Puede transformase 
en N‐acetil glutamato mediante la N‐acetilglutamato sintetasa.  Y es fuente de NH3. 
La glicina puede transformase en hipurato. La glutamina puede transformarse enfenilacetilglutamina. 
Ambos se eliminan por la orina 

 
Figura 1.b Esquema ciclo urea3  
Carbamilfosfato sintetasa, 1. Ornitina transcarbamilasa, [Link] sintetetasa, 3. 
Argininosuccinico liasa, 4. Arginasa, 5. N‐acetilglutamato sintetasa, 6.  

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Se  conocen  seis  defectos  enzimáticos  hereditarios  de  este  ciclo,  todos  ellos 
responsables  de  la  presentación  de  una  enfermedad  con  una  variada  expresividad 
clínica, pero con el denominador común bioquímico de una  hiperamoniemia y de una 
alteración  específica  en  el  perfil  de  aminoácidos  en  plasma.  Para  todos  ha  sido 
identificado  el  gen  responsable  de  su  codificación  y  todos  tienen  una  herencia 
autonómica  recesiva,  menos  uno  de  ellos,  la  deficiencia  en  ornitinatranscarbamilasa, 
que tiene una herencia ligada al cromosoma X. Tabla I. 

Tabla I. Enzimas del ciclo de la urea 

 
Enzima  Locus génico  OMIM 
Carbamilfosfatosintetasa (CPS I)  2q35  237300 
Ornitinatranscarbamilasa (OTC)  Xp21.1  311250 

Argininosucinato sintetasa (AS) (citrulinemia)  9q34  215700 

Argininosuccinato    liasa  (AL)                  (aciduria  7cen‐q11.2  207900 

argininosuccínica) 

Arginasa   6q23  207800 

N‐acetlglutamato sintetasa (NAGS)  17q21.31  237310 

Además  algunos  otros  errores  congénitos  del  metabolismo  intermediario  y  algunas 

situaciones  clínicas  patológicas,  dan  lugar  a  una  hiperamoniemia  por  inhibición 
secundaria del ciclo de la urea3. Tabla II. 

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Tabla II. Causas de hiperamoniemia 
 
I. Artefacto producido por inadecuada toma de la muestra. 
II. Funcionamiento inadecuado del ciclo de la urea 
Errores Congénitos del Metabolismo 
Defectos congénitos del ciclo de la urea. 
Defectos del transporte de aminoácidos 
Acidurias orgánicas 
Defectos de la b‐oxidación de las grasas 
Enfermedades mitocondriales 
Deficiencias de piruvatocarboxilasa 
Síndrome hiperinsulinismo‐hiperamoniemia 
Deficiencia de d‐pirrolin‐5‐carboxilato sintasa 
Daño hepático    
Tóxicos químicos (ETOH, industrial etc.)   
Procesos infecciosos  
Síndrome de Reye de origen no metabólico    
Iatrogenia (valproico)   
Quimioterapia  
Bypass hepatico 
Ductus 
Shunt portocava 
Hipovolemia 
Insuficiencia cardiaca congestiva 
III. Sobrecarga del sistema de detoxicación 
Hemolisis masiva (fracturas) 
Nutrición parenteral con exceso de N 
Catabolismo proteico masivo (kwashiorkor)   
Colonización bacteriana con organismos ureasa positivos 
Prune belly, vegiga neurógena, asa ciega intestinal, ureterosigmoidostomía 

 
 
Fisiopatología de la hiperamoniemia 
 
El amonio es particularmente tóxico para el sistema nervioso central, de tal modo que 
su  acumulo  resulta  rápidamente  fatal.  Difunde  libremente  a  través  de  la  barrera 
hematoencefálica y su concentración en el cerebro alcanza siempre niveles superiores 
a los de la sangre El organismo humano utiliza el ciclo de la urea para su eliminación 
por la orina, pero además el cerebro humano (y el del recién nacido es muy sensible a 
la hiperamoniemia) para defenderse del amonio en exceso recurre a su transformación 
glutamina vía α‐cetoglutarato‐glutamato. 
 
Cuando  no  es  posible  controlar  el  equilibrio  entre  la  producción  de  amonio  y  su 
transformación, debido a un exceso de producción o a una deficiencia de los sistemas 
de  detoxicación  se  producen  una  serie  de  efectos  patógenos  en  el  sistema  nervioso 
central.  Algunos,  seguramente,  como  consecuencia  de  una  acción  tóxica  directa  del 
propio  amonio,  mientras  que  otros  derivan  probablemente  de  mecanismos 
fisiopatológicos no bien conocidos todavía3,4. Tabla III (1) 
 
 

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Tabla III. Mecanismos de daño neurológico en los defectos del ciclo de la urea 
 
Toxicidad directa del amonio 
Acumulo de glutamina 
Activación de receptores NMDA por el glutamato 
Edema cerebral 
Déficit energético 
Trastornos de neurotransmisores 
 
 

Definición de hiperamoniemia 

El equilibrio entre producción y eliminación de amonio se mantiene muy efectivo a lo 
largo de la vida. En el recién nacido, se considera hiperamoniemia una cifra superior a 
110  µmol/L,  o  a  190  µg/dl  (µmol/L=  µg/dl  x  0,59)    y  en  el  pretérmino  una  cifra 
superiores a 150 µmol/L. Los valores normales disminuyen a lo largo de la vida, de tal 
modo que su rango oscila entre 20 y 70 µmol/L. a partir de la época neonatal3,4,5. 

Por ello debe procederse a una evaluación diagnóstica específica de la hiperamoniemia 
siempre  que  los  valores  de  amonio,  en  una  muestra  correctamente  recogida,  sean 
superiores a 150 µmol/L. 

Errores congénitos del ciclo de la urea 

Las  enfermedades  del  ciclo  de  la  urea  (ECU)  tienen  una  incidencia  estimada  de 
alrededor  de  entre  1/10.000  y  1/50.000  recién  nacidos,  en  función  de  las  etnias 
consideradas. Aunque el debut clínico puede ocurrir a cualquier edad, entre un 30‐55% 
de  los  casos  debutan  en  el  periodo  neonatal  en  cuyo  caso  constituyen  verdaderas 
urgencias vitales y su diagnóstico precoz y tratamiento adecuado son imprescindibles 
para  asegurar  la  supervivencia  y  el  mejor  desarrollo  posible  de  los  niños  afectos. 
Además de la presentación aguda neonatal pueden debutar en cualquier época de la 
vida  y  con  una  gran  variabilidad  en  su  sintomatología.  Son  además,  un  magnífico 
ejemplo de enfermedades crónicas con posibilidad de descompensación en forma de 
“crisis de hiperamoniemia” que pueden comprometer la vida del paciente.  

De los seis errores congénitos del ciclo conocidos, tres de ellos representan casi el 90% 
de los casos y debutan más frecuentemente en periodo neonatal. Estos son el déficit 
de ornitín trans‐carbamilasa (OTC), enfermedad ligada a X causante de casi el 50% de 
los casos, se manifiesta siempre en varones hemicigotos y frecuentemente en mujeres 
portadoras.  El  déficit  de  carbamil  fosfato  sintetasa  (CPS),  de  herencia  autosómica 
recesiva  responsable  del  15%  de  los  casos.  El  déficit  de  arginínsuccínicosintetasa 
(ASSD)  también  llamada  citrulinemia  debido  a la  elevación  de  los  niveles  de  citrulina 

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en  sangre  y  que  es  causa  de  hasta  un  25%  de  los  casos.  El  resto  de  los  casos 
corresponde  a  los  déficits  de  arginínsuccinatoliasa  (ASLD)  también  llamada  aciduria 
argininosuccínica debido a los elevados niveles de argininosuccinato en orina; el déficit 
de  arginasa  (A)  es  mucho  más  raro  y  no  suele  presentarse  en  periodo  neonatal.  Por 
último  el  déficit  de  N‐acetil‐L‐glutamato  sintetasa  (NAGS)  está  cobrando  mayor 
importancia  ya  que  sintetiza  el  N‐acetil‐L‐glutamato  que  es  un  activador  esencial  del 
CPS  y  es  causa  de  hiperamoniemias  que  pueden  ser  tratadas  con  N‐carbamil‐L‐
glutamato que es capaz de estimular la síntesis de NAGS2, 3,4. (figura 1).  

Presentación clínica  

El amonio es fundamentalmente neurotóxico, por lo que los síntomas habituales son 
de carácter neurológico. En general, las manifestaciones clínicas (excepto en el déficit 
de  argininasa)  definen  un  síndrome  de  “intoxicación”  con  rechazo  del  alimento, 
vómitos,  somnolencia,  trastornos  respiratorios,  coma  y  muerte  neuronal;  pero  el 
espectro clínico de presentación varía desde la forma aguda y grave de encefalopatía 
aguda en periodo neonatal, hasta las formas más insidiosas, menos severas y con un 
curso episódico en lactantes, niños y adultos.  

Es importante recordar que los pacientes afectos de enfermedades del ciclo de la urea 
pueden  debutar  a  cualquier  edad,  aunque  hay  ciertas  épocas  de  la  vida  en  las  que 
debido  a  que  las  situaciones  de  estrés  metabólico  (como  infecciones  intercurrentes, 
trastornos alimentarios, etc.), son más frecuentes es más habitual la aparición de los 
síntomas  de  la  enfermedad..  El  periodo  neonatal  por  los  cambios  metabólicos 
importantes que tienen lugar en esta época de la vida. El final de la lactancia, edad en 
el  que  son  más  susceptibles  a  las  infecciones,  se  pasa  de  la  alimentación  láctea  a  la 
alimentación  complementaria  habitualmente  hiperproteica.  La  pubertad  en  la  que  la 
velocidad  de  crecimiento  y  la  presencia  de  factores  psicosociales  de  risgo  pueden 
precipitar una descompensación metabólica3,4,5.  

Presentación aguda neonatal 

La mayoría de los niños con debut neonatal, nacen normales, asintomáticos y con un 
peso  adecuado  a  su  edad  gestacional.  Pero  tras  un  corto  intervalo  de  tiempo,  que 
puede  ser  inferior  a  24  horas,  inician  un  cuadro  tipo  “intoxicación”  con  letargia  y/o 
irritabilidad,  rechazo  de  la  alimentación,  vómitos  y  taquipnea  (tabla  IV).  Sin  el 
tratamiento adecuado la situación clínica empeora rápidamente con agravamiento de 
la  clínica  neurológica,  hipotonía,  arreflexia,  inestabilidad  vasomotora,  hipotermia, 
apneas  y  crisis  convulsivas.  La  muerte  suele  ocurrir  por  hemorragia  pulmonar  o 
cerebral. Los supervivientes tienen un alto riesgo de secuelas importantes neurológicas 

El diagnóstico inicial diferencial en el recién nacido debe establecerse con la sepsis y 
con las hemorragias intracraneales fundamentalmente y junto a la hiperamoniemia, un 
dato  que  apoya  fuertemente  el  diagnóstico  de  defecto  del  ciclo  de  la  urea  es  la 

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presencia de una alcalosis respiratoria que no se presenta en hiperamoniemias de otro 
origen.  

Presentación infantil 

En esta época de la vida, la sintomatología no suele ser tan florida ni aguda como en 
periodo  neonatal.  Las  formas  más  graves  se  caracteriza  por  presentar  ‐ 
frecuentemente  durante  episodios  recurrentes  de  estrés  metabólico‐  un  cuadro  de 
encefalopatía  aguda,  vómitos,  obnubilación,  ataxia  e  hiperventilación.  Otras  formas 
paucisintomáticas manifiestan anorexia, fallo de medro con alteración en el desarrollo 
psicomotor,  rechazo  a  los  alimentos  hiperprotéicos,  irritabilidad  y  alteraciones  del 
comportamiento. No es raro que el motivo de consulta sea una elevación asintomática 
del las transaminasas. 

Formas clínicas en adolescentes y adultos 

La mayoría de estos pacientes se presentan con un cuadro de afectación neurológica 
en forma de encefalopatía aguda intermitente o de afectación neurológica crónica. En 
el  primer  caso  los  síntomas  aparecen  normalmente  tras  un  episodio  de  estrés 
metabólico como infección, anestesia, o catabolismo proteico aunque en ocasiones el 
desencadenante  no  siempre  es  reconocido.  Estos  pacientes  suelen  presentar 
inicialmente  anorexia  y  letargia,  o  una  historia  de  vómitos  y  cefaleas  que  sugieren 
migrañas,  o  en  ocasiones  antecedentes  de  episodios  recortados  de  ataxia  sugiriendo 
cuadros  de  intoxicación.  Entre  los  episodios  suelen  mejorar  o  permanecer 
asintomáticos,  pero  en  ocasiones  el  cuadro  empeora  progresivamente  con  síntomas 
neurológicos  focales,  coma  y  muerte  por  edema  cerebral.  En  el  segundo  caso  es 
frecuente  la  sintomatología  de  agitación,  irritabilidad,  confusión  e  incluso 
alucinaciones  por  lo  que  son  catalogados  como  pacientes  psiquiátricos.  En  otras 
ocasiones sólo presentan un retraso en el desarrollo cognitivo con episodios de ataxia 
en las descompensaciones. 
 
Alteraciones bioquímicas 
 
En todos los casos existe una hiperamoniemia de variable magnitud, una alteración del 
perfil  de  aminoácidos  y  una  eliminación  aumentada  de  ácido  orótico  por  la  orina 
cuando el bloqueo se produce después de la formación de carbamilfosfato. Es habitual 
la alcalosis metabólica durante los episodios agudos de descompensación 3, 4. 
 
 
Diagnóstico 
 
Es preciso realizar dos diagnósticos diferenciales en los pacientes con hiperamoniemia 
sin diagnóstico previo. Diferenciar en primer lugar, entre hiperamoniemias primarias y 
secundarias  y a  continuación  proceder  al  diagnóstico  de  la  deficiencia enzimática del 
ciclo de la urea responsable de la enfermedad3,5. 
El  dato  bioquímico  guía  es  en  todos  los  casos  la  hiperamoniemia.  Debe  ser 
adecuadamente identificada y descartados los errores en la recolección de la muestra. 

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Una vez confirmada se debe valorar la presencia de acidosis o alcalosis, ya que formas 
primarias  presentan  en  principio  una  alcalosis  respiratoria,  mientras  que  las 
secundarias a acidemias orgánicas se acompañan de acidosis metabólica. 
 
El perfil de aminoácidos en plasma ayuda a identificar el nivel del bloqueo en el ciclo 
de la urea, de tal modo que permite diferenciar a los que tiene lugar en la mitocondria, 
que cursan con citrulina normal o baja de los que tienen lugar el el citosol que lo hacen 
con citrulina elevada. 
 
Finalmente  la  determinación  de  orotato  y  argininsuccinato  en  orina  completa  la 
identificación bioquímica de los pacientes. Figura 2. Tabla IV 
 
Con  el  fin  de  completar  el  estudio  se  debe  practicar  además  en  todos  los  casos 
determinación  de  pruebas  de  función  hepática,  CPK,  láctico,  ionograma,  gases  en 
sangre,  anión  GAP,  3OHButirato,  función  renal,  ácidos  orgánicos  en  orina  y 
aclicarnitinas en plasma. 

Es  importante  practicar  la  toma  de  las  muestras  antes  de  iniciar  el  tratamiento 
sindrómico, pero la orina puede recogerse durante las primeras horas de tratamiento 
si  no  se  hubiera  obtenido  antes  de  iniciarlo.  Si  deben  ser  enviadas  a  laboratorios 
especializados es necesario tener preparado el protocolo y los recipientes adecuados. 
 
El  diagnóstico  enzimático  supone  la  confirmación  del  diagnóstico  y  el  molecular 
permite  el  asesoramiento  familiar  y  la  identificación  de  portadores  (de  especial 
trascendencia en el déficit de OTC). 

 
Tabla IV. Diagnóstico bioquímico de los defectos del ciclo de la urea 
 
Deficiencia  AA en plasma  Orótico en  Estudio enzimático 
orina 
N‐acetil glutamato  ↑Glutamina  Normal  Hígado ? 
sintetasa  ↑Alanina 
Carbamilfosfato  ↑Glutamina  Normal  Hígado 
sintetasa  ↑Alanina 
↓Citrulina 
↓Arginina 
Ornitina  ↑Glutamina  Muy elevado  Hígado 
trasncarbamilasa  ↑Alanina 
↓Citrulina 
↓Arginina 
Argininosuccinato  ↑↑↑Citrulina  Elevado  Hígado 
sintetasa  ↓Arginina  Fibroblastos 
Argininosuccinato liasa  ↑Citrulina  Elevado  Hígado 
↑Ac. argininosuccínico  Fibroblastos 
↓Arginina  Eritrocitos 
Arginasa  ↑↑Arginina  Elevado  Hígado 
Glóbulos rojos  

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Figura 2. Algoritmo diagnóstico de las hiperamoniemias. (P. Sanjurjo4) 

Hiperamoniemia

Acidosis metabólica

No Si Otros
E.C.M.

Citrulina Arginina

Baja Elevada Muy elevada Muy elevada

< 30 nmol/ml 100-250 nmol/ml > 250 nmol/ml

Orótico Argininosuccinico
Elevado

CPS OTC Acidemia Citrulinemia Argininemia

Argininosuccínico

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Tratamiento 
 
1. Objetivos y estrategias generales 
 
La hiperamoniemia constituye una urgencia metabólica. El porcentaje y el grado de las 
secuelas neurológicas está mas en relación con el tiempo durante el que el paciente ha 
estado  sometido  a  cifras  de  amonio  superiores  a  300  ‐  400  μmol/L,  que  con  el  nivel 
máximo  alcanzado  de  amonio.  Pero,  sea  cual  sea  el  valor  de  la  hiperamoniemia 
identificada debe plantearse siempre su corrección mediante el tratamiento adecuado 
en cada caso.  
El  objetivo  del  tratamiento  es  mantener  los  niveles  de  amonio  por  debajo  de  80 
μmol/L y la glutamina inferior a 800 nmol/ml .La estrategia terapéutica se basa en las 
siguientes medidas generales que deben adaptarse a las necesidades de los pacientes. 
a.  Dieta  hipoproteica  en  función  de  la  tolerancia  del  paciente.  Si  no  tolera  el  aporte 
proteico mínimo recomendado en forma de proteínas naturales de alto valor biológico, 
debe  suplementarse con  una  mezcla  de  aminoácidos  esenciales  hasta  un  máximo  de 
0.7g/kg/día. 
b. Suplementos de arginina (excepto en el déficit de arginasa) o citrulina, con el fin de 
estimular el adecuado funcionamiento del ciclo de la urea. 
c. Asegurar el aporte calórico adecuado para mantener una síntesis proteica positiva. 
Los requerimientos energéticos pueden aumentar del 5 al 10 % en caso de infección o 
hiperamoniemia.  
d. Estimular vías alternativas para la excreción de nitrógeno. El benzoato sódico sódico 
se combina con la glicina y es capaz de eliminar 1 mol de nitrógeno por cada mol de 
benzoato. El fenilbutirato se combina con la glutamina y elimina 2 moles de N por cada 
mol.  Preparados  farmacológicos  que  combinan  ambos  productos  parece  que  tienen 
una mayor eficacia terapéutica. 
e. Tratamiento enzimático. El N‐carbamil glutamato (Carbaglu®) que es un análogo de 
la n‐acetil glutamato sintetasa, es muy efectivo en esta deficiencia enzimática y puede 
estimular el funcionamiento del ciclo de la urea en todas las inhibiciones secundarias 
del ciclo (acidurias orgánicas, etc.)1, 3,7, 8, 9 
 
2. Tratamiento de urgencia de la hiperamoniemia 
 
Antes de iniciar el tratamiento de una hiperamoniemia es necesario valorar si el centro 
en el que está el paciente, está preparado para ofrecer todas las medidas terapéuticas 
que el paciente puede necesitar. En caso contrario es imprescindible tener organizado 
el  sistema  de  transporte  adecuado  y  seleccionado  el  hospital  de  referencia  al  que 
puede ser necesario enviar al paciente. 
 
Ante una hiperamoniemia documentada con amonio>150μmol/L y sin conocer todavía 
el diagnóstico etológico se debe aplicar la siguiente cronología terapéutica. 
 
 

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Primeras 2 horas:  
 
• Asegurar vía aérea permeable y valorar la necesidad de ventilación asistida. 
 
•  Asegurar  vía  venosa  permeable.  Aporte  >80  kcal/kg  de  peso  mediante  la 
administración  de  soluciones  hiperosmolares  de  glucosa  (10‐12  mg/kg/min  de 
glucosa),  asociando  insulina  si  glucemia  elevada,  con  el  fin  de  mantener  el  balance 
metabólico  positivo.  Mantener  una  correcta  situación  hemodinámica    e 
hidroelectrolítica, pero teniendo en cuenta la posible existencia de edema cerebral. 
• Cese del aporte proteico que puede mantenerse durante 48‐72 horas. 
•  L‐arginina  (Arginine  Vieron®,  medicamento  extranjero):  300  mg/kg,  dosis  de  carga, 
intravenoso,  en  90  minutos,  seguido  de  mantenimiento  de  200‐600  mg/kg/día,  en 
perfusión continua. Preparación: 1g en 50 ml de glucosa al 10%. 
•  Carnitina  (Carnicor  viales):  dosis  de  carga  de  50  mg/kg  a  pasar  en  90  minutos. 
Posteriormente se mantiene a 100 mg/kg/día, repartido en varias dosis al día  
• Benzoato sódico (puede ser preparación en fórmula magistral): Dosis de carga de 250 
mg/kg,  intravenoso,  a  pasar  en  90  minutos,  seguido  por  perfusión  de  250‐500 
mg/kg/día.  Preparación: 1g en 50ml de glucosa al 5 ó 10%, frasco de vidrio y protegido 
de la luz. 
En el neonato, se puede hacer una dilución común: Arginina + benzoato en 50 ml de 
glucosa  al  10%,  ya  que  suponen  unos  volúmenes  altos  que  pueden  ser  difíciles  de 
manejar en un neonato 
• Fenilbutirato(Ammonaps,comp 500mg) : 200‐600 mg/kg/día, por vía oral. 
 
El producto AMMONUL® (medicamento extranjero suministrado por Orphan Swedish), 
preparado para administración endovenosa, resulta muy efectivo en el tratamiento de 
la  hiperamoniemia.  Cada  centímetro  cúbico  tiene  100  mg  de  benzoato  y  100  mg  de 
fenilacetato sódico y debe ser previamente diluido al 10 % en suero glucosado al 10 %. 
Se utiliza a una dosis de carga de 250 mg/kilo de fenilacetato y de benzoato a pasar en 
90‐120 minutos y se continúa con otra dosis igual hasta las 24 horas de tratamiento. 

Si  se  sospecha  claramente  acidemia  orgánica  no  emplear  benzoato  pues  existe  un 
riesgo  teórico  de  agotamiento  intramitocondrial  de  CoA.  No  emplear  carnitina  ni 
Benzoato si se sospecha un trastorno de la β‐oxidación. 

A las 2 horas de haber iniciado el tratamiento. 

Nuevo control de amonio. Si este ha aumentado (o si en la primera determinación ya 
era  superior  a  350μmol/L)    emplear  ácido  carglúmico:  N  carbamil  glutamato  (NCG) 
(Carbaglu® 200 mg comp dispersables) por sonda nasogátrica: Dosis inicial de carga de 
100‐250  mg/kg.  Después  100‐200  mg/kg/día,  cada  6  u  8  horas.  Es  específico  para  el 
déficit  de  NAGS  pero  también  puede  ser  muy  útil  en  las  hiperamoniemias  debidas  a 
acidemias orgánicas, y en otras de causa no aclarada por lo que se debe usar lo más 
pronto posible pues puede evitar la necesidad de utilizar medidas dialíticas 

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A las 4 horas de haber iniciado el tratamiento. 

Si  el  amonio  es  todavía  superior  ≥  de  350  μmol/L  iniciar  medidas  de  depuración 
extrarrenal. 
Las más efectivas son la hemodiafiltración venovenosa continua y la hemodiálisis. Esta 
es  el  tratamiento  más  eficaz  para  eliminar  el  amonio  pero  presenta  dificultades 
técnicas y mala tolerancia hemodinámica en niños < 5Kg. 
En  función  de  las  circunstancias  pueden  utilizarse  otras  técnicas.  Hemodiafiltración 
arteriovenosa continua. Diálisis peritoneal: no extrae  amonio de forma eficaz pues a 
pesar de instaurarla con altos volúmenes horarios y soluciones hipertónicas consigue 
un  aclaramiento  máximo  de  amonio  de  10ml/min/m2..  Exanguinotransfusión:  poco 
eficaz  aunque  se  realice  con  grandes  volúmenes  (1,5‐4  recambios  de  volumen  de 
sangre  fresca).  Su  efecto  es  transitorio,  sólo  considerar  mientras  se  consigue 
medicación eficaz (carbamilglutamato)  o  se  gestiona  traslado  a  otro  centro.  También 
es  útil  en  hiperamoniemias  graves  la  ECMO  con  hemodiálisis,  ECMO  con 
hemodiafiltración (muy útil sobre todo si cifras de amonio >1000 µmol/L). 

 
3. Tratamiento ambulatorio de los episodios de descompensación. 
 
Todos  los  pacientes  con  alteraciones  del  ciclo  de  la  urea  tienen  riesgo  de 
descompensación metabólica precipitada por  diversas situaciones de estrés como un 
ayuno prolongado, excesiva ingesta proteica, infección, anestesia, cirugía, etc.. por lo 
que tanto los pacientes como los familiares deben saber como actuar ante situaciones 
de  riesgo  (como  un  episodio  infeccioso)  o  sospecha  de  descompensación,  con 
síntomas como palidez, fatigabilidad, letargia... 
1.  Inicialmente  el  aporte  proteico  debe  reducirse  a  la  mitad,  aumentando  el  aporte 
calórico del 
10 al 30% mediante la administración de hidratos de carbono (polímeros de glucosa) 
para prevenir el catabolismo endógeno. 
2.  Si  después  de  4‐6  horas  los  síntomas  persisten,  debe  procederse  a  una  reducción 
total  del  aporte  proteico,  administrándolo  la  solución  de  polímeros  de  glucosa  junto 
con los medicamentos adecuados (arginina, benzoato, fenilbutirato, carnitina) cada 1‐2 
horas para los niños menores de 2 años, cada 2‐3 horas para niños de 2‐6 años y cada 
3‐4 horas para niños de más de 6 años 
3. Cuando el paciente responde bien a esta dieta líquida con hidratos de carbono, que 
no debe 
prolongarse más de 48 horas, se pueden reintroducir paulatinamente las proteínas, 
 el primer día ¼ de la ingesta proteica habitual, la mitad el segundo día, ¾ el tercer y el 
total a partir del cuarto día. Se recomienda un control amonio plasmático al finalizar la 
reintroducción proteica (del 4º al 7º día). 
4. Si el paciente no tolera los líquidos orales, persisten los vómitos y especialmente si 
aparecen  aparecen  signos  de  encefalopatía,  como  irritabilidad,  etc.,  es  obligado  el 
ingreso hospitalario para instauración de alimentación enteral continua o intravenosa, 
con controles de amonio cada 6‐8 horas. 

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