CYP 450
El citocromo P450 es una enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas en bacterias, archaea y
eucariotas.
Los compuestos que no son parte de la composición habitual del cuerpo, pero que son capaces de acceder a su interior,
se conocen genéricamente como xenobióticos (Xbs). Al no ser utilizados como nutrientes, los Xbs no se incorporan a las
rutas bioquímicas del metabolismo intermediario, y no son metabolizados por estas. Muchos son compuestos de
naturaleza lipofílica (liposolubles), que pueden atravesar las membranas biológicas, acceder al interior celular, unirse a
estructuras celulares de naturaleza lipofílica y pueden, en suficiente cantidad, interferir con los procesos metabólicos
normales a nivel celular. Por otra parte, su excreción es dificultosa, dado que la eliminación de sustancias no volátiles se
realiza a través de los fluidos acuosos, fundamentalmente la orina.
¿Qué hace el organismo ante químicos que posiblemente encontrará una sola vez en su vida? No sería razonable para el
cuerpo generar mecanismos bioquímicos, enzimas, vías de degradación y excreción para cada molécula. El sistema más
eficiente involucraría un mecanismo general que se encargue de eliminar del organismo la máxima cantidad de
moléculas al mismo tiempo. Para esto, los organismos cuentan con dos sistemas: el sistema del citocromo P450
(CYP450) y el sistema inmune.
El CYP450 es un gran complejo enzimático no integrado en las vías del metabolismo del organismo y cuyos sustratos son
fundamentalmente los Xbs. Su función es transformar sus sustratos en moléculas más polares e hidrosolubles y, por
tanto, más fácilmente excretables.
CLASIFICACION:
Se clasifican en cuatro clases en función de cómo acceden los electrones desde el NADPH hasta
el centro catalítico de la enzima.
Clase 1: La encontramos en la membrana de las mitocondrias tanto de eucariontes como de bacterias, las cuales captan
los electrones de Ferredoxina. También catalizan diferentes pasos en la biosíntesis de hormonas esteroideas y la
vitamina D3 en mamíferos. utilizan una reductasa que contiene FAD (ferridoxina reductasa) para reducir a una
ferrosulfoproteína (ferridoxina), la cual transfiere los electrones al CYP450
Clase II. Son de las CYP más común en los eucariontes, se encuentran en la cara externa del retículo endoplásmico.
Recibe los electrones directamente del NADPH dependiente de CYP-450 reductasa, que es una diflavoproteína.
Clase III. No requieren un donador de electrones, por lo cual son autosuficientes. Catalizan las reacciones de
deshidratación de alquil-hidroperóxidos y alquil-peróxidos inicialmente generados por dioxigenasas. Las de clase III no
requieren un donador de electrones, son autosuficientes dado que los genes del CYP450 y CYP450- reductasa NADPH
dependiente están integrados en una sola proteína
Clase IV. Reciben los electrones directamente de NADPH.
Las enzimas de la clase I y II de todos los organismos participan en la detoxificación o en la activación de xenobióticos.
Contribuyen en los procesos de carcinogénesis, son determinantes en el metabolismo, tolerancia selectividad y
compatibilidad de drogas y pesticidas.
Las clases III y IV se consideran como los restos más ancestrales de las formas de CYP-450 involucradas en la
detoxificación de especies de oxígeno no activo.
En el humano hay 57 genes y más de 59 pseudogenes en 18 familias y 43 subfamilias. Entre las familias más importantes
del CYP-450 para el humano se encuentran: CYP1, CYP8, CYP3, CYP4, CYP5, CYP6, CYP7, CYP8, CYP11, CYP17, CYP19,
CYP20, CYP21, CYP24, CYP26, CYP27, CYP39, CYP46 y CYP51. En la que se metaboliza una gran cantidad de fármacos.
LOCALIZACION CELULAR:
Se ha descrito que tienen una localización en las membranas del retículo endoplásmico liso de las células del tejido
hepático, pero también se han encontrado en testículos y glándulas adrenales.
Los CYP450 no son enzimas exclusivas del tejido hepático como inicialmente se pensaba, sino que muestran una amplia
distribución en todo el organismo, algunos se localizan solo en tejidos extrahepáticos (por ejemplo: CYP1A1, CYP2F1). Se
estima que alrededor del 70 % de los CYP450 hepáticos pertenecen a las familias 1, 2 y 3; las cuales son las que catalizan
la mayor parte de las reacciones de biotransformación de Xbs
FUNCION:
Las enzimas citocrómicas participan activamente en los procesos de biotransformación de xenobióticos en las reacciones
de fase I. Durante esta primera fase del metabolismo el objetivo es, mediante reacciones oxidativas, convertir
compuestos altamente lipofílicos en sustancias más hidrosolubles que puedan ser más fácilmente excretadas del
organismo. En esta forma se logra la inactivación de fármacos, aunque en ocasiones se obtienen productos con mayor
actividad farmacológica y/o tóxica que el compuesto original. Existe la posibilidad que un compuesto sea metabolizado
por más de una isoenzima; sin embargo, usualmente una enzima predomina en la vía metabólica de ese compuesto. Por
ejemplo, la cafeína puede ser metabolizada por las CYP450-1A2, 2E1 y 3A4, pero la primera es la responsable del 90%
del metabolismo de este fármaco.
CYP450 tiene una gran variabilidad determinada genéticamente y que está relacionada con la presencia de
polimorfismos. Un polimorfismo genético se define como cambios en la secuencia nucleotídica de un gen, que origina
una modificación estructural y funcional en la proteína, y que se encuentra presente en más del 1% de la población.
Se han descrito polimorfismos en una gran proporción de enzimas de la fase I, que ocasionan metabolismos ausentes,
defectuosos, parcialmente defectuosos, rápidos e incluso ultrarrápidos, que difieren según el bagaje genético de cada
población. Las enzimas citocrómicas han sido ampliamente estudiadas, logrando identificar polimorfismos para enzimas
como 1A1, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.
Es importante tener en cuenta que así como no todo cambio genético genera cambios funcionales en la enzima, no todo
cambio fisiológico implica manifestaciones clínicas. Si el sujeto nunca se expone a un xenobiótico metabolizado por una
vía, o si existen rutas metabólicas alternas, probablemente nunca se expresarán clínicamente las deficiencias
metabólicas genéticamente determinadas. Por otro lado, cuando un solo grupo enzimático es el responsable del
metabolismo de una gran variedad de medicamentos, la presencia de cambios (genéticos o adquiridos) en su actividad
metabólica adquiere vital importancia en el manejo de pacientes que requieren la administración de este tipo de
fármacos. Un ejemplo es el caso de la CYP450- 2D6, que metaboliza medicamentos como antidepresivos tricíclicos
(ADT), inhibidores de recaptación de serotonina (SSRI), antiarrítmicos, bloqueadores β-adrenérgicos, etc.; esta enzima
tiene un comportamiento polimórfico siendo metabolizadores lentos aproximadamente el 7% de la población.
CYP1:
Dentro de esta familia, las enzimas que tienen participación en procesos de biotransformación son las enzimas 1 Al y
1A2. Las enzimas 1A1 y 1A2 poseen como característica diferencial su capacidad de oxidar compuestos aromáticos
directamente en el anillo, capacidad que no poseen otras enzimas citocrómicas. La primera de éstas se encuentra en
mayor proporción en tejidos extrahepáticos tales como pulmones, placenta y linfocitos, y cataliza el metabolismo de
químicos presentes en el ambiente; su nivel de expresión es de moderado a bajo y está mediado por la alta inducibilidad
que ejercen compuestos presentes en el humo del cigarrillo.
La enzima CYP 1A2 está predominantemente en el hígado, aunque recientemente se ha reportado su presencia en muy
bajo porcentaje en tejidos como el cardíaco.
Participa en la oxidación de fármacos tales como tacrina, clozapina, xantinas como la cafeína y la teofilina, y también
sustancias químicas con propiedades carcinogénicas y mutagénicas.
actividad de esta enzima puede aumentarse por compuestos químicos presentes en componentes de la dieta común
tales como vegetales cruciferos, coles de bruselas, brócoli y compuestos formados de la combustión incompleta del
carbón durante la cocción de carnes asadas o fritas, con los cuales se ha establecido una asociación con el riesgo de
padecer cáncer
CYP2:
De la subfamilia 2A, la 2A6 es la única que se expresa en el hígado, y es responsable de la oxidación de la nicotina (19).
Existe evidencia que los polimorfismos que presenta esta enzima están relacionados con la susceptibilidad de adicción al
cigarrillo. Existe evidencia que los polimorfismos que presenta esta enzima están relacionados con la susceptibilidad de
adicción al cigarrillo. La enzima CYP 2C9 participa en el metabolismo de la warfarina, la tolbutamida, el tamoxifen y la
fenitoína, entre otros. Se considera una de las enzimas más abundantes de la subfamilia 2C (19). Se han descrito dos
polimorfismos, CYP2C9*2 y CYP2C9*3, los cuales ocasionan una disminución de hasta un 90% en la capacidad de la
enzima para metabolizar la S-warfarina.
La S-mefenitoína hidroxilasa, o enzima CYP450-2C19 participa en la biotransformación de fármacos como amitriptilina,
omeprazol, fenitoína y moclobemida (19). También posee una actividad polimórfica, encontrándose hasta la fecha dos
alelos que dividen la población en metabolizadores rápidos y lentos. Los individuos que se comportan fenotípicamente
como metabolizadores lentos de esta enzima tienen una mayor incidencia de efectos adversos en el tratamiento con
fenitoína, mefobarbital y hexobarbital. La CYP2C19 participa en la activación de proguanilo a cicloguanilo, y en las
terapias profilácticas contra malaria por Plasmodium falciparum.
En cuanto a la subfamilia 2D, la única enzima expresada en humanos es la 2D6. Esta enzima, a pesar de tener un bajo
nivel de expresión (2-4% del sistema microsomal), es responsable del metabolismo del 20% de los fármacos que sufren
biotransformación por el sistema CYP450. Participa en el metabolismo de diferentes grupo farmacológicos:
antidepresivos tricíclicos (ADT) como la imipramina y la desipramina; inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI),
como la fluoxetina y la paroxetina; bloqueadores β-adrenérgicos como el propranolol y el metoprolol; antipsicóticos
como el haloperidol y la tioridazina; analgésicos como codeína; antiarrítmicos como la lidocaína y la mexiletina, entre
otros. Esta enzima se caracteriza por poseer una actividad altamente polimórfica Estas alteraciones permiten la
distribución de la población según su fenotipo en metabolizadores lentos (PM's), rápidos (EM's) y ultrarrápidos (UR).
La enzima 2E1 se expresa en el hígado y tiene un reducido número de sustratos. En el metabolismo del acetaminofén,
esta enzima contribuye a la toxicidad de este fármaco al convertirlo en N-acetil-p-iminobenzoquinona (NAPQI), molécula
altamente reactiva que puede interactuar con proteínas y otras moléculas intranucleares de células hepáticas,
generando cambios intracelulares que conducen a la muerte celular.
CPY3:
La subfamilia 3A es la que ocupa el lugar de mayor importancia dentro de las enzimas citocrómicas por ser la de mayor
expresión, y por ser responsable de la biotransformación de más del 50% de los fármacos.
Las isoenzimas con mayor participación son la 3A4 y la 3A5, que se encuentran expresadas en tejidos tales como hígado,
tracto gastrointestinal, riñon, placenta y pulmón, entre otros. A nivel hepático aproximadamente el 30% de las enzimas
citocrómicas pertenecen a esta familia, mientras que en la pared intestinal la subfamilia CYP 3A constituye
aproximadamente el 70%. Esta alta expresión en el intestino delgado es de gran importancia en el metabolismo de
fármacos administrados por vía oral y conlleva a cambios en la biodisponibilidad de múltiples xenobióticos,
constituyéndose en una barrera funcional útil en el fenómeno de primer paso.
En el intestino delgado la CYP3A se encuentra coexpresada con una glicoproteína de membrana denominada
glicoproteína Ρ. Esta coexpresión intestinal de la enzima CYP3A y la P-gp ha sido propuesta como un mecanismo de
defensa del organismo contra las sustancias exógenas mediante el cual las sustancias pueden ser exportadas de la
célula, o aquellas que logran ingresar son metabolizadas a sustancias inactivas que posteriormente son eliminadas.
Una gran diversidad de grupos farmacológicos con diferentes estructuras y funciones, son metabolizados por esta
enzima, dentro de los cuales se encuentran: macrólidos como la eritromicina y la claritromicina; inhibidores de
proteasas del VIH, como el indinavir y el ritonavir; proquinéticos, como la cisaprida y el ondansetron; benzodiacepinas,
como el alprazolam y el diazepam; antihistamínicos, como el astemizol y la terfenadina
INTERACCIONES
La interacción entre medicamentos y CYP-450 trae como resultado una gran cantidad de reacciones benéficas o no, ya
que tienen gran efecto sobre el sistema del citocromo humano.
Muchas interacciones farmacológicas son el resultado de una alteración del metabolismo del CYP-450. Los
antihistamínicos, como la Terfenadina y Astemizol y el agente de la motilidad gastrointestinal Cisaprida fueron retirados
del mercado de Estados Unidos debido a que causaban inhibición metabólica mientras que otros fármacos ocasionaron
severas arritmias, poniendo en peligro la vida de los usuarios. El bloqueador de canales Mibefradilo también fue retirado
del mercado de Estados Unidos en 1998 porque era un potente inhibidor de estas enzimas, lo que dio lugar a niveles
tóxicos de otros fármacos cardiovasculares.
Los fármacos que interactúan con CYP-450 de varias maneras pueden tener diferentes reacciones entre una persona y
otra. Los medicamentos pueden ser metabolizados por sólo una enzima de CYP-450 (por ejemplo, Metoprolol por
CYP2D6) o por múltiples enzimas (por ejemplo, Warfarina por el CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4). Los fármacos pueden
entonces ser clasificados como inhibidores o inductores de interacciones metabólicas
EFECTOS ADVERSOS:
Los medicamentos pueden causar efectos adversos de forma dependiente de la dosis, si una persona es un
metabolizador lento o toma otro fármaco que puede inhibir la enzima CYP-450 entonces existe una elevación de los
niveles séricos de aquéllos. Los efectos adversos ocurren con mayor probabilidad si un medicamento tiene un área de
seguridad estrecha o depende de una sola enzima para su metabolismo.
La vulnerabilidad a la respuesta a los fármacos en muchos casos está ligada a la presencia de polimorfismos en
genes que codifican a las enzimas responsables de la depuración de los mismos.
Un polimorfismo puede consistir en la sustitución de una simple base nitrogenada (por ejemplo, la sustitución de una A
(Adenina) por una C (Citosina) o puede ser más complicado (por ejemplo, la repetición de una secuencia determinada de
ADN, donde un porcentaje de individuos tenga un determinado número de copias de una determinada secuencia)
Cuando las enzimas del Citocromo presentan alteraciones en su estructura génica es posible la alteración de su
actividad. Cuando estas variaciones se presentan en los genes pueden alterar su funcionalidad, ocasionando la
disminución de hasta 90% de la función de la enzima.
