Prof.ª Dra. D.
ª Susana Abdala Kuri
Prof. Dr. D. Domingo Martín Herrera
Prof.ª Dra. D.ª Sandra Dévora Gutiérrez
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FARMACOLOGÍA DE LOS
MEDIADORES CELULARES
EICOSANOIDES: Prostaglandinas, Tromboxanos
y Leucotrienos.
Concepto. Biosíntesis y degradación.
Importancia y usos.
Factor activador de las plaquetas.
EICOSANOIDES
•Procedencia: á.g. insaturados de 20 C.
•Tipos: PGs, TX, LT, Epoxilinas, Lipoxinas,
HETE
AUTACOIDES
•Mediadores de procesos fisiológicos y
patológicos.
•Tipos: Histamina, Serotonina, Purinas, Óxido
nítrico, Eicosanoides, Factor activador de plaquetas.
Procedencia de los eicosanoides
•Ácidos grasos poliinsaturados
• 3 insaturaciones: á. 8,11,14-eicosa-trienoico (á. dihomo--
linolénico) PGE1, TXA1, LTA3
• 5 insat: á. 5,8,11,14,17-eicosa-pentaenoico (EPA – 3)
PGE3, TXA3, LTA5.
• 4 insat: 5,8,11,14-eicosa-tetraenoico (á. araquidónico):
C20:4 PGE2, TXA2, LTA4
Ácido araquidónico
(AA)
• Más abundante en humanos
• Carnes rojas o blancas.
• Tras absorción, se fija a fosfolípidos tisulares.
• Se libera de los fosfolípidos por FOSFOLIPASA A2
(FLA2)
FLA2: Células eucariotas, membranas celulares,
mitocondrias y aparato de Golgi, leucocitos PMN,
plaquetas, bacterias y protozoos.
Metabolismo del AA
• Ciclooxigenasas (COX) Fracción
microsomal
y Mitocondrias
ciclopentano
PGF2α
Prostaglandinas (PGs)
= OH en C9
Tromboxanos (TX)
oxano
• Monocitos
• Macrófagos
Lipoxigenasas (LOX)
• Mastocitos
• Fracción citosólica
Oxigenación de á.g. insat hidroperóxidos lipídicos
5-LOX 12-LOX 15-LOX
Leucotrienos 12-HPETE 15-HETE y
•LTs: Leucocitos 12-HETE y epoxilinas.
•Trienos: 3 = conj. lipoxinas
•No ciclo
Metabolismo del AA
Ácido graso reductasas
Interconversión de AG poliinsaturados (citocromo P450)
á. epoxi-eicosa-trienoicos (EET)
á. 20-hidroxi-eicosa-tetraenoico (20-HETE)
Controlan reactividad vascular y
• vasoconstrictores
transporte iónico renal • excreción de Na y H2O
Vía de los isoprostanos
• Isómeros de PGs (oxid. Fosfolipidos)
• Radicales libres pero no enzimas
• Papel desconocido
Isoformas de la COX
COX-1: Isoleucina
Constitutiva vasos sanguíneos, mucosa gástrica, intestino, plaquetas,
riñones.
Poca actividad por estimulación hormonal
Interviene en Homeostasia: Citoprotección gástrica, regulación de tono
vascular, tono bronquial, contracción uterina y agregación plaquetaria.
Inhibición efectos no deseados ( síntesis de PGs y Txs) (AINEs).
COX-2: Valina
Inducida fibroblastos, monocitos, células endoteliales y folículos ováricos
(estímulo inflamatorio o inmunológico).
Estímulos interleucinas, interferón, TNF, mediadores de lesión celular.
Interviene en proceso patológicos: dolor, inflamación, artrosis, ovulación, ..
Inhibición actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria
(inhibidores selectivos de COX-2).
Constitutiva: cerebro, riñón, endotelio (PGI2 y prob. C.V de Coxibs).
COX-3: Isoforma de COX-2
Origen cerebral
Inhibida por paracetamol, fenacetina, antipirina y dipirona.
Vías de las LOX Plaquetas
broncoconstricción
Metabolismo del AA
Ácido graso reductasas
• Interconversión de AG poliinsaturados (citocromo P450)
á. epoxi-eicosa-trienoicos (EET) á. 20-hidroxi-eicosa-tetraenoico (20-HETE)
• modulan funciones renales y C.V. • vasoconstrictores
• Quimiotaxis
• controlan reactividad vascular y • Agregación
• reducen excreción de plaquetaria
Na y agua.
quimiotácticas • Generación de superóxido
transporte iónico renal
• permeabilidad vascular
SRS • Estimula complemento en
Vía de los isoprostanos PMN y eosinófilos.
• Procesos alérgicos
• Isómeros de PGs por oxidación de fosfolípidos de membrana
• Quimiotaxis
• Agregación plaq.
(radicales libres pero no enzimas).
• Liberación enzimas
•Papel desconocido
Receptores de eicosanoides
• Receptores específicos de memb. de células musculares lisas:
vasos sanguíneos, tracto digestivo, bronquios, útero.
Receptores acoplados a prot. G
Su estimulación activa:
Adenil-ciclasa AMPc
Fosfolipasa C Ca++ , DAG, IP3.
Receptores de PGs
• PGE2 EP (EP1, EP2, EP3, EP4, EP5)
• PGD2 DP (DP1, DP2)
• PGF2α FP
• PGI2 IP (endotelio vascular)
• TXA2 TP (plaquetas)
Receptores de leucotrienos
• LTB4 BLT (BLT1 y BLT2)
• LTC4, LTD4 , LTE4 Cys LT
o Cys-LT1 (Cisteínicos LT1)
o Leucocitos, PULMÓN, bronquios, macrófagos alveolares, bazo.
o Broncoconstricción, edema, hipersecreción mucosa y quimiotaxis
o Bloqueados por los “Lukast”
o Cys-LT2 (Cisteínicos LT2)
o Endotelio, corazón, placenta y bazo (no pulmón).
Funciones fisiopatológicas de los eicosanoides
Inflamación
•Derivados de la COX
•Derivados de LOX (LTB4, LTD4, LTE4)
vasodilatación, permeabilidad vascular,
infiltración de leucocitos, fagocitos y quimiotaxis.
Sistema cardiovascular
•PGs y lipoxinas: vasodilatación
•Eq. entre PGI2 en pared vascular y TXA2 plaquetario.
•LTC4 y LTD4: Contracción arterias coronarias y
pulmonares.
Renal
• PGE2, PGI2 y PGD2 vasodilatación y flujo renal
diuresis y secreción de Na+ y K+.
• TXA2 y PGF2 vasoconstricción y flujo renal
filtración glomerular.
Pulmonar
• PGD2, PGE2 y PGI2 broncodilatación y secreción
bronquial
• Derivados de LOX y Cys-LT
• Broncoconstricción y aumento de secreción
bronquial.
Eficacia antiasmática de antag. rec. LT e
inhibidores de 5-LOX
Sistema nervioso
• El de PGE2 sobre EP3 en sistema ventriculocerebral o
área preóptica del hipotálamo hipertermia
• A nivel de Sistema nervioso periférico:
PGE1, PGE2, PGI2 y LTB4: sensibilizan terminaciones
nerviosas nociceptivas e incrementan sensación dolorosa
hiperalgesia por calor, presión, lesión.
Sistema reproductor
•PGs: regulan flujo sanguíneo
PGF2: Induce luteolisis potencia motilidad y contracción
uterina ( producción de progesterona abortiva)
Tracto gastrointestinal
• PGE2 y PGI2 producción HCl y pepsina,
vasodilatación en mucosa aumento de producción de
mucosidad y bicarbonato
barrera protectora (Citoprotección)
Su inhibición es causa de ulceraciones
gastrointestinales.
• El de síntesis de TXA2 y LTB4 enfermedad
inflamatoria intestinal.
• Los eicosanoides regulan tránsito intestinal.
PGI2
• Prostaciclin-sintetasa
• A nivel microsomal, en células endotelio vascular (COX-2)
Fuerte vasodilatación e inhib. agregación plaquetaria
• + PGE2: regula flujo renal, liberación renina, transporte
tubular y metabolismo acuoso (control de PA).
TXA2TXB2
• Tromboxano -sintetasa
• Células musculares de vasos sanguíneos, células
cardíacas y plaquetas (COX-1)
Fuerte vasoconstricción, broncoconstricción y agregación
plaquetaria.
Usos de análogos de PGs
En Obtetricia: Dinoprost (PGE2):
Oxitócico para inducir parto en gestaciones problemáticas
Aborto en 1º o 2º trimestre de gestación (+ RU 486).
En Gastroenterología: Misoprostol (análogo de PGE1):
Prevenir úlcera gastroduodenal en pacientes que toman AINEs.
En Urología: Misoprostol: Inyección intracavernosa para tratar la
disfunción eréctil.
En diálisis: Epoprostenol (PGI2)
Inhibir agregación plaquetaria cuando no se tolera la heparina.
En Oftalmología: Latanoprost (PGF2)
Tratamiento de glaucoma (reducir presión intraocular).
Usos de análogos de PGs
En Pediatría:
• En embarazo: PGI2 y PGE2 mantienen conducto arterioso
(feto-madre) abierto paso de sangre materna oxigenada al
corazón fetal.
• Si este conducto se mantiene abierto tras el nacimiento:
oPara favorecer su cierre en prematuros Usar inhib.
COX
oPara mantenerlo abierto en recién nacidos con enf.
congénitas hasta operación quirúrgica Administrar i.v.
Alprostadilo (PGE1)
