PLEGAMIENTO DE LAS PROTEINAS EN

ESTRUCTURAS UNICAS A PARTIR DE

ESTRUCTURAS ESTADISTICAS:
ESTABILIDAD PROTEICA

BIOQUIMICA II G#1

SUBGRUPO# 2

INTEGRANTES

• González Lomas Iván Heraclides

• Leonardo José Cevallos Mendoza
• Zambrano Solórzano Pamela Margarita
• Toalongo Davis Eduardo Sebastián
• Paula Daniella Díaz Guerrero

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
 INDICE
1. INTRODUCCION ....................................................................................................... 3
2. OBJETIVOS ................................................................................................................ 4
2.1. Objetivo principal..................................................................................................... 4
2.2. Objetivos específicos ................................................................................................. 4
3. MARCO TEORICO .................................................................................................... 5
3.1. Reseña histórica ........................................................................................................ 5
3.2. Papeles funcionales de las proteínas en los seres humanos ..................................... 6
3.3. Las proteínas son aminoácidos y poseen una estructura similar ............................ 7
3.4. Plegamiento de proteínas ......................................................................................... 8
3.4.1. Punto termodinámico............................................................................................ 8
3.4.2. El plegado es modular ........................................................................................... 8
3.4.3. Proteínas auxiliares ayudan al plegado ................................................................ 9
3.4.4. Chaperones ............................................................................................................ 9
3.4.5. Proteína disulfuro isomerasa ................................................................................ 9
3.5. Clasificación de las proteínas según su estructura tridimensional ....................... 10
3.5.1. Estructura primaria ............................................................................................ 10
3.5.2. Estructura secundaria......................................................................................... 11
3.5.3. Estructura terciaria ............................................................................................ 12
3.5.4. Estructura cuaternaria ....................................................................................... 12
3.6. El problema del plegamiento de las proteínas: una posible ruta .......................... 13
3.7. Las proteínas chaperona pueden favorecer el proceso de plegamiento de las
proteínas .......................................................................................................................... 14
3.8. Las fuerzas no covalentes provocan el plegamiento de las proteínas y contribuyen
a su estabilidad ................................................................................................................ 15
3.9. Puentes de hidrógeno.............................................................................................. 16
3.10. Fuerzas electrostáticas ........................................................................................ 17
3.11. Interacciones de van der Waals .......................................................................... 18
3.12. Desnaturalización de proteínas........................................................................... 18
4. CONCLUSIÓN .......................................................................................................... 20
5. BIBLIOGRAFÍA........................................................................................................ 21
6. ANEXOS .................................................................................................................... 22

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 1. INTRODUCCION

Las proteínas consideradas como los ladrillos que ensamblan la vida. Es el dogma central de
todo ser vivo, desde microscópicas formas de vida como bacterias y protozoarios hasta
imponentes bestias como ballenas y elefantes, pasando por hongos y plantas, todos los seres
bióticos de este planeta se manejan y se expresan en base a sus proteínas. Se dice que los seres
vivos no somos más que la expresión de nuestros genes escrito en el idioma de las proteínas y
no escapa a la realidad este concepto, son incontables las funciones que se han ido descubriendo
a lo largo de la historia de estas biomoléculas.

El plegamiento de las proteínas es un proceso termodinámicamente no espontaneo, por el cual

una proteína soluble alcanza su estructura tridimensional. En este proceso se puede presentar
el problema del plegamiento de las proteínas, donde la proteína de estructura primaria tiene la
capacidad para plegarse espontáneamente en su conformación secundaria o terciarias nativas,
sin otra información que la secuencia de aminoácidos y las fuerzas no covalentes que actúan
sobre la secuencia.

Existen varios factores que influyen en el proceso del plegamiento de una proteína como; las
proteínas chaperonas que ayudan evitando la agregación de las proteínas antes de la
finalización del plegamiento y la formación de intermediarios metaestables no productivos o
sin salida. Las fuerzas no covalentes son otro mecanismo de plegamiento proteico, además que
proporcionan estabilidad. Las fuerzas de interacción hidrofóbica hacen que una conformación
polipeptídica al azar se pliegue en su estructura nativa. Las fuerzas de dispersión de van der
Waals- London son muy importantes para la formación de la estructura secundaria de las
proteínas.

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 2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo principal

• Estudiar los principales fenómenos referentes a la formación, plegación y clasificación
de las proteínas como su importancia biomédica

2.2. Objetivos específicos

• Identificar la formación y estructura de las proteínas
• Listar la clasificación de las proteínas según su estructura
• Definir los contribuyentes en la plegación proteica eficiente
• Describir el proceso de desnaturalización de las proteínas

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 3. MARCO TEORICO
Las proteínas son constituyentes esenciales de los seres vivos. A menudo se han descrito las
proteínas como las obreras de la célula, ya que muchas de las tareas necesarias para la
supervivencia son realizadas por ellas. Las enzimas que procesan los alimentos para obtener
energía y materias primas son proteínas. Las distintas proteínas están formadas por la unión de
aminoácidos formando una larga cadena, como los vagones de un tren o las cuentas de un
collar. Las conexiones son flexibles y las proteínas pueden plegarse, en principio, de muchas
maneras distintas. Cada una de las proteínas que participan en los procesos antes descritos
adopta una forma única y característica, que denominamos su estructura tridimensional. (1)

3.1. Reseña histórica

Las proteínas (del griego proteios, "primero”) fueron descritas por primera vez por el químico
sueco Jöns Jakob Berzelius en 1838 que las describió como sustancias complejas rica en
nitrógeno hallada en las células de todos los animales y vegetales. Sin embargo, el papel central
de las proteínas en los organismos vivos no se aprecia plenamente hasta 1926, cuando James
B. Sumner mostró que la enzima ureasa es una proteína. (2)

La primera secuencia de proteínas que se descubrió fue la de insulina, por Frederick Sanger,
quien ganó el Premio Nobel por este logro en 1958. Las primeras estructuras de proteínas
resueltas son la hemoglobina y la mioglobina, por Max Perutz y Sir John Cowdery Kendrew,
respectivamente, en 1958. Las estructuras tridimensionales de ambas proteínas fueron
determinadas por análisis de difracción de rayos-x; Perutz y Kendrew comparten el Premio
Nobel de 1962 de Química por sus descubrimientos. Las proteínas son moléculas esenciales
para el correcto funcionamiento de nuestro organismo. Esto es debido a que las proteínas, son
el elemento básico de construcción de los tejidos que forman nuestro cuerpo y además, regulan
numerosas funciones vitales. En 1819-1904 se descubren la mayor parte de los 20 aminoácidos
comunes en las proteínas (2)

en 1864 Felix Hoppe-Seyler cristaliza por primera vez y pone nombre a la hemoglobina, en
1894 Hermann Emil Fischer propone una analogía "llave y cerradura" para las interacciones
enzima-sustrato. En 1897, Buchner y Buchner demostraron que los extractos exentos de células
de levadura pueden fermentar la sacarosa para formar dióxido de carbono y etanol, por lo tanto,
sentaron las bases de la enzimología, En 1926 James Batcheller Sumner cristalizó ureasa en
forma pura, y demostró que las proteínas pueden tener actividad catalítica de enzimas.

5
Svedberg desarrolló la primera centrifugadora analítica y la utilizó para calcular el peso
molecular de la hemoglobina, en 1933 Arne Wilhelm Kaurin Tiselius introdujo la electroforesis
para separar a las proteínas en solución, en 1951 Linus Carl Pauling Y Robert Corey
propusieron la estructura de una conformación helicoidal de una cadena de aminoácidos-la
"hélice" α-y la estructura de la "lámina" β, las cuales fueron halladas posteriormente en muchas
proteínas, en 1955 Frederick Sanger determina por primera vez la secuencia de aminoácidos
de una proteína (insulina). (2)

1956 Vernon Ingram produjo la primera huella proteica y demostró que la diferencia entre la
hemoglobina de la anemia falciforme y la hemoglobina normales debe al cambio de un solo
aminoácido, En 1960 John Kendrew describió la primera estructura tridimensional detallada
de una proteína (la mioglobina del esperma de la ballena) con una resolución de 0,2 nm, y
Perutz propuso una estructura de resolución mucho más baja para la hemoglobina, en 1972
Christian B. Anfinsen recibe el Nobel de Química por sus trabajos con la ribonucleasa, lo que
le llevó a proponer su famosa hipótesis sobre el plegamiento. (2)

3.2. Papeles funcionales de las proteínas en los seres humanos

Las proteínas desempeñan una amplia variedad de funciones esenciales en los mamíferos. Entre
las funciones dinámicas se encuentran la catálisis de las transformaciones químicas, el
transporte, el control metabólico y la contracción. En cuanto a sus funciones estructurales, las
proteínas proporcionan la matriz para los tejidos óseo y conjuntivo que dan estructura y forma
al organismo humano. Un grupo importante de proteínas dinámicas son los enzimas, que
catalizan reacciones químicas, convirtiendo el sustrato en producto en el centro activo del
enzima. De los millares de reacciones químicas que tienen lugar en los organismos vivos, casi
todas requieren un catalizador enzimático específico para que tengan lugar a una velocidad
compatible con la vida. Las características de cualquier célula se basan en su química particular,
que, a su vez, está determinada por su composición enzimática específica. (3)

Numerosos caracteres genéticos se manifiestan a través de la síntesis de enzimas, que catalizan

reacciones que determinan el fenotipo. Muchas enfermedades genéticas son provocadas por la
alteración de los niveles de síntesis de enzimas o por cambios específicos en su secuencia de
aminoácidos. Otra función importante de las proteínas es el transporte. Los ejemplos concretos
que se tratan con mayor detalle en este texto son la hemoglobina y la mioglobina, que
transportan oxígeno en la sangre y en el músculo, respectivamente. La transferrina transporta
hierro en la sangre. Otras proteínas importantes actúan fijando y transportando hormonas

6
esteroides a través de la sangre, desde el lugar de síntesis hasta el lugar de acción. Muchos
fármacos y compuestos tóxicos son transportados unidos a proteínas. Las proteínas participan
en los mecanismos contráctiles. La miosina y la actina actúan en la contracción muscular. Las
proteínas desempeñan un papel de protección mediante una combinación de funciones
dinámicas. Las inmunoglobulinas y el interferón son proteínas que protegen al organismo
contra las infecciones bacterianas o víricas. La fibrina detiene la pérdida de sangre producida
por una lesión del sistema vascular. (3)

3.3. Las proteínas son aminoácidos y poseen una estructura similar

son polímeros de aminoácidos, en los que cada residuo aminoácido está unido al siguiente a
través de un tipo específico de enlace covalente. (El término "residuo" refleja la pérdida de los
elementos del agua cuando un aminoácido se une a otro.) Las proteínas se pueden degradar
(hidrolizar) hasta sus aminoácidos constituyentes mediante diversos métodos y los estudios
iniciales sobre las proteínas se centraron, naturalmente en los aminoácidos libres procedentes
de las mismas. Veinte son los aminoácidos comúnmente encontrados en proteínas, El primer
aminoácido descubierto fue la asparagina en 1806. El último de los 20 que se encontró fue la
treonina, que no fue identificada hasta 1938. (4)

Todos los aminoácidos tienen nombres comunes o triviales que, en algunos casos, provienen
de la fuente de la cual se aislaron inicialmente. La asparagina se encontró por primera vez en
el espárrago y el ácido glutámico se encontró en el gluten de trigo; la tirosina se aisló por
primera vez del queso (su nombre proviene del griego turas, "queso") y la glicina (del griego
glykos, "dulce") se denominó de esta manera debido a su sabor dulce. (4)

Los 20 aminoácidos estándar encontrados en las proteínas son a-aminoácidos (Tabla .1). Todos
tienen un grupo carboxilo y un grupo amino unidos al mismo átomo de carbono conocidos
como el carbono a. Difieren unos de otros en sus cadenas laterales, o grupos R, que varían en
estructura, tamaño y carga eléctrica y que influyen en la solubilidad en agua de los
aminoácidos. Además de estos 20 aminoácidos existen muchos más que se encuentran con
menor frecuencia. Algunos de ellos son residuos que han sido modificados después de la
síntesis de una proteína. (4)

7
3.4. Plegamiento de proteínas
Las proteínas son moléculas dinámicas desde el punto de vista conformacional que pueden
plegarse hacia su conformación competente desde el punto de vista funcional en un marco de
tiempo de milisegundos. Más aún, a menudo pueden volver a plegarse si su conformación
queda alterada, un proceso conocido como renaturalización. ¿De qué modo se logra este notorio
proceso de plegado? En la Naturaleza, el plegado hacia el estado natural ocurre demasiado
rápido como para ser producto de una búsqueda desordenada de todas las estructuras posibles.
Las proteínas desnaturalizadas no son sólo espirales al azar; los contactos naturales son
favorecidos y regiones de la estructura natural prevalecen incluso en el estado desnaturalizado
esto se debe a procesos que facilitan la restauración de su forma original. (5)

3.4.1. Punto termodinámico

El número de combinaciones distintas es asombrosamente vasto. Las proteínas se guían a través
de este vasto laberinto de posibilidades mediante la termodinámica. Dado que la conformación
relevante desde el punto de vista biológico —o natural— de una proteína por lo general es la
que resulta más favorecida desde el punto de vista energético, el conocimiento de la
conformación natural está especificado en la secuencia primaria. No obstante, si se esperara
que un polipéptido encontrara su conformación natural mediante exploración al azar de todas
las conformaciones posibles, el proceso requeriría miles de millones de años para completarse;
queda claro que en la Naturaleza el plegado de proteína en células tiene lugar de una manera
más ordenada y guiada. (5)

3.4.2. El plegado es modular

El plegado de proteínas por lo general ocurre mediante un proceso por pasos. En la primera
etapa, a medida que el polipéptido recién sintetizado surge a partir del ribosoma, segmentos
cortos se pliegan hacia unidades estructurales secundarias que proporcionan regiones locales
de estructura organizada; el plegado ahora se reduce a la selección de una disposición apropiada
de este número relativamente pequeño de elementos estructurales secundarios. En la segunda
etapa, las regiones hidrofóbicas se segregan hacia el interior de la proteína, lejos del solvente,
lo que forma un “glóbulo fundido”, un polipéptido parcialmente plegado en el cual los módulos
de estructura secundaria se reordenan hasta que se logra la conformación madura de la proteína.
Este proceso es ordenado, mas no rígido; hay considerable flexibilidad en las formas y el orden
en el cual los elementos de estructura secundaria pueden reordenarse. En general, cada
elemento de estructura secundaria o supersecundaria facilita el plegado apropiado al dirigir el

8
proceso de plegado hacia la conformación natural y lo aleja de las alternativas no productivas.
En el caso de proteínas oligoméricas, los protómeros individuales tienden a plegarse antes de
que se asocien con otras subunidades. (5)

3.4.3. Proteínas auxiliares ayudan al plegado

En condiciones de laboratorio apropiadas, muchas proteínas volverán a plegarse de manera
espontánea después de ser desnaturalizadas (esto es, desdobladas) mediante tratamiento con
ácido o base, agentes caotrópicos o detergentes. Sin embargo, la restitución del plegado en
estas circunstancias es lenta —de minutos a horas—. Más aún, algunas proteínas no vuelven a
plegarse de manera espontánea in vitro y a menudo forman agregados insolubles, complejos
desordenados de polipéptidos desdoblados o parcialmente plegados que se sostienen juntos
principalmente mediante interacciones hidrofóbicas. Los agregados representan callejones sin
salida no productivos en el proceso de plegado. Las células emplean proteínas auxiliares para
acelerar el proceso de plegado y guiarlo hacia una conclusión productiva. (5)

3.4.4. Chaperones
Las proteínas chaperón participan en el plegado de más de la mitad de las proteínas de
mamíferos. La familia de chaperones se une a secuencias cortas de aminoácidos hidrofóbicos
que emergen mientras un nuevo polipéptido está siendo sintetizado, lo que los protege contra
solvente. Los chaperones evitan la agregación; de este modo, proporcionan una oportunidad
para la formación de elementos estructurales secundarios apropiados y su coalescencia
subsiguiente hacia un glóbulo fundido. La familia de chaperones hsp60, a veces llamada
chaperoninas, difiere en secuencia y estructura de hsp70 y sus homólogos; así, hsp60 actúa más
tarde en el proceso de plegado, a menudo junto con un chaperón hsp70. La cavidad central del
chaperón hsp60 en forma de rosquilla, proporciona un ambiente protegido en el cual un
polipéptido puede plegarse hasta que todas las regiones hidrofóbicas están sepultadas en su
interior, lo que previene cualquier tendencia hacia la agregación. (5)

3.4.5. Proteína disulfuro isomerasa

Los enlaces disulfuro entre polipéptidos y dentro de los mismos estabilizan las estructuras
terciaria y cuaternaria. El proceso se inicia por la enzima proteín-sulfhidril-oxidasa, el cual
cataliza la oxidación de los residuos de cisteína para formar enlaces disulfuro. Sin embargo, la
formación de enlace disulfuro es inespecífica, una cisteína dada puede formar un enlace
disulfuro con cualquier residuo cisteinilo accesible. Al catalizar el intercambio de disulfuro, la

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rotura de un enlace S-S y su reformación con una diferente cisteína compañera, el disulfuro
isomerasa de proteína, facilita la formación de enlaces disulfuro y estabiliza la conformación
natural de una proteína. Dado que varias oxidasas eucarióticas sulfhídrico son dependientes de
flavina, la deficiencia de riboflavina en la dieta a menudo es acompañada de un incremento en
la incidencia de un mal plegado de las proteínas que contienen disulfuro. (5)

3.5. Clasificación de las proteínas según su estructura tridimensional

Las proteínas desempeñan complejas funciones físicas y catalíticas al colocar grupos químicos
específicos en una disposición tridimensional precisa. El andamio polipeptídico que contiene
estos grupos debe adoptar una conformación tanto eficiente desde el punto de vista funcional
como fuerte en el aspecto físico. A primera vista, la biosíntesis de polipéptidos comprendidos
en decenas de miles de átomos individuales parecería en extremo desafiante. Cuando se
considera que un polipéptido típico puede adoptar ≥ 1050 conformaciones distintas, el plegado
hacia la conformación apropiada para su función biológica parecería ser aún más difícil. en la
síntesis de los esqueletos polipeptídicos de proteínas se emplea un pequeño grupo de bloques
de construcción comunes o módulos, los aminoácidos, unidos por una conexión común, el
enlace peptídico. De manera similar, una vía modular por pasos simplifica el plegado y el
procesamiento de polipéptidos recién sintetizados hacia proteínas maduras. La naturaleza
modular de la síntesis y el plegado de proteína están incorporados en el concepto de órdenes
de estructura de proteína: (5)

3.5.1. Estructura primaria

El primer paso en la determinación de la secuencia de aminoácidos de una proteína es su
purificación. Si la proteína está formada por más de un polipéptido, las cadenas deben separarse
y los puentes disulfuro reducidos de manera irreversible. Después, la proteína se fragmenta por
la acción de proteinasas o utilizando métodos químicos. Los fragmentos peptídicos se separan
por cromatografía para determinar su secuencia, la cual se obtiene mediante la degradación de
Edman o por espectrometría de masas. La secuencia de aminoácidos de la proteína puede
obtenerse a partir de la secuencia de nucleótidos del gen que la codifica. En la actualidad es
más fácil secuenciar un gen que una proteína; sin embargo, algunas características como la
localización de puentes disulfuro y el número de cadenas presentes en la estructura funcional
se obtienen sólo a partir de la proteína. (6)

10
 3.5.2. Estructura secundaria
La conformación local o estructura secundaria está definida por el patrón de puentes de
hidrógeno de la estructura polipeptídica y el valor de los ángulos ϕ y Ψ. Hélices α Como se
mencionó antes, la estructura polipeptídica contiene aceptores y donadores potenciales de
puentes de hidrógeno. A partir de consideraciones geométricas, Pauling y Corey predijeron dos
conformaciones regulares repetitivas, la hélice α y la hoja (o lámina) β, capaces de formar
puentes de hidrógeno tanto con la amida como con el carbonilo de otros enlaces peptídicos.
Más tarde, ambas fueron encontradas en la estructura tridimensional de las proteínas. (6)

Las hélices α se presentan cuando un grupo de aminoácidos, contiguos en la secuencia, adopta

ángulos de torsión que corresponden al cuadrante inferior izquierdo en el mapa de
Ramachandran. estos residuos generan una estructura helicoidal repetitiva, en la que se forma
un puente de hidrógeno entre el hidrógeno unido al nitrógeno del aminoácido n y el oxígeno
del carbonilo distante cuatro aminoácidos hacia el extremo amino (n + 4). Vueltas sucesivas
forman un conjunto de puentes de hidrógeno casi paralelos al eje de la hélice. Casi todas las
hélices α observadas en las proteínas giran hacia la derecha, esto es, en el sentido de las
manecillas de reloj, debido a que, en el giro hacia la izquierda, el Cα presenta impedimentos
estéricos con el siguiente giro de la hélice. El grado de enrollamiento de la hélice se describe
mediante el número de residuos por vuelta y el número de átomos comprendido entre los
átomos que forman el puente de hidrógeno. De esta manera, la hélice α es una hélice 3.613 ya
que contiene 3.6 residuos por vuelta y 13 átomos entre el oxígeno y el nitrógeno que forman el
puente de hidrógeno. En las proteínas se observan otros tipos de hélices. La hélice 310 (ϕ ≈ -
49°, Ψ ≈ -26°) es más “delgada” que la hélice α. (6)

Hojas β La otra estructura repetitiva predicha mediante modelos atómicos por Corey y Pauling
es la hoja (o lámina) β, formada por dos o más hebras β. Estas estructuras tienen las mismas
ventajas que las conformaciones helicoidales descritas; es decir, sus ángulos de torsión se
encuentran dentro de las regiones permitidas del mapa de Ramachandran y los puentes de
hidrógeno potenciales están satisfechos. La conformación adoptada por la estructura es cercana
a la extendida por completo. Las hebras β aisladas no son estables, por lo que sólo se les
encuentra formando hojas β formadas por dos o más hebras β paralelas o antiparalelas En este
tipo de estructuras los puentes de hidrógeno se forman entre elementos distantes de la secuencia
(6)

11
 3.5.3. Estructura terciaria
La estructura terciaria de una proteína es determinada por el arreglo de los diferentes elementos
de estructura secundaria en el espacio. Las proteínas globulares se pliegan en dominios
compactos que comprenden entre 40 y 300 aminoácidos. Los aminoácidos comprendidos en
un dominio muestran más interacciones entre ellos que con el resto de la cadena. Para adoptar
una forma compacta, la cadena atraviesa el glóbulo de un lado a otro en forma de hélices α o
hebras β, estos elementos regulares se empaquetan para formar el interior de la proteína y se
conectan en la superficie de la molécula mediante giros y asas que modifican la dirección de la
cadena Los dominios se clasifican en función del tipo de estructura secundaria que contienen
El interior de la proteína se forma mediante las interacciones de las cadenas laterales. (6)

Los grupos no polares se empaquetan en el interior, inaccesibles a las moléculas del solvente,
formando el núcleo hidrofóbico de la proteína, mientras que los grupos polares que permanecen
en el interior de la molécula forman puentes de hidrógeno. La superficie de las proteínas está
compuesta por giros, asas y la cara polar de las hélices α y hebras β anfipáticas (con una cara
polar y otra hidrofóbica). Casi todos los grupos cargados de Arg, Lys, His, Glu y Asp muestran
su grupo ionizado en la superficie de la proteína formando puentes de sal o puentes de
hidrógeno, mientras que las regiones no polares de estas cadenas laterales forman interacciones
de van der Waals. A pesar de esta tendencia a esconder los grupos no polares y exponer a los
polares, casi la mitad del área accesible al solvente está dada por átomos no polares; esto se
debe a que incluso los aminoácidos polares contienen grupos no polares. (6)

3.5.4. Estructura cuaternaria

Se estima que en E. coli sólo 20% de las proteínas son monoméricas, el resto son proteínas
oligoméricas, esto es, formadas por la asociación no covalente de dos o más cadenas
polipeptídicas, llamadas subunidades. La estructura cuaternaria de dichas proteínas está dada
por el número y la orientación relativa de las subunidades. Los oligómeros más sencillos y
abundantes son los dímeros, formados por dos subunidades idénticas (homodímeros) (6)

o diferentes (heterodímeros). También hay trímeros, tetrámeros y complejos macromoleculares

formados por decenas de subunidades, como las cápsides virales. Las interacciones observadas
en las regiones de contacto entre las subunidades son semejantes a las que se presentan en el
interior de los monómeros. En ellas predominan las interacciones entre grupos no polares,
aunque también se observan puentes de hidrógeno, interacciones entre grupos cargados y
puentes disulfuro. (6)

12
3.6. El problema del plegamiento de las proteínas: una posible ruta
Se ha demostrado la capacidad de la estructura primaria de una proteína para plegarse
espontáneamente en su conformación secundaria o terciaria nativas, sin otra información que
la secuencia de aminoácidos y las fuerzas no covalentes que actúan sobre la secuencia. La
RNAasa se repliega espontáneamente en su conformación nativa vas a haber sido
desnaturalizada, con pérdida de su estructura nativa, pero sin hidrólisis de los enlaces
peptídicos. Este tipo de observaciones condujeron a la hipótesis de que la secuencia
polipeptídica es capaz de plegarse espontáneamente en su conformación activa única, siempre
que las condiciones de disolución sean correctas y en presencia de los grupos prostéticos que
puedan formar parte de la estructura. (3)

Como se describe más adelante, las proteínas chaperonas pueden aumentar la velocidad de
plegamiento de las proteínas. Las estructuras cuaternarias también se forman espontáneamente,
una vez que se ha formado la estructura terciaria de las subunidades. Puede parecer
sorprendente que una proteína se pliegue en una única conformación, dadas las múltiples
posibles conformaciones rotacionales disponibles alrededor de los enlaces sencillos de la
estructura primaria. Por ejemplo, la cadena «: de la hemoglobina contiene 141 aminoácidos, y
hay al menos 4 enlaces sencillos por residuo aminoácido alrededor de los cuales puede tener
Jugar una rotación libre. Si cada uno de estos enlaces puede tener dos o más rotámeros estables,
hay un mínimo de 41% o 5 x 10 a las 36 conformaciones posibles para la secuencia de
aminoácidos de la cadena alfa La conformación de una proteína es la conformación de más
baja energía libre de Gibbs que puede lograr la secuencia de aminoácidos en un intervalo
fisiológico de tiempo. Así, el proceso de plegamiento se encuentra bajo control termodinámico
y cinético. (3)

Aunque el conocimiento exacto del proceso de plegamiento de novo de un polipéptido es

actualmente un objetivo inalcanzable, se acepta la participación de determinados procesos.
Existen pruebas de que el plegamiento se inicia por interacciones no covalentes de corto
alcance entre una cadena lateral y las cadenas vecinas más próximas que forman estructuras
secundarias en pequeñas regiones del polipéptido. Determinadas cadenas laterales tienen
tendencia a formar hélices q, estructuras £ y giros cerrados (giros 8) en el polipéptido. La
interacción de una cadena lateral con sus vecinas más próximas en el polipéptido determina la
estructura secundaria en la cual el fragmento de cadena polipeptidica se va a plegar. Ásí,
fragmentos de cadena polipeptídica, denominados sitios de iniciación se pliegan
espontáneamente, formando pequeñas regiones de estructura secundaria. Á continuación, las

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estructuras parcialmente plegadas se condensan con otras para formar el estado de glóbulo
fundido. Este es un intermediario condensado de la ruta de plegamiento que contiene muchos
de los elementos de estructura secundaria de la estructura nativa, pero también un gran número
de interacciones terciarias incorrectas. Los segmentos de estructura secundaria en el estado de
glóbulo fundido son muy móviles unos con respecto a otros, y la estructura globular fundida
se encuentra en rápido equilibrio con el estado desnaturalizado totalmente desplegado. Las
interacciones correctas de medio y largo alcance entre diferentes sitios de iniciación se
establecen por reordenaciones dentro del glóbulo fundido, hasta que acaba formándose la
estructura terciaria nativa, de baja energía libre, de la cadena polipeptídica. Una vez formada
la estructura terciaria nativa, se establecen los puentes disulfuro (cistina) correctos, La etapa
que determina la velocidad de plegamiento y desplegamiento de la conformación nativa se
encuentra entre el estado globular fundido y la estructura nativa. Para algunas proteínas puede
haber dos o más conformaciones plegadas de baja energía de Gibbs termodinámicamente
estables. (3)

3.7. Las proteínas chaperona pueden favorecer el proceso de plegamiento de

las proteínas
Las células contienen proteínas que favorecen el proceso de plegamiento. Estas proteínas
incluyen cis-trans prolil isomerasas, disulfuro isomerasas y chaperonas. Las cis-trans prolil
isomerasas incrementan la velocidad del plegamiento catalizando la interconversión de enlaces
peptídicos en cis y trans de los residuos de prolina. Esto permite que el enlace peptídico de
cada prolina adopte la conformación correcta, de acuerdo con los requerimientos de la
estructura nativa plegada. El disulfuro isomerasa catalizan la rotura y formación de puentes
disulfuro de cistina, de modo que los enlaces incorrectos no se estabilizan, mientras que los
adecuados para la conformación plegada se forman rápidamente. Las chaperonas se
descubrieron como proteínas de choque térmico (hsp), una familia de proteínas cuya síntesis
aumenta a elevadas temperaturas. (3)

Las chaperonas no alteran el resultado final del proceso de plegamiento, pero evitan la
agregación de las proteínas antes de la finalización del plegamiento y la formación de
intermediarios metaestables no productivos o sin salida. Las chaperonas aumentan la velocidad
del proceso de plegamiento disminuyendo el número de las rutas de plegamiento no
productivas disponibles para un polipéptido. Las chaperonas se unen a los polipéptidos a
medida que son sintetizados en los ribosomas, protegiendo las superficies hidrofóbicas que

14
normalmente estarían expuestas al disolvente. Con ello evitan la agregación de la proteína antes
de que la síntesis haya finalizado y pueda producirse el plegamiento. Sin embargo, algunas
proteínas no pueden finalizar su proceso de plegamiento en presencia de chaperonas, proceso
que corre a cargo de la familia hsp60 (GroEL en Escherichia coli) de chaperonas, también
denominadas chaperoninas. Las chaperoninas forman largas estructuras cuaternarias
cilíndricas compuestas por múltiples subunidades, en cuya cavidad central hidrofóbica se unen
las proteínas en estado de glóbulo fundido. Las chaperoninas poseen actividad ATPasa e
hidrolizan ATP a medida que facilitan el plegamiento. Las chaperonas también son necesarias
para el plegamiento de las proteínas después de que éstas hayan atravesado la membrana
celular. Hay un sistema de chaperonas que facilita el transporte de proteínas al interior de la
mitocondria y a través de las membranas del retículo endoplasmático. Las proteínas cruzan la
bicapa lipídica de las membranas mitocondriales y del retículo endoplasmático en una
conformación desplegada y las chaperonas locales facilitan su plegamiento. (3)

3.8. Las fuerzas no covalentes provocan el plegamiento de las proteínas y

contribuyen a su estabilidad
El plegamiento de proteínas y la interacción de éstas con sus ligandos están moldeados por
restricciones fisicoquímicas. Su comprensión requiere, por tanto, del estudio de las
interacciones no covalentes entre los átomos de la proteína y entre éstos y los átomos del
solvente, el agua es el solvente universal. Este líquido determina la estructura y organización
de todos los componentes celulares, debido a las interacciones no covalentes entre el agua y
las macromoléculas. La naturaleza molecular de las interacciones no covalentes se comprende
con mayor detalle para moléculas aisladas en el vacío o en sólidos regulares. En contraste, el
estado líquido (en el que existen las proteínas en el citosol, las membranas o el exterior celular)
es más complejo. La formación de enlaces restringe la distancia y el ángulo de unión entre
núcleos atómicos. En moléculas pequeñas, la descripción de la estructura covalente basta para
determinar la conformación tridimensional. En el caso de las macromoléculas, la rotación en
los enlaces de los miles de átomos en la estructura covalente da lugar a una infinidad de arreglos
en el espacio llamados confórmeros. El adoptar sólo una conformación entre un gran número
de posibilidades tiene un alto costo entrópico. Por lo tanto, para que una conformación
particular predomine sobre las demás, es necesario que las interacciones favorables presentes
en esa conformación sobrepasen al costo entrópico. (6)

15
Las fuerzas no covalentes hacen que los polipéptidos se plieguen en conformaciones únicas y
estabilizan las estructuras nativas frente a la desnaturalización. Las fuerzas no covalentes son
fuerzas de unión débiles, con energías de enlace de 1 a 7 kcal mol (4 a 29 kJ mol >); puede
compararse este valor con el de la fuerza de los enlaces covalentes, que es de al menos 50 kcal
mol (Tabla .2). Si bien son individualmente débiles, el gran número de contactos no covalentes
existentes en una proteína resulta en una gran contribución energética que favorece el
plegamiento de la proteína. (3)

3.9. Puentes de hidrógeno

Los puentes de hidrógeno son las interacciones no covalentes que se establecen entre un átomo
de hidrógeno y dos átomos electronegativos. Uno de los átomos electronegativos está unido de
manera covalente al hidrógeno y es, por lo tanto, un ácido (A-H) o donador; el hidrógeno que
forma parte del puente de hidrógeno presenta cierta afinidad por la base (B) o aceptor. La
formación de un puente de hidrógeno entre dos moléculas correlaciona los movimientos entre
ambas; es decir, disminuye las orientaciones posibles entre el par. En los puentes de hidrógeno
que se observan en las proteínas participan los grupos amino y carbonilo del esqueleto
polipeptídico, las cadenas laterales y las moléculas de agua. (6)

La fuerza de un puente de hidrógeno depende de la distancia que existe entre los átomos dador
y aceptor. Cuando la distancia entre los átomos dador y aceptor se encuentra entré 2,7 y 3,1 las
energías de enlace son altas. La fuerza de los puentes de hidrógeno también depende en menor
medida, aunque no es despreciable, de la geometría. Los puentes de más alta energía son
geométricamente colineales, con el dador, el hidrógeno y el aceptor en línea recta. La constante
dieléctrica del medio que rodea el puente de hidrógeno también puede influir en la fuerza del
enlace. Las fuerzas de los enlaces de hidrógeno típicos de las proteínas están entre 1-7 kcal
mol. Aunque los puentes de hidrógeno contribuyen a la estabilidad termodinámica de la
conformación plegada de la proteína, su formación posiblemente no sea una de las principales
fuerzas motrices para el plegamiento. Ello se debe a que los enlaces peptídicos y otros grupos
formadores de puentes de hidrógeno en las proteínas forman en el estado desnaturalizado
puentes de hidrógeno con el disolvente acuoso, y estos puentes deben romperse antes de que el
polipéptido se pliegue. Para calcular la contribución neta de la fuerza de los puentes de
hidrógeno en el plegamiento, la energía requerida para romper los enlaces de hidrógeno con el
agua se debe restar de la ganancia de energía asociada con la formación de nuevos enlaces de
hidrógeno entre los átomos de la proteína plegada. (3)

16
3.10. Fuerzas electrostáticas
La carga neta de las proteínas depende del pH del medio, ya que algunas cadenas laterales, así
como los grupos amino y carboxilo terminales, presentan grupos ionizables. La gama de
valores de pK en los aminoácidos hace posible la existencia simultánea de cargas positivas y
negativas en la molécula. El pH al que la suma de las cargas positivas es igual a la suma de las
cargas negativas se conoce como punto isoeléctrico (pI). En esta condición, la molécula no
presenta carga neta. De acuerdo con la ley de Coulomb, la energía de interacción entre dos
átomos cargados es igual al producto de las cargas, dividido entre la distancia que las separa.
(6)

donde ε es la carga del electrón, D es la constante dieléctrica, Z el número de estas cargas en

cada átomo y rAB la distancia que las separa. Si las dos cargas tienen signos opuestos, ΔE es
negativo y la interacción es favorable, ya que la energía disminuye con la distancia. Éste es el
caso en los puentes de sal, formados entre grupos de la proteína con carga opuesta (p. ej., Asp-
Lys); si las cargas son del mismo signo, se observa repulsión entre ellas; para acercarlas se
requiere cierta energía ΔE. La constante dieléctrica aumenta con la polaridad del solvente. En
el benceno es de 2.2, mientras que en el agua es de 78.5. Así, las interacciones iónicas entre las
cadenas laterales de los aminoácidos son mayores en el interior no polar de la proteína que en
el exterior solvatado por moléculas de agua. (6)

son importantes en la estabilización de la estructura proteica y para la fijación de ligandos y

sustratos cargados a las proteínas. Las fuerzas electrostáticas son repulsivas o atractivas,
dependiendo de si las cargas que interaccionan son de igual o distinto signo. (3)

El agua tiene una constante dieléctrica elevada (D = 80), por lo que las interacciones en agua
son relativamente débiles en comparación con las interacciones electrostáticas en el interior de
una proteína, donde la constante dieléctrica es baja Sin embargo, la mayoría de los grupos
cargados de las proteínas se hallan en la superficie, donde no interaccionan fuertemente con
otros grupos cargados de la proteína debido a la alta constante dieléctrica del agua, pero están
estabilizados mediante puentes de hidrógeno e interacciones polares con el agua. Las
interacciones con el agua son las principales fuerzas que justifican la colocación de la mayoría
de los grupos cargados de una proteína en el exterior de las estructuras plegadas. (3)

17
3.11. Interacciones de van der Waals
Surgen por atracciones entre dipolos transitorios generados por el movimiento rápido de
electrones de todos los átomos neutros. Las fuerzas de Van der Waals —mucho más débiles
que los enlaces de hidrógeno, pero abundantes— disminuyen en términos de la sexta potencia
de la distancia que separa a los átomos. De este modo, actúan en distancias muy cortas, por lo
general de 2 a 4 Å. (5)

Las interacciones de van der Waals son ubicuas. Aun cuando un átomo no presente carga o
dipolo neto, existen asimetrías transitorias en la distribución electrónica alrededor de su núcleo.
Este dipolo transitorio polariza un átomo vecino, creando una atracción entre ellos. Por otra
parte, a medida que los átomos se acercan, la atracción es contrarrestada por la repulsión entre
las dos nubes electrónicas. La distancia a la que no existe atracción o repulsión neta se conoce
como radio de van der Waals y determina la distancia mínima entre dos átomos que no están
enlazados. Para los átomos que forman a las proteínas, este valor fluctúa entre 1.17 Å para el
hidrógeno y 1.80 Å para el azufre. Con el radio de van der Waals de los átomos en una molécula
es posible determinar las regiones del espacio conformacional poco probables, debido a
impedimentos estéricos (de volumen) entre los átomos. A distancias un poco mayores (0.3 a
0.5 Å) que la suma del radio de van der Waals de los dos átomos, existe una ligera atracción
entre ellos; por lo tanto, las interacciones de van der Waals son de corto alcance y se maximizan
cuando las superficies de los átomos o moléculas son complementarias. (6)

3.12. Desnaturalización de proteínas

Las estructuras proteicas han evolucionado para funcionar en entornos celulares concretos.
Condiciones diferentes a las de la célula pueden provocar cambios en la estructura de la
proteína. La pérdida de estructura tridimensional suficiente para originar la pérdida de la
función se denomina desnaturalización. El estado desnaturalizado no se equipará
necesariamente con el desplegamiento completo de la proteína y la pérdida total de la
conformación. (4)

La desnaturalización de las proteínas provoca el desplegamiento y la desorganización de las

estructuras terciaria y secundaria de la proteína, que no van acompañados de hidrólisis de los
enlaces peptídicos. Son agentes desnaturalizantes el calor, los disolventes orgánicos, la mezcla
mecánica, los ácidos o las bases fuertes, los detergentes y los iones de metales pesados como
el plomo y el mercurio. En condiciones ideales, la desnaturalización puede ser reversible, en
cuyo caso la proteína vuelve a plegarse en su estructura nativa original si se retira el

18
desnaturalizante. Sin embargo, la mayoría de las proteínas, una vez desnaturalizadas,
permanecen desordenadas permanentemente. Las proteínas desnaturalizadas suelen ser
insolubles y, por consiguiente, precipitan de la disolución. (7)

En la mayoría de las condiciones, las proteínas des naturalizadas existen en un conjunto de

estados parcialmente plegados de los que se sabe muy poco. La mayoría de las proteínas se
pueden desnaturalizar mediante calor, el cual afecta de una manera compleja a las interacciones
débiles de una proteína (los enlaces de hidrógeno principalmente). Si se aumenta lentamente la
temperatura, la conformación de la proteína permanece generalmente intacta hasta que tiene
lugar una pérdida brusca de la estructura (y de la función) dentro de un estrecho margen de
temperaturas. La brusquedad del cambio sugiere que el desplegamiento es un proceso
cooperativo: la pérdida de estructura en una parte de la proteína desestabiliza otras partes. El
efecto del calor sobre las proteínas aún no es un efecto fácilmente predecible. Las proteínas
muy estables al calor de las bacterias termófilas han evolucionado para poder funcionar a la
temperatura de las fuentes termales (-100 ºC). No obstante, la estructura de estas proteínas a
menudo difiere muy poco de la de sus proteínas homólogas de bacterias tales como Escherichia
coli. Aún no se comprende cómo estas pequeñas diferencias promueven estabilidad estructural
a temperaturas elevadas. (4)

19
 4. CONCLUSIÓN
Finalmente, en el proceso de plegamiento las células contienen proteínas que favorecen este
proceso. Estas proteínas incluyen; Cis-trans prolil isomerasa incrementan la velocidad del
plegamiento, Disulfuro isomerasas Catalizan la rotura y formación de puentes disulfuro de
cistina, Chaperonas ayudan a las proteínas desplegadas en dos formas; Primero, durante un
tiempo finito entre la síntesis y el plegamiento, las proteínas deben ser protegida de las
interacciones proteínas-proteína inadecuada. Segundo, las proteínas deben plegarse de forma
rápida y precisa en sus conformaciones correctas. Cada una cumple un papel fundamental.

Como podemos ver, los enlaces no covalentes; fuerzas de van der Waals, enlaces de hidrogeno
y enlaces iónicos, tienen una participación importante para mantener la estructura
tridimensional y funcional de moléculas grandes, tales como las proteínas.

Las interacciones hidrofóbicas son importantes para el plegamiento de proteínas. Esto ayuda a
mantener una proteína estable y biológicamente activa, porque le permite que disminuya en
superficie y reduzca las interacciones indeseables con el agua. Por otro lado, los enlaces de
hidrógeno. son interacciones relativamente débiles, que sin embargo son cruciales para las
macromoléculas biológicas como el ADN y las proteínas.

20
 5. BIBLIOGRAFÍA

1. Pons M. sebbm. [Online]; 2011. Acceso 28 de juniode 2021. Disponible en:

https://www.sebbm.es/web/images/archivos/archivos_tinymce/octubre2011_miquelp
ons.pdf.

2. Reynolds J. Nature's Robots: A History of Proteins. 1st ed. oxford: Oxford University
Press; 2004.

3. Devlin TM. Bioquimica con complicaciones clinicas. 4th ed. Barcelona: Reverti;
2004.

4. Lehninger AL. Lehninger principios de bioquimica. 4th ed. Barcelona: Omega; 2006.

5. Bender DA. Harper, bioquimica ilustrada. 30th ed. México D. F.: McGraw-Hill; 2016.

6. Montes FM. Bioquimica de Laguna y Piña. 8th ed. Ciudad de México: El Manual
Moderno; 2018.

7. Harvey RA. B¡oquímica. 5th ed. Kluwer W, editor. New York; 2011.

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 6. ANEXOS
TABLA 1- LOS 20 AMINOACIDOS STANDARD CON SUS ABREVIATURAS

TABLA 2- ENERGÍA DE ENLACES TÍPICOS DE LAS ESTRUCTURAS PROTEICAS

Tipo de enlace Energia de enlace (Kcal mol)

Enlace covalente >50

Enlace no covalente 0,6-7
Enlace hidrofobico 2-3
Puente de hidrogeno 1-7
Enlace ionico 1-6
Van der Waals <1
Energia media del movmiento cinetico 0,6

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